FI93541C - Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93541C FI93541C FI892386A FI892386A FI93541C FI 93541 C FI93541 C FI 93541C FI 892386 A FI892386 A FI 892386A FI 892386 A FI892386 A FI 892386A FI 93541 C FI93541 C FI 93541C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- acid
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N glutaramic acid Chemical compound NC(=O)CCCC(O)=O GTFMAONWNTUZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 title description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 5-indanyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1OC(=O)C(COCCOC)CC1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N candoxatrilat Chemical compound N([C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)C(=O)C1(C[C@@H](COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-HRCADAONSA-N 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2s)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(O)=O)CCCC1 VELWSNPVIOITEM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 4-[[1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentanecarbonyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)NC2CCC(CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- FEACCJPEXOZPQF-UHFFFAOYSA-N COCCOCC(C(=O)O)CC1(CCCC1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound COCCOCC(C(=O)O)CC1(CCCC1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 FEACCJPEXOZPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-O (-)-ephedrinium Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-O 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COCCOCC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1(C(O)=O)CCCC1 HYBVWCCIEBYQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- MQXCSAFYCZDKPC-OKZBNKHCSA-N C(C)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)C1(CCCC1)C[C@H](C(=O)O)COCCOC Chemical compound C(C)OC(=O)[C@H]1CC[C@H](CC1)NC(=O)C1(CCCC1)C[C@H](C(=O)O)COCCOC MQXCSAFYCZDKPC-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGQWWPAWSRXPOS-RJGXRXQPSA-N COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound COCCOC[C@H](CC1(CCCC1)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)OCc1ccccc1)C(O)=O BGQWWPAWSRXPOS-RJGXRXQPSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(N)CCC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VUPFWCRTJAOTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical class CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93541
Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjäisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjen spirosubstituoitujen 5 glutaarihappoamidijohdannaisten valmistusta, jotka ovat virtsaneritystä lisääviä aineita ja jotka ovat käyttökelpoisia vaihtelevilla terapeuttisilla alueilla, mukaan luettuna erilaisten sydän-verisuonisairauksien, kuten hypertension ja sydämen toimintavajavuuden hoito.
10 EP-patenttihakemuksen 0 274 234 selityksen mukai sesti selostetaan ja vaaditaan patenttisuojaa sarjalle spirosubstituoituja glutaarihappoamidijohdannaisia, joiden kaava on 15 1 „ cy chch2 xconh-(--R3 20 ro2c^ N—eSv x'co2r4 (I) ,25 jossa A täydentää 4 - 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan, joka voi olla tyydyttynyt tai monotyydyttymätön ja joka voi olla mahdollisesti kondensoitunut toiseen tyydyttyneeseen tai tyydyttymättömään 5- tai 6-jäseniseen karbosykliseen 30 renkaaseen; B on (CH2)b, jossa m on kokonaisluku 1-3; R ja R4 on kumpikin itsenäisesti H, C^-alkyyli, bentsyy-li tai vaihtoehtoinen biolabiili esterin muodostava ryhmä; R1 on H tai C1.4-alkyyli; 35 R2 ja R3 on kumpikin itsenäisesti H, OH, C1.4-alkyyli tai C^-alkoksi; ja 2 93541 R5 on C^g-alkyyli, C2_6-alkenyyli, C2_6-alkinyyli, aryyli-(C2.6-alkinyyli ), C3.7-sykloalkyyli, C3_7-sykloalkenyyli, C1.6-alkoksi, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8S02R9 tai tyydyttynyt he-terosyklinen ryhmä; 5 tai Ci.g-alkyyli, jossa on substituenttina yksi tai useampia substituentteja sarjasta halogeeni, hydroksi, C^-al-koksi, C2_6-hydroksialkoksi, Cj.g-alkoksi-iC^g-alkoksi), C3_7-sykloalkyyli, C3.7-sykloalkenyyli, aryyli, aryylioksi, aryylioksi-(C1_4-alkoksi), heterosyklyyli, heterosyklyyliok-10 si, -nr6r7, -nr8cor9, -nr8so2r9, -conr6r7, -SH, -S(0)pR10, -COR11 tai -C02R12; jossa R6 ja R7 on kumpikin itsenäisesti H, Cj.^-alkyyli, C3.7-syklo-alkyyli (jossa on mahdollisesti substituenttina hydroksi 15 tai C^-alkoksi), aryyli, aryyli-(C1.4-alkyyli), C2_6-alkok-sialkyyli tai heterosyklyyli; tai kaksi ryhmää R6 ja R7 yhdessä typen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat pyrrolidinyyli-, piperidino-, morfolino-, piperatsi-nyyli- tai N-(C1.4-alkyyli )piperatsinyyliryhmän; 20 R8 on H tai C1.4-alkyyli; R9 on C^-alkyyli, CF3, aryyli, aryyli-(C^-alkyyli), aryyli- (C1_4-alkoksi), heterosyklyyli, C1.4-alkoksi tai NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä; R10 on C^-alkyyli, aryyli, heterosyklyyli tai NR6R7, jossa 25 R6 ja R7 ovat edellä määriteltyjä; R11 on C1.4-alkyyli, C3.7-sykloalkyyli, aryyli tai heterosyklyyli; R12 on H tai C1.4-alkyyli; ja p on 0, 1 tai 2; 30 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäville suoloille ja niiden bioedeltäjille.
yhdisteet ovat sinkkipitoisen, neutraalin endopep-tidaasin E.C.3.24.11 inhibiittoreita. Tämä entsyymi on osallisena useiden peptidihormonien hajoamiseen, eteis-35 natriumvirtsaisuutta aiheuttava tekijä (ANF) mukaan lu- il 3 93541 kien, jota erittää sydän ja jolla on voimakas verisuonia laajentava, virtsaneritystä lisäävä ja natriumvirtsaisuut-ta aiheuttava vaikutus. Täten inhiboimalla neutraalia en-dopeptidaasia E.C.3.4.24.11, yhdisteet voivat tehostaa 5 ANF:n biologisia vaikutuksia ja erityisesti yhdisteet ovat virtsaneritystä lisääviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa muutamia sairauksia, hypertensiota, sydämen toiminnanvajavuutta, anginaa, munuaisten vajaatoimintaa, kuukautisia edeltävää oireistoa, kiertoturvotusta, 10 Menieres-sairautta, aldosteronismia (primaarista ja sekundaarista) ja virtsan liikakalkkisuutta. Lisäksi johtuen niiden kyvystä tehostaa ANF:n vaikutuksia, yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa viherkaihia. Lisäseurauksena niiden kyvystä ehkäistä neutraalia endopeptidaasia 15 E.C.3.4.24.11, keksinnön yhdisteet voivat olla aktiivisia muilla terapeuttisilla alueilla, mukaan lukien esimerkiksi astma, tulehdukset, kipu, epilepsia, tunnepitoiset sairaudet, tylsistyminen ja vanhuuden hajamielisyys, liikalihavuus ja maha-suolisairaudet (erityisesti ripuli ja ärty-20 vä suolioireisto), mahahappoerityksen modulointi ja lii-kareninemian hoito.
Erityisen ensisijaisia EP-patenttihakemuksen 0 274 234 mukaisia yhdisteitä ovat: cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syk-25 lopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyylihappoja sen biolabiilit esterijohdannaiset, mukaan lukien erityisesti indanyyli-esteri; cis-4-{l-(2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi )propyyli] -l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaani-30 karboksyylihappo.
Havaitaan, että molemmissa edellä olevissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi ja sen vuoksi ne esiintyvät R- ja S-enantiomeerisissä muodoissa. Nyt on erotettu isomeerit ja keksitty odottamatta, että biologista aktii-35 visuutta on yksinomaan dihapon (II) (+)-enantiomeerissä 4 93541 (R = R4 = H), jolle on annettu nimi S-rakenne. R-enantio-meeri on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen. Täten tämä keksintö koskee S-enantiomeeristen yhdisteiden valmistusta, joiden kaava on 5 S Sx \^co2R4 R02C-g-CH2 ^ CONH 2 ch3och2ch2och2 10 (II) jossa R ja R4 kumpikin on H tai toinen R:stä ja R4:stä on H ja toinen on biolabiili esteriryhmä, mainitun enantio-meerin ollessa pääasiallisesti vapaa R-enantiomeeristä.
15 Termillä "pääasiallisesti vapaa R-enantiomeeristä" tarkoitetaan, että kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä on vähemmän kuin 10 % ja ensisijaisesti vähemmän kuin 5 % R-enantiomeeriä.
Termin "biolabiili esterin muodostava ryhmä" kat-20 sotaan merkitsevän alalla ryhmää, joka muodostaa esterin, joka voi lohjeta helposti kehossa vapauttaen vastaavan kaavan (II) mukaisen dihapon, jossa R ja R4 ovat kumpikin H. Esimerkkejä sellaisista estereitä muodostavista ryhmistä ovat erityisesti 25 etyyli bentsyyli 1- (2,2-dietyylibutyryylioksi)etyyli 2- etyylipropionyylioksimetyyli 1-(2-etyylipropionyylioksi)etyyli 30 1—(2,4-dimetyylibentsoyylioksi)etyyli a-bentsoyylioksibentsyyli 1- (bentsoyylioksi)etyyli 2- metyyli-l-propionyylioksi-l-propyyli 2,4,6-trimetyylibentsoyylioksimetyyli 35 1-(2,4,6-trimetyylibentsoyylioksi)etyyli il ; 5 93541 pivaloyylioksimetyyli fenetyyli fenpropyyli 2,2,2-trifluorietyyli 5 1- tai 2-naftyyli 2,4-dimetyylifenyyli 4- t-butyylifenyyli ja 5- indanyyli.
Näistä erityisen ensisijainen biolabiili esterin 10 muodostava ryhmä on 5-indanyyli.
Täten erityisen ensisijaisia yksityisiä keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: (S )-cis-4-{l - [2-karboksi-3 - ( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyylihappo 15 ja ( S)-cis-4-{1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksi-etoks i)propyy1i]-1-syklopentaanikarboksamido}-1-syklohek-saanikarboksyylihappo.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan pa-20 tenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan tavallisesti noudattamalla synteettisiä menetelmiä, jotka on jo kuvattu EP-patenttihakemuksessa 0 274 234, mutta joihin sisältyy erotusvaihe jossakin sopivassa synteesisarjän 25 kohdassa. Sellainen erottaminen voidaan suorittaa tunne tuin menetelmin, kuten fraktiokiteyttämällä suola, joka on muodostettu optisesti aktiivisen emäksen kanssa tai suorittamalla diastereoisomeerisen johdannaisen kromatografinen erottaminen, kuten esimerkiksi esterin, joka on muo-30 dostettu reaktiossa optisesti aktiivisen alkoholin kanssa.
Täten eräässä menetelmässä kaavan (II) mukaisen bishapon valmistamiseksi, jossa R ja R4 kumpikin ovat H, voidaan käyttää seuraavaa synteettistä menetelmää, jossa (NÄE) esittää N-asetyyli-(1R,2S)-efedriini-estereitä 6
Kaavio 1 93541
9 _ Q
(NAE)02CCHCH2^ C02CH2C0Ph H02CCHCH2-^ C02CH2C0Ph 5 ch3och2ch2och2 ch3och2ch2och2
Erotus 10 __ ? o ? g
(NAEJOjC-C CHj-^COjCHjCOPh (NAE)OjC-CCH j^ COjH
CHjOCHjCHjO cTtj CHjOCHjCHjO CH, 15 ! ^.COjCHjCH, „ . i 5 jy
(NAE)OjC-C-CH j X CONH
CHjOCHjCHjO OI, * y Q /7°°’"
HOjC-C CHj'^ CONH
CHjOCHjCHjO CHj ( ··· ) ( S ) ( + ) enantiomeeri 30 Tässä menetelmässä N-asetyyli-(lR,2S)-efedriini kytketään 2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[1-(fenasyylioksi-karbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoon (valmistettu EP-patenttihakemuksessa nro 0 274 234 selostetulla tavalla) 35 käyttämällä esimerkiksi karbodi-imidi-kytkentäreaktiota.
7 93541
Muodostuneen diesterituotteen erottaminen voidaan suorittaa kromatografoimalla piidioksidilla. Haluttua erotettua diastereoisomeeriä käsitellään sinkin kanssa jääetikkaha-possa fenasyyliesteriryhmän poistamiseksi ja tuote kytke-5 tään cis-4-aminosykloheksaani-karboksyylihappoesterin kanssa, jälleen käyttämällä karbodi-imidi-kytkentäreaktiota. Esteriryhmät poistetaan lopuksihydraamalla katalyyt-tisesti, minkä jälkeen seuraa lievä alkalinen hydrolyysi, jolloin saadaan dikarboksyylihappoa (III) oikealle kiertä-10 vänä S-enantiomeerinään.
Jatkomenetelmässä kaavan (II) mukaisen yhdisteen 4 valmistamiseksi, jossa R on 5-indanyyli ja R on H, voidaan noudattaa seuraavaa synteettistä sarjaa:
Kaavio 2 8 93541
co, O _ O
02CCHCH2^ C02CH2C0Ph H02CCHCH2 ^ C02CH2C0Ph 5 ch3och2ch2och2 ch3och2ch2och2
10 CO Q -<XX 1 Q
'^^^OiCCHCH^coM Erotus 02C-C CH2 C02H
I £ CH3OCH2CH2OCH2 ch3och2ch2o ch2 (IV) ( - )enantiomeeri 15 02C.Ich5 CONH»-/ C02CH2Ph 20 % = N-' CHjOCHjCHjO CHj (~) enantiomeeri 25 ^ <XX ! 9
OjC-C CHj CONH >-C02H
ch3och2ch2o CH, (V) ( S ) { - ) enantiomeeri 30 Tässä menetelmässä noudatetaan samanlaista reaktio-sarjaa, mutta indanyyliesteri (IV) erotetaan fraktioki-teyttämällä sen (+)-pseudoefedriinisuola. Erotetun suolan liuos tehdään happameksi ja vapaa karboksyylihappo eris-35 tetään puhtaana S(-)enantiomeerinä. Muita suoloja, joita 9 93541 voidaan käyttää erottavina aineina tässä vaiheessa, ovat esimerkiksi suolat 1-kinkonidiinin, 1-efedriinin, S(-)o-metyylibentsyyliamiinin, (S,S)(+)2-amino-l-fenyyli-l,3-propaanidiolin, L-fenyylialaninolin ja dehydroabietyyli-5 amiinin kanssa. Absoluuttisen stereokemian osoitettiin olevan S:n mukainen vertaamalla asymmetrisen synteesin avulla valmistettuun aineeseen. Optinen puhtaus osoitettiin "chiral"-NMR-analyysin avulla. Tämä tuote kytketään bentsyyli-cis-4-amino-l-sykloheksaanikarboksylaattiin, 10 kuten aikaisemmin on selostettu ja bentsyyliryhmä poistetaan sen jälkeen hydraamalla katalyyttisesti, jolloin saadaan vasemmalle kiertävää S-enantiomeeristä indanyylieste-riä (V).
Tämän tuotteen entsymaattisen hydrolyysin osoitet-15 tiin antavan dihapon (III) oikealle kiertävää S-enantio-meeriä.
Muu menetelmä joko kaavan (III) mukaisen dikarbok-syylihapon tai sen kaavan (V) mukaisen indanyyliesterin saamiseksi on esitetty kaaviossa 3. Tässä menetelmässä 20 1- [ 2-tert-butoksikarbonyyli ) -3- (2-metoksietoksi )propyyli] - 1-syklopentaanikarboksyylihappo erotetaan fraktiokiteyt-tämällä sen (+ )-pseudoefedriinisuola. Tässä vaiheessa voidaan käyttää myös vaihtoehtoisia edellä identifioituja suoloja. (+)-enantiomeeri kytketään sitten bentsyyli-cis-25 4-aminosykloheksaanikarboksylaatin kanssa käyttämällä esimerkiksi kondensointiaineena propaani f os f onihapon syklistä anhydridiä. t-butyyliesteriryhmä poistetaan käsittelemällä trifluorietikkahapon kanssa, jolloin saadaan monobentsyy-liesteriä.
Kaavioi 10 93541 9 --9..
I0uO2C—CH-CH/ CO*H - ,BuOaC—C-CH2 C°2 5 CH30CH2CH20 ch2 ^ ^ ch3och2ch2o CH2 ( + ) enantiomeeri r--V ^-v»C02CH2Ph r\ rf»**** „ 99 Λ9 10 h 99 9J - ^c-b-cxs00™ HOrf-c-»/ “NH CH3oCHjCHjO·ch3 <-) »nantio-ee^l ch3och2ch2o ch2 ( + ) enantiomeeri 15 X.
x r--V ^\^C02CH2Ph ? 9 xr <χχλΡ.Ρ H02C—C-CHjf CO NH · CH3OCH2CH20 CH2 CH30CH2CH20- CH2 ( )enantiolneeri 20 ( m) ( s)( + ) enantiomeeri ca ϊ 9vcr 25 c-ch2/ conh ch3och2ch2o ch2 (v)(S ) ( · )enantiomeeri 30 Tätä voidaan sitten joko käsitellä hydraamalla katalyyt-tisesti, jolloin saadaan dikarboksyylihappoa (III) tai esteröidä 5-indanolin kanssa, minkä jälkeen seuraa katalyyttinen hydraus, jolloin saadaan indanyyliesteriä (V).
Sopivia reagenssejä ja olosuhteita edellä selostet-35 tujen kytkentä- ja suojauksenpoistovaiheiden suorittami- 11 93541 seksi sekä menetelmiä kaavan (II) mukaisten tuotteiden biologisen aktiivisuuden määrittämiseksi ja sopivia farmaseuttisia yhdistelmiä ja annosrajoja niiden käyttämiseksi on selostettu EP-patenttihakemuksessa nro 0 274 234.
5 Keksintöä valaistaan nyt yksityiskohtaisemmin viit taamalla seuraaviin koe-esimerkkeihin. Yhdisteiden puhtautta tarkkailtiin rutiinimaisesti ohkokromatografisesti käyttämällä Merck Kieselgel 60 F254-levyjä. 1H-ydinmag-neettiset resonanssispektrit tallennettiin käyttämällä 10 Nicolet QE-300 -spektrometriä ja ne olivat kaikissa tapauksissa yhdenmukaisia tarkoitettujen rakenteiden kanssa. Esimerkki 1 (välituote) (2S)-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[1-(fenasyylioksi-karbonyyli ) syklopentyyli ) ] propaanihappo-N-asetyyli-15 (1R,2S)-efedriiniesteri N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (5,66 g, 24,5 mmol) lisättiin jääkylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniä (4,24 g, 20,46 mmol), 2-(2-metoksietoksimetyyli)—3—[1—(fenasyyli-20 oksikarbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoa (8,43 g, 21,48 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,23 g, 10 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (100 ml). Tunnin kuluttua liuoksen annettiin lämmetä ympäristönlämpötilaan ja sekoitettiin 2 1/1 päivää. Suspensio suodatettiin, 25 liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 0,5-norm. kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuiviin, 30 saatiin raakaa diastereoisomeerien seosta öljynä (12,5 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla heksaa-nilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:6 -» 1:9). Nopeajuoksuisempi komponentti, jonka Rf oli 0,45 (piidioksidi; etyyliasetaatti) oli haluttua diaste-35 reoisomeeriä ja saatiin asiaankuuluvien fraktioiden kui- 12 93541 viin haihduttamisen jälkeen hartsina (5,21 g, 44 %). [a]jj5 -34,1°; [a]3|5 -111,0° (c = 1,0, CH2C12). Saatu: C 68,19; H 7,59; N 2,46; C33H43NOe edellyttää: C 68,14; H 7,45; N 2,41 %.
5 Toisen diastereoisomeerin Rf oli 0,35 (piidioksidi; etyyliasetaatti); [a]p5 -21,5°; [a]3|5 -67,3° (c = 1,0, CH2C12).
Esimerkki 2 (välituote) (2S) - (2-metoksietoksimetyyli) -3- (1-karboksisyklo-10 pentyyli)propaanihappo-N-asetyyli-(1R,2S)-efedrii- niesteri
Liuosta, jossa oli (2S)-(2-metoksietoksimetyyli)- 3- [l-( fenasyylioksikarbonyyli )syklopentyyli]propaanihappo-N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniesteriä (5,17 g, 8,89 mol) 15 jääetikkahapossa (40 ml), sekoitettiin aktivoidun sinkki-pölyn (3,0 g, 47,7 nunol) kanssa huoneenlämpötilassa typen suojaamana kaksi tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, poistamalla etikkahappotäh-teet tislaamalla aseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jään-20 nös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos uutettiin 1-norm. natriumhydroksidiliuoksella (12 ml) ja pestiin vedellä. Yhdistetyt uutteet tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Eette-riuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivat-25 tiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta paksuna öljynä (4,03 g, 98 %). Saatu: C 63,96; H 8,21; N 2,87; C25H37N07 (0,3 H20) edellyttää: C 64,03; H 8,08; N 2,99 %. [a] ” -34,0°; [a]^5 -115,4° (c = 1,03; CH2C12).
30 Esimerkki 3 (välituote) 3-{l- [ (cis-4-etoksikarbonyylisykloheksyyli )karba-moyyli] syklopentyyli}- ( 2S) - ( 2-metoksietoksimetyyli )propaanihappo-N-asetyyli-( lR,2S)-efedriiniesteri l-etyyli-3-( 3-dimetyyliaminopropyyli )karbodi-imidi-35 hydrokloridia (3,32 g, 17,34 mmol) lisättiin jääkylmään ti.
13 93541 sekoitettuun seokseen, jossa oli esimerkin 2 tuotetta (3,98 g, 8,58 mmol), cis-4-aminosykloheksaanikarboksyyli-happo-etyyliesteri-hydrokloridia (2,70 g, 13 mmol), 1-hyd-roksibentsotriatsolia (1,17 g, 8,67 mmol) ja N-metyylimor-5 foliinia (3,07 g, 30,34 mmol) kuivassa metyleenikloridissa (30 ml). 15 minuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä ympäristönlämpötilaan ja annettiin olla paikoillaan yön ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeviin osiin. Orgaaninen 10 kerros pestiin peräkkäin vedellä, 2-nomr. kloorivetyhapol-la, vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä. Liuos kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin hartsia, joka kromato-grafoitiin piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatilla. 15 Kromatografoimalla edelleen tuotetta sisältävät fraktiot piidioksidilla eluoimalla heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (15:85), saatiin otsikon yhdistettä hartsina (4,65 g, 88 %). [a]£5 -30,3°; [a]^ -101,3° (c = 1,01, CH2C12). Saatu: C 66,16; H 8,66; N 4,45; C34H52N208 edel“ 20 lyttää: C 66,21; H 8,50; N 4,54 %.
Esimerkki 4 (S )-cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyy-1i]-1-syklopentaanikarboksamido}-1-sykloheksaani-karboksyylihappo 25 Esimerkissä 3 saatua diesterituotetta (4,52 g, 7,33 mmol), joka oli etanolin (50 ml) ja veden (50 ml) seoksessa, hydrattiin 10 % palladiumia puuhiilellä sisältävällä katalyytillä (2,5 g) 60 psi:n (4,1 baarin) paineessa huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos suodatettiin 30 ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja monoesterituote uutettiin 1-norm. natriumhydroksidiin (30 ml), pesemällä eetteri vedellä (30 ml). Yhdistetyt vesiuutteet pestiin dietyyli-eetterillä ja annettiin olla paikoillaan huoneeniämpöti-35 lassa kolme päivää. Liuos kyllästettiin suolalla, tehtiin 14 93541 happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin mety-leenikloridilla. Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois. Kiteyttämällä uudelleen heksaanin ja etyyliase-5 taatin seoksesta saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena (2,32 g, 79 %), sp. 107,5 - 108 °C. [a]£5 +2,7°; [a]Ha +5,1° (c = 1,58 CH2C12). Saatu: C 60,18; H 8,44; N 3,82; C20H33N07 edellyttää: C 60,13; H 8,33; N 3,51 %.
10 Esimerkki 5 (välituote)
Fenasyyli-1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksy-laatti 1- (3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidi-15 hydrokloridia (31,1 g, 0,1625 mol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-[l-(fe-nasyylioksikarbonyyli)syklopentyyli]propaanihappoa (49 g, 0,125 mol), 5-indanolia (83,6 g, 0,625 mol), 1-hydroksi-bentsotriatsolihydraattia (18,6 g, 0,1375 mol) ja N-metyy-20 limorfoliinia (16,3 g, 0,1625 mol) metyleenikloridissa (100 ml). Liuosta sekoitettiin ympäristönlämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin edelleen metyleenikloridilla (300 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (2 x 100 ml), 2-norm. kloorivetyhapolla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä 25 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml). Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuitiin saatiin öljyä (129 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla (1 kg) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4,1 -* 2:1), jolloin saatiin otsikon di-30 esteriä vaaleankeltaisena öljynä (54,5 g; 86 %), Rf 0,54 (piidioksidi; heksaani, etyyliasetaatti 2:1).
Esimerkki 6 (välituote) 1—[2—(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietok-si)propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo 35 Aktivoitua sinkkipölyä (36 g, 0,554 mol) lisättiin annoksittain 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, 15 93541 jossa oli esimerkin 5 diesteriä (54 g, 0,106 mol) jää-etikkahapossa (378 ml), antamalla lämpötilan kohota 32 °C:seen. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin li-säerä aktivoitua sinkkipölyä (36 g, 0,554 mol) ja seosta 5 sekoitettiin toisen tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi (46 g), joka kromatogra-foitiin piidioksidilla (500 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -> 1:1), jolloin saatiin otsikon esteriä värittömänä öljynä 10 (37,8 g, 91,5 %), Rf 0,32 (piidioksidi; heksaani, etyyli asetaatti 2:1).
Tämä tuote oli karakterisoitavissa edelleen isopro-pyyliamiinisuolanaan, sp. 76 - 8°C (heksaani). Saatu: C 66,19; H 8,64; N 3,04; C23H39N06 edellyttää: C 66,79; 15 H 8,75; N 3,12 %.
Esimerkki 7 (välituote) (S ) —1—[2—(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksi-etoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo Kuumaa liuosta, jossa oli (+)-pseudoefedriiniä 20 (1,89 g) etyyliasetaatissa (6 ml), juoksutettiin kylmään ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaa-nikarboksyylihappoa (4,68 g) tolueenissa (6 ml), antamalla lämpötilan kohota 35 °C:seen. Saatu kirkas liuos jäähdy-25 tettiin kiteyttämistä varten ja granuloitiin useita tunteja 5 °C:ssa. Suodattamalla ja kuivaamalla saatiin raakaa (S)-hapon (+ )-pseudoefedriinisuolaa (4,0 g, 60 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 98 - 102 °C. Kiteyttämällä uudelleen 3,5 g tätä ainetta tolueenin (10,5 ml) ja etyyliase-30 taatin (10,5 ml) seoksesta, saatiin otsikon yhdisteen ( + )-pseudoefedriinisuolaa (2,2 g, 62,8 %:n saannoin) valkeina kiteinä, sp. 111 - 3 eC. [a]D +25,1° (c = 5, MeOH). Saatu: C 69,19; H 8,20; N 2,38; C32H45N07 edellyttää: C 69,16; H 8,16; N 2,51 %.
35 Näyte tästä suolasta (2 g) suspendoitiin heksaanin (5 ml), etyyliasetaatin (5 ml) ja veden (10 ml) seokseen 16 93541 ja lisättiin tiputtamalla väkevää kloorivetyhappoa vesi-faasin pH:n säätämiseksi arvoon 1,5. Liuoksen kaksi faasia erotettiin ja vesifaasi pestiin etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:1 (10 ml). Haihduttamalla kuiviin yhdistetyt 5 orgaaniset kerrokset, saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (1,2 g, 85 % suolasta), [a]D -3,5 (c = 5, MeOH); Rf, 0,41 (piidioksidi; tolueeni, etikkahappo 8:2). Saatu: C 67,25; H 7,77; C22H3006 edellyttää: C 67,67; H 7,74. Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen 10 olevan pääasiallisesti puhdasta S-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 4 % R-enantiomeeriä.
Esimerkki 8 (välituote) ( S) -bentsyyli-cis-4-{l-[2-( 5-indanyylioksikarbonyy-li )-3-( 2-metoksietoksi Jpropyyli] -1-syklopentaani-15 karboksamido}-l-sykloheksaanikarboksylaatti 1- (3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (337,7 mg, 1,75 mmol) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (S)-l-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)- 3-(2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksyyli-20 happoa (625 mg, 1,6 mmol), bentsyyli-cis-4-amino-l-syklo-heksaanikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaattia (700 mg, 1,73 mmol), 1-hydroksibentsotriatsoli-hydraattia (240 mg, 1,78 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (560 mg, 5,5 mmol) me-tyleenikloridissa (3,75 ml). Liuosta sekoitettiin ympäris-25 tönlämpötilassa 18 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa ja jäännös jaettiin dietyylieetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen uute pestiin peräkkäin 1-norm. kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla (MgS04) ja haihdut-30 tamalla kuiviin saatiin öljyä (0,9 g), joka kromatografoi-tiin piidioksidilla (25 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -» 3:1), jolloin saatiin haluttua diesteriä öljynä (830 mg, 86 %). [a]D -3,3° (c = 1, MeOH); Rf 0,52 (piidioksidi; etyyliase-35 taatti). Saatu: C 70,32; H 7,74; N 2,19; C36H47N07( 0,5 H20) edellyttää: C 70,33; H 7,87; N 2,28 %.
Il 17 93541
Esimerkki 9 (S)-cis-4-{l-[2-( 5-indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikarboksami-do}-1-sykloheksaanikarboksyylihappo 5 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-(5- indanyylioksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido)-l-sykloheksaanikarboksyylihap-poa (597 mg, 0,986 mmol) 5-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (10 ml), hydrattiin 10 % palladiumia puuhiilellä 10 sisältävällä katalyytillä (60 mg) 60 psi:n (4,1 baaria) paineessa huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin va-kuumissa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (50 ml) ja liuos selkeytettiin suodattamalla ja haihdutettiin pie-15 nitilavuiseksi (noin 5 mltksi), jolloin tapahtui kiteytyminen. Granuloinnin, suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen saatiin otsikon esteriä (390 mg, 77 %) valkeina kiteinä, sp. 107 - 9 °C, [a]D -5,8° (c = 1, MeOH); Rf 0,40 (piidioksidi; tolueeni, dioksaani, etikkahappo 90:24:5). Saatu: 20 C 67,45; H 8,18; N 2,63; C29H41N07 edellyttää: C 67,55; H 8,01; N 2,72 %.
Esimerkki 10 (välituote) (S )-1- [2-( tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaanikarboksyylihappo 25 Liuosta, jossa oli 1-[2-(tert-butoksikarbonyyli)- 3-(2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksyyli-happoa (110,1 g, 0,333 mol) heksaanissa (550 ml), käsiteltiin (+)-pseudoefedriinin (55,1 g, 0,333 mol) kanssa ja seos lämmitettiin kiehuvaksi. Muodostunut liuos jäähdytet-30 tiin kiteytyksen käynnistämiseksija sekoitettiin 5 eC:ssa tunnin ajan kiteiden hienontamiseksi. Sen jälkeen kun oli pidetty yön ajan jääkaapissa 5 eC:ssa, suodatettu, pesty heksaanilla (200 ml) ja kuivattu, saatiin raakaa (S)-hapon (+)-pseudoefedriinisuolaa (89,9 g, 54,4 %) valkeana kiin-35 teänä aineena, sp. 86 - 80 eC. Kiteyttämällä uudelleen 18 93541 30 g tätä ainetta kahdesti heksaanista (225 ml) saatiin otsikon yhdisteen (+)-pseudoefedriinisuolaa (21,45 g, 71,5 %:n saannoin) valkeina kiteinä, sp. 86 - 7 eC, [a]D +34,9° (c = 1 MeOH). Saatu. C 65,21; H 9,23; N 2,91; 5 C27H45N07 edellyttää: C 65,42; H 9,15; N 2,82 %.
Näyte tästä suolasta (10 g) suspendoitiin heksaa-niin (50 ml) ja käsiteltiin 2-norm. kloorivetyhapon (15 ml) kanssa (vesifaasin pH oli 1,5). Liuoksen kaksi faasia erotettiin ja heksaanifaasi pestiin vedellä 10 (15 ml). Haihduttamalla orgaaninen kerros kuiviin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (6,3 g, 94 % suolasta), [a]D +2,9° (c = 2, MeOH); Rf 0,44 (piidioksidi; di-etyylieetteri, heksaani, etikkahappo 75:25:1). Saatu: C 61,41; H 9,17; C17H30O6 edellyttää: C 61,70; H 9,15 %.
15 Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen olevan pääasiallisesti puhdasta (S)-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 3 5 (R)-enantiomeeriä.
Esimerkki 11 (välituote) (S) -bentsyyli-cis-4- {1- [ 2- (tert-butoksikarbonyyli) -20 3- ( 2-metoksietoksi)propyyli]-1-syklopentaanikar- boksamido}-1-sykloheksaanikarboksylaatti Liuosta, jossa oli (S)-l-[2-(tert-butoksikarbonyyli )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli]-1-syklopentaanikarboksyy-lihappoa (6,61 g, 0,02 mol) metyleenikloridissa (40 ml), 25 käsiteltiin bentsyyli-cis-4-amino-l-sykloheksaanikarbok- sylaatti-p-tolueenisulfonaatin (8,11 g, 0,02 mol) ja veden (26 ml) kanssa, jonka pH oli säädetty arvoon 8,5 5-nor-maalisella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Sekoitettuun kaksifaasiseen liuokseen lisättiin propaanifosfonihapon 30 syklistä anhydridiä (17,8 g, teknillistä 50-paino-%:ista metyleenikloridiliuosta, 0,028 mol) 45 minuutin aikana lisäämällä tiputtamalla 5-norm. natriumhydroksidin vesi-liuosta pH:n pitämiseksi arvossa 8,5. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ja käsiteltiin edelleen bentsyyli-cis-4-amino-35 1-sykloheksaanikarboksylaatti-p-tolueenisulfonaatin 19 93541 (2,03 g, 0,005 mol) ja propaanifosfonihapon syklisen an-hydridin (12,7 g, 50-paino-%:inen liuos, 0,02 mol) kanssa pitämällä vesifaasin pH arvossa 8,5 lisäämällä 5-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta. Toisen tunnin sekoitta-5 misen jälkeen faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä 820 ml) ja haihdutettiin öljyksi (13,04 g), joka kromatografoitiin piidioksidilla (300 g). Eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (4:1 -* 7:3), saatiin haluttua diesteriä öljynä 10 (8,12 g, 79,1 %), [a]D -0,4° (c = 2, MeOH); Rf 0,55 (piidi oksidi ; etyyliasetaatti).
Esimerkki 12 (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-karboksi-3-(2-metoksi-etoksi)propyyli]-l-syklopentaanikarboksamido}-l-15 sykloheksaanikarboksylaatti (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-tert-butoksikarbonyyli)- 3-( 2-metoks ietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido}-1-sykloheksaanikarboksylaattiin (50 g, 0,0917 mol) lisättiin trifluorietikkahappoa (100 ml; 1,298 mol) sekoittaen 20 ja jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi 25 °C:n alapuolella. Liuoksen annettiin olla paikoillaan 18 tuntia, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös (50,2 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml). Liuos pestiin vedellä (250 ml), jonka pH oli säädetty arvoon 3,0 pienellä mää-25 rällä kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta ja sit ten edelleen vedellä (30 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaalean-kullanruskeana öljynä (44,19 g, 98,4 %), [a]D +0,9° (c = 1, MeOH); Rf 0,76 (piidioksidi; metyleenikloridi, metano-30 li, etikkahappo 90:10:1).
Esimerkki 13 (välituote) (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-(5-indanyylioksikarbonyy-li )-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaani-karboksamido}-l-sykloheksaanikarboksylaatti 35 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-kar- boksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboks- 20 93541 amido}-l-sykloheksaanikarboksylaattia (12,2 g, 0,025 mol) metyleenikloridissa (12,2 ml), käsiteltiin 5-indanolin (6,7 g, 0,05 mol) ja sitten 1-propaanifosfonihapon syklisen anhydridin (52,3 g teknillistä 50-paino-%:ista mety-5 leenikloridiliuosta, 0,0825 mol) kanssa. Liuosta sekoitettiin 17 tuntia ympäristönlämpötilassa ja pestiin peräkkäin vedellä (50 ml), 0,5-mol. kaliumhydroksidin vesiliuoksella (20 ml) ja vedellä (12 ml). Kuivaamalla (MgS04) ja haihduttamalla kuiviin saatiin öljyä (16,54 g), joka kromato-10 grafoitiin piidioksidilla (60 g) eluoimalla heksaanilla, jossa oli lisääntyvin osuuksin etyyliasetaattia (3:1 -* 1:1), jolloin saatiin otsikon diesteriä vaaleankeltaisena öljynä (10,9 g; 72,1 %), [a]D -3,3° (c = 1, MeOH); Rf 0,52 (piidioksidi; etyyliasetaatti); Rf 0,35 (piidioksidi; 15 etyyliasetaatti, tolueeni 1:1).
Tämä aine oli identtinen esimerkissä 8 selostetun aineen kanssa ja muutetaan samalla tavalla (S)-cis-4-{l-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi)propyy-li ] -1 - syklopent aanikarboksamido } -1 - sykloheksaanikarboksyy-20 lihapoksi (kuten on selostettu esimerkissä 9).
Esimerkki 14 (S )-cis-4-{ 1- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyy-li] -l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaani-karboksyylihappo 25 Liuosta, jossa oli (S)-bentsyyli-cis-4-{l-[2-kar- boksi-3- (2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboks-amido}-l-sykloheksaanikarboksylaattia (4,0 g, 8,18 mmol) 5-%:isessa vesipitoisessa etanolissa (20 ml), hydrattiin 5 % palladiumia puuhiilellä sisältävällä katalyytillä 30 ^0,4 g 50 % kosteutta sisältävää katalyyttiä) 60 psi:n (4,1 baarin) paineessa huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös (3,42 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (13,7 ml), jolloin saatiin otsikon 35 dihappoa (2,15 g, 63 %) valkeina kiteinä, sp. 108,5- 21 93541 9,1 eC; [a]D +1,4° (c = 1, MeOH); Rf 0,55 (piidioksidi; metyleenikloridi, metanoli, etikkahappo 90:10:1). Saatu: C 60,11; H 8,34; N 3,36; C9nH^«N0„ edellyttää: C 60,13; H 8,33; N 3,51 %.
5 Tämä aine on identtinen esimerkissä 4 selostetun aineen kanssa. Tämän tuotteen "chiral"-NMR-analyysi osoitti sen olevan pääasiallisesti puhdata (S)-enantiomeeriä, jossa oli ainoastaan 3 % (R)-enantiomeeriä.
Aktiivisuusarvot 10 Cis-4-{l-[2-karboksi-3-(2-metoksietoksi)propyyli]- l-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyyliha-pon rasemaatin ja erotettujen enantiomeerien aktiivisuus määrättiin mittaamalla niiden kyky ehkäistä neutraalia endopeptidaasia E.C.3.4.24.11 in vitro tai aiheuttaa nat-15 riumvirtsaisuutta hiirissä in vivo noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu EP-patenttihakemuksessa 0 274 234.
Enantiomeeri IC^q Natriumvirtsaisuus 20 E.C.3.4.24.11:tä hiiressä (i.v.) vastaan (molaar.) —8 (±) R,S 4,8 x 10 aktiivinen annoksen ollessa 3 mg/kg “8 (±) S 3,9 x 10 aktiivinen annoksen 25 ollessa 1,5 mg/kg (-) R vähemmän kuin 10-^ epäaktiivinen annoksen ollessa 3 mg/kg
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (II) mukaisten glutaarihappoamidijohdannaisten S-enan-5 tiomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, * Q /—, 10 ro2c-c-ch/^conh ^ )*co2r4 ch3och2ch2och2 (II) jossa kaavassa R ja R4 kumpikin on H tai toinen R:stä ja 15 R4:stä on H ja toinen on biolabiili esteriryhmä, mainitun enantiomeerin ollessa pääasiallisesti vapaa R-enantio-meeristä, tunnettu siitä, että (a) S-enantiomeerinen yhdiste, jonka kaava on , O R1302C-g-CH2^VC02H ( ) ch3och2ch2oCh2 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on «O co2r14 30 jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin R ja R4 edellä, lukuunottamatta vetyä, tai ovat selektiivisesti poistettavia karboksyylihapposuojaryhmiä, ja (b) poistetaan toinen tai kumpikin ryhmistä R13 ja
35 R14, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen monoesteri- tai dikarboksyylihappotuote, tai n 93541 (c) poistetaan R13, esteröidään saatu tuote yhdisteellä, joka tuo tuotteeseen biolabiilin esteriryhmän, minkä jälkeen poistetaan R14, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen tuote, jossa R4 on H ja R on biolabiili esteriryh-5 mä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 muodostaa N-asetyyli-(1R,2S)-efedriiniesterin ja R14 on etyyli ja esteriryhmät poistetaan hydraamalla, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi, jolloin 10 saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R ja R4 on kumpikin H.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on indanyyli ja R14 on bentsyyli ja mainittu bentsyyliryhmä poistetaan, jolloin saadaan 15 kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R on 5-indanyyli ja R4 on H.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on tert.-butyyli ja R14 on bentsyyli ja mainitut ryhmät poistetaan, jolloin saadaan kaa- 20 van (II) mukainen yhdiste, jossa R ja R4 kumpikin on H.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R13 on tert. -butyyli ja R14 on bentsyyli ja mainittu tert.-butyyliryhmä poistetaan, tuote esteröidään, jolloin saadaan biolabiili esteriryhmä
25 R:ään, ja bentsyyliryhmä poistetaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu biolabiili esteriryhmä on 5-indanyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 4 mukainen menetel- 30 mä,tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste (S )-cis-4-{l- [2-karboksi-3-( 2-metoksietoksi )propyyli] -1-syklopentaanikarboksamido}-l-sykloheksaanikarboksyyli-happo.
8. Patenttivaatimuksen 1, 3 tai 5 mukainen menetel- 35 mä,tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste (S)-cis-4-{1-[2-(5-indanyylioksikarbonyyli)-3-(2-metoksietoksi )propyyli]-l-syklopentaanikarboksamido}-l-syklohek-saanikarboksyylihappo. 93541
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
| GB8811873 | 1988-05-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI892386A0 FI892386A0 (fi) | 1989-05-18 |
| FI892386L FI892386L (fi) | 1989-11-20 |
| FI93541B FI93541B (fi) | 1995-01-13 |
| FI93541C true FI93541C (fi) | 1995-04-25 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI892386A FI93541C (fi) | 1988-05-19 | 1989-05-18 | Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (fi) |
| JP (1) | JPH072699B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000561B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015361B (fi) |
| AT (1) | ATE76399T1 (fi) |
| AU (1) | AU602813B2 (fi) |
| CA (1) | CA1331197C (fi) |
| CS (1) | CS274502B2 (fi) |
| DD (1) | DD283772A5 (fi) |
| DE (1) | DE68901582D1 (fi) |
| DK (1) | DK172032B1 (fi) |
| EG (1) | EG19007A (fi) |
| ES (1) | ES2037418T3 (fi) |
| FI (1) | FI93541C (fi) |
| GB (1) | GB8811873D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004968T3 (fi) |
| HU (1) | HU205067B (fi) |
| IE (1) | IE60724B1 (fi) |
| IL (1) | IL90267A (fi) |
| MX (1) | MX16067A (fi) |
| MY (1) | MY104735A (fi) |
| NO (1) | NO173647C (fi) |
| NZ (1) | NZ229186A (fi) |
| PH (1) | PH26740A (fi) |
| PL (1) | PL154813B1 (fi) |
| PT (1) | PT90584B (fi) |
| SU (1) | SU1766251A3 (fi) |
| YU (1) | YU47973B (fi) |
| ZA (1) | ZA893696B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69300826T2 (de) * | 1993-09-22 | 1996-04-18 | Pfizer Research And Development Co., N.V./S.A., Dublin | Hydrierung. |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| EP3943084A1 (en) | 2012-08-24 | 2022-01-26 | Novartis AG | Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active Expired
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362902A (en) | N-(1-(2-carboxyethyl35cloalkylcarbonyl)-beta-alanine derivatives for pharmaceutical use | |
| US5300501A (en) | Peptidyl derivatives | |
| US5770615A (en) | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists | |
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| US4610816A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
| Subasinghe et al. | Synthesis of acyclic and dehydroaspartic acid analogs of Ac-Asp-Glu-OH and their inhibition of rat brain N-acetylated. alpha.-linked acidic dipeptidase (NAALA dipeptidase) | |
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| AU2885292A (en) | Peptides inhibiting il-1 beta release | |
| JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| FI93541C (fi) | Menetelmä enantiomeeristen glutaarihappoamidipohjaisten virtsaneritystä lisäävien yhdisteiden valmistamiseksi | |
| EP0236734A2 (de) | Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate | |
| JPH10501546A (ja) | メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体 | |
| US4906615A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
| EP0144290A2 (de) | Substituierte Aethylendiaminderivate | |
| PL209113B1 (pl) | Cykloheksylosulfony, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związków | |
| US4721726A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
| US4533657A (en) | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof | |
| IE55836B1 (en) | Substituted dipeptides,methods for their production pharmaceutical compositions containing them,method for making such pharmaceutical compositions | |
| AU601782B2 (en) | 2 - aminoacetamide derivatives | |
| EP0513016A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| AU722680B2 (en) | Sulphur derivatives with a retroamide bond as endothelin-coating enzyme inhibitors | |
| US6211223B1 (en) | Indole derivatives useful in therapy | |
| FR2719312A1 (fr) | Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2782997A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |