FI93443C

FI93443C - Menetelmä välituotteiden valmistamiseksi ja N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinien syntetisoimiseksi

Info

Publication number: FI93443C
Application number: FI905353A
Authority: FI
Inventors: Werner Hinsken
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-11-01
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1995-04-10
Also published as: ATE131155T1; EP0425929A1; KR910009661A; FI93443B; PT95737A; GR3018765T3; US5071990A; IE903924A1; HUT55404A; DK0425929T3; CA2028909C; KR0169977B1; HU205946B; JP2858927B2; PT95737B; ES2082815T3; IL96149A; IE70059B1; FI905353A0; ZA908723B

Description

93443

Menetelmä välituotteiden valmistamiseksi ja N-(2-hydroksi-etyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinien syntetisoimiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten N- (2-hydroksietyyli )-2-hydroksimetyy- li-3,4,5-trihydroksipiperidiinien valmistamiseksi

r—OH

10 J- HO-/ > (I)

OH OH

15 sekä yleisten kaavojen (II) ja (III) mukaisten synteesivä-lituotteiden valmistamiseksi

,0H OH

/3 -h

HO OH H0 0H

(II) (III) . 25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin hyviä α-glykosidaasin estäjiä, erityisesti disakkaridaasien estäjiä. Koska nämä yhdisteet vaikuttavat useisiin aineenvaihduntatapahtumiin, ne ovat täten arvokkaita aineita.

Erityisesti kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jolla 30 on kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisena pidetty stereoisomeerinen muoto, voidaan käyttää diabeteksen hoitoon. (EP 947 AI).

—OH 35 HO ^ 93443 2

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden syntetisoinnissa käytettävät tunnetut menetelmät lähtevät 2-hydroksimetyy-li-3,4,5-trihydroksiperidiineistä (V)

i—OH

5 yrH

HO OH

10 jolloin kaavan (V) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida glykolialdehydin kanssa vedynluovuttaja-pelkistimen läsnäollessa.

Samoin tiedetään, että kaavan (I) mukaisia yhdis-15 teitä saadaan, kun kaavan (V) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla etyleenioksidin kanssa (DE-patenttijulkaisu 3 024 901 AI).

Kaikki muut tunnetut, samoin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistukseen johtavat menetelmät on esitetty 20 EP patenttihakemuksessa 947 AI ja saksalaisissa patenttijulkaisuissa 3 024 901 AI ja 3 611 841 A.

Tähän mennessä kuvattujen menetelmien lukuisina haittapuolina on mainittu esimerkiksi kaasumaisten, syöpää aiheuttavien välituotteiden käyttö, kalliit, vaikeasti . 25 saatavat lähtökomponentit sekä pitkät reaktioajat.

Käyttämällä keksinnönmukaista menetelmää yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan nämä haittapuolet välttää.

Keksintö koskee tämän johdosta uutta, kemiallisesti 30 erikoista menetelmää kaavan (I) mukaisten N-(2-hydroksi-etyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4, 5-trihydroksipiperidiinien > valmistamiseksi, ja menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan (V) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa sopivissa reaktio-olo-35 suhteissa glyoksaalin (VI) kanssa additiotuotteeksi (II), 93443 3 ja tämän jälkeen annetaan reagoida pelkistävissä olosuhteissa vedynluovuttaja-pelkistimen kanssa sopivassa lämpötilassa ja pHrssa välituotteeksi (III), ja lopuksi annetaan regoida vedynluovuttaja-pelkistimen kanssa sopivassa 5 lämpötilassa ja pH:ssa loppumolekyyliksi (I).

/-N CX ^0 ( > OH

HO—( > + C-C -* ) N -* ;-( "H HO-\ ) m HO OH )-(

HO OH

(V) (VI) (II) 0-<°H Γ°Η

< > /-N'^'OH

15 > N -* HO—( > HO f ) )-(

)-( OH OH

HO OH

(III) (I ) 20 Vastaavan edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste kiteyttämällä sopivasta liuottimesta tai liuotinseoksesta.

Menetelmä on samoin tunnettu siitä, että sopivalla reaktion suorituksella ja sopivissa työstöolosuhteissa * · 25 voidaan eristää yksittäiset reaktiovälituotteet, additio- tuote (II) sekä synteesivälituote (III), joita puolestaan voidaan käyttää jälleen lähtötuotteina muissa synteeseissä.

Tiedetään, että antamalla N-alkyyliaminoetanolien 30 reagoida glyoksaalin kanssa saadaan sekä N-(2-hydroksi- ;; etyyli)-N-alkyyliglysiinejä [Synthesis 1987, 927] että « myös tuoteseoksia, jotka koostuvat N,N'-dialkyyli-3,3'-dioksatsolidiineistä, N-alkyyli-2-oksomorfoliineista, N-alkyyli-2,3-epoksimorfoliineista sekä N-(2-hydroksi-35 etyyli)-N-alkyyliglysiineistä [Bull, Soc. Chim. Fr. 1978 93443 4 II, 83]. Edelleen on tullut tunnetuksi, että sykliset sekundaariset amiinit reagoivat glyoksaalin kanssa 1,1,2,2-tetra-aminoetaanien muodostuessa. Samoin on kuvattu gly-siiniamidien muodostumista [J. Heterocycl.Chem.7, 1153 5 (1970)].

Tämän johdosta on pidettävä ilmeisen yllättävänä, että 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinien (V) ja glyoksaalin välisen keksinnönmukaisen reaktion mukaisesti löydettiin reaktio-olosuhteet, jotka mahdollistavat 10 kaavan (II) mukaisen additiotuotteen eristämisen hyvin puhtaana reaktiotuotteena, koska ottaen huomioon tämänhetkinen tekniikan taso oli odotettavissa, että N-alkyyli-glysiinien ja tetra-aminoetaani-johdannaisten ohella tulisi muodostua myös dioksatsolidiini-yhdisteitä. Edelleen 15 todettiin, että kaavan (II) mukaisten yhdisteiden reak tiossa vedynluovuttaja-pelkistimen kanssa saadaan vastaavan edelleenkäsittelyn jälkeen kaavan (III) mukaisia synteesivälituotteita saantojen ollessa korkeita. Samoin löydettiin reaktio-olosuhteet, joissa kaavan (III) mukai-20 set välituotteet muutetaan antamalla reagoida vedynluovuttaja-pelkistimen kanssa saantojen ollessa korkeita ja puhtausasteen ollessa hyvä kaavan (I) mukaisiksi lopputuotteiksi, jotka saadaan sopivan työstön jälkeen kiteisinä.

Keksinnönmukaisen reaktion erikoisuutena on koros-25 tettava sitä, että N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksimetyyli- 3,4,5-trihydroksipiperidiinejä (I) saadaan yksivaihe-mene-telmää käyttäen korkeina saantoina, puhtausasteen ollessa hyvä, jos kaavan (V) mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida glyoksaalin kanssa 15 °C:n ja 35 eC:n välisessä läm-30 pötilassa ja lopuksi pelkistetään vedynluovuttaja-pelkis-

;; timellä pH:n ollessa 4,5 - 8,5 ja lämpötilan ollessa 5 °C

- 80 °C, sitten pH saatetaan arvoon 8,5 - 14 ja annetaan reagoida uudelleen 30 °C:ssa - 100 eC:ssa vedynluovuttaja-pelkistimen kanssa.

93443 5 Tällä 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperi-dlinien (V) N-hydroksietyloimiseksi käytetyllä uudenlaisella menetelmällä on täten joukko etuja. Helposti saatavan, hinnaltaan edullisen käyttöön tulevan välituotteen 5 ohella vältetään hyvin reaktiivisten, vaikeasti käsiteltävien, kaasumaisten sekä syöpää aiheuttavien välituotteiden käyttö. N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksimetyyli-3,4,5-tri-hydroksipiperidiinejä (I) voidaan täten valmistaa oleellisesti edullisemmin ja varmemmin.

10 Jos keksinnönmukaisessa menetelmässä käytetään eduktina esimerkiksi desoksimannonojirimysiiniä ja glyok-saalia (30%:inen liuos) veden toimiessa laimennusaineena, niin tällöin reaktionkulku voidaan ilmaista seuraavalla kaaviolla: 15

OH

I—OH y° S—OH

j—Ν'"” Q* # S-N

HO H0 20 (VII) (VI) (VIII)

Jos kaavan (VIII) mukaiseen additiotuotteeseen lisätään natriumboorihydridiä vedynluovuttaja-pelkistimenä 25 vesipitoisessa ympäristössä pH:ta kontrolloiden, niin reaktio voidaan ilmaista seuraavalla kaaviolla:

OH OH

30 i Vo» _( :: |Ö> jÖ>

HO HO

(VIII) (IX) 93443 6

Jos pelkistystuotteen (IX) annetaan reagoida edelleen natriumboorihydridin kanssa emäksisessä-vesipitoises-sa ympäristössä, niin reaktion kulku ilmoitetaan alla olevalla kaaviolla: 5

OH

C~S PH .

)-N -- )-N^^OH

6h_ho) I^hho)

HO HO

10 (IX) <X>

Asettamalla happameen ioninvaihtimeen ja eluoimalla vesipitoisella ammoniakkiliuoksella saadaan sen jälkeen, 15 kun tuotetta sisältävät liuokset on konsentroitu ja on kiteytetty alkoholi/vedestä reaktiotuote 1,5-didesoksi- 1,5-[(2-hydroksietyyli)-imino]-D-mannitoli (X).

Reaktion kulun kannalta ei ole merkityksellistä, suoritetaanko yksittäiset kemialliset vaiheet erikseen, 20 reaktiotuotteen vastaavan eristämisen jälkeen vai eristetäänkö loppumolekyyli vasta reaktion valinnan jälkeen yk-sivaihemenetelmän mukaisesti.

Edullisena vaihtoehtona pidetään yksivaihereaktio-ta, koska työstöstä johtuvia saantotappioita ei tällöin - 25 esiinny.

Lähtöaineina käytettyjä, yleisen kaavan (V) mukaisia aminosokereita voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaisesti [DE 3 611 841 AI, Angew. Chem. 100, 737 (1988), Carbohydr. Res. 167, 305 (1987)].

30 Edelleen välituotteena toimivaa glyoksaalia voidaan ;; käyttää kaikkina kaupallisina muotoina. Edullisina pide- tään vesipitoisia liuoksia sekä kiinteätä glyoksaalia (trimeeri). Erityisen edullisena pidetään 30%:isiä ja 40%:isiä vesipitoisia liuoksia.

93443 7

Yleisen kaavan (II) mukaisen additiotuotteen edullisena pidettyyn valmistukseen voidaan vaikuttaa reaktio-olosuhteiden, erityisesti lämpötilan valinnalla. On käynyt ilmi, että haluttaessa saavuttaa korkea saanto hyvin puh-5 taalle reaktiotuotteelle (II) on reaktiolämpötila valittava siten, että noudatetaan +5 eC:n - +50 eC:n välistä intervallia, edullisesti +15 °C:n - +35 eC:n välistä intervallia. Tällöin voidaan menetellä siten, että liuokseen, joka koostuu yleisen kaavan (V) mukaisesta 2-hydroksime-10 tyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiinistä vedessä tai vesi-alkoholi-seoksessa, jolloin alkoholeina käytetään 1-4 hiiliatomia sisältäviä alkoholeja, edullisesti metanolia tai etanolia, tai eetterialkoholeja, kuten metyyliglykolia tai etyyliglykolia, lisätään glyoksaalia liuoksena tai kiin-15 teänä aineena, mahdollisesti vedellä laimennettuna tai suspensiona, edullisesti 30%:isinä tai 40%:isinä vesipitoisina liuoksina, mahdollisesti jäähdyttäen. Reaktio-lämpötilan tulee tällöin vastata edellä ilmoitettuja arvoja.

20 Reaktioon osallistuneiden aineiden suhde on mene telmän suorituksessa hyvin vaihteleva. Yleensä 1 moolin kaavan (II) mukaista yhdistettä valmistamiseksi 1 moolin kaavan (V) mukaista yhdistettä annetaan reagoida 1-3 moolin kanssa glyoksaalia, edullisesti 1 moolin - 2 moolin, 25 erityisen edullisesti 1 moolin - 1,5 moolin kanssa glyok-saalia. Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan saada erittäin puhtaina suorittamalla sublimaatiokuivaus tai jokin muu, tämän hetkistä tekniikan tasoa vastaava menetelmä liuottimien poistamiseksi.

30 Kaavan (II) mukaiset additioyhdisteet voidaan muut- • taa yksinkertaisesti antamalla reagoida vedynluovuttaja- pelkistimen kanssa yleisen kaavan (III) mukaisiksi yhdisteiksi. Pelkistys voi tällöin tapahtua katalyyttisella hydrauksella sopivia katalysaattoreita käyttäen, jolloin 35 additioyhdiste (II) lisätään veteen tai vesi-alkoholi- 93443 8 seokseen liuotettuna, tai käytetään edellä kuvatusta mene-telmätavasta suoraan saatua liuosta. Hydraus tapahtuu metalli- tai jalometallikatalysaattoreilla, jolloin kataly-saattorikonsentraatio on 0,5 mooli-% - 20 mooli-%, edul-5 lisesti 0,5 mooli-% - 10 mooli-%. Vetypaine ja reaktioläm-pötila voivat vaihdella suuresti katalyyttisessä hydrauk-sessa. Tällöin voidaan valita reaktiolämpötiloiksi 10 °C:n ja 100 eC:n välinen lämpötila ja vetypaineeksi 10 bar -200 bar. Edullisesti työskennellään 40 eC:n ja 70 eC:n 10 välisessä lämpötilassa ja 30 bar*in ja 80 bar*in välisessä vetypaineessa.

Toisaalta reaktio voidaan suorittaa kompleksisilla boorihydrideillä, jolloin tätä menetelmävaihtoehtoa pidetään myös edullisena.

15 Tässä menetelmävaihtoehdossa voidaan käyttää samoja additioyhdisteen (II) vesipitoisia tai vesipitoisia-alko-holipitoisia liuoksia, kuin edellä olevassa vaihtoehdossa. Jotta saavutettaisiin korkeita saantoja ja erityisen puhtaita yhdisteitä on kompleksisia boorihydridejä käytettä-20 essä välttämätöntä suorittaa reaktio ainoastaan hyvin kapealla pH-alueella, pH:n ollessa tällöin 4,5-8,5, edullisesti 5,5-7,5. Additioyhdisteen (II) vesipitoiseen tai vesipitoiseen-alkoholipitoiseen liuokseen lisätään tällöin vastaavan kompleksisen boorihydridin liuos tai suspensio, . - 25 jolloin halutun pH-arvon säätö tapahtuu lisäämällä saman- aikaisesti happoa mahdollisesti jäähdyttäen, ja pH-arvon mittaus voidaan suorittaa esimerkiksi lasielektrodilla. Happoina tulevat kyseeseen esimerkiksi mineraalihapot, edullisesti suolahappo ja rikkihappo. Happoa käytetään 30 edullisesti laimennettuna vesipitoisena tai vesipitoisena-alkoholipitoisena liuoksena, jolloin suolahappoa käytettä- • · essä konsentraatio on 5 - 35 paino-% ja rikkihappoa käytettäessä konsentraatio on 5 - 90 paino-%.

Kompleksisina boorihydrideina käytetään edullisesti 35 dialkyyliaminoboraaneja, aikaiiboranaatteja ja natriumsya- 93443 9 noboorihydridiä. Aivan erityisen edullisina pidetään nat-riumboranaattia NaBH4 ja dimetyyliaminoboraania BH3N(CH3)2. Niiden lisäys voi tapahtua annoksittain tai jatkuvana lisäyksenä, suspensiona tai edullisesti vesipitoisena tai 5 vesipitoisena-alkoholipitoisena liuoksena. Additiotuotteen (II) ja pelkistimen välisen moolisuhteen tulisi olla suunnilleen 1:0,4-1,5, edullisesti 1:0,6 - 1:1,0. Pelkistys voi tapahtua 10 °C:n ja 80 °C:n välisessä lämpötilassa, edullisesti 20 °C:ssa - 40 °C:ssa.

10 Reaktion päätyttyä ylimäärä pelkistintä hävitetään lisäämällä happoa tai reaktiivista ketonia.

Yleisen kaavan (III) mukaisen reaktiotuotteen eristämiseksi ja puhdistamiseksi voidaan kulloinkin aina mene-telmävaihtoehdon mukaisesi kiteyttää suoraan mahdollisesti 15 konsentroidusta seosliuoksesta tai kromatografioidaan sopivilla ioninvaihtimilla tai silikageelillä tai tuote asetetaan happameen ioninvaihtimeen, eluoidaan mahdollisesti laimennetulla ammoniakki- tai amiiniliuoksella, tuotetta sisältävä fraktio konsentroidaan ja kiteytetään uudelleen 20 sopivista liuottimista.

Samoin kuin kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan kaavan (I) mukaisia loppumolekyylejä saada pelkistämällä vedynluovuttaja-pelkistimellä. Tällöin voidaan käyttää kaavan (III) mukaisten yhdisteiden vesipitoisia tai 25 vesipitoisia-alkoholipitoisia liuoksia sekä edellä kuva- tusta pelkistyksestä saatuja liuoksia.

Riittävän reaktionopeuden saavuttamiseksi on pH-arvon valinta reaktiossa oleellinen. Sekä katalyyttisessä hydrauksessa että myös kompleksisilla boorihydrideillä 30 tapahtuvassa pelkistyksessä on valittava pH-alueeksi pH * 8,5-14, edullisesti pH 9 - 11.

Ph-arvon säätämiseen käytettävinä emäksinä tulevat kyseeseen kaikki hydroksidit ja karbonaatit, mikäli ne liukenevat riittävän hyvin veteen sekä vesipitoisiin-alko-35 holipitoisiin seoksiin. Niitä voidaan käyttää sekä kiin- 93443 10 teässä muodossa että myös liuoksena, jolloin valittava käyttökonsentraatlo on mielivaltainen.

Katalyyttisessä hydrauksessa reaktio tapahtuu pH-arvon säätämisen jälkeen lisäten metalli- tai jalometalli-5 katalysaattoreita, katalysaattorlkonsentraation ollessa 0,1 mooli-% - 20 mooli-%, edullisesti 0,4 mooli-% - 10 mooli-%.

Reaktiolämpötila on tällöin 20 °C:n ja 150 eC:n välillä, edullisesti 50 °C - 90 °C, vetypaineen ollessa 10 10 bar - 250 bar, edullisesti 40 bar - 80 bar.

Saatu tai valmistettu, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden vesipitoinen tai vesipitoinen-alkoholipitoinen liuos voidaan samoin muuttaa kompleksisilla boorihydri-deillä loppumolekyyleiksi (I), mitä pidetään edullisena 15 menetelmävaihtoehtona.

Tällöin yhdisteen (III) vesipitoiseen tai vesipi-toiseen-alkoholipitoiseen liuokseen lisätään pH-arvon säätämisen jälkeen vastaavan kompleksisen boorihydridin liuosta tai suspensiota, jolloin lisäys voi tapahtua annok-20 sittain tai jatkuvana lisäyksenä, suspensiona tai edullisesti vesipitoisena tai vesipitoisena-alkoholipitoisena liuoksena, mahdollisesti jäähdyttäen. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen ja pelkistimen välisen moolisuhteen tulisi olla suunnilleen 1:0,4-1,5, edullisesti 1:0,6 - 1:1,0.

. 25 Pelkistys voi tapahtua 20 eC:n ja 90 eC:n välisessä lämpö tilassa, edullisena pidetään 40 °C:n ja 70 °C:een välistä lämpötilaa. Kompleksisina boorihydrideina käytetään edullisesti alkaliboranaatteja ja dialkyyliaminoboraaneja. Aivan erityisen edullisena pidetään natriumboranaattia 30 NaBH4-:ää.

Reaktion päätyttyä ylimäärä pelkistintä hävitetään • · lisäämällä happoa tai reaktiivista ketonia.

Loppumolekyylin (I) eristämiseksi ja puhdistamiseksi kromatografioidaan sopivilla ioninvaihtimilla tai sili-35 kageelillä tai tuote asetetaan happameen ioninvaihtimeen, 93443 11 eluoidaan mahdollisesti laimennetulla ammoniakki- tai amiiniliuoksella, tuotetta sisältävät fraktiot konsentroidaan ja kiteytetään uudelleen sopivista liuottimista.

Happamina ioninvaihtimina voidaan käyttää periaat-5 teessä kaikkia heikosti tai vahvasti happamia tyyppejä. Ne voivat olla sekä geelimäisiä että myös suurihuokoisia. Esimerkki 1 (7S, 8R, 9R, 9aR)-3,4,7,8,9-pentahydroksi-oktahydro-pyrido[2,1-c][1,4]oksatsiini 10

OH

r~V-0H

15 H° OH

Liuokseen, jossa on 10 g 1,5-didesoksi-l,5-amino-D-glusitolia 20 ml:ssa deionisoitua vettä, lisätään huoneenlämpötilassa 7,7 ml 40 %:ista vesipitoista glyoksaali-20 liuosta ja sekoitetaan tässä lämpötilassa. Liuos jäädytetään ja liuotin poistetaan sublimaatiokuivauksella. Kiteet lietetään hierrettynä pieneen määrään di-isopropyylieet-teriä ja sekoitetaan noin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Tuote eristetään suodattamalla.

25 Saanto: 13 g (95,8 % teoreettisesta määrästä). Massaspektri: Tärkein piikki edellä olevalla massa-alueella on m/e = 203 (M-h20) .

Aine on diastereomeeristen yhdisteiden seos.

30 Esimerkki 2 (7S, 8R, 9S, 9aR)-3,4,7,8,9-pentahydroksi-oktahydro-pyrido[2,1-c][1,4]oksatsiini

OH

rS-m 35

OH

93443 12

Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä 1 1,5-didesoksi-l,5-imino-D-galaktitolista ja 30 %:isen vesipitoisen glyoksaalin vastaavista moolisuhteista.

Saanto: 12,8 g (94 % teoreettisesta määrästä).

5 C8H15N06 (221,2)

Laskettu C 43,4 % H 6,8 % N 6,3% Löydetty C 43,2% H 6,6% N 6,5%.

Esimerkki 3 (7S,8R,9S,9aR)-3,7,8,9-tetrahydroksi-oktahydro-py-10 rido[2,1-c][1,4]oksatsiini

OH

p 1! €)

OH

Menetelmä A: 50 g esimerkin 2 yhdistettä liuotetaan 400 ml:aan 20 deionisoitua vettä ja lisätään 4 g Pd/C:tä (10 %:ista). Sitten hydrataan 60 *C:ssa ja 50 bar'in vetypaineessa, jolloin reaktionkulkua seurataan HPLC:n avulla. Sitten imusuodatetaan kontaktista, liuos konsentroidaan ja kiteytetään uudelleen isopropanoli/deionisoidusta vedestä.

. 25 Saanto: 34,8 g (75,2 % teoreettisesta määrästä).

Menetelmä B: 50 g esimerkin 2 yhdistettä liuotetaan 350 ml:aan deionisoitua vettä. pH säädetään 15 %:isella rikkihapolla arvoon 5 - 5,5. Lopuksi reaktioseokseen lisätään jatkuvana 30 lisäyksenä liuos, jossa on 7,0 g natriumboorihydridiä V 30 ml:ssa deionisoitua vettä. Tällöin pH pidetään 15 %:- ista rikkihappoa tiputtamalla alueella 6,5 - 7,1, ja lämpötila pidetään jäähdyttäen 20-35 eC:ssa. Sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan ja raakaliuosta huuhdellaan lo-35 puksi iP-muodossa olevan happamen ioninvaihtimen kautta.

> · · 93443 13

Vaihdin pestään deionisoidulla vedellä ja lopuksi eluoi-daan 5 %:isella ammoniakkiliuoksella. Tuotefraktiot konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropano-li/deionisoidusta vedestä.

5 Saanto: 39,5 g (85,3 % teoreettisesta määrästä). Massaspektri: Tärkeimmät piikit edellä olevalla massa-alueella ovat m/e = 205 ja m/e = 188. Muut piikit löytää alueelta m/e = 146, m/e = 55.

10 Aine on kahden diastereomeerisen yhdisteen seos.

Molaariset suhteet huomioonottaen esimerkissä 2 jälkisekoitusajan jälkeen saatuja liuoksia voidaan käyttää suoraan menetelmän A tai menetelmän B mukaan tapahtuvaan reaktioon.

15 Esimerkki 4 (7S,8R,9R,9aR)-3,7,8,9-tetrahydroksi-oktahydro-py-rido[2,1-c][1,4]oksatsiini

OH

20 S

HO OH

. . 25 Valmistus tapahtuu vastaavasti, kuten esimerkissä 3 50 g:sta esimerkin 1 yhdistettä ja kulloinkin eri menetelmissä ilmoitetuista välituotteista.

Saanto:

Menetelmä A: 35,4 g (76,4 % teoreettisesta määrästä) 30 Menetelmä B: 39,3 g (84,6 % teoreettisesta määrästä).

;* C8H15N05 (205,2)

Laskettu C 46,8% H 7,4% N 6,8% Löydetty C 46,6% H 7,6% N 6,9%.

Aine on kahden diastereomeerisen yhdisteen seos.

• · 93443 14

Molaariset suhteet huomioonottaen esimerkissä 1 jälkisekoitusajan jälkeen saatuja liuoksia voidaan käyttää suoraan menetelmän A tai menetelmän B mukaan tapahtuvaan reaktioon.

5 Esimerkki 5 1,5-didesoksi-l, 5- [ ( 2-hydroksietyyli )-imino] -D-glu- sitolin valmistus

—OH

!0 i-Ν>ν^^ΟΗ

HO OH

15 Menetelmä A: 100 g esimerkin 4 yhdistettä liuotetaan 600 ml:aan deionisoitua vettä ja pH saatetaan 45 %:isella natron-lipeällä arvoon 9. Huoneenlämpötilassa tiputetaan sitten liuos, jossa on 12 g natriumboranaattia 50 ml:ssa deioni-20 soitua vettä. Lämpötilan annetaan kohota 50 eC:een ja tämä lämpötila säilytetään. Reaktionkulkua seurataan HPLC:n avulla. Reaktion päätyttyä pH saatetaan 15 %:isella rikkihapolla arvoon 7 ja raakaliuos asetetaan H®-muodossa olevaan happameen ioninvaihtimeen. Vaihdin pestään deionisoi-:v. 25 dulla vedellä ja lopuksi eluoidaan 6 %:isella ammoniakki- liuoksella. Tuotefraktiot konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/deionisoidusta vedestä.

Saanto: 84,3 g (83,6 % teoreettisesta määrästä).

Menetelmä B (Yksivaihemenetelmä): 30 100 g 1,5-didesoksi-l,5-imino-D-glusitolia liuote- : taan 200 ml:aan deionisoitua vettä ja huoneenlämpötilassa lisätään 91 ml glyoksaalia (40 %:ista). Sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan ja pH säädetään 10 %:isella suolahapolla arvoon 5 - 5,5 ja sitten lisätään liuos, jossa on 35 14 g natriumboranaattia 50 ml:ssa deionisoitua vettä. Täi- • · 93443 15 löin pH pidetään 10 %:ista suolahappoa tiputtaen alueella 6,5 -7,1, ja lämpötila pidetään jäähdyttäen 20-40 °C:ssa. 30 minuutin kuluttua lisäyksen päättymisestä pH saatetaan 20 °C:ssa 30%:isella natronlipeällä arvoon 9 ja lopuksi 5 lisätään liuos, jossa on 17,4 g natriumboranaattia 80 ml:ssa deionisoitua vettä. Lämpötilan annetaan kohota 50 °C:een ja tämä lämpötila säilytetään. Reaktionkulkua seurataan HPLCrn avulla. Reaktion päätyttyä pH saatetaan 10 %:isella suolahapolla arvoon 7 ja raakaliuos asetetaan 10 H®-muodossa olevaan happameen ioninvaihtimeen. Vaihdin pestään deionisoidulla vedellä ja lopuksi eluoidaan 6%:sella ammoniakkiliuoksella. Tuotefraktiot konsentroidaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/deionisoidusta vedestä.

15 Saanto: 109,7 g (86,3 % teoreettisesta määrästä).

Jp.: 145-147 eC.

Esimerkki 6 1,5-didesoksi-l,5-[(2-hydroksietyyli)-imino]-D-ga-laktitolin valmistus 20

j—OH

HoJ-NV/^OH

€7

OH

25

Valmistus tapahtuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 menetelmän A mukaisesti 100 g:sta esimerkin 3 yhdistettä ja menetelmässä A ilmoitetuista välituotteista.

30 Saanto: 81,1 g (80,3 % teoreettisesta määrästä) Γ tai menetelmän B mukaisesti 100 g:sta 1,5-didesoksi-l,5-imino-D-galaktitolia ja menetelmässä B ilmoitetuista välituotteista.

35 Saanto: 104,8 g (82,5 % teoreettisesta määrästä) I · · 93445 16

Massaspektri: Tärkein piikki edellä olevalla massa-alueella on m/e = 176 (M-CH2OH).

• ·

Claims

93443

1. Menetelmä N-(2-hydroksietyyli)-2-hydroksimetyy-li-3,4,5-trihydroksipiperidiinien valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava r-OH \—N^s^OH HC*HW <*> OH OH 10 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava r-OH » J-/1 HO OH saatetaan reagoimaan ilmakehän paineessa vedessä tai ve-20 si/alkoholi- seoksessa 15-35 °C:n lämpötilassa glyoksaa-lin kanssa, jolla on kaava 0¾ • x (VI) 25 additiotuotteeksi, jolla on kaava

30 OH <° V-OH (II) HO OH 35 93443 ja pelkistetään sitten pelkistävissä olosuhteissa vedyn-luovuttaja-pelkistimellä pH:ssa 4,5 - 8,5 ja lämpötilassa 5 - 80 °C välituotteeksi, jolla on kaava rf -h HO OH 10 ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan vedynluovuttaja-pel-kistimen kanssa pH:ssa 8,5 - 14 ja lämpötilassa 30 - 100 °C kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on 15 (7S,8R,9R,9aR)-3,4,7,8,9-pentahydroksioktahydropyrido- [2,1-c][1,4]oksatsiini ja kaavan III mukainen yhdiste on (7S,8R,9R,9aR)-3,7,8,9-tetrahydroksioktahydropyrido-[2,1-c][l,4]oksatsiini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste on (7S,8R,9S,9aR)-3,4,7,8,9-pentahydroksioktahydropyrido-[2,1-c][l,4]oksatsiini tai (7S,8R,9S,9aR)-3,7,8,9-tetra-hydroksioktahydropyrido[2,1-c][l,4]oksatsiini. • Λ 93443