[go: up one dir, main page]

FI92190C - Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92190C
FI92190C FI885290A FI885290A FI92190C FI 92190 C FI92190 C FI 92190C FI 885290 A FI885290 A FI 885290A FI 885290 A FI885290 A FI 885290A FI 92190 C FI92190 C FI 92190C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
FI885290A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92190B (fi
FI885290A7 (fi
FI885290A0 (fi
Inventor
Takeo Iwakuma
Harumichi Kohno
Yasuhiko Sasaki
Katsuo Ikezawa
Akio Odawara
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI885290A0 publication Critical patent/FI885290A0/fi
Publication of FI885290A7 publication Critical patent/FI885290A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92190B publication Critical patent/FI92190B/fi
Publication of FI92190C publication Critical patent/FI92190C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 92190
Menetelmå farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi - Forfarande for framstållning av farmakologiskt vårdefull indanderivat
Esillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen, tai sen farmaseutti-sesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, jonka kaava on I NHSOjR1 (I) ''R2 f j ossa R1 on fenyyliryhmå tai fenyyliryhmå, joka on substituoitu C-j^-Cg-alkyyliryhmållå, C1-C5-alkoksiryhmållå, halogeeniato-milla, trifluorimetyylillå tai nitrolla, naftyyliryhmå, tai tienyyliryhmå, R2 on hydroksimetyyliryhmå tai ryhmå, jonka kaava on -CO-N-R4 R3, jossa R3 on vetyatomi tai (-C5)alkyyliryhmå, ja R4 on (C3-Cg)sykloalkyyli , (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmå, karboksifenyyliryhmå, tetratsolyyliryhmå, (C1-C5)alkyyli- ryhmå, tai (C1-C5) alkyyliryhmå, joka on substituoitu (C^-Cg-)alkoksikarbonyyliryhmållå, karboksiryhmållå, (C1-C5)alkok sikarbonyylif enyyliryhmållå, karboksifenyyliryhmållå, (Ci-C5) alkoksikarbonyyli (C3-Cg) sykloalkyyliryhmållå tai karboksi-(C3-Cg)-sykloalkyyliryhmållå.
2 9z \ yO
Tromboksaani-A2 (lyhennetty tåstå eteenpåin TxA2) on araki-donihapon metabolituote, jota on låsnå elåimisså lukuisissa elimisså (esim. maksa, munuaiset, keuhkot, aivot jne.).
Sanotun TxA2:n tiedetåån osoittavan verihiutale-aggregaati-on-ediståvåå aktiivisuutta, ja se aiheuttaa erilaisia ve-risuonitukoksia, kuten ååreisverisuonitukos, keuhkoveri-suonitukos, sepelvaltimotukos, sydåninfarkti, tilapåinen verenkierron pysåhtymisestå johtuva verettomyys ja muut samankaltaiset sairaustilat. Tåmån vuoksi 4-(2-bentseeni-sulfonyyliaminoetyyli)fenoksietikkahapon, joka omaa TxA2-vastaista aktiivisuutta, on esitetty olevan hyodyllinen nåiden sairaustilojen terapeuttiseksi hoitamiseksi (ks. Thrombosis Research 35 (1984), 379-395).
Sanottu indaanijohdannainen sekå sen suola osoittavat tehokasta TxA2-vastaista ja/tai verihiutaleaggregaatiota eståvåå aktiivisuutta, ja ne ovat hyodyllisiå lukuisten erilaisten verisuonitukoksien tai -tulppien, sepelvaltimo-ja aivoverisuonien sileålihasnykintojen, astman ja muiden samankaltaisten sairauksien terapeuttiseksi hoitamiseksi, liittyvån tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkåisemisek-si .
Esimerkkejå keksinnon mukaisista uusista indaanijohdannai-sista ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyliryhmå; fenyyliryhmå, joka on substituoitu jollain seuraavista ryhmåstå valitulla ryhmållå: alempi alkyyliryh-må (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), alempi alkoksiryhmå (esim. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi tai pentoksi), halogeeniatomi (esim. fluori, kloori tai bromi), trifluorimetyyli tai nitro; naftyyliryhmå; tai tienyyliryhmå; R2 on hydroksimetyyliryhmå tai ryhmå, jonka kaava on: -CO-N-R4, R3 jossa R3 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmå (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), ja R4 on syk-
II
3 92150 loalkyyliryhmå (esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklo-pentyyli, tai sykloheksyyli), (alempi alkoksi)karbonyyli fenyyliryhmå (esim. metoksifenyyliryhmå, etoksikarbonyyli-fenyyli jne.), karboksifenyyliryhmå, typpeå sisåltåvå heterosyklinen ryhmå (esim. tetratsolyyli jne.), alempi alkyyliryhmå (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), tai alempi alkyyliryhmå (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli tai pentyyli), joka kåsittåå substituen-tin valittuna (alempi alkoksi)karbonyyliryhmåstå (esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli jne.), karboksyyliryhmåstå, (alempi alkoksi)karbonyyli-fenyyliryhmåstå (esim. metoksikarbonyylifenyyli, etoksikarbonyyli fenyyl i jne.), karboksifenyyliryhmåstå, (alempi alkoksi)karbonyyli-sykloalkyyliryhmåstå (esim. metoksikar-bonyylisykloheksyyli jne.) ja karboksisykloalkyyliryhmåstå (esim. karboksisykloheksyyliryhmå jne.).
Keksinnon mukaisista yhdisteistå edullisia esimerkkejå ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyli, (Ci-C5) -alkyylifenyyli, (C^-Cg)-alkoksifenyyli, halogeeni-fenyyli, trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli, naftyyli tai tienyyli R2 on hydroksimetyyli, tai ryhmå, jonka kaava on -CO-N-R4, i* ossa R3 on vetyatomi tai (C1-C5)-alkyyli, ja R4on (C3~C6) -sykloalkyyli, (C1-C5)-alkoksikarbonyylifenyyli, tetratso lyyli, (C1-C5)-alkyyli, joka kåsittåå substituentin valittuna ryhmåstå (C1-C5)-alkoksikarbonyyli, karboksyyli, (C^^-Cg)-alkoksikarbonyylif enyyli , karboksif enyyli, (C1-C5)- alkoksikarbonyyli-(C3-C6)-sykloalkyyli ja karboksi-(C3-Cg) -sykloalkyyli .
Muita edullisia esimerkkejå keksinnon mukaisista yhdisteistå ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on (Ci-C5)-alkyylifenyyli, (C1-C5)-alkoksifenyyli, halogeeni- fenyyli, trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli tai naftyyli, R3 on hydroksimetyyli tai ryhmå, jonka kaava on: 4 >' 2 Ί > Ο -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vety-atomi tai (C1-C5)-alkyyli, ja R4 on karbok-sifenyyli, tetrarsolyyli-{C1-C5)-alkyyli, (C1-C5)-alkoksi-karbonyyli-(C3-Cg)-alkyyli tai karboksi-(C1-C5)-alkyyli.
Edullisempia esimerkkejå keksinnon mukaisista yhdisteistå ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halo-geenifenyyli, ja R2 on ryhmå, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 jossa R3 on vetyatomi ja R4 on karboksifenyyli, (c2-C4) - alkoksikarbonyyli-(C^-Cg)-alkyyli tai karboksi-(C1-C5)-alkyyli.
Muita edullisia esimerkkejå keksinnon mukaisista yhdisteistå ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloorifenyyli, ja R2 on ryhmå, jonka kaava on: -CO-N-R4 R3 ossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksifenyyli tai karboksi- (C1-C3)-alkyyli.
Edullisimpia keksinnon mukaisia yhdisteitå ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kloorifenyyli, ja R2 on ryhmå, jonka kaava on: -CO-N-R4, R3 jossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksietyyli tai karbok-sipropyyli.
Keksinnon mukaiset, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiin-tyå kahden tai neljån erilaisen optisesti aktiivisen isomeerin muodossa, mikå johtuu yhden tai kahden asymmetrisen hiiliatomin låsnåolosta, ja tåmå keksinto kåsittåå nåmå optisesti aktiivi- 5 921 90 set isomeerit seka niiden erilaiset seokset.
Taman keksinnon mukaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa jatkotekstissa kuvatuilla menetel-milla.
Menetelma A.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kondensoimalla 2-aminoindaanijohdannainen, jonka kaava on: pc- ^R2 jossa R^ on, kuten edella maaritelty, tai sen suola, ja sulfoni-happoyhdiste, jonka kaava on: R1SC>3H (III) jossa R1 on kuten edella maaritelty, tai sen reaktiivinen j ohdannainen.
Aminoindaanin (II) tai sen suolan (esim. mineraalihapposuola tai orgaanisen hapon kanssa muodostettu suola) ja sulfonihappo-yhdisteen (III) tai sen reaktiivisen johdannaisen valinen kon-densaatioreaktio voidaan suorittaa valinnaisesti happoaksep-torin lasnaollessa. Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivi-sia johdannaisia ovat kaikki tavanomaiset reaktiiviset johdan-naiset, esimerkiksi vastaavat sulfonyylihalogenidit. Happoak-septori on mika tahansa tavanomainen aine, esimerkiksi alkali-metallikarbonaatti, alkalimetallivetykarbonaatti, trialkyyli-amiini, pyridiini ja muut vastaavat. Reaktio suoritetaan edul-lisesti sopivassa liuottimessa (esim. vesi, etyyliasetaatti) ja 0° - 200°C lampotilassa.
921 90 6
Menetelma B«
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on hydroksimetyyli, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-a): pONHs°;Ri ' ch2oh jossa R1 on kuten edella mååritelty, voidaan valmistaa pelkis-tamalla yhdistettå, jonka kaava on: ^ N-NHSOjR1 ( (IV)
'COOH
jossa R^· on kuten edella madritelty
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen pelkiståminen voidaan suorittaa kasittelemalla sita pelkiståmella. Pelkistin voi olla esimer-kiksi boraani-1,4-oksatiaanikompleksi. Tama reaktio suoritetaan edullisesti tarkoituksenmukaisessa liuotimessa (esim. tetrahyd-rofuraanissa) 0° - 50°C lampotilassa.
Menetelma C.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kaavan -CO-N-R 4 R3 7 921 90 mukainen ryhmå, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-b) : i30^NHS°2Rl (i-b) CO-N-R4 u R3 jossa R1 , R3 ja R4 ovat kuten edella måaritelty, voidaan val-mistaa kondensoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen karboksyyliryhmaan muodostettu reaktiivinen johdannainen amino-yhdisteeseen, tai sen suolaan, jonka kaava on : R3 -NH-R4 (V) jossa R3 ja R4 ovat kuten edelia maaritelty
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen karboksyyliryhman muo-dostetun reaktiivisen johdannaisen ja kaavan (V) mukaisen amiiniyhdisteen valinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa milla tahansa tavanomaisella menetelmållå. Esimerkiksi vapaan karboksyylihapon (IV) ja yhdisteen (V) valinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa vetta poistavan aineen låsnåollessa. Ve.tta poistavia aineita ovat esimerkiksi karbonyylidi-imidat-soli, disykloheksyylikarbodi-imidi ja muut vastaavat. Niinikaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhman reaktiivisen ja yhdisteen (V) valinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa valinnaisesti happoakseptorin lasnaollessa. Kondensaatioreaktio voidaan kayttaa lukuisia erilaisia yhdisteen (IV) karboksyyliryhmaan muodostettuja reaktiivisia johdannaisia, mukaan-lukien esimerkiksi happohalogenidit, ja aktivoidut esterit. Happoakseptoreita ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetal-J livetykarbonaatit, trialkyyliamiinit, pyridiini ja muut vas taavat. Nåmå reaktiot suoritetaan edullisesti tarkoituksenmu-kaisessa liuottimessa (esim. tetrahydrofuraanissa, metyleeni-kloridissa) 0° - 50°C låmpotilassa.
921 >0 8
Menetelma D.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on kaavan -CO-N-R5 i R3 mukainen ryhma, eli yhdisteet, joiden kaava on (I-c): \ 5 U-o) CO-N-R5 l3 R3 jossa R5 on karboksifenyyliryhma tai alempi alkyyliryhma, joka kasittaa substituentin valittuna karboksiryhmåstå, karboksifenyyliryhmastå ja karboksisykloalkyyliryhmastå, ja r1 ja R3 ovat, kuten edella maaritelty, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka kaava on (I-d) : ^^jJ^^NHS02R1 (I-d) CO-N-R6 R3 jossa R6 on (alempi alkoksi)karboksifenyyliryhma tai alempi alkyyli-ryhma, joka kasittaa substituentin valittuna (alempi alkoksi)karboksyyliryhmasta, (alempi alkoksi)karboksifenyyliryhmasta ja (alempi alkoksi)karbonyylisykloalkyyliryhmasta, ja R1 ja R3 ovat, kuten edella maaritelty.
Kaavan (I-d) mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmalla, esimerkiksi kasittelemalla yhdis-.· tetta emaksisella reagenssilla tai hapolla. Esimerkkeja emaksi-sista reagensseista ovat alkalimetallihydroksidit, ja esimerk —
II
9 Ο '/ < η > /L \ y υ kejå haposta ovat mineraalihapot. Hydrolyysi suoritetaan edul-lisesti tarkoituksenmukaisessa liuottimessa (esim. vedessa, alemmassa alkoholissa) 0° - 30°C lampotilassa.
Kaikki edeltavat reaktiot menetelmassa A - D etenevat ilman raseemisten vastineiden muodostusta, joten kaytettaessa opti-sesti aktiivisia yhdisteita låhtoaineina halutut yhdisteet (I) voidaan saada optisesti aktiivisessa muodossa.
Lahtoaineyhdiste (II), jossa R2 on hydroksimetyyliryhma, voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheissa, joissa 2-(N-suojattu amino)indaani kondensoidaan sellaisen yhdisteen (alempi alkyy-li)esteriin, jonka kaava on : Z-CH(X)-COOH (VI) jossa X on halogeeniatomi ja Z on (alempi alkyyli)merkaptoryhma tai substituoitu tai ei-substituoitu fenyylimerkaptoryhma, min-
N
ka jalkeen substituoitu merkaptoryhma poistetaan ja saadaan (alempi alkyyli)-/2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/asetaatti, joka hydrolysoidaan tavalliseen tapaan, minkå jalkeen puoles-taan nain saatu /2-(N-suojattu. amino)-indan-5-yyli/etikkahappo pelkistetaan, ja saadusta tuotteesta poistetaan suojaryhma tavanomaisen menetelman avulla.
Toisaalta kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on kaavan -CO-N-R4 R3 mukainen ryhma, voidaan valmistaa esimerkiksi vaiheissa, joissa (a) 2-(N-suojattu amino)indaani kondensoidaan yhdisteeseen, jonka kaava on : 92 i 90 R3 1 o Z-CH(X)-CON/"^ (VII) R4 jossa R3, R4, X ja Z ovat kuten edella måaritelty, minkå jål-keen substituoitu merkaptoryhmå poistetaan tuotteesta, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on : (VIII) ' CO-N-R4 l3
RJ
jossa R^ on suojaryhma ja R3 ja R4 ovat kuten edella maaritelty; tai (b) /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/etikkahappo tai sen reak-tiivinen johdannainen kondensoidaan amiiniyhdisteeseen (V), jolloin saadaan yhdiste (VIII), minka jalkeen (cj yhdisteesta (VIII) poistetaan suojaryhma tavanomaisen menetelman avulla.
Edelleen lahtoyhdiste (IV) voidaan valmistaa esimerkiksi vai-heissa, joissa (alempi alkyyli)-/2-(N-suojattu amino)indan- 5-yyli/asetaatista poistetaan suojaryhma, minka jalkeen tuote kondensoidaan sulfohappoyhdisteeseen (III) tai sen reaktiivi-seen johdannaiseen, ja saatu tuote hydrolysoidaan tavanomaisen menetelman mukaan.
2-(N-suojattu amino)indaanin ja yhdisteen (VI) tai (VII) vali-nen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukai-sessa liuottimessa Lewisin hapon (esim. tina(4)kloridi, alumi-niumkloridi) lasnaollessa jaahdytysta kayttaen.
ti
92 \ yO
1 1
Aminon suojaryhma on mikå tahansa tavanomainen suojaryhma, esi-merkiksi asyyliryhmå, kuten bentsyylioksikarbonyyli, formyyli, (alempi alkoksi)karbonyyliryhmå. Substituoidun merkaptoryhmån poisto saadusta kondensaatiotuotteesta voidaan suorittaa kuu-mentamalla tuotetta happamassa ympåristosså raskasmetallin (esim. sinkki, rauta) lasnaollessa, tai kuumentamalla vetyilma-kehasså katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin lasnaollessa alkoholiliuottimessa. Toisaalta /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/etikkahapon pelkistys, /2-(N-suojattu amino)indan-5-yyli/-etikkahapon tai sen reaktiivisen johdannaisen ja amiiniyhdis-teen (V) valinen kondensaatioreaktio ja (alempi alkyyli)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatin ja sulfonihappoyhdisteen (III) tai sen reaktiivisen johdannaisen valinen kondensaatioreaktio voidaan suorittaa samaan tapaan kuin kuvattu jossain menetelmassa (A) - (D).
Tamån keksinnon mukaisia yhdisteita (I) voidaan kayttåa farma-seuttisessa tarkoituksessa joko vapaina emaksina tai suolan muodossa. Farmaseuttista kayttoa silmallapitaen yhdisteiden kulloinenkin suola on edullisesti farmaseuttisesti hyvaksyttava suola, esimerkiksi epaorgaaninen tai orgaaninen happoadditio-suola, kuten alkalimetallisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuo-la), maa-alkalimetallisuola (esim. kalsiumsuola, magnesiumsuo-la), raskasmetallisuola (esim. sinkkisuola), ammoniumsuola, orgaanisen amiinin kanssa muodostettu suola (esim. trietyyli-amiinisuola, pyridiinisuola, etanoliamiinisuola, emaksisen aminohapon kanssa muodostettu suola) tai muu vastaava. Nama suolat ovat helposti valmistettavissa kasittelemalla kaavan (I) mukaisia yhdisteita vastaavalla epaorgaanisella tai orgaanisel-la emaksella tarkoituksenmukaisessa liuottimessa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita tai niiden suolaa voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, ja niita voidaan kayttaa niinikåan farmaseuttisina valmisteina, jotka sisaltavat kulloisenkin yhdisteen yhdistettyna seokseksi « » 921 90 1 2 farmaseuttisiin tayteaineisiin, jotka soveltuvat suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviin låakeval-misteisiin. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitå, kuten tabletit, kapselit ja jauheet, tai ne voivat olla neste-maisiå, kuten liuokset, suspensiot ja emulsiot. Lisaksi kaytet-taessa ruoansulatuskanavan ulkopuolista laakkeenantoa voidaan kayttaå ruiskevalmisteita.
Kuten edellå mainittu, taman keksinnon mukaiset yhdisteet (I) tai niiden suolat osoittavat tehokasta TxA2~vastaista aktiivi-suutta, ja ovat taten hyodyllisia verihiutaleaggregaatiota estavina aineina, minka lisaksi ne ovat hyodyllisia lukuisten erilaisten verisuonitukoksien tai -tulppien, kuten aivoveri-suonitukos, sepelvaltimotukos, keuhkoverisuonitukos, keuhkove-ritulppa, aareisverisuonitulppa, verisuonitukosliitteinen verisuonen sisaseinatulehdus ja muut vastaavat, hoitamiseksi, liittyvan tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkaisemiseksi. Lisaksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet tai niiden eri suolat ovat hyodyllisia sydanlihasverettomyyden, sydamen epatasaisesta hapensaannista johtuvan rintakivun, sepelvaltimotukosliitteisen verisuonien silealihasnyinnan, lukinkalvo-onteloverenvuotoa seuraavan aivoverisuonien silealihasnyinnan, aivoverenvuodon, astman ja muiden samankaltaisten sairauksien hoitamiseksi, liittyvan tilan parantamiseksi ja/tai ennaltaehkaisemiseksi. Lisaksi vaikka jotkut tunnetut TxA2~vastavaikuttajat osoittavat erinomaista TxA2~vastaista aktiivisuutta, ne samanmukaisesti osoittavat ohimenevaa TxA2~vaikuttajaluonteista aktiivisuutta, jolloin ne tulevat omanneeksi sivuvaikutuksia, kuten verihiutaleaggregaatioita indusoivaa aktivisuus, keuhkoputkea supistava aktivisuus ja verisuonia supistava aktiivisuus, kun sita vastoin taman keksinnon mukaiset yhdisteet (I) eivat osoita mainitun kaltaista TxA2~vaikuttajaluonteista aktiivisuutta suun kautta tai ruoasulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina.
1 3
7 z i > U
Sekå selitysosuudessa kokonaisuudessaan, etta patenttivaatimuk-sissa esiintyessåån ilmaisut 'alempi alkyyli', 'alempi alkoksi' ja 1sykloakyyli' tulee tulkita viittaavaksi 1-5 hiiliatomia kasittavaan alkyyliin, 1 - 5 hiiliatomia kasittavaan alkoksiin ja vastaavasti 3-6 hiiliatomia kasittavaan sykloalkyyliin.
Taman keksinnon mukaisten yhdisteiden farmakologista aktiivi-suutta ja menetelmia niiden valmistamiseksi havainnollistetaan seuraavissa kokeissa, esimerkeissa ja malliesimerkeissa.
Koe
Estovaikutus arakidonihappoindusoituun keuhkoveritulppaan (in vivo) ;
Testattavaa yhdistetta annettiin karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa (20 ml/kg) suun kautta yon yli paastotetuille urospuolisille ddy-hiirille. Kolmen tunnin kuluttua hiirien håntalaskimoon ruiskutettiin arakidonihappoa (125 mg/kg) keuhkoveritulpan indusoimiseksi, minka jalkeen hiirten liike-aktiivisuuden palauttamisaikaa (minuuteissa) verrattiin pa-lautumisaikaan hiirissa, jotka olivat testiyhdisteliuoksen asemasta saaneet 0,25-%:ista CMC:n vesiliuosta. Kunkin yhdis-teen estovaikutus arakidonihapolla indusoituun keuhkoveritulppaan maaritettiin annokseksi, joka tarvittiin lyhentamaan palautumisaikaa ainakin 15 %:lla verrokkiryhmaan nåhden.
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
92 ϊ ?0
Taulukko 1 1 4 !-1 --- : testiyhdiste estovaikutus arakidonihappoindusoituun "k n:o keuhkoveritulppaan in vivo (mg/kg) ; i i
! I
—-L -- I
tåmån keksinnon mukainen yhdiste ! 1 0,03 | 2 0,03 i - verrokki | 30 * testattujen yhdisteiden kemialliset nimet ovat seuraavat : yhdiste n:o kemiallinen nimi 1 : natrium-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyy- liamino/indan-5-yyli/asetyyliamino/-n propionaatti 2 : natrium-4-//2-/(4-kloorifenyyli)indan-5- yyli/asetyyliamino/-n-butyraatti verrokki : 4-(2-bentseenisulfonyyliaminoetyyli)fe— noksihappo (joka yhdiste on julkistettu i artikkelissa Thrombosis Research 35 (1984) 379-395)
Esimerkki 1 (1) (2-Formyyliaminoindan-5-yyli)etikkahappoa (219 mg) ja kar-bonyylidi-imidatsolia (162 mg) sekoitetaan keskenaan samalla sekoittaen sekaliuottimessa, jossa on tetrahydrofuraania ja . metyleenikloridia, samalla jaissa jaahdyttaen, minka jalkeen, kun seosta on sekoitettu huoneen lampotilassa tunnin ajan siihen lisataan metyyli-beta-aminopropionaattihydrokloridia (140 mg) ja trietyyliamiinia (100 mg) ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen lampotilassa 2 tunnin ajan. Reaktion paåtyttya ti 15 seokseen lisåtåån metanolia ja liuotin poistetaan alipainetis-lauksella. Jåånnos erotetaan ja puhdistetaan silikageelikolonni-kromatografia-ajon avulla (liuotin kloroformi/metanoli 19:1), minkå jålkeen se uudelleenkiteytetåån etyyliasetaatti/n-heksaa-nista ja saadaan metyyli-3-[(2-formyyliamino-indan-5-yyli)ase-tyyliamino]-n-propionaattia (238 mg); sp. 108-110°C.
(2) Edellå saatua tuotetta liuotetaan 200 mg 5 % metanoli/kloo-rivetyhappoon ja seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 24 tun-nin ajan. Reaktion mentyå loppuun liuotin poistetaan tislaamalla ja jåånnos uudelleenkiteytetåån metanoli/dietyylieetteristå, jolloin saadaan metyyli-3-[(2-aminoindan-5-yyli)-asetyyli-ami-no]-n-propionaatti-hydrokloridia 8152 mg) vårittominå neulasina; sp. 195 -197°C.
(3) Seosta, jossa on edeltåvåå tuotetta vapaana emåksenå (138 mg), 4-kloorifenyylisulfonyylikloridia (106 mg), kalium-karbonaattia (138 mg) ja etyyliasetaattia (10 ml) sekå vettå (5 ml), sekoitetaan huoneen låmpotilassa tunnin ajan. Reaktion pååtyttyå orgaaninen faasi erotetaan, peståån, kuivataan sekå tislataan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos uudelleenkiteytetåån etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-3 - [[2 -[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] indan-5-yyli]asetyyliamino] -n-propionaattia (200 mg). sp. 14 7 - 150°C MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3380, 1715, 1650
Esimerkki 2 (1) Esimerkisså 1- (1) kuvatun mukaisesti (2-formyyliaminoindan-
5-yyli)etikkahappo (2,20 g) ja metyyli-gamma-aminobutyraatti saatettiin reagoimaan ja saatiin metyyli-4-[(2-formyyliamino-indan-5-yyli)asetyyliamino]-n-butyraattia (2,57 g), sp. 8 9 -93°C
92'! 90 16 (2) Edellå saatua tuotetta (187 mg) kåsiteltiin samaan tapaan kuin kuvattu esimerkisså 1- (2) ja saatiin metyyli-4-[(amino-indan-5-yyli)-asetyyliamino]-n-butyraatti-hydrokloridia
(165 mg). sp. 200-201°C
(3) Edellå saatua tuotetta (425 mg) ja 4-kloorifenyylisulfonyy-likloridia (276 mg) kåsiteltiin samaan tapaan kuin kuvattu esimerkisså 1- (3) ja saatiin metyyli-4-[[2-[(4-kloorifenyyli)-sulfonyyliamino]indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraattia (571 mg).
sp. 128-129°C (uudelleenkiteytettynå etyyliasetaatti/-n-hek-saanista) MS (m/e): 464 (M+) IR max, nujolioljy, cm-1: 3360, 3280, 1735, 1720, 1650 Esimerkki 3 r
(1) Esimerkeisså 1-(1) kuvatun mukaisesti 2-(bentsyylioksikar-bonyyliamino)indaani-5-etikkahappo ja metyyli-gamma-aminobuty-raatti saatetaan reagoimaan ja saatiin metyyli-4-[(2-bentsyy-lioksikarbonyyliaminoindan-5-yyli)asetyyliamino]-n-butyraattia. sp. 128-13 0°C
(2) Edellå saatua tuotetta (917 mg) liuotettiin tetrahydrofu-raanin ja veden seokseen ja seosta pelkistettiin katalyyttisesti 10 % palladiumia hiilellå låsnåollessa ilmakehåpaineessa huoneen låmpotilassa. Kahden tunnin kuluttua lisåttiin edelleen kataly-saattoria (200 mg) ja seoksen annettiin reagoida vielå tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, minkå jålkeen suodos tislattiin kuiviin. Jåånnostå kåsiteltiin metanoli/kloo-rivedyllå tuotteen hydrokloridisuolan saamiseksi, joka uudel-leenkiteytettiin metanoli/isopropyylialkoholi/-isopropyylieette-ristå, jolloin saatiin metyyli-4-[ (2-aminoindan-5-yyli)asetyyliamino] -n-butyraatti-hydrokloridia (518 mg) vårittominå ti 1 7 q q ^ .. i'.
? L l s \J
neulasina; sp. 200-201°C.
(3) Edella saatua tuotetta kasiteltiin, kuten kuvattu esimer-kissa 1-(3), ja saatiin metyyli-4-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfo-nyyliamino/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-butyraattia.
Sp. 128-129°C (uudelleenkiteytettyna etyyliasetaatti/n-heksaa-nista) MS (m/e) : 464 (M+)
Esimerkki 4 (1) Liuokseen, jossa oli 2-formyyliaminoindaania (3,22 g) ja metyyli-3-/kloori(fenyylitio)asetyyliamino/-n-propionaattia (6,04 g) metyleenikloridissa, lisattiin tipottain liuos, jossa oli tina(4)kloridia (15,6 g) metyleenikloridissa -3° - -1°C låmpotilassa, minka jalkeen seosta sekoitettiin huoneen lampo-tilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja siihen lisattiin kloroformia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin ja kuivattiin seka haihdutettiin sitten alipaineessa kuiviin. Jaannds erotettiin ja puhdistettiin silikageelikolonnikroma-tografia-ajon avulla (liuotin: etyyliasetaatti, jolloin saatiin metyyli-3-/(2-formyyliaminoindan-5-yyli)-(fenyylitio) asetyyli-amino/-n-propionaattia (5,21 g) varittomana oljyna.
max ' nujolioljy, cm : 3290, 1735, 1650 (2) Liuokseen, jossa oli edeltavaa tuotetta (3,1 g) etikkaha-possa, lisattiin sinkkipolyå (9,8 g) ja seosta keitettiin pa-lautusjaahdyttaen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Seoksen jaahdyttya, sinkkipoly poistettiin suodattamalla ja liuotin tislaamalla, minka jalkeen jaannos liuotettiin kloroformiin. Liuosta pestiin kyllastetyllå keittosuolan vesiliuoksella, se kuivattiin ja liuotin tislattiin eroon. Jaannos erotettiin ja puhdistettiin silikageelikolonnikromatografia-ajon avulla 921 90 1 8 (liuotin: kloroformi/metanoli 19:1) metyyli-3-/(2-formyyliami-noidan-5-yyli)asetyyliamino/-n-propionaattia (1,54 g) våritto-mina kiteinå; sp. 108-110°C.
(3) Liuokseen, jossa oli edellå saatua tuotetta (2 g) metano-lissa, lisattiin 5 % kloorivetyhappo/metanolia ja seoksen an-nettiin reagoida huoneen lampotilassa 24 tunnin ajan. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jaannos uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri/dietyylieetteristå, jolloin saatiin metyyli- 3-/(2-aminoindan-5-yyli)asetyyliamino/-n-propionaatti-hydro-kloridia (1,52 g) vårittomina neulasina; sp. 195-197°C.
(4) Edeltavåa tuotetta vapaana emåksenå (2,76 g) lisattiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (200 ml) ja kyllastettyå natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (100 ml) samalla sekoittaen, ja seokseen lisattiin edelleen 4-kloorifenyylisulfonyyliklori-dia (2,11 g), minka jalkeen seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 1,5 tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, kui-vattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jaannos kiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin metyyli-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino)indan-5-yyli/ asetyyliamino/-n-propionaattia (4,06 g) varittomina neulasina; sp. 147-150°C.
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli metyyli-4-/(fenyylitio)asetyyliamino/-n-butyraattia (6,42 g) metyleenikloridissa (20 ml), lisattiin tipottain liuos, jossa oli sulfuryylikloridia (3,42 g) metyleenikloridissa (10 ml). Sanottu lisaaminen tipottain suori-tettiin argon-suojakaasussa samalla jaissa jaahdyttaen 10 mi-nuutin aikana. Seosta sekoitettiin samassa lampotilassa tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jaannos liuotettiin metyleenikloridiin(40 ml). Liuokseen lisattiin 2-formyyliamino-indaania (3,22 g) seka liuos, jossa oli tina(AIkloridia ti 19
G ' / ' i C Γi > L· ! y U
(11,5 g) ja nitrometaania (2,75 g) metyleenikloridissa (20 ml), alle 10°C:ssa ja 15 minuutin aikana, minkå jålkeen seosta sekoi-tettiin huoneen låmpotilassa 8 tunnin ajan. Reaktion pååtyttyå seokseen lisåttiin vettå (30 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan. Seokseen lisåttiin kloroformia (30 ml), minkå jålkeen seos pestiin 10 %:lla kloorivetyhapolla ja kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jåånnos liuotettiin etikka-happoon (50 ml). Kiehuvaan ja palautusjååhdytettyyn liuokseen lisåttiin sinkkipolyå (1,3 g) ja seosta keitettiin palautusjååh-dyttåen edelleen 15 miniuutin ajan. Seoksen jååhdyttyå sinkkipo-ly poistettiin suodattamalla ja liuotin tislaamalla, minkå jålkeen jåånnos liuotettiin kloroformiin (100 ml). Liuos pestiin kaliumkarbonaattipitoisella (1 g) keittosuolan vesiliuoksella, se kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jåånnokseen lisåttiin etyyliasetaattia (30 ml), minkå jålkeen seosta uutet-tiin vedellå. Liuotin poistettiin tislaamalla, minkå jålkeen jåånnokseen lisåttiin 12 % kloorivety/metanoliliuosta (80 ml) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 17,5 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jåånnos liuotettiin seokseen, jossa oli vettå (30 ml) ja tolueenia (25 ml). Liuokseen lisåttiin kaliumkarbonaattia (5,03 g) ja 4-kloorifenyy-1isulfonyylikloridia (3,39 g) ja saatua seosta sekoitettiin. Reaktion mentyå loppuun seosta uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella, ja saatu uute pestiin keittosuolan vesiliuoksella sekå kuivattiin. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jåånnos uudelleenkiteytettiin metanolin ja eetterin seokses-ta, jolloin saatiin metyyli-4 - [[2 - [ (4-kloorifenyyli)- sulfonyy-1iamino] - indan-5-yyli]asetyyliamino] -n-butyraattia (4,53 g) vårittomånå jauheena; sp. 128-129°C.
Esimerkit 6-23
Vastaavalla tavalla kuin jossain esimerkisså 1-5 vastaavia låhtoaineita kåyttåen saatiin seuraavan taulukon 2 yhdisteet.
y '2 'i y O
Taulukko 2 20 ΤΓ \-NHSO2-R1 (A) 'CO-N-R4 l3
RJ
esim. _Yhdiste A_ fysikaaliset ominaisuu- n : o__R2__det ine._ MS (m/e): 436 (M+) 6 —0 y—Cl H -CH2C02CH3 IR v max, nujolioljy, \=^y cm"1: 1745, 1670 sp. 199,5-200,5°C (uudelleenkit./THF/ ,-. heksaanista) 7 " H -M V)_C02C2H5 MS (m/e) : 512 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3260, 1710, 1670 f sp. 203-204°C (uudelleenkit./THF/iso-,-1 propyylieetteristå) 8 " H —/ \ MS (m/e) : 446 (M+) '-' IR v max, nujolioljy, cm"1: 3350, 3130, 1640 sp. 14 6,4-14 8°C (uudelleenkit./isopropa-noli-/isopropyylieette-ristå) 9 " CH2 -CH3 MS (m/e): 392 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3180, 1680 sp. 148 -150°C (uudelleenkit./etanoli/- --- n-heksaanista) 10 -M ^Vci H -C2H5 MS <m/e) : 392 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3310, 3270, 1640
y 'ti ; 7 O
Taulukko 2 jatkuu 21 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n : o_R1__R^_det ine._ sp. 165 -166°C (uudelleenkit. etanoli/-n-heksaanista) 11 " H -CH2(CH3)2 MS (m/e): 406 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3360, 3080, 1640 sp. 14 8-14 9°C (uudelleenkit. etanoli/-n-heksaanista) 12 " H -C(CH3)3 MS (m/e): 420 (M+) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3280, 3180, 1650 sp. 263-264°C (hajoaa) N—N (uudelleenkit. etyyli- —c || asetaatista) 13 11 H ' N— N MS (m/e): 433 (M+ 1) H IR v max, nujolioljy, cm"1: 3260, 3220, 1700, 1625, natriumsuola: sp. 204-209°C (hajoaa) sp. 151-153,5°C (uudelleenkit. etyyli-, asetaatti/n-heksaanista) 14 " H -CH2-H"_XyC02CH3 MS (m/e) : 515 (M+ +3) IR v max, nujolioljy, cm"1: 3215, 3150, 1730, 1720, 1635 sp. 14 7 -15 0°C (uudelleenkit./etyyli-,—^ asetaatti/n-heksaanista) 15 " H -CH2-/y. . C02CH3 MS (m/e): 521 (M+ +3) IR v max, nujolioljy, cm"1: 3360, 3160, 1735, 1640
Taulukko 2 jatkuu 22 921 90 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n ; o_R1_R1_R^_det ine._ sp. 121-123°C (uudelleenkit. etyyli-asetaatti/isopropyyli-,—v eetteristå) 16 —ft \Y-N02 H - (CH2) 2C03CH3 MS (m/e) : 462 (M+ +1) 'z—' IR v max, nujolioljy, cm"1: 3360, 3100, 1740, 1640, 1530, 1450, 1160 sp. 115 -116°C (uudelleenkit. metano- ,-v li/etyylieetteristå) 17 —0 M-OMe H - (CH2) 2C02CH3 MS (m/e): 447 (M+ +1) ir v max, nujolioljy, cm"1: 3390, 3170, 1720, 1650 sp. 121-122°C (uudelleenkit. etyyli-asetaatt i/n-heksaanista) 18 ~i ff 1 H " MS (m/e): 467 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm"1: 3330, 3270, 1730, 1645 sp. 76 -78°C (uudelleenkit. etyyli- _ asetaatti/n-heksaanista) 19 _Jl^ jj H " MS (m/e) : 423 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3380, 3130, 1740, 1650 sp. 127-128°C (uudelleenkit./etyyli- ,-> asetaatti/n-heksaanista) 20 —ft y-Me H - (CH2) 3C02CH3 MS (m/e): 445 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm"1: 3320, 3260, 1730, 1650 il
Taulukko 2 jatkuu 921 90 23 esim. Yhdiste A fysikaaliset ominaisuu- n : o__R^_det ine._ sp. 12 9 -13 0°C (uudelleenkit./etyyli-- . asetaatti/isopropyyli- 21 -M \\-CF3 H - (CH2) 3C02CH3 eetteristå) \=y IR v max, nujolioljy, cm"1: 3370, 3140, 1730, 1643 sp. 118 - 12 0°C (uudelleenkit. etyyli- ,-- asetaatti/n-heksaanista) 22 —U Br H " MS (m/e) : 511, (M+ +3) ja 509 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3360, 3295, 3150, (lyh.), 3090, 1722, 1650 sp. 95 - 99°C (uudelleenkit. etyyli- --- asetaatti/n-heksaanista) 23 -U \\ H " MS (m/e) : 431, (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3260, 3170, 3090, 1720
Esimerkki 24 (1) Seosta, jossa oli metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti -hydrokloridia (2,43 g), kaliumkarbonaattia (5,52 g), vettå (60 ml), etyyliasetaattia (60 ml) ja 4-kloorifenyylisulfonyyli-kloridia (2,11 g), sekoitettiin huoneen låmpotilassa tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotettiin reaktioseoksesta, se 24 92190 pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatti/-n-heksaanista, jolloin saa-tiin metyyli-[2 -[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]- indan-5 -yyli]asetaattia (3,02 g); sp. 91-92°C.
MS (m/e): 381 (M+ +2), 379 (M+) IR v max, nujolioljy, cm-1: 3260, 1725 (2) Liuokseen, jossa oli edellå saatua tuotetta (3,0 g) meta-nolissa (40 ml), lisåttiin IN natriumhydroksidin vesiliuosta (20 ml), minkå jålkeen seosta sekoitettiin huoneen låmpotilas-sa tunnin ajan sekå tislattiin sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liuotettiin veteen, ja sen pH såådet-tiin lisååmållå 10 %:sta kloorivetyhappoliuosta noin pH l:een, minkå jålkeen liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin [2-[(4-kloorifenyyli)-sulfonyyliamino]indan-5-yyli]etikkahappoa (2,82 g) vårittominå kiteinå.
Sp. 199 -161°C.
MS (m/e): 174 (M+ 191) IR v max, nujolioljy, cm"1 1
II
Sekoitettiin keskenåån edellå saatua tuotetta (915 mg), tionyylikloridia (2 ml), tetrahydrofuraania (20 ml) ja metyyli-kloridia (20 ml), ja seosta keitettiin palautusjååhdyttåen ja samalla sekoittaen 2 tunnin ajan. Reaktion mentyå loppuun liuotin tislattiin eroon alipaineessa. Jåånnos liuotettiin metyylikloridiin (10 ml) ja saatuun liuokseen lisåttiin tipoit-tain seos, jossa oli metyyli-3-aminopropionaatti-hydrokloridia (10 ml), jååhauteessa. Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tunnin ajan, minkå jålkeen reaktioseosta tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jåånnostå uutettiin etyyli-asetaatilla, ja saatu uute pestiin 10 %:lla kloorivetyhapolla, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella sekå suolaliuoksella 25
y 2 Ί y O
mainitussa jårjestyksesså, kuivattiin ja tislattiin sitten paineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut epåpuhtaat kiteet uudelleenkiteytettiin metyylikloridista ja n-heksaanista, jol-loin saatiin metyyli-3 -[[2 -(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]in-dan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaattia (962 mg).
Sp. 14 7 -15 0°C MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujolioljy, cm-1: 3380, 1715, 1650
Esimerkit 25 - 32 (1) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeisså 24-() vastaa-via låhtoyhdisteitå kåyttåen saatiin seuraavan taulukon 3 yhdis-teet.
Taulukko 3 (B) ØC^nhs°2r1 cooch3
Taulukko 3 jatkuu 26 9 z: · ?0
Yhdiste B
R1_fvsikaaliset ominaisuudet ine.
sp. 93-93,5°C *1 fj Λ MS (m/e) : 345 (M+) “V_ / IR v max, nujolioljy cm’1: 3300, 1725 sp. 102-104°C *1 __ MS (m/e) : 359 (M+) —// \V_ CH3 IR v max, nujolioljy \=J cm'1: 3280, 1740 sp. 111-112°C *1 ,-y MS (m/e) : 413 (M+) —// y—CF3 IR v max, nujolioljy cm"1: 3290, 1740 sp. 105-106°C *1 r --y MS (m/e) : 390 (M+) —// y—N02 IR v max, nujolioljy cm'1: 3280, 1720 sp. 108 -110°C *1 .-y MS (m/e) : 375 (M+) —(/ y—0CH3 IR v max, nujolioljy \=s cm'1: 3270, 1735 sp. 85-87°C *1 MS (m/e) : 395 (M+) I J IR v max, nujolioljy cm'1: 3270, 1730 sp. 87-89°C *2 --y MS (m/e) : 424 (M+ +1) —(/ y— Br IR v max, nujolioljy cm'1: 3290, 3250, 1720
Taulukko 3 jatkuu 27 921 >0
Yhdiste B
R1_fvsikaaliset ominaisuudet ine.
sp. 78-79°C *1 MS (m/e): 351 (M+) Π Μ IR v max, nujolidljy “cm-1: 3270, 1720 *1) uudelleenkiteytettynå etyyliasetaatti/n-heksaanista *2) uudelleenkiteytettynå isopropanoli/n-heksaani-isopropyyli-eetteristå
Taulukko 4 ||)^N^>-nhso2r1 (C) \
^ COOH
28 ?2ι90
Taulukko 4 jatkuu
Yhdiste C
R1_fvsikaaliset ominaisuudet ine.
sp. 123-125°C *3 --. MS (m/e) : 331 (M+) _// \\ IR v max, nujolioljy \=y cm-1: 3550, 3240 sp. 140-141°C *1 /-v MS (m/e) : 345 (M+) —y y- CH3 IR v max, nujolioljy cm-1: 3280, 1690 sp. 161-162°C *1 ,-y MS (m/e) : 399 (M+) —y y— CF3 IR v max, nujolioljy cm’1: 3265, 1695 sp. 173-174°C *1 i-v MS (m/e) : 376 (M+) —y y-N02 IR v max, nujolioljy f cm-1: 3285, 1700 sp. 154-155°C *1 ,-y MS (m/e) : 361 (M+) —y y—0CH3 IR v max, nujolioljy cm'1: 3270, 1705 sp. 153 -155°C *1 MS (m/e) : (M+) UL yy IR v max, nujolioljy cm'1: 3270, 1705 sp. 167-168,5°C *1 yryy MS (m/e) : (M+ +1) —y y—Br IR v max, nujolioljy cm'1: 3265, 1698 sp. 104-106°C *1 _ MS (m/e): 337 (M+) _[l jJ IR v max, nujolioljy cm'1: 3280, 1705
II
29 > 2 i >0 *1) uudelleenkiteytettynå etyyliasetaatti/n-heksaanista *3) uudelleenkiteytettynå dietyylieetteri/n-heksaanista (3) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkisså 24-(3) edellå kappaleessa (2) saatuja yhdisteitå metyyli - 3-aminopropionaatin kanssa (tai metyyli-4-aminobutyraatin kanssa) jatkokåsittele-mållå saatiin samat yhdisteet kuin esimerkeisså 16 - 23.
Esimerkki 33
Secsta, jossa oli metyyli-3 - [ [2- [ (4-kloorifenyyli)sulfonyyli-amino]-indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaattia (720 mg), IN natriumhydroksidin vesiliuosta (3 ml) ja metanolia (10 ml), sekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tunnin ajan, minkå jålkeen liuotin poistettiin alipainetislauksella. Jåånnos liuotettiin veteen ja liuoksen pH såådettiin l:ksi lisååmållå 10 %:sta kloorivetyhappoa, minkå jålkeen liuosta uutettiin etyyliase-taatilla. Saatu tuote pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kui-vattiin ja tislattiin sitten alipaineessa liuottimen poistami-seksi. Saadut epåpuhtaat kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saatiin 3-[[2-(4-kloorifenyy-li) - sulfonyyliamino]indan-5-yyli] -asetyyliamino/-n-propionihap-poa (656 mg, saanto 94 %) vårittominå kiteinå.
Sp. 150 - 153°C
MS (m/e): 245 (M+ - 191) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3320, 3270, 1700, 1650 natriumsuola:
Sp. 185 - 187°C
Esimerkit 34 - 46
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkisså 33 esimerkeisså 2, 6, 7 ja 14 - 23 saatuja yhdisteitå låhtoaineena kåyttåen saatiin seuraavan taulukon yhdisteet.
«
Taulukko 5 30 > 2 i > □ ^ N H S O 2 - R1 ^ ( D) CO-N-R5 R3 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n ; o__Rf_det ine._ sp. 182 -185°C (uudelleenkit. etyyli- _ asetaattista) 34 __// \V_ cl H -CH2C03H MS (m/e) : 231 (M+ -191) IR v max, nujolioljy, cm-1: 3390, 3265, 1720, 1615 natriumsuola: sp. 250 - 253°C (haj<oaa) sp. 123,5-125,5°C (uudelleenkit. THF iso-propyylieetteristå) 35 " H -(CH2)3C02H MS (m/e): 450 (M+) IR v max, nujolioljy, cm-1: 3270, 3160, 1700, 1620, 1150 natriumsuola: sp. 196°C (hajoaa) sp. 227,5-229,5°C (uudelleenkit. THF/iso-,-v propyylieetteristå) 36 " H —tf C02H MS (m/e) : 485 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3320, 1670 natriumsuola: sp. 305-311°C (hajoaa) sp. 227,5-229,5°C (haj.) .-, MS (m/e) : 501 (M+ +3) 37 " H -CR2-v y-C02H IR v max, nujolioljy, cm-1: 3300, 2400-2800, 1700, 1628, 1640
92 i 7 O
Taulukko 5 jatkuu 31 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n : o__R3_Rcj_det ine.____ sp. 190-191,5°C (haj.) Γ. Λ J—s MS (m/e) : 507 (M+ +3) 38 H 'CH2\_y^· C02H IR v max, nujolioljy,
cm'1: 3360, 3140, 3090, 1700, 1640 natriumsuola: sp. >2 8 0°C
sp. 15 9 -161°C (uudelleenkit. THF/-iso- /-v propyylieetteristå) 39 —// y- N02 H -(CH2)2C02H MS (m/e): 448 (M+ +1) '-' IR v max, nujolioljy,
cm'1: 3350, 3100, 1710, 1650, 1530, 1450, 1340, 1160 natriumsuola: sp. 192-196°C
j-\ vaahto 40 —// y— OMe H " MS (m/e) : 433 (M+ +1) '-/ IR v max, nujolioljy, cm-1: 3270, 1710, 1650 __ vaahto 41 —i ιΙί h " MS : 453 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm-1: 3260, 1710, 1640 sp. 8 7-8 9°C (uudelleenkit./etyy-1iasetaatista) 42 I jj H " MS (m/e) : 409 (M+ +1) S IR v max, nujolioljy, cm'1: 3390, 3120, 1710, __1650_ sp. 118 -119°C (uudelleenkit. isopro-pyylialkoholi/isopropyy-r—λ lieetteristå) 43 -// y-CH3 H -(CH2)3C02H MS (m/e): 431 (M+ +1) '-' IR v max, nujolioljy, cm'1: 3280, 3180, 1700, 1620
natriumsuola: sp. 16 6-16 8°C
Taulukko 5 jatkuu 9 Z i >0 32 esim. Yhdiste D fysikaaliset ominaisuu- n: o_R1_R1_r£_det ine._ sp. 150-152°C (uudelleenkit.
>—< etanoli/n-heksaanista) 44 —// \y. CF3 H -(CH2)3C02H MS (m/e) : 485 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm'1: 3230, 3280, 1720, 1650
natriumsuola: sp. 197-199°C
sp. 122,5-125°C (uudelleenkit. isopro-panoli/etyylieetteri-, . vedestå) 45 -M y- Br H " MS (m/e) : 497 (M+ +3) 495 (M+ +1) IR v max, nujolioljy, cm"1: 3270, 3170, β090, 1698
natriumsuola: sp. 197-200°C
sp. 128-131°C (uudelleenkit. isopro-panoli/etyyliasetaatti/- j—v etyylieetteristå) 46 —y H " MS (m/e) : 417 <M+ +1) 'ZZL/ jr v max, nujolioljy, cm'1: 3270, 3170, 3080, 1700
natriumsuola: sp. 153 -157°C
Esimerkki 47
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeisså 24 ja 33 saate-taan reagoimaan keskenåån metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)ase-taattihydrokloridi, 4-kloorifenyyli-sulfonyylikloridi ja metyy-li-N-metyyli-beta-aminopropionaatti-hydrokloridi, jolloin saadaan 2-[N-[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino] indan-5- 92'i 90 33 yyli/-asetyyli-N-metyyliamino/etikkahappoa.
MS (m/e) : 436(M+) IR max ’ nu joliol jy, cm ^ * 3500, 3200, 1720, 1630 natriumsuola: sp. 204-205°C (haj.)
Esimerkki 48
Seosta, jossa oli /2-(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/-etikkahappoa (987 mg), tionyylikloridia (2 ml), tetra-hydrofuraania (10 ml) ja metyleenikloridia (10 ml), keitettiin palautusjaahdyttaen 2 tunnin ajan. Reaktion mentya loppuun liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jaannos liuo-tettiin tetrahydrofuraaniin (8 ml) (tata liuosta kutsutaan tast'edes liuos A:ksi). Toisaalta seokseen, jossa oli 5-amino-valeriaanahappoa (326 mg), dietyylieetteria (5 ml), 0,6 N natriumhydroksidin vesiliuosta (5 ml) ja etanolia (20 ml), li-sattiin tipottain liuosta A ja 0,6 N natriumhydroksidin vesiliuosta (5 ml) samalla jaissa jaahdyttaen ja sekoittaen, rninka jalkeen seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Reaktion mentya loppuun seokseen lisattiin dietyylieetteria ja vet-ta. Muodostunut vesifaasi erotettiin, tehtiin happamaksi lisaa-malla 10-%:ista kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaa-tilla. Saatu uute pestiin keittosuolan vesiliuoksella, kuivat-tiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaån-ndsta puhdistettiin silikageelikolonnikromatografia-ajon avulla (liuotin: metanoli/kloroformi) seka se uudelleenkiteytettiin edelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetterista, jolloin saatiin 5-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyli-amino/-n-pentaanihappoa (661 mg) varittomana kiinteana aineena. sp. 156-157,5°C MS (m/e) : 464 (M+) IR V* max» nujoliSljy, cm : 3320, 3260, 1 690, 1 640 7ά\ 7 Ο 34
Esimerkki 49
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissa 48 vastaavaa låhtoyhdistetta kayttaen saatiin 6-//2-/(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino)/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-heksaanihappoa. sp. 163-164°C MS (m/e) : 478 (M+) IR V* max' nujolioljy, cm : 3280, 3170, 1710, 1620 Esimerkki 50 (1) Metyyli-(-)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti* (-)-dibentso-yyli-L-viinihapposuolaa (3,94 g) lisataan seokseen, jossa on kaliumkarbonaattia (4,83 g), vetta (50 ml) ja etyyliasetaattia (70 ml), ja saatuun seokseen lisataan 4-kloorifenyylisulfonyy-likloridia (1,49 g). Seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa tunnin ajan. Etyyliasetaattifaasi erotetaan reaktioseoksesta, se pestaan natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaannos uudel-leenkiteytetaan etyyliasetaatti/-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-(-)-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/-indan-5-yyli/asetaattia (2,43 g) varittomina kiteina.
sp. 80-82°C
IR max' nujolioljy, cm : 3290, 3260, 1725 Λ*·/ 20 _ 4,520 (C=1 ,017, CHCI3)
D
(2) Liuokseen, jossa on edella saatua tuotetta (1,14 g) meta-nolissa (15 ml), lisataan 1N natriumhydroksin vesiliuosta (6 ml) ja seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa 2 tunnin ajan, minka jalkeen se tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaannos tehdaan happamaksi lisaamalla 10-%:ista kloorivetyhappoa, minka jalkeen sita uutetaan etyyliasetaatil-la. Saatu uute kuivataan ja tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saatu raakatuote uudelleenkiteytetaan etyyli-asetaatti/heksaanista, jolloin saadaan (-)-/2-/(4-kloorifenyy- 35 92190
li)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa (0,94 g), sp. 154-155 °C
IR max' nujolioljy, cm : 1700 IÅ. /20.8,01 o (c=0,512, metanoli)
D
3) Sekoitetaan keskenaan edella saatua tuotetta (1,098 g), tionyylikloridia (2,4 ml), tetrahydrofuraania (15 ml) ja mety-leenikloridia (15 ml), ja saatua seosta keitetaan palautus-jaahdyttaen ja samalla sekoittaen 3 tunnin ajan. Reaktion men-tyå loppuun liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jaan-nos liuotetaan metyleenikloridiin (15 ml), ja liuos lisatåån tipottain seokseen, jossa on metyyli-3-aminopropionaatti-hydrokloridia (837 mg), trietyyliaminia (1,00 g) ja metyleeni-kloridia (30 ml), samalla jaissa jååhdyttaen. Seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa 3 tunnin ajan, minka jalkeen seosta tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jåånnokseen lisataan etyyliasetaattia ja vettå, minka jalkeen seosta uute-taan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestaan 10-%:isella kloori-vetyhapolla, keittosuolaliuoksella ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella mainitussa jårjestyksessa, minka jalkeen se uivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaannos uudelleenkiteytetaan metanolin, heksaanin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan metyyli-(-)-3-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyli-amino/-n-propionaattia (1,138 g), sp. 110-113°C
IR ^ max, nujolioljy, cm "Ί : 3390, 3170, 1725, 1650 /<Λ/20_8>52θ (c=0,563, metanoli)
D
(4) Seosta, jossa oli edella saatua tuotetta (992 mg), 1N natriumhydroksidin vesiliuosta (4,4 ml) ja metanolia (8,8 ml), 36
9 Z i y O
sekoitettiin huoneen lampotilassa 2 tunnin ajan. Seos tehtiin happamaksi lisåamållå 10-%:ista kloorivetyhappoa, minka jalkeen sita uutettiin etyyliasetaatilla. Saatu uute pestiin vedellå, kuivattiin ja tislattiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Saadut epåpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetiin etyyliasetaatti/ heksaanista, jolloin saatiin (-)-3-//2-(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino/indan-5-yyli/asetyyliamino/-n-propionihappoa (821 mg), sp. 141-1 42°C
IR V* max, nujolioljy, cm : 3320, 3260, 1695, 1650 /oC/20 _8,45° (c=0,201, metanoli)
D
Esimerkit 51 - 53 (1) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkeisså 50-(1), metyyli-(+)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti-(+)-dibentsoyyli-D-viinihapposuolaa ja 4-kloori-fenyylisulfonyylikloridia lahto-aineina kayttaen saadaan metyyli-(+)-/2-/(4-kloorifenyyli)sul-fonyyliamino/indan-5-yyli7asetaattia.
sp. 80-82°C
IR^ max» nujolioljy, cm :3290, 3260, 1725 M/20 + 4,76° (c = 1 ,049, CHC13)
D
(2) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissa 50-(2) metyy-li-(+)-/2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/ase-taattia lahtoaineena kayttaen saadaan (+)-/2-/(4-kloorifenyyli )sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa.
sp. 154-155°C
IR ^ max, nujolioljy, cm : 1700 M/ 20 + 9,16° (c = 0,513, metanoli) D 1
Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkissa 50-(3) (-)- 37 92 ί 90 tai ( + ) -[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-etikkahappoa ja metyyli-3-aminopropionaattia tai metyyli-4-aminobutyraattia låhtoaineina kåyttåen saadaan seuraavat yhdis-teet.
(i) metyyli-( + )-3- [ [2- [(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-propionaatti sp. 110-113°C
IR v max, nujolioljy, cm-1: 3390, 3170, 1725, 1650 tcclj0 +8,65° (c = 0,566, metanoli) (ii) metyyli-(-)-4-[[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan- 5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraatti
sp. 129,5 - 13 0°C
IR v max, nujolioljy, cm'1: 3300, 1730, 1640 [or] S0 -8,65° (c = 0,537, metanoli) (iii) metyyli-( + )-4- [ [2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]-indan-5-yyli]asetyyliamino]-n-butyraatti IR v max, nujolioljy, cm'1: 3300, 1730, 1640 [ο-] d° -8,47° (c = 0,531, metanoli) (4) Vastaavalla tavalla kuin kuvattu esimerkisså 50-(4) kappa-leessa (3) saatuja yhdisteitå låhtoaineina kåyttåen saadaan seuraavat yhdisteet: (i) ( + )-3- [[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-asetyyliamino]-n-propionihappo
sp. 141-14 2°C
IR v max, nujolioljy, cm-1: 3320, 3260, 1695, 1650 [α]β° +8,45° (c = 0,201, metanoli) 1 (-) -4-[[2-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino]indan-5-yyli]-asetyyliamino]-n-voihappo
sp. 129,5-131°C
IR v max, nujolioljy, cm"1: 3350, 3290, 1720 38 92 ί 90 /ν\/20_9,3° (c=0,473, tetrahydrofuraani)
D
(iii) (+)-4-//2-/(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/-asetyyliamino/-n-voihappo sp. 129,5-131°C
IR ^ max' nujolioljy, cm : 3350, 3290, 1720 /^/20 + 9,33° (c=0,418, tetrahydrofuraani)
D
Esimerkki 54 /2-/(4-Kloorifenyyli)sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etikkahappoa (600 mg) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (20 ml), ja saatuun liuokseen lisataan tipottain 7,8 M boraani-1,4-oksatiaanikomp-leksia (1 ml). Seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa tunnin ajan, minka jalkeen siihen lisataan reaktion keskeyttamiseksi metanolia ja liuotin poistetaan sitten tislaamalla alipainees-sa. Jaånnos liuotetaan etyyliasetaattiin, ja saatu liuos pes-taan natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivataan seka tislataan sitten alipaineessa liuottimen pois-tamiseksi. Jaannosta puhdistetaan silikageelikolonnikromato-grafia-ajon avulla (liuotin: kloroformi), jolloin saadaan 2-/2-/(4-kloorifenyyli)-sulfonyyliamino/indan-5-yyli/etanolia (542 mg) varittdmina kiteina. sp. 71-76°C MS (m/e) : 351 (M+) IR ^ max» nujolioljy, cm : 3500, 3150 (leveå)
Malliesimerkki 1 (1) Liuokseen, jossa on 2-aminoindaania (19,95 g) tetrahydro-furaanissa, lisataan liuos, jossa 2M etikkahappo-muurahais-happoseka-anhydridia tetrahydrofuraanissa, samalla jaissa jaah-dyttaen, minka jalkeen seos jatetaan reagoimaan huoneen lampo-tilaan. Reaktioseokseen lisataan vetta, minka jalkeen liuotin 921 90 39 poistetaan tislaamalla ja jåånnostå uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistaminen tislaamalla jålkeen jåånnos uudelleen-kiteytetåån etyyliasetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 2-formyyliaminoindaania (19,02 g).
Liuokseen, jossa on edellå saatua tuotetta (3,22 g) ja metyyli-kloori-(metyylitio)asetaattia (3,58 g) metyleenikloridissa, lisåtåån tipoittain liuos, jossa on tina(4)kloridia metyleenikloridissa, samalla jååhdyttåen, minkå jålkeen seos jåtetåån rea-goimaan huoneen låmpotilaan, ja siihen lisåtåån vettå. Seosta uutetaan kloroformilla. Liuotin poistetaan tislaamalla erilleen otetusta orgaanisesta faasista, minkå jålkeen jåånnokseen lisåtåån etikkahappoa ja sinkkipolyå, ja seosta keitetåån palautus-jååhdyttåen. Sinkkipoly poistetaan suodattamalla ja sitten liuotin tislaamalla. Jåånnostå uutetaan etyyliasetaatilla ja liuotin tislataan toistamiseen eroon, jolloin saadaan metyyli-(2-formyyli-aminoindan-5-yyli)asetaattia (4,31 g) vårittomånå oljynå. r IR v max, nujolioljy, cm'1: 3300, 1730, 1660
(2) Edellå saatua tuotetta liuotetaa.n 2,33 g metanoliin, ja saatuun liuokseen lisåtåån IN natriumhydroksidin vesiliuosta, minkå jålkeen seos jåtetåån reagoimaan huoneen låmpotilaan. Reaktioseos neutraloidaan kloorivetyhappoa lisååmållå, minkå jålkeen sitå uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute tislataan liuottimen poistamiseksi, minkå jålkeen jåånnos uudelleenki-teytetåån etyyliasetaatista, jolloin saadaan (2-formyyliaminoin-dan-5-yyli)etikkahappoa (1,50 g) . sp. 164 -166°C
Malliesimerkki 2 (2-Bentsyylioksikarbonyyliaminoindan-5-yyli)etikkahappoa saadaan vastaavalla tavalla kuin kuvattu malliesimerkisså 1 lu- 40 y Δ ! >0 kuunottamatta, ettå 2M etikkahappo-muurahaishapposeka-anhydridin asemasta kåytetåån bentsyylioksikarbonyylikloridia. Sp.
157,5 -158,5°C
Malliesimerkki 3 (1) Liuokseen, jossa on fenyylitioetikkahappoa (8,14 g) metyleeni-kloridi/-tetrahydrofuraanissa, lisåtåån karbonyylidi-imidatsolia samalla jåisså jååhdyttåen ja seosta sekoittaen, minkå jålkeen reaktioseokseen lisåtaån beta-alaniinimetyyliesteri-hydrokloridia (6,98 g) ja trietyyliamiinia, ja seos jåtetåån reagoiroaan.
Reaktion pååtyttyå liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jåånnostå uutetaan etyyliasetaatilla. Saatua uutetaan tislataan liuottimen poistamiseksi, minkå jålkeen saatu jåånnos uudelleen-kiteytetåån etyyliasetaatti/-n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-3-[(fenyylitio)asetyyliamino]-n-propionaattia (10,95 g). Sp. 62 - 530C
(2) Liuokseen, jossa on edellå saatua tuotetta (6,35 g) metyleeni-kloridissa, lisåtåån N-kloorisukkinimidiå (3,50 g), ja seos jåtetåån reagoimaan. Reaktion pååtyttyå liuotin poistetaan tislaamalla, ja jåånnokseen lisåtåån hiilitetrakloridia, minkå jålkeen seos suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jåånnos uudel-leenkiteytetåån n-heksaanista, jolloin saadaan metyyli-3-[kloori-(fenyylitio)asetyyliamino]-n-propionaattia (7,12 g)
Mal 1iesimerkki 4 (1) Metyyli-4-aminobutyraattia kåsitellåån samalla tavalla kuin malliesimerkisså 1-(1), jolloin saadaan metyyli-4-[(fenyylitio)-asetyyliamino]-N-butyraattia vårittominå kiteinå. Sp. 38 - 40°C.
(2) Edellå esitetty tuote kåsitellåån samalla tavavalla kuin malliesimerkisså 3-(2), jolloin saadaan metyyli-4-[kloori-(fenyylitio)-asetyyliamino]-N-butyraattia vårittdminå kiteinå.
Sp. 50 - 54°C.
41
i 11 7 U
Malliesimerkki 5 (1) Seokseen, jossa on 2-aminoindaani-hyrdokloridia (10,40 g), kaliumkarbonaattia (34,2 g), vetta (100 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), lisataan tipottain asetyylikloridia (9,68 g) samalla jaissa jåahdyttåen. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 1,5 tunnin ajan, minka jalkeen etyyliasetaattifaasi erotetaan, pestaan keitto-suolan vesiliuoksella, kuivataan ja poistetaan sitten liuotin tisaamalla alipaineessa. Jaannos uudelleenkiteytetaan etyyl.i-asetaatti/n-heksaanista, jolloin saadaan 2-asetyyliaminoindaa-nia (9,5 g) varittomina kiteina.
sp. 126,5-127,5°C
(2) Seokseen, jossa on edella saatua tuotetta (13,06 g), etyy-likloro(metyylitio)asetaattia (13,35 g) ja metyylikloridia (100 ml), lisataan tipottain liuos, jossa on tina(4)kloridia (40,0 g) metyleenikloridissa (50 ml), samalla jaissa jaahdyttaen. Seosta sekoitetaan låmpotilassa 0°C:eesta huoneen låmpo-tilaan 2 tunnin ajan, minka jalkeen seos kaadetaan jåihin, ja sita uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestaan 10%:isella kloorivetyhapolla, natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja keit-tosuolan vesiliuoksella mainitussa jårjestyksesså, minka jalkeen se kuivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jaannos (24,3 g) liuotetaan etikkahappoon (150 ml) ja saatuun liuokseen lisataan sinkkipolya (100 g), minka jalkeen seosta keitetaan palautusjaahdytaen 2 tunnin ajan. Seoksen jaahdyttya se suodatetaan ja suodosta konsentroi-daan alipaineessa, minka jalkeen etikkahappo poistetaan tislaa-malla. Jaannokseen lisataan vetta ja etyyliasetaattia, jolloin etyyliasetaattifaasi erotetaan, sita pestaan natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja keittosuolan vesiliuoksella, se kuivataan ja tislataan sitten alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Nain saadut epapuhtaat kiteet uudelleenkiteytetaan di-etyylieetteri/n-heksaanista, jolloin saadaan etyyli-(2-asetyy-liaminoindan-5-yyli)asetaattia (15,67 g) varittomina kiteina.
42
> Z ! 7 O
sp. 82 - 84°C
(3) Seosta, jossa on edellå saatua tuotetta (16,69 g) ja 2N kloorivetyhappoa (100 ml), keitetåån palautusjååhdyttåen 18 tunnin ajan. Reaktion mentyå loppuun liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Jåånnokseen lisåtåån metanolia (100 ml) ja seosta keitetåån palautusjååhdyttåen tunnin ajan. Seoksen jååhdyttyå liuotin poistetaan tislaamalla alipaineessa. Nåin saadut epåpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetåån meta-noli/isopropanoli/isopropyylieetteristå, jolloin saadaan metyy-li-(2-aminoindan-5-yyli)asetaattia (15,14 g) vårittominå kitei-nå.
sp. 14 5 -14 8°C
(4) IN natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (200 ml) lisåtåån metyyli-(2-aminoindan-5-yyli)asetaattia (10,89 g), ja saatua seosta uutetaan kloroformilla. Saatu uute kuivataan ja tisla-taan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liuotetaan 90 %:een metanolin vesiliuokseen (300 ml), ja saatuun liuokseen lisåtåån liuos, jossa on (-)-dibentsoyyli-L-viinihappohydraat-tia (16,93 g) 90 %:ssa metanolin vesiliuoksessa (200 ml). Seos jåtetåån 2 påivåksi seisomaan, minkå jålkeen saadut raakakiteet uutelleenkiteytetåån 90 %:sesta metanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan metyyli-(-)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti*(-)di -bentsoyyli-L-viinihapposuolaa (4,71 g).
sp. 184-184,5°C
[a] p° -79,2° (c = 0,202, 50 %:nen metanoliliuos)
Edellå saatua emåliuosta tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi, minkå jålkeen jåånnokseen lisåtåån vettå (200 ml) ja kaliumkarbonaattia (11,75 g). Seosta uutetaan kloroformilla, minkå jålkeen saatu uute kuivataan ja sitå tislataan alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liuotetaan 90 %:een metanolin vesiliuokseen ja saatuun liuokseen lisåtåån liuos, jossa on (+)-dibentsyyli-D-viinihappohydraattia (10,60 g)
921 y O
43
90-%:isessa metanoliliuoksessa. Seos jatetaån seisomaan, minka jålkeen saadut raakakiteet uudelleenkiteytetaån 90-%:isesta metanolin vesiliuoksesta, jolloin saadaan metyyli-(+)-(2-aminoindan-5-yyli)asetaatti (+)-dibentsoyyli-D-viinihapposuolaa (5,12 g), sp. 184-184,5°C
/(7^/20 + 79^5-10 (c=0,205, 50-%-nen metanoliliuos) .
D

Claims (4)

44 y Z \ y U
1. Menetelmå farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen, tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvån suolan valmistamiseksi, jonka kaava on I —NHSC^R1 ^ \r2 j ossa R on fenyyliryhmå tai fenyyliryhmå, joka on substituoitu C^-Cg-alkyyliryhmållå, C-j^-Cg-alkoksiryhmållå, halogeeniatomil-la, trifluorimetyylillå tai nitrolla, naftyyliryhmå, tai tienyyliryhmå, 2 4 R on hydroksimetyyliryhmå tai ryhmå, jonka kaava on -CO-N-R 3 R , 3 4 jossa R on vetyatomi tai (Cj^-Cg) alkyyliryhmå, ja R on (C3-C6) sykloalkyyli, (Ci“C5) alkoksikarbonyylifenyyliryhmå, karboks i fenyyliryhmå, tetratsolyyliryhmå, (C-j^-Cg) alkyyliryhmå, tai (C-j^-Cg) alkyyliryhmå, joka on substituoitu (C1-C5)alkoksi-karbonyyliryhmållå, karboksiryhmållå, (C1-C5) alkoksikarbonyylif enyyliryhmållå, karboksifenyyliryhmållå, (C1-C5)alkoksi-karbonyyli(C3-Cg)sykloalkyyliryhmållå tai karboksi-(C3-Cg)-sykloalkyyliryhmållå, tunnettu siitå, ettå (A) 2-aminoindaanijohdannainen, tai sen suola, jonka kaava on: il (II) 921 90 45 j ossa 2 R on kuten edellå mååritelty, kondensoidaan sulfonihappoyh-disteeseen, tai sen reaktiiviseen johdannaiseen, jonka kaava on: r1so3h (III) jossa R1 on kuten edellå mååritelty; (B) yhdistettå, jonka kaava on: I (IV^ COOH j ossa R1 on kuten edellå mååritelty, pelkistetåån yhdisteen saami-seksi, jonka kaava on (I-a); I (I-a) ch2oh j ossa R on kuten edellå mååritelty; tai 9z i 7 O 46 (C) kaavan (IV) mukainen yhdiste, tai sen reaktiivinen johdan-nainen, kondensoidaan amiiniyhdisteeseen, tai sen suolaan, jonka kaava on: r3-nh-r4 (V) j ossa 3 4 R ja R on kuten edellå mååritelty, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I-b): I J>— NHSCXjR1 (I-b) N CO-N-R4 R3 j ossa l 3 . 4 R , R ja R on kuten edellå mååritelty; (D) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on (I-d) I NHSC^R1 X CO-N-r€ R3 (I-d) jossa 6 R on (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmå tai (C1-C5)alkyyli-ryhmå, joka on substituoitu (C1-C5)alkoksikarbonyyliryhmålla, II 47 92 i 90 karboksiryhmållå, (C1-C5) alkoksikarbonyylifenyyliryhmållå, ja (Ci-C5) alkoksikarbonyyli (C3-C6) sykloalkyyliryhmållå, ja R ja R3 on kuten edellå mååritelty, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I-c) I —NHSOjR1 (I -c) ^ CO-N-R5 I R3 j ossa 1 3 R ja R on edellå mååritelty ja R5 on karbonyylifenyyliryhmå tai {C-^-C^) alkyyliryhmå, joka on substituoitu karboksyyliryhmållå, karboksifenyyliryhmållå tai karboksi(C3-Cg)sykloalkyyliryhmållå, ja mahdollisesti muutetaan edeltåvåsså menettelysså saatu tuote farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolakseen.
2. Yhdiste, tai suola, tunnettu siitå, ettå sen kaava on: |^^nh2 (ii) j ossa 2 R on hydroksimetyyliryhmå tai ryhmå, jonka kaava on: 48 9. i 7 O -CO-N-R4, jossa R3 on vetyatomi tai C^C^-alkyyliryhmå ja R3 R4 on (C3-Cg)sykloalkyyliryhmå, (C1-C5)alkoksikarbonyylifenyy-liryhmå, karboksifenyyliryhmå, tetratsolyyliryhmå, (Ci-C5)alkyyliryhmå tai (C-^-C^) alkyyliryhmå, joka on substitu-oitu (C1-C5)alkoksikarbonyyliryhmållå, karboksiryhmållå, (Οχ-C5)alkoksikarbonyylifenyyliryhmållå, (C3-C6)sykloalkyyli-ryhmållå tai karboksi(C3-Cg)sykloalkyyliryhmållå.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tai sen suola, tunnet tu siitå, ettå R2 on ryhmå, jonka kaava on: -CO-N-R4, jossa R3 on vetyatomi, ja R4 on karboksifenyyli, J« tetratsolyyli, (C^Cg)-alkyyli, (C!-C5)-alkoksikarbonyyli-(C1-C5)-alkyyli tai karboksi-(C!-C5)alkyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tai sen suola, tunnettu siitå, ettå R4 on (^-Cg)-alkoks ikarbonyyl i -(Ci-C5)-alkyyli. 11 49 i<: \ 7O
FI885290A 1987-11-18 1988-11-16 Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi FI92190C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29095787 1987-11-18
JP29095787 1987-11-18
JP15264288 1988-06-21
JP15264288 1988-06-21
JP15264388 1988-06-21
JP15264388 1988-06-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI885290A0 FI885290A0 (fi) 1988-11-16
FI885290A7 FI885290A7 (fi) 1989-05-19
FI92190B FI92190B (fi) 1994-06-30
FI92190C true FI92190C (fi) 1994-10-10

Family

ID=27320314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885290A FI92190C (fi) 1987-11-18 1988-11-16 Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5030652A (fi)
EP (1) EP0317321B1 (fi)
KR (1) KR950004046B1 (fi)
CN (1) CN1017622B (fi)
AU (1) AU630078B2 (fi)
CA (1) CA1331462C (fi)
DE (1) DE3877709T2 (fi)
DK (1) DK642588A (fi)
ES (1) ES2046309T3 (fi)
FI (1) FI92190C (fi)
GR (1) GR3006876T3 (fi)
HU (1) HU201003B (fi)
IE (1) IE61963B1 (fi)
IL (1) IL88314A (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02169563A (ja) * 1988-12-22 1990-06-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd インダン誘導体の製法及びその合成中間体
US5206418A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
ES2090611T3 (es) * 1991-03-01 1996-10-16 Zeria Pharm Co Ltd Derivados de indano y antagonistas de tromboxano que contienen los mismos.
CA2138812A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivative and processes for preparing the same
US6083986A (en) * 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
JP2003518101A (ja) 1999-12-21 2003-06-03 アイカゲン インコーポレイテッド カリウムチャネル阻害剤
US6566380B2 (en) 2000-07-25 2003-05-20 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6620849B2 (en) 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
CN103539709B (zh) * 2013-03-22 2015-11-25 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 N-(-1-氢-茚-1-基)磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE3208079A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1017622B (zh) 1992-07-29
ES2046309T3 (es) 1994-02-01
IE61963B1 (en) 1994-11-30
CA1331462C (en) 1994-08-16
CN1033800A (zh) 1989-07-12
KR950004046B1 (ko) 1995-04-22
HU201003B (en) 1990-09-28
EP0317321A2 (en) 1989-05-24
AU2572988A (en) 1989-05-18
DK642588D0 (da) 1988-11-17
IE883360L (en) 1989-05-18
AU630078B2 (en) 1992-10-22
IL88314A0 (en) 1989-06-30
EP0317321B1 (en) 1993-01-20
DE3877709D1 (de) 1993-03-04
FI92190B (fi) 1994-06-30
EP0317321A3 (en) 1990-06-20
DK642588A (da) 1989-05-19
DE3877709T2 (de) 1993-05-19
HUT48869A (en) 1989-07-28
GR3006876T3 (fi) 1993-06-30
US5030652A (en) 1991-07-09
KR890008088A (ko) 1989-07-08
FI885290A7 (fi) 1989-05-19
FI885290A0 (fi) 1988-11-16
IL88314A (en) 1994-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92190C (fi) Menetelmä farmakologisesti arvokkaan indaanijohdannaisen valmistamiseksi
AU2002320490B2 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
OA12444A (fr) Indanylamines acylées et leur utilisation en tant que produit pharmaceutique.
CA2118831A1 (en) Derivatives of (2-methyl-3-piridyl) cyanomethylpiperazine
JP2000502710A (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
JP2001524959A (ja) ある環状チオ置換アシルアミノ酸アミド誘導体
JP2001500864A (ja) トロンビン阻害物質
JP2001508796A (ja) トロンビン阻害薬
JPWO1994024087A1 (ja) リグナン系化合物の製造方法
JPH0466230B2 (fi)
FR2689508A1 (fr) Dérivés de l&#39;imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
JPH06502164A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤活性を示す二重置換アリール化合物
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
RU2066315C1 (ru) Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения
JPS58219162A (ja) 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法
JP3779349B2 (ja) ピペリジン誘導体
US5190975A (en) Indan derivatives used for treating thromboses or asthma
US5155130A (en) Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体
WO2003004473A1 (en) Novel butadiene derivatives, process for preparation of the same and intermediates for the synthesis thereof
SK283634B6 (sk) Butadiénový, aminobutadiénový a pyrolidínový derivát a spôsoby ich prípravy
JPH04342579A (ja) １−アリールスルホニルピペラジン類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
WO2002098871A1 (en) Phenylcarboxamides and process for preparation thereof
JPH0625229A (ja) 新規なイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD.