FI92704C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92704C FI92704C FI885710A FI885710A FI92704C FI 92704 C FI92704 C FI 92704C FI 885710 A FI885710 A FI 885710A FI 885710 A FI885710 A FI 885710A FI 92704 C FI92704 C FI 92704C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alk
- salt
- salts
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
92704
Menetelma terapeuttisesti kayttokelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen val-mistamiseksi 5 Keksinndn kohteena on menetelma kaavan po3h2 I (i)
R, CHj alk' · N - alk - C - OH
I I
R2 po,h2 10 3 2 mukaisten, terapeuttisesti kayttokelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R, merkitsee fenyyliå, joka on substituoimaton tai substi- 15 tuoitu C,-C4-alkyylilla, C,-C4-alkoksilla ja/tai halo- geenilla, tai imidatsolyyliå tai pyridyyliå, R2 merkitsee vetyå tai C,-C4-alkyylia, alk' merkitsee C,-C3-alkyleeniå ja alk merkitsee C2-C3-alkyleenia.
20 EP-patenttihakemuksen 186 405 laajimmin måaritellyt kaa-vat sisaltavat sellaisia yhdisteita, jotka rakenteeltaan sivuavat tåssa hakemuksessa esitettyja yhdisteita. Kysei-sessa kaavassa on erittain paljon vaihtuvamerkityksisia substituentteja ja se sisåltaa mm. seleeniyhdisteita.
25 Viitteessa on todella valmistetuissa yhdisteissa ei ole esitetty yhtaån yksittaista N-pyridyylialkyyli-aminoal-kaaniyhdistetta, vaan pelkaståan joitain N-pyridyyli-aminoalkaaneja.
30 Cj-C4-alkyyli on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, edelleen iso-, sek- tai tert-bu- ; tyyii1 C[-C4-alkoksi on esimerkiksi metoksi, etoksi, propyyliok- 35 si, isopropyylioksi tai butyylioksi, edelleen iso-, sek-tai tert-butyylioksi.
2 92704 C[-C4-alkyylitio on esimerkiksi metyylitio, etyylitio, propyylitio tai butyylitio, edelleen iso-, sek- tai tert-butyylitio.
5 Halogeeni on esimerkiksi jarjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva, kuten kloori tai fluori, edelleen bromi.
C,-C3-alkyleeni alk on esimerkiksi etyleeni tai 1,3-propy-leeni.
10 C2-C3-alkyleeni alk' on esimerkiksi etyleeni tai 1,3-pro-pyleeni, mutta se voi olla myos 1,2-propyleeni.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat etenkin 15 niiden sisaiset suolat tai suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti kayttokelpoisten emasten kanssa, kuten ei-toksiset, ryhmien la, Ib, Ila ja Ilb metalleista johdetut metallisuolat, esim. alkalimetalli-, etenkin natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetalli-, etenkin 20 kalsium- tai magnesiumsuolat, kupari-, aluminium- tai sinkkisuolat, samoin ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai orgaanisten amiinien tai kvaternaaristen ammoniumemasten, kuten mahdollisesti C-hydroksyloitujen alifaattisten amiinien, etenkin mono-, di- tai trialem-25 pialkyyliamiinien, esim. metyyli-, etyyli-, dimetyyli-*· tai dietyyliamiinin, mono-, di- tai tri-(hydroksialempi- alkyyli)-amiinien, kuten etanoli-, dietanoli- tai trieta-noliamiinin, tris(hydroksimetyyli)-amino-metaanin tai 2-hydroksi-tert-butyyliamiinin, tai N-(hydroksialempial-30 kyyli)-N,N-dialempialkyyliamiinien tai vast. N-(polyhyd-roksialempialkyyli)-N-alempialkyyliamiinien, kuten 2-(di-.. metyyliamino)-etanolin tai D-glukamiinin, tai kvaternaa risten alifaattisten ammoniumhydroksidien, esim. tetrabu-tyyliammoniumhydroksidin kanssa. samoin naihin kuuluvat 35 seka taydelliset etta osittaiset suolat, s.o. suolat, joissa on 1, 2, 3 tai 4, etenkin 2 ekvivalenttia emåstå kaavan I mukaisen hapon moolia kohden.
3 92704
Kaavan I mukaisilla yhdisteilla ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Etenkin niilla on selva sååtåvå vaikutus låmminveristen kalsiumaineen-vaihduntaan. Etenkin ne saavat aikaan rotassa selvan 5 luuresorption eston, joka voidaan osoittaa sekå julkaisun Acta Endocrinol. 78, 613 - 24 (1975) mukaisessa koejår-jestelyssa seeruinin kalsiumtason PTH-indusoidun nousun avulla annettaessa subkutaanisesti n. 0,01 - n. 1,0 mg/kg etta TPTX (Thyroparathyroidectomised)-rottamallissa vita-10 miinilla D3 laukaistun kokeellisen hyperkalsemian avulla annettaessa n. 0,001 - 1,0 mg subkutaanisesti. Samoin estetaan Walker-256-Tumore-indusoitu tuumorihyperkalsemia annettaessa n. 1,0 - n. 100 mg/kg peroraalisesti. Edel-leen ne eståvåt selvasti kroonis-artriittisen prosessin 15 etenemisen rotan adjuvanttiartriitissa julkaisujen New-bould, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) seka Kaibara et al., J. Exp. Med. 159. 1388 - 96 (1984) mukaisessa koejarjestelyssa annettaessa n. 0,01 - 1,0 mg/kg subkutaanisesti. Tåsta syysta ne soveltuvat erinomaisesti 20 laakeaineen vaikuttaviksi aineiksi sairauksien hoitoon, jotka voidaan yhdistaå kalsiumaineenvaihdunnan hairioi-hin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrus-tojen degeneratiivisten prosessien, osteoporoosin, perio-dontiitin, hyperparatyreoidismin ja verisuonten ja pro-25 teettisten implantaattien kalsiumkasaantumien hoitoon. Samoin vaikutetaan edullisesti sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epå-normaalia kasaantumista, kuten artriitti, esim. Bech-terewn tauti, neuriitti, bursiitti, periodontiitti ja 30 tendiniitti, fibrodysplasia, osteoartroosi tai arterios-kleroosi, samoin kuin sellaisiin sairauksiin, joissa . etusijalla on kovien kudosten epanormaali liukeneminen, kuten synnynnainen hypofosfatasia, nivelrustojen degene-ratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, Pagetin 35 tauti ja Osteodystrophia fibrosa samoin kuin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit.
4 92704
Keksinnon kohteena ovat nimenomaan esimerkeissa mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, etenkin sisaiset suolat ja emasten kanssa muodostetut farmaseutti-sesti kayttokelpoiset suolat.
5
Keksinnon kohteena on edelleen sinanså tunnettuihin mene-telmiin perustuva menetelmå kaavan I mukaisten yhdistei-den ja niiden suolojen valmistamiseksi. Tåma on tunnettu siita, etta 10 R,-N-alk-X3 (V)
Ro mukainen yhdiste, jossa Ro merkitsee tåhdetta R2 tai ami-nosuojaryhmaa ja X3 merkitsee karboksia, karbamyyliå tai 15 syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fos- foritrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primaarituote ja kaavan V mukaisista yhdisteistå, joissa X3 on syano tai karbamyyli, saadussa kaavan 2 0 P03H2 R,-N-alk-C-NH2 (VI)
Ro P°3H2 mukaisesta valituotteessa tai vast, sen suolassa korva-25 taan aminoryhma hydroksilla kasittelemallå typpihapok-: keella, lohkaistaan kulloinkin aminosuojaryhmå, mikali se esiintyy, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste jok-sikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi 30 yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
.. Aminosuojaryhmana Ro tulevat kysymykseen esim. a-aryyli- alempialkyyli, kuten bentsyyli tai p-metoksibentsyyli, a, a,α-triaryylialempialkyyli, kuten trityyli, tai tri-35 alempialkyyli-, kuten trimetyylisilyyli. α-aryyli- ja α,α,α-tri-aryylialempialkyyli voidaan poistaa helposti jalleen hydraamalla, trialempialkyylisilyyli ja α,α,α- « .
>1 5 92704 triaryylialempialkyyli hydrolyyttisesti. α-aryyli- tai vast, α,α,α-trikosyylialempialkyylin Ro lohkaisu hydraa-malla tapahtuu etenkin saattamalla reagoimaan vedyn kanssa hydrauskatalysaattorin, kuten nikkeli- tai jalome-5 tallikatalysaattorin, esim. palladium-hiilen lasnåolles-sa, etenkin alempialkanolissa normaaleisssa paine- ja låmpotilaolosuhteissa, esim. n. 20 - 30°C:ssa ja n. 0,95 - n. 1,3 baarissa.
10 Kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktio fosforihapokkeen ja fosforitrikloridin kanssa tapahtuu tavanomaisella tavalla, jolloin fosforihapokekomponentti muodostetaan in situ edullisesti saattamalla ylimaåråinen fosforitrik-loridi reagoimaan vesipitoisen fosforihapon, esim. kau-15 pallisen n. 75%:isen - n. 95%:isen, etenkin n. 85%:isen fosforihapon kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti låmmittaen, esim. n. 70 - n. 120°C:seen sopivassa liuot-timessa, kuten tetrakloorietaanissa, trikloorietaanissa, klooribentseenissa, klooritolueenissa tai parafiinioljys-20 så ja suorittamalla loppuvaiheet hydrolyyttisesti.
Kaavan VI mukaisten vålituotteiden kåsittely typpihapok-keella tapahtuu tavanomaisella tavalla vapauttamalla ne vesipitoisessa liuoksessa niiden suoloista, esim. nat-25 riumnitriitista happokåsittelylla, esim. suolahapon vaikutuksessa, jolloin vålillisesti muodostuu vastaava, epastabiili diatsoniumsuola, esim. -kloridi, joka loh-kaisee typen liittamalla α-hydroksiryhmån.
30 Kaavan V mukaiset låhtoaineet voidaan valmistaa, mikali ne eivat ole tunnettuja, esimerkiksi siten, etta vastaava kaavan ^-ΝίΚο)^ (Uh) mukainen yhdiste, jossa Rq merkitsee ryhmaå R2 tai amino-35 suojaryhmaa, saatetaan reagoimaan kaavan Y - alk - X3 (Ili) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y on halogeeni, kuten - - i— 92704 6 bromi, tai kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamisek-si, joissa alk merkitsee 1,2-alempialkyleeniå, esim. etyleenia, kaavan alk0 - X3 (Hf) 5 inukaisen yhdisteen kanssa, jossa alko merkitsee alempialk-1-enyylitåhdetta, lohkaistaan kulloinkin mahdollisesti esiintyvå aminosuojaryhmå ja haluttaessa hydrolysoidaan kulloinkin saatu primaarituote hapoksi.
10 Menetelmån mukaisesti tai jonkin toisen sinansa tunnetun menetelman mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinansa tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
15 Siten kaavan I mukaisessa yhdisteesså, jossa R2 merkitsee vetyå, tama voidaan korvata alempialkyylitåhteellå R2 saattamalla reagoimaan alempialkanaalin kanssa pelkis-tavissa olosuhteissa, esimerkiksi formaldehydin ja muura-haishapon kanssa, tai toissijaisesti alempialkanolin 20 reaktiokykyisen esterin kanssa tavanomaisella tavalla, etenkin emaksisen kondensaatioaineen, kuten alkalimetal-lialempialkanolaatin lasnaollessa.
Edelleen tahteessa R, ja/tai R2 esiintyvat ei-aromaattiset 25 kaksoissidokset voidaan pelkistaa yksinkertaisiksi sidok-: siksi tavanomaisella tavalla hydraamalla, esimerkiksi saattamalla reagoimaan vedyn kanssa hydrauskatalysaatto-rin, kuten nikkeli- tai jalometallikatalysaattorin, esim. palladium-hiilen lasnaollessa, etenkin alempialkanolissa 30 normaaleissa paine- ja lampotilaolosuhteissa.
·· Edelleen tahteen Rj aromaattinen substituentti tai vast.
aromaattiset substituentit voidaan substituoida, esimerkiksi liittaa halogeeni saattamalla reagoimaan tavanomai-35 sen ydinhalogenointiaineen, esim. kloorin tai bromin kanssa Lewis-hapon, kuten rauta-III-kloridin lasnaollessa.
7 92704
Uudet yhdisteet voivat esiintya riippuen låhtoaineiden ja tyotapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muo-dossa tai niiden seoksena, esim. riippuen asymmetristen hiiliatomien måaråsta puhtaina optisina isomeereinå, 5 kuten antipodeina tai isomeeriseoksina, kuten rasemaat-teina, diastereoisomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perus-10 teella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diaste-reomeereiksi tai raseraaateiksi, esimerkiksi kromatogra-foimalla ja/tai jakokiteyttamalla.
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen 15 menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkik-si kiteyttamalla uudelleen optisesti aktiivisesta liuot-timesta, xnikro-organismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan raseeraisen hapon kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen emåksen kanssa ja erot-20 tamalla nain saadut suolat, esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden vaikutuk-sessa. Edullisesti eristetaan tehokkaampi kummastakin antipodista.
25
Saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet mukaanlukien niiden kaavan I mukaiset sisaiset suolat voidaan muuntaa emassuoloiksi neutraloimalla osittain tai taydellisesti jollakin alussa mainitulla emaksellå. Vastaavalla tavalla 30 myos happoadditiosuolat voidaan muuntaa vastaaviksi va-paiksi yhdisteiksi, niiden sisaiset suolat mukaanlukien.
«
Saadut kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet voidaan taas muuntaa happoadditiosuoloiksi kasittelemållå protoniha-35 polla.
8 92704
Saadut suolat voidaan muuntaa sinansa tunnetulla tavalla muiksi suoloiksi, joissa on pieneropi kationiosuus (osit-taiset suolat) tai vapaiksi yhdisteiksi, esim. kasittele-malla happamalla reagenssilla, kuten mineraalihapolla. Saadut vapaat yhdisteet voidaan muuntaa suoloiksi kasitte-lemalla emaksellå, esim. alkalihydroksidilla ja/tai saadut suolat, joissa on pienempi kationiosuus (osittaiset suolat), voidaan muuntaa samalla tavalla sellaisiksi, joissa on suurempi kationiosuus, esim. taydellisiksi suoloiksi.
Yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myos ni iden hydraattien muodossa tai ne voivat sisaltåå kitey-tykseen kaytetyn liuottimen.
Johtuen uusien, vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden låheisestå suhteesta tarkoitetaan edella ja seuraavassa vapailla yhdisteilla tai niiden suo-loilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollises-ti myos vastaavia suoloja tai vast, yhdisteita.
Keksinnon kohteena ovat myos ne menetelman suoritusmuodot, joiden mukaisesti lahdetaan menetelman jossakin vaiheessa valituotteena saatavasta yhdisteesta ja suoritetaan puut-tuvat vaiheet tai lahtoaine kaytetaan suolan ja/tai rase-maatin tai vast, antipodin muodossa tai se muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Taman keksinnon mukaisessa menetelmassa kaytetaan mieluum-min sellaisia lahtoaineita, jotka johtavat alussa erittain arvokkaiksi kuvattuihin yhdisteisiin. Uudet låhtoaineet ja menetelmat niiden valmistamiseksi muodostavat samoin eraan keksinnon kohteen.
Keksinnon mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisal-tavat kaavan I mukaisia yhdisteita tai niiden farmaseutti- β 92704 y sesti sopivia suoloja, on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaaliseen, ja parenteraaliseen kayttoon ja ne sisaltavat farmakologisen vaikuttavan aineen yksinåån tai yhdesså farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisaltavat esim. n. 10 -n. 80 %, etenkin n. 20 - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Kek-sinnon mukaiset enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen kayttoon tarkoitetut farmaseuttiset valmisteet ovat esim. annosyksikkomuodossa, kuten rakeina, tabletteina, kapse-leina tai suppositorioina, edelleen myos ampulleina. Nama valmistetaan sinansa tunnetulla tavalla, esim. tavanomais-ten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyo-filisointimenetelmien avulla. Nain voidaan saada farma-seuttisia valmisteita oraaliseen kayttoon siten, etta vai-kuttava aine yhdistetaån kiinteiden kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuai-neiden lisaamisen jalkeen, kasitellaan tableteiksi tai raeyt imiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin tayteaineet, kuten soke-ri, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet, edelleen sideaineet, kuten tarkke-lys, esim. maissi-, vehna-, riisi- tai perunatarkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyy-lipyrrolidoni ja/tai haluttaessa hajotusaineet, kuten ylla mainitut tarkkelykset, edelleen karboksimetyylitarkkelys, ristisilloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihap-po tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ' ensisijassa juoksevuudensåato- ja voiteluaineet, esim.
piihappo, talkki, steariinihappo ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet paallystetaan sopivilla, mahdollisesti mahanes-tetta kestavilla paallysteilla, jolloin kaytetaan mm. kon-sentroituja sokeriliuoksia, jotka sisaltavat mahdollisesti • · - - r~ ,0 92704 arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyetee-niglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettå keståvien paallysteiden valmistamiseksi sopi-vien selluloosavalmisteiden, kuten asetyyliselluloosafta-laatin tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisaltaa våriai-neita tai pigmentteja, esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti kaytettavia farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit seka pehmeat, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestå, kuten glyserolista tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisaltaa vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna tåyteaineiden, kuten laktoo-sin, sideaineiden, kuten tarkkelysten ja/tai liukuainei-den, kuten talkin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissa kapseleissa vaikuttava aine on mieluum-min liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin oljyihin, parafiinioljyyn tai nestemaisiin po-lyeteeniglykoleihin, jolloin voi olla lisatty myos stabi-lisaattoreita.
Rektaalisesti kaytettavia farmaseuttisia valmisteita ovat esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmåsta. Suppositorioperus-massaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan kayttaa myos gelatiinista valmistettuja rektaalikapseleita, jotka sisalta-vat vaikuttavan aineen ja perusmassan yhdistelman. Perus-massa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemåiset tri-glyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
i ,, 92704
Parenteraaliseen kayttoon soveltuvat ensisijassa vesiliu-koisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen vesiliuokset, edelleen vaikutta-van aineen suspensiot, kuten vastaavat oljymåiset injek-tiosuspensiot, jolloin kåytetaan sopivia lipofiilisia liuottimia tai apuaineita, kuten rasvaisia oljyå, esim. seesamioljya, tai synteettisia rasvahappoestereita, esim. etyylioleaattia tai triglyserideja, tai vesipitoiset in-jektiosuspensiot, jotka sisaltavat viskositeettia paranta-via aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiittia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myos stabi-lisaattoreita.
Taman keksinnon kohteena on samoin kaavan I mukaisten yh-disteiden ja niiden suolojen kaytto, etenkin kalsiumai-neenvaihdunnan hairioista johtuvien sairauksien, esim. reumaattisten sairauksien ja etenkin osteoporoosien hoi-tamiseksi.
Alle 0,01 mg/kg:n annostukset vaikuttavat vain vahaisesti kovien kudosten patologiseen kalkkeutumiseen tai vast, liukenemiseen. Yli 100 mg/kg:n annostuksissa voi esiintya pitkaaikaisesti toksisia sivuvaikutuksia. Kaavan I mukai-set yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa seka oraali-sesti etta myos hypertonisessa liuoksessa subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravenoosisesti. Parhaimmat paivittåisannokset ovat oraalisessa kaytossa n. 0,1-5 mg/kg, subkutaanisessa ja intramuskulaarisessa kaytossa n. 0,1-1 mg/kg ja intravenoosisessa kaytossa n. 0,01 - 2 mg/kg, esimerkiksi n. 0,013 - 0,67 mg/kg.
Kaytettyjen yhdisteiden annostusta voidaan kuitenkin vaih-della ja se riippuu kulloinkin kyseessa olevista olosuh-teista, kuten sairaustyypista ja sen vakavuudesta, hoidon kestosta ja kyseessa olevasta yhdisteesta. Yksittaisannok- - - 7“ 12 92704 set sisaltavat esimerkiksi 0,01 - 10 mg, annosyksikkomuo-dot parenteraaliseen, kuten intravenoosiseen kayttoon sisaltavat esim. 0,01 - 0,1 mg, etenkin 0,02 - 0,08 mg, oraaliset annosyksikkomuodot sisaltavat esim. 0,2 - 2,5 mg, etenkin 0,3 - 1,5 mg/kg. Edullisin yksittaisannostus on oraalisessa kaytossa 10 - 100 mg ja intravenoosisessa kaytossa 0,5 - 5 mg ja se voidaan antaa nelja kertaa pai-vassa. Korkeammat annostukset oraalisessa kaytossa ovat tarpeen rajoitetun resorption johdosta. Pitempaan kesta-vissa hoidoissa voidaan siirtya alussa korkeammasta annos-tuksesta normaalisti pienempaan annostukseen halutun vai-kutuksen sailyttamiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat ylla esitettya kek-sintoa. Niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa keksinnon laajuutta millaan tavoin. Lampotilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1; (0,1 moolia) 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-me-tyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridia, 13,4 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 50 ml klooribentseenia kuumen-netaan sekoittaen ja palautusjaahdyttaen 100°:seen. Sitten 100°C:ssa lisataan tipoittain 27 ml fosforitrikloridia, jolloin kehittyy kaasua. Reaktioseos erottuu 30 minuutin kuluessa paksuna massana. Kuumennetaan viela 3 tunnin ajan 100°:seen ja sitten paalla oleva klooribentseeni dekantoi-daan pois. Jaljelle jaava sitkea massa ja 100 ml 9-n. kloorivetyhappoa kuumennetaan 3 tunnin ajan sekoittaen ja palautusjaahdyttaen. Suodatetaan kuumana lisaamalla hiilta ja sitten suodos laimennetaan asetonilla, jolloin eroaa 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-pro-paani-1,1-difosfonihappo kiteisena, sp.: 219° (haj.).
Lahtoaineena toimiva 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridi voidaan valmistaa seu-raavast i: 92704 13 (0,15 moolia) N-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amiinia lai-tetaan 50 mltaan dietyylieetteria ja sitten lisataan se-koittaen vahitellen 15,1 g akryylihappoetyyliesteriå. Muo-dostuu kirkas liuos lampotilan kohotessa samalla hieman. Annetaan seista yon yli huoneen låmmossa ja sitten eetteri tislataan pois. Jåljelle jåavå oljy on raaka 3-[N-(3-fe-nyylipropyyli)-N-metyyli-amino)-propionihappoetyyliesteri.
Saatua esteria ja 600 ml 4-n. kloorivetyhappoa kuumenne-taan 24 tunnin ajan palautusjaahdyttaen. Sitten haihdute-taan taysin alennetussa paineessa ja kiteista jaannosta hierotaan asetonin kanssa. Kiteet imusuodatetaan, pestaan ja kuivatetaan, jolloin saadaan 3-[H-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridi.
Esimerkki 2: Esimerkissa 1 esitetylla tavalla kayttamalla lahtoaineena 3-(3-fenyylipropyyliamino)-propionihappo-hyd-rokloridia (sp. 219°, haj.)» 3-(3-fenyyliprop-2-yyliami-no)-propionihappo-hydrokloridia (sp. 126 - 127°), 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-etyyli-amino]-propionihappo-hydroklori-dia, oljy, 3-(4-fenyylit»utyyliamino)propionihappo-hydro-kloridia, sp. 135 - 137°, ja 3-[3-(pyrid-3-yyli)propyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridia tai vast, naiden kautta saadaan 3-(3-fenyylipropyyliamino)-l-hydroksi-propaani- 1,1-difosfonihappo, sp. 219° (haj.), 3-(3-fenyyliprop-2-yyliamino)-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 208 - 210° (haj.), 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-etyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 195 - 197° (haj.), 3-(4-fenyylibutyyliamino)-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 191 - 193° (haj.) ja 3-[3-(pyrid-3-.. yyli)propyyliamino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihap po .
Esimerkki 3t 9,3 g (26,3 mmoolia) 3-(3-fenyylipropyyliami-no)-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa, 6,1 ml muura- -------- T"“ 14 92704 haishappoa ja 4,2 ml 38%:ista formaldehydiliuosta vedessa kuumennetaan 36 tunnin ajan palautusjaahdyttaen, kunnes se kiehuu. Reaktioliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaannos laimennetaan asetonilla. Saadaan 3-[N-(3-fenyyli-propyy1i)-N-metyy1i-amino]-1-hydroksi-propaan i-1,1-di fos-fonihappo varittomina kiteina, sp. 219° (haj.)·
Esimerkki 4: Esimerkissa 1 esitetylla tavalla kayttamalla lahtoaineena 3-[4,4-(di(p-fluorifenyyli Jbutyyliamino]-pro-pionihappoetyyliesteria 3-[4,4-di(p-fluorifenyyli)butyyli-amino]-propionihappo-hydrokloridin kautta, sp. 165 - 166°, saadaan 3-14,4-di(p-fluorifenyyli)butyyliamino]-l-hydrok-si-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 220 - 222° (haj.).
Låhtoaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 26,1 g (0,1 moolia) 4,4-di(p-fluorifenyyli)butyyliamiinia ja 18,1 g 3-bromipropionihappoetyyliesteria saatetaan kie-humaan kaliumkarbonaatin (21,0 g) kanssa 200 ml:ssa 2-bu-tanonia 24 tunnin ajaksi sekoittaen ja palautusjaahdyttaen. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan raaka 3-[4,4-di(p-fluorifenyyli )-butyyliamino]-propionihappoetyyliesteri oljyna.
Vastaavalla tavalla kayttamalla lahtoaineena N-(2-fenyyli-etyyli)-N-metyyliamiinia ja 4-bromivoihappoetyyliesteria 4-[N-(2-fenyylietyyli)-N-metyyli-amino]-voihappoetyylies-terin ja 4-[N-(2-fenyylietyyli)-N-metyyli-amino]-voihappo-hydrokloridin kautta saadaan 4-[N-(2-fenyylietyyli)-N-me-tyyli-amino]-l-hydroksi-butaani-l,1-difosfonihappo.
Esimerkki 5; Esimerkissa 1 esitetylla tavalla kayttamalla lahtoaineena N-[3-(imidatsol-4-yyli)propyyli]-N-metyyli-amiinia 3-(N-[3-(imidatsol-4-yyli Jpropyyli]-N-metyyli-ami-no}-propionihappoetyyliesterin ja 3-(N-I3-(imidatsol-4- 1 5 92704 yyli)propyyli]-N-metyyli-amino}-propionihappo-hydroklori-din kautta saadaan 3-{N-[3-imidatsol-4-yyli)propyyli]-N-metyyli-aminol-l-hydroksipropaani-l,l-difos£onihappo.
Lahtoaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 16,8 g (0,12 moolia) 3-[imidatsol-4(5)-yyli]propionihappoa ja 13,1 ml tionyylikloridia saatetaan 2 tunnin ajaksi kie-humaan palautusjaahdyttaen. Ylimååraisen tionyylikloridin poistislaamisen jalkeen jaljelle jaa 3-[imidatsol-4(5)-yyliIpropionihappokloridi-hydrokloridi puolikiinteana mas-sana (saanto 100 %).
23,4 g (0,12 moolia) 3-timidatsol-4(5)-yyliIpropionihappoklor idi-hydroklor idia liuotetaan 80 mltaan dimetyyliform-amidia ja jaahdytetaan -10°:seen. Liuokseen johdetaan 2 tunnin ajan metyyliamiini-kaasua, kunnes painonlisays on 15 g. Annetaan seista yon yli huoneen lampotilassa, sitten reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jaannos kromatografoidaan 220 g:ssa piihappogeelia kaytta-mallå ajoaineena kloroformi/metanoli/vakeva ammoniakki-seosta (80:20:1). Tuotteen sisaltavat fraktiot tuottavat tetrahydrofuraanista 3-[imidatsol-4(5)-yyli]-propionihap-po-(N-metyyli)amidin varittomia kiteita, sp. 168 - 170°.
· Suspensioon, jossa on 2,8 g litiumaluminiumhydridia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisataan annoksittain sekoit-taen 10,9 g (0,0718 moolia) 3-[imidatsol-4(5)-yyliIpropio-nihappo-(N-metyyli)amidia ja kuumennetaan taman jalkeen 30 tunnin ajan palautusjaahdyttaen kiehumaan. Sitten reaktioseos jaahdytetaan 0°:seen ja lisataan perakkain tipoit-·; tain 3 ml vetta, 2,2 ml 10-n. natriumhydroksidi-liuosta ja 8,2 ml vetta. Epaorgaaninen sakka suodatetaan pois ja suo-dos haihdutetaan tyhjiossa. Jaljelle jaava oljy on raaka N-(imidatsol-4(5)-yyli-propyyli]-N-metyyliamiini.
,* 92704
Esimerkki 6: Esimerkissa 1 esitetylla tavalla kayttåmålla lahtoaineena 3-[4-(4-metoksi fenyyli)butyyliamino]propioni-happo-hydrokloridia, sp. 150 - 152°, 3-[3-(4-metoksifenyy-li)propyyli-N-metyyli-aminoJpropionihappo-hydrokloridia, sp. 108 - 110°, 3-[3-(4-kloorifenyyli)propyyli-N-metyyli-aminolpropionihappo-hydrokloridia, sp. 128 - 130°, 3—[3— (3-metyy1i fenyy1i)propyy1i-N-metyyli-amino]propionihappo-hydrokloridia, sp. 97 - 98°, 3-[3-(imidatsol-4(5)-yyli]-propyyli-N-metyyli-aminoIpropionihappo-dihydrokloridia puolikiinteåna massana, 3-[3-(pyrid-2-yyli)propyyli-N-metyyli-aminolpropionihappo-dihydrokloridia, sp. 157-160° (haj.) 3-[N-(2-fenyy1ietyy1i-N-metyyli-amino]propionihap-po-hydrokloridia, sp. 144-145° (haj.) ja 3-[N-(2-fenyyli-etyyli)aminoJpropionihappo-hydrokloridia, sp. 150-152°, tai vast, nåiden kautta voidaan valmistaa edelleen 3-14-(4-metoksifenyyli)butyyliamino]-1-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 160 - 164° (haj.), 3-[3-(4-metok-s i fenyy1i)propyy1i-N-metyyli-amino]-1-hydroks i-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 154-156° (haj.) 3-[3-(4-kloorife- nyyli)propyyli-N-metyyli-amino]-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo, sp. 162-166° (haj.), 3-[3-(3-metyy- lifenyyli)propyyli-N-metyyli-amino]-l-hydroksi-propaani- 1.1- difosfonihappo, sp. 193 - 195° (haj.), 3-(3-(imidat-sol-4(5)-yyli)propyyli-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaa- ni-1,1-difosfonihappo, sp. 130-136° (haj.) 3-[3-(pyrid-2- yyli)propyyli-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 142-147° (haj.), 3-[N-(2-fenyylietyyli )-N-metyyli-amino]-l-hydroksi-propaani-l ,1-difosfonihappo, sp. 187-188° (haj.) ja 3-[N-(2-fenyylietyyli)amino]-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappo, sp. 205-206°.
Esimerkki 7; 1,83 g (0,005 moolia) 3-(4-fenyylibutyyli- amino)-1-hydroksi-propaani-1,1-difosfonihappoa liuotetaan 10 ml:aan n-natriumhydroksidia. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja tuote kiteytetaån lisåa-
II
17 92704 mållå metanolia. Saadaan dinatrium-3-(4-fenyylibutyyliami-no)-l-hydroksi-propaani-l,1-difosfonaattia, sp. 313-316° (haj.)
Vastaavalla tavalla saadaan dinatrium-3-[N-(3-fenyylipro-pyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfo-naatti, sp. 321-325°.
Esimerkki 8: Tabletit, jotka sisaltavat 75 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa tax sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 75,0 g laktoosia 268,5 g maissitarkkelystå 22,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 15,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vettå q.s.
Valmistus: Kiinteat aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmåkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tarkkelyksesta sekoitetaan perusteellisesti keskenaån. Loput tarkkelyksesta suspendoidaan 65 ml:aan vetta ja tama suspensio li-sataan polyeteeniglykolin 260 ml:ssa vetta olevaan kiehu-vaan liuokseen. Saatu liisteri lisataan jauhemaisiin ai-neisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisaa-; malla vetta. Granulaattia kuivatetaan yon yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmakoko on 1,2 mm, ja puriste-taan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden lapi-mitta on n. 10 mm ja joissa on murtoura ylasivulla.
18 92704
Esimerkki 9: Tabletit, jotka sisaltavat 10 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti:
Aineosat (1000 tablettia): vaikuttavaa ainetta 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitarkkelysta 17,5 g polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4,0 g demineralisoitua vetta q.s.
Valmistus: Kiinteat aineosat seulotaan ensin seulalla, jonka silmakoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine, laktoo-si, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tarkkelyksesta sekoitetaan perusteellisesti keskenaan. Loput tarkkelyksesta suspendoidaan 65 ml:aan vetta ja tama suspensio li-sataan polyeteeniglykolin 260 ml:ssa vetta olevaan kiehu-vaan liuokseen. Saatu liisteri lisataan jauhemaisiin ai-neisiin, sekoitetaan ja granuloidaan, tarvittaessa lisaa-malla vetta. Granulaattia kuivatetaan yon yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmakoko on 1,2 mm, ja puriste-taan molemmin puolin koveroiksi tableteiksi, joiden lapi-mitta on n. 10 mm ja joiden ylasivulla on murtoura.
Esimerkki 10: Gelatiinipistokapselit, jotka sisaltavat 100 mg vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-me tyy1i-am i no]-1-hydroks i-propaan i-1,1-d i fos fonihappoa tai sen suolaa, esim. dinatriumsuolaa, voidaan valmistaa seuraavasti : 1 9 92704
Koostumus (1000 kapselia): vaikuttavaa ainetta 350,0 g mikrokiteista selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan seulalla, jonka silma-koko on 0,2 mm, vaikuttavaan aineeseen (lyofilisoitu) ja sekoitetaan perusteellisesti 10 minuutin ajan. Sitten seulotaan mikrokiteinen selluloosa tahan seokseen seulalla, jonka silmakoko on 0,9 mm, ja sekoitetaan jalleen 10 minuutin ajan. Lopuksi seulotaan seokseen magnesiumstearaat-ti seulalla, jonka silmakoko on 0,8 mm, ja sekoitetaan 3 minuutin ajan, minka jalkeen kulloinkin 390 mg seosta tay-tetaån gelatiinipistokapseleihin, koko 0 (elongated).
Esimerkki 11: 0,2-%:inen injektio- tai vast, infuusioliuos voidaan valmistaa esim. seuraavasti: vaikuttavaa ainetta, esim. 3-[N-(3-fenyylipropyyli)-N-me-tyyli-amino]-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappoa tai sen suolaa, esim.
dinatriumsuolaa 5,0 g natriumkloridia 22,5 g . fosfaattipuskuria, pH = 7,4 300,0 g vetta, demineralisoitua ad 2500,0 ml
Vaikuttava aine liuotetaan 1000 mltaan vetta ja suodate-taan mikrosuodattimen lapi. Lisataan puskuriliuos ja tay-dennetaan vedella 2500 mltaan. Annosyksikkomuotojen val-mistamiseksi taytetaan kulloinkin 1,0 tai 2,5 ml lasiam-pulleihin (jotka sisaltavat 2,0 tax vast. 5,0 mg vaikuttavaa ainetta).
Claims (3)
1. Menetelmå kaavan I P03H2 I (I) R, - CH2 - alk’ - N - alk - C - OH I I R2 po3h2 mukaisten, terapeuttisesti kayttokelpoisten aromaattises-ti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R, merkitsee fenyylia, joka on substituoimaton tai substi-tuoitu C1-C4-alkyylilla, C,-C4-alkoksilla ja/tai halo-geenilla, tai imidatsolyylia tai pyridyyliS, R2 merkitsee vetya tai C^-C^-alkyylia, alk' merkitsee Cj-Cj-alkyleenia ja alk merkitsee C2-C3-alkyleenia, tunnettu siita, etta kaavan Rj-N-alk-X3 (V) Ro mukainen yhdiste, jossa Rq merkitsee tahdetta R2 tai ami- • nosuojaryhmaa ja X3 merkitsee karboksia, karbamyylia tai syanoa, saatetaan reagoimaan fosforihapokkeen ja fosfo-ritrikloridin kanssa, hydrolysoidaan primaarituote ja kaavan V mukaisista yhdisteista, joissa X3 on syano tai karbamyyli, saadussa kaavan • po3h2 R,-N-alk-C-NH2 (VI) Ro P03H2 mukaisessa valituotteessa tai vast, sen suolassa korva-. taan aminoryhma hydroksilla kasittelemalla typpihapok- II 21 92704 keella, lohkaistaan kulloinkin aminosuojaryhma, mikali se esiintyy, ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste joksi-kin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun- n e t t u siitå, etta valmistetaan 3-(3-fenyylipropyy-liamino)-1-hydroksi-propaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun- n e t t u siita, etta valmistetaan 3-[N-(3-fenyylipro-pyyli)-N-metyyli-amino]-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo tai sen suola. • » • · 22 92704
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH484787 | 1987-12-11 | ||
| CH484787 | 1987-12-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885710A0 FI885710A0 (fi) | 1988-12-09 |
| FI885710A7 FI885710A7 (fi) | 1989-06-12 |
| FI92704B FI92704B (fi) | 1994-09-15 |
| FI92704C true FI92704C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=4283590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885710A FI92704C (fi) | 1987-12-11 | 1988-12-09 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0320455B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01197495A (fi) |
| KR (1) | KR890009956A (fi) |
| AT (1) | ATE90353T1 (fi) |
| AU (1) | AU609549B2 (fi) |
| CA (1) | CA1329609C (fi) |
| DD (1) | DD283631A5 (fi) |
| DE (1) | DE3881659D1 (fi) |
| DK (1) | DK688488A (fi) |
| ES (1) | ES2054868T3 (fi) |
| FI (1) | FI92704C (fi) |
| HU (1) | HU202880B (fi) |
| IE (1) | IE62738B1 (fi) |
| IL (1) | IL88620A (fi) |
| MX (1) | MX14109A (fi) |
| NO (1) | NO176663C (fi) |
| NZ (1) | NZ227273A (fi) |
| PH (1) | PH26416A (fi) |
| PT (1) | PT89193B (fi) |
| YU (1) | YU221388A (fi) |
| ZA (1) | ZA889157B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW198039B (fi) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| CA2136820C (en) * | 1992-05-29 | 1997-09-09 | Susan M. Kaas | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DK0646119T3 (da) * | 1992-05-29 | 1998-12-14 | Procter & Gamble Pharma | Phosphonatforbindelser indeholdende kvaternært nitrogen til behandling af unormalt calcium- og phosphatstofskifte samt tan |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| ATE195317T1 (de) * | 1992-05-29 | 2000-08-15 | Procter & Gamble Pharma | Schwefel-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung von abnormalem calzium- und phosphat- metabolismus |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| RU2119794C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1998-10-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения |
| US10365415B2 (en) * | 2013-12-19 | 2019-07-30 | 3M Innovative Properties Company | Articles comprising self-assembled layers comprising nanoparticles with a phosphorous surface treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| PH27078A (en) * | 1984-12-21 | 1993-02-01 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1988
- 1988-12-02 ES ES88810830T patent/ES2054868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-02 AT AT88810830T patent/ATE90353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-02 DE DE8888810830T patent/DE3881659D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-02 EP EP88810830A patent/EP0320455B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 PH PH37887A patent/PH26416A/en unknown
- 1988-12-07 IL IL8862088A patent/IL88620A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 ZA ZA889157A patent/ZA889157B/xx unknown
- 1988-12-07 YU YU02213/88A patent/YU221388A/xx unknown
- 1988-12-08 JP JP63308986A patent/JPH01197495A/ja active Pending
- 1988-12-09 DK DK688488A patent/DK688488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-09 AU AU26738/88A patent/AU609549B2/en not_active Ceased
- 1988-12-09 NZ NZ227273A patent/NZ227273A/en unknown
- 1988-12-09 HU HU886378A patent/HU202880B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 CA CA000585416A patent/CA1329609C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-09 IE IE368088A patent/IE62738B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 MX MX1410988A patent/MX14109A/es unknown
- 1988-12-09 KR KR1019880016363A patent/KR890009956A/ko not_active Ceased
- 1988-12-09 FI FI885710A patent/FI92704C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 PT PT89193A patent/PT89193B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-09 NO NO885489A patent/NO176663C/no unknown
- 1988-12-09 DD DD88322931A patent/DD283631A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1329609C (en) | 1994-05-17 |
| DE3881659D1 (en) | 1993-07-15 |
| DD283631A5 (de) | 1990-10-17 |
| EP0320455A1 (de) | 1989-06-14 |
| IE62738B1 (en) | 1995-02-22 |
| HU202880B (en) | 1991-04-29 |
| IL88620A0 (en) | 1989-07-31 |
| FI885710A0 (fi) | 1988-12-09 |
| ES2054868T3 (es) | 1994-08-16 |
| HUT48899A (en) | 1989-07-28 |
| YU221388A (en) | 1990-06-30 |
| IL88620A (en) | 1994-11-28 |
| PT89193B (pt) | 1993-06-30 |
| KR890009956A (ko) | 1989-08-05 |
| ZA889157B (en) | 1989-07-26 |
| NO176663C (no) | 1995-05-10 |
| AU609549B2 (en) | 1991-05-02 |
| AU2673888A (en) | 1989-06-15 |
| PH26416A (en) | 1992-07-15 |
| NO176663B (no) | 1995-01-30 |
| ATE90353T1 (de) | 1993-06-15 |
| EP0320455B1 (de) | 1993-06-09 |
| PT89193A (pt) | 1989-12-29 |
| FI92704B (fi) | 1994-09-15 |
| MX14109A (es) | 1994-02-28 |
| NO885489D0 (no) | 1988-12-09 |
| FI885710A7 (fi) | 1989-06-12 |
| IE883680L (en) | 1989-06-11 |
| DK688488D0 (da) | 1988-12-09 |
| NZ227273A (en) | 1991-06-25 |
| NO885489L (no) | 1989-06-12 |
| DK688488A (da) | 1989-06-12 |
| JPH01197495A (ja) | 1989-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173446B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye, terapeutiskaktive, substituerte alkandifosfonsyrer | |
| DK168630B1 (da) | Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf | |
| KR20000052747A (ko) | 치환된 아미노알칸 포스폰산 | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| FI92704C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
| US5162310A (en) | Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| FI95264C (fi) | Menetelmä N-substituoitujen aminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi | |
| US5110807A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| DK168869B1 (da) | Heteroarylaminomethandiphosphonsyrer og deres sa lte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| US5190930A (en) | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids | |
| US5204334A (en) | Benzoheterocyclylalkylaminoalkanediphosphonic acids, compositions thereof, and use thereof in the treatment of calcium metabolism disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |