FI91065C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91065

Menetelma uusien terapeuttisesti kSyttfikelpoisten triatso-lyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 870028 5

Keksinttt koskee uusien kaavan I mukaisten triatso-lyylikinoliinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistusta, 10 R1 nn (i) ΙΦ R3 15 jossa kaavassa Rx on vety, metyyli, trihalogeenimetyyli tai karboksi, R2 on vety, halogeeni, Cx.4-alkyyli, hydroksi, C^-alkoksi, amino, asetamino, C^-dialkyyliamino, asetyy-li, karboksi, etoksikarbonyyli, nitro tai trihalogeenime-20 tyyli, R3 on vety, C^-alkyyli tai C1.4-alkoksi, R4 on vety, metyyli tai etyyli ja X on valenssisidos tai -S-, silia edellytyksellé, etta R4 ei ole metyyli, kun Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samanaikaisesti vetya. Nailia yhdisteilia on analgeettinen vaikutus.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteita ja niiden happoaddi- tiosuoloja voidaan valmistaa siten, etta halogeenikinolii-nijohdannainen, jonka kaava on „ vi rT N % 35 (II) (III) 2 joissa Rj, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellS, saate-taan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jonka kaava on

^ πιν J-— ^ MM-N

lp I tai i o.

10 (IV) (V) joissa R< merkitsee samaa kuin edellå, liuottimen lMsnM ollessa tai ilman niitS, lSmpOtilassa 0 - 200 *C, ja ha-luttaessa saatu tuote eristetéån vapaan emflksen tai hap-15 poadditiosuolan muodossa.

Siten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on rSr

20 p N-N

(la) C==D -R| 25 kaavan II mukainen 4-kloorikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevSt kuten ylia).

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 30

N-M

S-lO I (ib) 91065 3 kaavan (II) mukainen 4-kloorikinoliinijohdannainen saate-taan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-tri-atsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevSt kuten yllM).

5 Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on

fy P

10 J>1| .. (!c)

ί?^Ν M—-M

R3 I Oj 15 kaavan (III) mukainen 2-kloorikinoliini saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevSt kuten ylia).

Yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 20 n

U? > A°A

Μ N % R3 25 kaavan (III) mukainen 2-kloorikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa (jolloin R1, R2, R3 ja R4 merkitsevSt kuten ylia).

30 MenetelmSssS kSytettSvSt lShtdaineet ovat tunnettu ja yhdisteitS ja ne on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: YleistS kaavaa (II) olevat 4-kloorikinoliinit: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 32 Quinolines, osa I, s. 391 - 398; siinS esitetyt viitteet; unkari-35 laiset patenttihakemukset 3869/82 ja 4003/82.

4

Yleista kaavaa (III) olevat 2-kloorikinoliinit: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 32 Quinolines, osa I, s. 387 - 390; J. Chem. Soc. P.I. 1981 1 (5) 1537 - 1543.

5 Yleista kaavaa (IV) olevat 1H-1,2,4-triatsolit; unkarilainen patenttihakemus 4370/83, DE-hakemusjulkaisu 2 802 491; Chem. Ber. 1968 101 (6) 2033 - 2036.

Yleista kaavaa (V) olevat 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolit: Liebigs Ann. Chem. 637, 133, 135 - 165 (1960).

10 On havaittu, etta reaktio, joka tapahtuu yleista kaavaa (II) tai vastaavasti kaavaa (III) olevien 4- ja 2-kloorikinoliinijohdannaisten, joissa on pelkastaan elektroneja luotaan tyOntavia substituentteja (esim. me-tyyli- tai metoksiryhmia) ja yleista kaavaa (V) tai vas-15 taavasti kaavaa (V) olevien 1H-1,2,4-triatsolien tai 3(5)-merkapto-lH-1,2,4-triatsolien vaiilia, on autokatalyyt-tinen siten, etta reaktion aikana syntynyt kloorivetyhappo toimii katalyyttina. Muutkin hapot, erityisesti vahvat mineraalihapot tai orgaaniset hapot tai happamat suolat 20 (esim. rikkihappo, trifluorietikkahappo fai ammoniumklori-di) katalysoivat reaktiota. Reaktio suoritetaan edullises-ti mainittujen happamien yhdisteiden, erityisesti kloori--5-vetyhapon lasndollessa, joiden kayttbmaara vaihtelee katalyyttisesta stoikiometriseen.

25 Kaytettaessa vahemman emaksisia kinoliineja, jois- saon elektroneja puoleensa vetava ryhma tai ryhmia (esim. kloori trifluorimetyyli), tailaista katalyysia ei ole ha-vaittavissa. Tållaisessa tapauksessa reaktiota voidaan kuitenkin edistaa suorittamalla se orgaanisen tai epa-30 orgaanisen emaksen (esim. trietyyliamiinin, kaliumkarbo-naatin tai natriumhydroksidin) lasnaollessa, jonka kSyt-tbmaara on stoikiometrinen tai suurempi. Tama koskee myOs tapausta, jossa kaytetaan 1H-1,2,4-triatsoli- tai 3(5)-merkapto-lH-1,2,4-triatsolijohdannaista alkalisuolan 35 (esim. natriumsuolan) muodossa.

91065 5

Lisåksi on havaittu, etta merkaptoryhma on reak-tiivisempi kuin tiatsolirenkaan ryhma -NH-.

Reaktio (yleisia kaavoja (la), (Ib), (Ic) ja (Id) olevien yhdisteiden valmistus) voidaan edulliseti suorit-5 taa poolisen, orgaanisen liuottimen (esim. etanolin, ase-tonin, asetonitriilin, diinetyyliformamidin, dimetyylisulf-oksidin jne.) låsnåollessa. Reaktiovaliaineena voidaan myOs kayttaa poolitonta, orgaanista liuotinta (esim. bent-seenia, tolueenia, klooribentseenia, diklooribentseenia) 10 ja voidaan myOs toimia sulatilassa ilman orgaanista liuotinta .

Kasiteltavana olevan keksinnOn reaktio voidaan suo-rittaa lampOtilassa 0 - 200eC, edullisesti 20 - 150 “C. Reaktioiampdtila valitaan reaktanttien ominaisuuksien ja 15 kaytetyn menetelman perusteella.

Riittaa, kun kloorikinoliinikomponentin annetaan reagoida mooliekvivalentin kanssa 1H-1,2,4-triatsolia tai 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia, mutta reaktio tapahtuu yleensa nopeammin ja taydellisemmin, jos yleista kaavaa 20 (IV) tai (V) olevaa lahtttainetta kaytetaan 1-2 mooliekvi valenttia .

Kasiteltavéna olevan keksinnOn menetelman eraan toteuttamismuodon mukaisesti reaktiokomponentit sulate-taan ja muodostunut tuote eristetaan reaktion paatyttya.

25 Menetelman mainitun toteuttamismuodon mukaisesti tuote saadaan hydrokloridin muodossa. vaiittOmasti saatua reak-tiotuotetta kasiteliaan poolittomalla, orgaanisella liuottimella (esim. eetterilia, kloroformilla, bentseenil-ia, heksaanilla) tai kiteytetaan poolisesta liuottimesta 30 (esim. etanolista, metanolista, asetonitriilista, dime-tyylista, dimetyyliformamidista) tai poolisten ja poolit-tomien liuottimien seoksesta.

Yleista kaavaa (I) oleva vapaa emas voidaan eristaa jaahdyttamaiia reaktioseos, liuottamalla veteen tai veden 35 ja etanolin seokseen, edullisesti lisaten mineraalihappo 6 tai orgaanista happoa, ja saostamalla tuote lisSåmållå orgaanista tai epåorgaanista emåsta. EpSpuhdas tuote voi-daan kiteyttaa poolisen, orgaanisen liuottimen ja veden tai poolisten ja poolittomien orgaanisten liuottimien 5 seoksesta.

Kasiteltavana olevan keksinnOn menetelman lisato-teuttamismuodon mukaisesti annetaan reaktioon osallis-tuvien aineiden reagoida poolittomassa, orgaanisessa liuottimessa (esim. bentseenissa, tolueenissa, ksyleenis-10 så, heksaanissa, hiilitetrakloridissa, klooribentseenissa, diklooribentseenissa jne). Reaktion pååtyttyå hydroklori-dina saostunut tuote eristetaan suodattamalla, kiteytetaan tarvittaessa ja muutetaan ylia kuvatulla tavalla vapaan emaksen muotoon.

15 Kasiteltavana olevan keksinnOnnmenetelman lisato- teuttamismuodon mukaisesti annetaan reaktioon osallistu-vien aineiden reagoida poolisessa, orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, etyleeniglykolissa, asetonitrii-lissa, asetonissa, etyylimetyyliketonissa, dimetyyliform-20 amidissa, dimetyylisulfoksidissa, jaaetikassa). Tuote eristetaan vapaana emaksena tai mineraalihapon kanssa muo-dostuvana suolana.

Kasiteltavana olevan keksinnOn edullisen toteut-tamismuodon mukaisesti suoritetaan reaktio poolisessa, 25 orgaanisessa liuottimessa (esim. etanolissa, etyleenigly kolissa, asetonitriilissa, asetonissa, metyylietyyliketo-nissa, dimetyyliformamidissa), edullisesti kloorivetyhapon lasnaollessa.

Hapan vaiiaine aikaansaadaan joko lisaamaiia reak-30 tioseokseen happoa (edullisesti kloorivetyhappoa) tai kayttamaiia kloorikinoliinikomponenttia suolan (edullisesti hydrokloridin) muodossa. Suolan muodossa saatu tuote voidaan eriståå reaktioseoksesta jonkin ylia kuvatun mene-telman avulla.

II

91065 7 KåsiteltSvånS olevan keksinndn menetelmån edullisen lisatoteuttamismuodon mukaisesti reaktio voidaan suorittaa poolisessa, orgaanisessa liuottimessa vahvan emaksen (esim. trietyyliamiinin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbo-5 naatin jne) mooliekvivalenttimaaran tai tata suurenunan maarSn lasnaollessa.

Ylia kuvattu reaktio voidaan myOs suorittaa kSyt-tMen yleista kaavaa (IV) tai vastaavasti kaavaa (V) olevaa triatsolia tai merkaptotriatsolia alkalisuolansa (esim.

10 natrium tai kalium) muodossa.

Kasiteltavana olevan keksinndn menetelman avulla valmistettujen uusien yhdisteiden rakenne on karakter!-soitu ja todennettu NMR-, IR- ja MS-spektrien avulla ja tuotteen puhtaus on maaritetty ohutkerros-, kaasu- ja nes-15 tekromatografialla.

Yleista kaavaa (I) olevilla yhdisteilia on arvok-kaita fysiologisia ominaisuuksia ja ne pystyvat eliminoi-maan tai lievittamaan tehokkaasti kipu- ja tulehdusproses-sej a. Yleista kaavaa (I) olevien yhdisteiden merkitsevana 20 etuna on, etta kipuja lievittavaiia ja tulehduksenvastai-sella annostuksella ei esiinny lainkaan tai varsin våhai-sessa maarin haavautumista.

Niinpa suun kautta annetut yleisen kaavan (I) yh-disteet vaikuttavat tehokkaasti akuutteihin tulehduspro-25 sesseihin. Winterin menetelman mukaan (Proc. Soc. Exp.

Biol. Med 111, 544 (1962)) karrageeniddeema indusoituu ja kehittyy Wistar-koirasrotissa, jotka ovat paastonneet 16 tuntia (kehonpaino 160-180 g). Prosentuaalinen esto las-ketaan ryhmien keskimaaraisista Odeema-arvoista, joita 30 toisaalta on kasitelty testiyhdisteelia ja toisaalta kan- tajalla (kontrolli, jona on karboksimetyyliselluloosa eli CMC). ED50-arvot lasketaan estoarvojen regressioanalyysin avulla. Testiyhdisteet annetaan mahaletkulla 1 %:isena karboksimetyyliselluloosa(CMC)suspensiona tunti ennen kar- 8 rageeniruisketta. Testiyhdisteiden estovaikutus karragee-niOdeemaan ilmenee taulukosta I.

Testiyhdisteiden suojavaikutus apuaineella indu-soitua niveltulehdusta vastaan ilmenee taulukosta II.

5 Wewboldin menetelman mukaan ruiskutetaan 0,1 ml Freudin taydellista apuainetta (complet adjuvant) (Difco Lab. Mich. USA) Wistar-koirasrottien, paino 160 - 200 g, oikean takatassun jalkapohjaan. Takatassujen tilavuus mitataan ennen apuaineen antoa ja 21 vrk sen jalkeen elohopeaple-10 tysmometrilia. Testiyhdistetta annetaan koe-elaimille kak-si viikkoa suun kautta pSivSannoksena 25 mg/kg. Taulukos-sa II sarake "Tassutilavuuden kasvun prosentuaalinen esto" tarkoittaa 21. pSivfinS mitattua arvoa.

Apuaineella indusoidun niveltulehduksen testissa, 15 jota pidetaan nivelreuman parhaana testimallina, kasitel-tavana olevan keksinnOn yhdisteet estavat niveldeformaa-tioita tehokkaammin kuin vertailuaineet naprokseeni ja fenyylibutatsoni. Testit osoittavat lisaksi, etta kasitel-tavana olevan keksinnOn yhdisteet tehoavat ei vain paran-20 tamalla morfologisia deformaatioita, vaan myOs vaikutta-malla halutulla ja kayttOkelpoisella tavalla jalkojen kun-toon ja toimivuuteen ja lisaksi myOs eiainten yleiseen fysikaaliseen tilaan ja kuntoon.

Kasiteltåvåna olevan keksinnOn yhdisteiden kipuja 25 lievittava vaikutus testattiin kuumalevytestilia (56 °C) 5CFLP-kantaan kuuluvilla koiras- ja naarashiirilia, paino 18 - 22 g. Maaritettiin torjuntareaktion (Abwehr-reaktion) ilmenemisen ajankohta verrattuna verrokkiryhmaiia mitat-tuun viiveaikaan (Woolfe ja McDonald 1944). Annosta 30 kohti kaytettiin vahintaån 10 elainta. Testiyhdisteet an-nettiin suun kautta 60 minuuttia ennen testia 1 %:isen metyyliselluloosasuspension muodossa. Yhteenveto tuloksis-ta ilmenee taulukosta III. Testi suoritettiin eriliaan olevilla Wistar-koirasrotilla, joiden paino oli u 91065 9 180 - 210 g ja jotka olivat paastonneet 16 tuntia. Testi-yhdisteet suspendoitiin 1 %:iseen karboksimetyyliselluloo-saan ja annettlln suun kautta annoksena 10 ml/kg.

Viisi tuntia kSsittelyn jaikeen eldimet tapettiin 5 ja niiden mahalaukku asetettiin 2,5 %:iseen formaliini-liuokseen. Arvioitiin pistemaisten verenvuotojen ja haa-vaumien lukumaara ja ulkonSkO seuraavan asteikon mukaan: 0 - ei vaurioita 1 = muutama pistemainen verenvuoto (< 10) 10 2 diffuusia verenvuotoa tai pieni haavau- ma (< 2 mm) 3 = kaksi tai useampia pieniå haavaumia (< 2 mm) 4 = yksi tai useampi suuri haavauma (> 2 mm)

Annoksilla 25 mg/kg ja 100 mg/kg kasiteltavana ole- 15 van keksinndnyhdisteet eivat aiheuta haavaumia. Akuutti-testissa naprokseenin ja indometasiinin UD50-arvot olivat 20,8 mg/kg ja vastaavasti 6,3 mg/kg suun kautta annet-tuina.

Yleisen kaavan (I) yhdisteiden akuuttitoksisuus 20 maaritettiin Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelman mukaan CFLP-kantaan kuuluvilla koiras- ja naarastorilla. LD50-ar-vot vaihtelivat alueella 500 - 2000 mg/kg suun kautta.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa si-nansa tunnettuun tapaan sekoittamalla vahintaan yksi ylei-25 sen kaavan (I) yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyvaksyt-tava happoadditiosuola ja sopivia inertteja kiinteita tai nestemaisia farmaseuttisia kantajia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa te-rapiassa edullisesti erilaisten reumasairauksien erityi-30 sesti nivelreuman, nikamatulehduksen, luu-niveltulehduksen ja kihdin hoidossa. Tehoaine voidaan saattaa laaketeolli-suuden tuntemin menetelmin enteraali- tai parenteraalian-toon sopivaan muotoon (esim. tabletit, kapselit, rakeet, ruiskeet jne). Farmaseuttiset koostumukset voivat valin-35 naisesti sisaitaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen lisaksi 10 yhta tai useampaa muuta biologisesti aktiivista ainesta. Koostumukset sisåltSvat terapiassa tavanomaisesti kåytet-tyja kantajia ja tSyteaineita.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden annosteus vaih-5 telee laajoissa rajoissa ja riippuu monista tekijOista (eslm. potilaan kehonpainosta, iasta ja kunnosta jne). Annosmaarat ovat yleensa 10 - 200 mg/kg kehonpalnoa (ente-raalianto) ja 1 - 50 mg/kg (parenteraalianto). Ylia maini-tut alueet ovat tietenkin vain suuntaa antavia.

11 91065

Taulukko I

11

Tulehduksenvastainen teho karrageenilla indusoituun odeemaan rotassa

Testiyhdis- Annos Tassutilavuu- ED

5 teen mg/kg po. den prosentu- ^ nro aalinen esto nig/kg po.

12,5 29 61 25fo 37 60,9 LOO ^0 53 10 L2,5 13 25 r 0 51 62 50,0 59 33,¾ 100.0 69 15 12 »5 15 25,0 27 6¾ 50,0 kk 59,1 100.0 65 12.5 27 20 25 33 69 50 52 35,0 100 86 12.5 26 7¾ 25 55 25,7 25 50 69 12.5 21 25 63 83 50 70 28,1 30 _™_If_ 12 r 5 29 25 ^0 107 50 70 30,6 100 7¾ 12

Taulukko I (jatkoa)

Testiyhdis- Annos Tassutilavuu- ED^Q

teen " mg/kg n den prosentu- ,, no nro po aalinen esto 9/9 P · 5 12,5 10 19 25 10 *+5 108 50 10 6l 38,5 100 10 . 70

12.5 10 LO

10 ' 25 LO 42 LL0 ‘ 50 10 46 51,4 __100 10 61_

25 - LO 2 L

15 Fenyylibu- 50 L5 hZ

tatsoni L00 L5 45 L00,9 200 L5 06 12.5 L5 33

Naprokseeni L5 49 20 50 L5 64 23,7

LOO L5 7L

L LO 28 2 LO 4θ

Indometa- .n 4 LO 47 4.L

25 sum ' 1 8 LO 64 L2 LO 67___ n = koe-elåinten lukumaSra li 13 91065

Taulukko II

Estovaikutus apuaineella indusoituun niveltulehdukseen rotassa

Testiyh- Annos Tassutilavuuden prosentu- 5 disteen mg/kg n aalinen esto 21. påivåna nro po

i»6 25 10 2S,L

61 25 LO 3S,2 62 25 LO ^0,3 1 0 64 . 25 10 4o,6 67 25 10 32,3 69 25 10 35t2 83 25 ' 12 46,7 15 35 25 12 23,4

107 25 12 17iS

108 25 12 35 f 2 109 25 12 3o,7

110 25 12 32,L

20 L3S 25 10 35,2

Fenyylibu- tatsoni 50 15 iSf5

Naprokseeni 12,5 15 l6,8 25 15 23 r 4 n = koe-elaintsn lukumåcira

Taulukko III

14

Kuumalevytesti hiirella

Testiyh- Annos Reagointiajan piden- b disteen mg/kg tymå % nro_po. _ 25 7 46 50 L8 100 33 10 ” 25 20 61 50 22 L00 26 *12.5 17 25 L9 15 62 50 30 LOO 38 25 17 64 50 39 100 44 2 0 _ 25 13 69 50 24 100 30 25 19 25 74 50 26 100 43 2 5 l6 S3 50 23 100 59 30 _ 25 34 107 50 4i 100 S3 25 34 35 io3 50 46 100 46

Taulukko III (jatkoa) 91065 15

Testivhdis- Annos Reagointiajan teen nro mg/kg pidentymå % _E2__ 5 25 21- LLO 50 ^ 100 52 IT 25 10 138 50 57 100 32

Eenyylibu- 100 2 9

tatsoli UZ

1,1, ZOO ^_ 15 12,5 25

Neprokseeni 2 5 51- 50 ^5 100 ^9 16

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintbå.

Esimerkki 1 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloorikinoliini

Seosta, jossa oil 1,98 g 4,7-dikloorikinoliinia, 5 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, se koitettiin 6 tuntia 100 °C:ssa ja sitten reaktloseos kaa-dettiin 100 ml:aan vetta ja neutraloitiin 1 ml:11a våkevåå ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Nain 10 saatiln 1,61 g haluttua tuotetta, saanto 70 %, sp. 169 -170 eC.

Esimerkki 2 4- (1H-1,2,4-triatsol-1-yyli) -2,8-dimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 1,91 g 2,8-dimetyyli-4-kloori-15 kinoliinia ja 1,38 g 1,2,4-triatsolia, sulatettiin 120 °C:ssa ja sekoitettiin 2 tuntia. jahmettynyt sula liuotettiin etanolin ja veden seokseen. Liuos kaadettiin liuokseen, jossa oli 0,84 g natriumbikarbonaattia ja 20 ml vetta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Nain 20 saatiin 1,97 g haluttua yhdistetta, saanto 88 %, sp. 99-100°C .

Esimerkki 3 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-metyyli-6-metok- sikinoliini 25 Seosta, jossa oli 2,44 g 2-metyyli-4-kloori-6-me- toksikinoliinihydrokloridia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia 80 eC:ssa ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vetta ja neutraloitiin 2 ml:11a vakevaa ammoniumhydroksidiliuosta. 30 Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Nain saatiin 2,09 g haluttua yhdistetta, saanto 87 %, sp. 117-118 eC.

II

91065 17

Esimerkki 4 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-metyyli-6,8-dikloo- rikinoliini

Seosta, jossa oli 2,46 g 2-metyyli-4,6,8-trikloori-5 kinoliinia, 1,82 g 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 ml dlmetyyllformamldla, sekoitettiin 25 tuntia 100°C:ssa ja sitten reaktloseos kaadettiin 100 ml:aan vetta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Nain saatiin 2,59 g haluttua yhdistetta, saanto 93 %, sp. 220 - 222 °C.

10 Esimerkki 5 4- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )-2,8-bistrifluorimetyy- likinoliini

Seosta, jossa oli 3,0 g 4-kloori-2,8-bistrifluori-metyylikinoliinia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia, 1,38 g kalium-15 karbonaattia ja 30 ml asetonia, kuumennettiin kiehumis-låmpOtilassa 23 tuntia ja sitten reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vetta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja sitten lisattiin 5 ml vetta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Nain 20 saatiin 2,42 g haluttua yhdistetta, saanto 73 %, sp. 106-107°C.

Esimerkki 6 4-[lH-l,2,4-triatsol-3(5)-yyli-5-5(3)-merkap- to]-2-trikloorimetyyli-8-kloorikinoliini 25 Seosta, jossa oli 3,16 g 2-trikloorimetyyli-4,8- dikloorikinoliinia, 1,48 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 18 tuntia 100 *C:ssa. Reaktion paatyttya reaktioseos kaadettiin veteen ja saostunut tuote eristettiin suodattamal-30 la ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Nain saatiin 2,1 g haluttua yhdistetta, saanto 55 %, sp. 188-183 eC.

18

Esimerkki 7 4- [5 (3) -etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkap- to]-2,8-dimetyylikinoliini

Seosta, jossa oli 1,32 g 4-kloori-2,8-dimetyyli-5 kinoliinia, 1,55 g 3(5)-merkapto-5(3)-etyyli-l,2,4-tri-atsolia ja 20 ml etanolia, sekoitettiin 20 tuntia 30 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan vetta, neut-raloitiin 1 ml:11a vakevSS ammoniumhydroksidia ja saos-tunut tuote eristettiin suodattamalla. N3in saatiin 2,41 g 10 haluttua yhdistetta, saanto 85 %, sp. 176 - 177 eC.

Esimerkki 8 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyylikinoliini

Seos, jossa oli 1,78 g 2-kloori-3-metyylikinolii-nia ja 0,69 g 1,2,4-triatsolia, sulatettiin ja seisotet-15 tiin 4 tuntia 120 °C:ssa. Sula jaahdytettiin, liuotettiin sitten 10 ml:aan etanolia, kaadettiin 20 ml:aan vetta ja neutraloitiin 1 ml:11a vakevaa ammoniumhydroksidia. Saos-tunut tuote eristettiin suodattamalla. N&in saatiin 1,49 g haluttua yhdistetta, saanto 71 %, sp. 80 - 81 °C.

20 Esimerkki 9 2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -4-metyylikinoliinihyd- rokloridi

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-4-metyylikinolii-nia, 0,76 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml klooribentseenia, 25 sekoitettiin 7 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos jaahdytet-tiin, saostunut tuote eristettiin suodattamalla, liuotettiin 5 ml:aan etanolia ja saostettiin lisaamaiia 10 ml etyylieetteria. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Nain saatiin 1,72 g haluttua yhdistetta, saanto 70 %, 30 sp. 193 - 194 eC.

Esimerkki 10 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloori-3,8-dimetyy- likinoliini

Seosta, jossa oli 2,26 g 2,7-dikloori-3,8-dimetyy-35 likinoliinia, 1,1 g 1,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 11 91065 19 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 25 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos kaadettlin 100 ml:aan vetta ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. NSin saatiin 2,48 g haluttua yhdistetta, saanto 96 %, sp. 147 - 148 eC.

5 Esimerkki 11 2-(3-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-4,6-bistri-kloorimetyylikinolilni

Seosta, jossa oli 3,99 g 2-kloori-4,6-metyylikino-liinia, 1,26 g 3-metyyli-l,2,4-triatsolin natriumsuolaa ja 10 10 ml dimetyylifonnamldia, sekoitettiin 20 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettlin 100 ml:aan vetta, saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etanolia. N3in saatiin 2,76 g haluttua yhdistetta, saanto 62 %, sp. 169 - 170 °C.

15 Esimerkki 12 2-[5(3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkap-to]-3-metyy1ikinoliinihydrokloridi

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-3-metyylikinolii-nia, 1,38 g 3(5)-merkapto-5(3)-metyyli-l,2,4-triatsolia ja 20 10 ml klooribentseenia, sekoitettiin 2 tuntia 100 °C:ssa.

Reaktioseos jaahdytettiin, saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterilia. Ndin saatiin 2,8 g haluttua yhdistetta, saanto 96 %, sp. 190 - 192 eC. Esimerkki 13 25 2- [ 1H-1,2,4-triatsol-3 (5) -yy limerkap to] -4,8-dime- tyylikinoliinihydrokloridi

Seos, jossa oli 1,92 g 2-kloori-4,8-dimetyylikino-liinia ja 1,21 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia, sulatet-tiin ja seisotettiin tunti 120 °C:ssa. Jaahtynytta reak-30 tioseosta kasiteltiin 5 ml:11a kuumaa etanolia, jaahdytettiin ja eristettiin suodattamalla. Nain saatiin 1,90 g haluttua yhdistetta, saanto 65 %, sp. 201 - 202 eC.

20

Esimerkki 14 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,8-dimetyyli-5-kloo-rikinoliini

Seosta, jossa oli 2,26 g 4,5-dikloori-2,8-dimetyy-5 likinoliinia, 1,38 g 1,2,4-triatsolia ja 0,1 g 90 %:lsta rlkkihappoa, sekoitettiin 3 tuntia 70 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 50 mltaan vetta ja neutraloitiin 1 ml:11a vake-vaa ammoniumhydroksidiliuosta. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin vedelia. Nain saatiin 2,0 g ha-10 luttua yhdistetta, saanto 77,4 %, sp. 117 - 118 eC. Esimerkki 15 4-[5(3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkap-to]-2-metyyli-7,8-dikloorikinoliini

Seosta, jossa oli 2,46 g 2-metyyli-4,7,8-trikloori-15 kinoliinia, 1,38 g 3(5)-merkapto-5(3)-metyyli-l,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 8 tuntia 100 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vetta, neutraloitiin ja saostunut tuote eristettiin suodattamal-la. Nain saatiin 3,10 g haluttua yhdistetta, saanto 95 %, 20 sp. 156 - 158 °C.

Esimerkki 16 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyyli-7-etyyli-kinoliini

Seosta, jossa oli 2,05 g 2-kloori-3-metyyli-7-etyy-25 likinoliinia, 1,05 g 1,2,4-triatsolihydrokloridia, 0,69 g 1,2,4-triatsolia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 6 tuntia 100°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vetta, neutraloitiin ja epapuhdas tuote kiteytettiin uudelleen etanolin ja heksaanin seoksesta. Nain saatiin 30 1,52 g haluttua yhdistetta, saanto 64 %, sp. 72 - 73 eC.

Esimerkki 17 2 - [ IH-1,2,4 - tr iat sol -3 (5)-yylimerkapto ] - 4-metyy 1 i-kinoliini

Seosta, jossa oli 1,78 g 2-kloori-4-metyylikinolii-35 nia, 1,21 g 3(5)-merkapto-l,2,4-triatsolia ja 10 ml dime- tl 91065 21 tyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia 40 °C:ssa. Reak-tioseos kaadettiin 100 ml:aan vetta, neutraloitiin ja eristettiin suodattamalla. NSin saatiin 2,37 g haluttua yhdistetta, saanto 98 %, sp. 96 - 98 °C.

5 Esimerkkl 18 3- [5 (3) -etyyli-lH-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkap- to]-3,8-dimetyylikinoliini

Annettiin 1,91 g 2-kloori-3,8-dimetyylikinoliinia ja 1,55 g 3(5)-merkapto-5(3)-etyyli-l,2,4-triatsolia rea-10 golda samalla tavoin kuin esimerkisså 16. Epapuhdas tuote kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolln seoksesta. NSin saatiin 1,93 g haluttua yhdistetta, saanto 68 %, sp. 190 - 192 eC.

Muut yhdisteet valmistettiin edellisisså esimer-15 keissa kuvattujen menetelmien mukaan. Yhdisteet ilmenevat seuraavasta taulukosta V. Sarakkeessa "Menetelma" oleva numero tarkoittaa ko. yhdisteen valmistamiseksi kaytetyn esimerkin numeroa.

22 o ^ r- cm o co o m vo

f— τΤ «Γ 0“> rH O rH CD C— ^ O lA Η Η Η Ο Η Η Η H i—t H H

--P i *JL » ' * *JL 1 o.·3 cncMvo co o o crv v <m O -»r w νο·α-·»τΟ--ισ\Ηρ- Γ~-·*Γνοιη

H /—4 Η Ή rH rH <—( Η H

o o«-itnr-r-<oc--<ococ*-cno) -£ f? c— α c- in c— cd a o in ^ o (O

fO ^ »o tn :¾ i e -

*—I

Φ Φ /H »h<- r*\ ca r-\ -r ^ *<r c 0) s > o ^ xxxxxaxxx xxs Λί Π ή !

m . I

** ! I

rn i - rXKXsatsrsaeaKrra:! i '! i

' * I

« 1 i i ( w ! i i +> r-\ r-\ <—t r—\ r-mxx r\ r-\ ® --1¾ ¾ 3:¾ 00--(--4¾^ £ - O O O :3 00 000000 “ i JL : JL il i i i i t * £ c— a o o o' vo co vo ' co t— a >.__ _ - . -

, I

to ϋ * ΟΓ'ΓΛίΛΟΟΓΛΟΓΛ _ xxxxxxxxx - , X x ; x o o a o o o a o o £ J"* I I I I I I I I i

£ — CM <M OJ CM CM CM CM OJ CM

rj Γ3 x --1-----—-*-1- c c 0) 0) W Q) o a! w« H cm r\ *r tn o α σ\ o h cm

«—i -H C* r-l H rH

>< Τ3

-C

ti 91065 23

OOveOir»ir»<r»Ti-<\J O O rH CM rH

•*r σ~ν α «Η rH c-- -«t- cm CM f— cr> cm cm n

CMrHrHCMrH .rHrHrHCM i-IrHrHr-lr-l I I I I I I I I I I I I I I

CD <7\ u- co η n c— n o (D CO cr\ o <r> n a cd o >-t c— <m cm vo co >-h cm cm

WHHCNJHHHHW rHi—CrHp-HiH

o cd σ> c- a o a 'i- η η σ> σ\ <- vo m-cm -<r in a ία σ\ r- c\ σ\ ir\ ir\ \o mo i !

r-f r-< r—< *3" H H 'Γ ί H rH Η H

____ _1_ sjsxkksssks s ss ss s = < __.__ t ch c- r' π γλ r\ Ξί Ξί ΞΞ ΓΞ S - - Η Η ιΗ O Ξ3 Γϊ ΞΞ

O O O O O O O O O O _ I I I I I I I I I I

:ru cocoodcoco o Or- o o

P

•H - — - - - — - - - — - (Li n ί-> n — tn ~ o •Η o o η: η n rr< S3 O O S3 rH rHiHiHrH rH H “ i “ a -ουυοοουοο o o o o o ’r.1» »«iil« i i ii li i>i vO v-O C*— CO ITV VO f»· ΙΛ v«D («· ^ vj 0 51— λ; ti

Jj 03 ^ ^ m r^i r*> r“\ r> m

'n m o o o o o ppo u o o ΰ ΰ o ►>1 I I I I I 1 I I I I I I I

|>!CMCMCMCMCMvCMCMCM CM CM CM CM CM CM

(o ·> Λί __________

M C

a> •g tn rj.Hnrrtnvo t* O θ' o H cm n m vd

1-1 m rH rH rH rH rH rH rH CM CM CM CM CM CM CM

10 bH

Eh ^ 24 ο ·*Γ t— rr CM O ΙΛ ^ 3 γλ o r— r~v γλ o o c— c·'' M3 ι/'» r~i u-\ o H N <v hhhhhhhhh S I I I I i I i I i I I i i ύ N in CM 0<ΓιΓΛ(\ΙΓ~<ΜΓ~ν0 n η o οι^'ύι^ΆΐηίΛιηο __________.

cm t— itv ’ o f-H »h o t— Of-r'ir'vl νΛιΓ>«*Λ IT* >J3 ΓΛ «r -«Γ ΙΓ» *» C— C— f—i rH #—I «»-*»- ΙΓνΙΤΊΙ/\ΙΛΙ.ΛΙΓ*Ι i

o I

°

ΓΛ o CM

s= = - = = =:— =: = ^ = 1 o s s o ! iii i ; O O O O ; :(d * M j ! I i i .

-η i : <D I ; -1-1 · c-\ c-, γλ I ' ί/3 ΓΛ ΓΛ ΓΛ i-\ »H j H===:“=:v)rHc_'OS<>-i2ui Ό o . o o o.o o o o o o o α ! J2 I I I I - I I I II I II ;

"t—u~vLr\ v-o.cd od α vocj α o o I

*__;_ i g — ; i

• o to I

1-1 p-\| m r~ c <~\ r-i r~· I

r~\ ΓΛ *H i »—i rH rH r-l Η Η Η ΓΛ · <0 — — — 00000000=^1 •r-icooo o o o o o o o o o

rr-j l II I I I I I I I I I

(^CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM I

^ Ό > (O--------- Λί

O

X c ασ> o *h cm γλμ-ια'-ο c-ωΐ 3 (/3 (M CM CM ΓΛΓΛΓΛΓΛΓΛ(ΛΓΛίΛΓ~ν Ή -Η P φ ιΰ ι-ι & >η __11111_!__]__1_ >ι 91065 25 CM CM OS in Ν ΙΛ ο C— r· ο σ\ νο co νο *r C~i CD CTv O O CD CD ΟΊ

r-i r-t rH f~4 HHH i\l C\J HHH

• b 1 1 I 1 I I I I I I I I

Cfc rHrH f- Γ-\ ι-(νΟ^Γ<Γ»ΙΓ>ΓΛ·«·|>- w o cd vo ΤΓ o' □ ci ci ο (ο a ci

r-C r-C r-1 H HHHHWHHH

o

P

Γ— VO as r-t CD C~~ CD CD VO CM CD VO j 5 dj r- vo in t~- cnc—vo cd r- ττ r~ vo 1

(TJ

to 30-- . - — , ----- --

E

0)

4J

a)

Jjj t~~ :- t— t— t— r— t— t— r—

IE

=T

— "" o o J. 2 30 r- r- 4J ΓΛ r" ή ^ = οι (\i cj cjoooaouooa u^ i i i i II I i 111 w — t— '^O'^oooot^oiTvo.

•H

Ό j: _______ __ _

* I

Ξ μ γλ r\ γλ c~ rn r-\ r"\, r" γλ r-> r-> " 5 ο o 5 u 5 ο ο ο ο o

c - I I I I I I I I I I I

<0 OJ (NJ CM CM C\J CM CM CM CM CM CM

b <o ^ ______<__I___ —___ i c

C <D

0) (U

tn 4J

wo _5J ^ a> o »-i cm r^^rtnvo r- οσνο 7* 75 * * r*> ·τ *«r >H sz c >· ______I_L _\_\_\_ 26

II

op-oo'®o'ioo/mo®f— ojo ; r— o o cm o o m σν «η «η cj c- α o

I H CJ CJ «Η «Η f—I «Η «Η CM CJ OJ «Η «Η OJ

I I I I I I I I I I I I I I

® vo ® p- vo ® σ\ o t o c- tn «η ® VO O «Τ' OJ VO O OJ (7\ «Η O OJ C— O C7\

#H OJ r-t «Η rH «Η «Η «Η OJ OJ CJ 1H1H1H

.

cn in r— oj o in® o ® h- in CJ ® in C— ooc— 'rm«Hin^-cj'®®f— o t-· r— I r- in vo vo vo vo o vo o- in in n I rH «Η i—I i—l i i r*N r-\ r*\

— — — — — _____ O O O O

ΓΠ Π I

_ uo ““ i . ί — o — ~ “ “ ~ ! i i i i i ! I il ! i o o o ; =3 ! I i

.. li! 1_I

S : I ! ; i j i

•h 'nil I

Q) fn, η ιΗ n nt; m

Jj Ή |Η·|Η “ — IrHCJ Cl. «Η iriH — — —. I

rn O CJ I O CJ O ! O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

J I I I I I I I I I I I I I I I

J2 C- O I o- o O CD CO o o CD o- o o ! 1 ! i >1 _:___1 ~ I ,1 ί ” J 1 I i —' m. r' r~ <" r> om I | ΓΛ .-nr^H ιΗ «ΗιΗιΗ Η 1 ro «η ro ro , C — DC — OOOUUCjSa“= — DC' £ O CJ.O CJ | CJ CJ CJ CJ CJ O CJ o o

5 I II I 1 I I II I III

> cjcjojojIojcjcjojojcj oj cj cm 3----!--1---—^- : i <U ' 03 I «Η cj ro ττ ί o vo t— O <n o h cj ro ·*τ _!_! I in in in in in in in in in vo vo o vo vo d) : ή . x i __L__l_1___

II

91065 27 j- ! r-\ t— οι o r'v; «—< o o t— oj r- o o'* m o 3 3 o σ>«-ιιηιη<ηο- c— t—t— o

r—I t—I r—I OJ H OJ Η H rH Η Η Η H »—I

till I I I I I I I I I I

oj o or- <Ho\<wO<-ir><Ho oi-ioj σ\ 3 3 o co o in tn m r— r- o r- o rHi-l<H0J ί—I OJ r-l ί—I i-4 r—i r-i r-l ι-l r-l i 30 cd o ctv CMcotnON «rom r- o *h

CT\ o (TI O Γ"\ CT\ t-— 1— ΓΛ O t— ΓΛ CO

ΙΛ O ΙΛ ΙΛ ITV VP» l/> C^· t—t— ί— ΙΛ ΙΛ

Η Η Η H rH rH rH rH rH

j 1 i _111__ γλ r—\ θ' r—i r~ r> ro ro f*i ro r\ ro ro ΓΛ o o o o o o o o ΰ I o o o 5 o

OJ oj OJ OJ OJ _0J OJ

o o ! o o o o o ____l_

I I

I i

I I

_ s' s' _i_!_ _ _ _ I

“ — ~ G o o o ~ I ~ i " i ~ ~ ~ — i

I I I I I I I

C3 CD 3 O i i I , »__;_i I 1_i , -H ! ! I i i i .2 ^ ^ -J I I I ro ro +-1 — = ! rN i , r> ro = = ro tn o o i ^ I t <-i i—i i—i <-ι i = j = i — o o

•H 0 3 10 0 O O O O' ipo O O O

TO I III I I I I I I III

j~ o 3 ! 3 vo r-ot— r- |o<no33

>1 I 1____I i_ _ I

5 i e~\ e~\ r— ro ro ro ro ro c = = 3===: = 3= = = = = = rO ooooooo pooooo

S I I I I I I I 11 I III

[jj oj oj oj oj oj oj oj ojojoirjojoi to ----------- c

<D

tn mor-o coor-ioiroormoof"® •h o o o o o r— t— r— r— r— r— r- r- cu

rH

Ϊ* 28 j ΓΛ VO CD ^ ON U~> t— t—

rH rH Η H

I I I I I

Η ΙΛ h* W

Ο ΙΛ h r-

rH rH rH rH

i----;-*-*--1-1- j

I -e- CM in cm I

j -M- r— a c-\

!___L

tn in : in j m l

f-H H ; rH i rH

i I_ I ! r~ r-\ r- r— j ο ο o 5 > _CM __CM _C\ _CMf t ! ! u 5 j δ 5 J j J ί j i : I i =Γ =Γ H h ! i ί

‘f Ί Ί Ί . : i ί I

O Q CO CO ; ' I

«' - 1 : ! i : -I

•h I i ! ! ! · : 5 ! i : !

(0 <H <H ·—* I ·—· ( I

ο o a u ! £ 11 1111 Ό M3 c^ VO C—

£ 11 i 1_I

§ I

r- m r"

ί O O O U I

™ i i i i

P> CM CM CM CM

(0 <C_________ c

<D

ω

<7> Ο H CM I J C— CO CD CO

rH

>H

II

91065 29 r-λ o o σ' o o o o or'ir^oo'iirvcvjf'''^

CO en C H CO f— CD O Η H f-λ i—C

a i I I I I I I I I I I I

. ° c\ o cNCT'i-tcMff'r-cocNp-r-3 r— o f— σ\ co r- f— o <r i-η γί <-h

H rH Η H

α « ---------- j 5rr^-< O C— I o O •'S-iHU'» C\ O OCj| c^t-vo co c—iLTvvn n- c— o cn c— o j <o i

<o I

w - i M3 ε «—( Φ

4J OOv^OOOOOO O O O O Φ »—< rH rH rH rH H rH rH rH rH r-4 pH

C

0» r w —~ ~ —· ·“* *“· —- ·“· I “* · ~ ! i j i I t i ! ~ I ~ ! I " i_________;__

2 sT =T =P 1 ί I

-η co o o : i Φ _f -Τ' _TJ 00 __f J — ! 1 _fN _p μ= ~ G G G G G G o u i o i 5 ! i; •H i i i - i i i i i i I i · i T3 o' t— o ud r- co o o t— j _-\ | o >> ----------:- o

M

— r'\c-\r-r->f~r'.fnr^P\r'v(-\r-\

c j-* GGGGGGGGGGGG

ra- ii il i ill i ill > Γ'νΓ'νΓΊΓΛί'ΛΓΛΓΛΓ'νΐ'ΛΓ'ΛΓ-νΓ'* 13 >8__________ λ: --- c

C CD

v ω in -u •h cnOr-v·*»· un Ό f— CD cn O rH cm m -<r οι H ij Q q o CO CO CO CO C't (Λ CTv σ> o rH Ό " > jc c ;

j * I

_I_iiii____ 30 ΓΊ i -1 0 o c* ir% Φ o mjovo xr\ o ^CJr-ICTv rH ΓΛ ΓΛ (\J C\) σ“Ν

Η Η Η H rH rH rH rH fH r-4 fH

1 i i i i ti-iii 1 I I

COvaCO'S· f— »-< «?- ·>Τ Tj- TT ΓΊ £71

r> OJ r-» θ'» -Ί- .H f\ ΓΛ CM CM c~> MD

>—I <—I rH ' < #—I fH Η Η H i—i H rH

<-( < va O VD (T\ f-t O r-\ ,~i O CM ► I

IT\ CO Γ— cS 0"\ cr\ C*— ν,Ο O o o vo o σονοοοοο*-» l

f~i Η H j H rH rH rH rH rH rH rH rH

---------- _ - ~ _ = _ _ -τ'! ,

ί I

—H-----^—L

r> r> r\ γλ o — i u o o w o ! i i i I i i i .. α α oo co o ; tfd i -P ------------ 'H ; i Z ; j rft 1 ΓΛ ,

<— r' r-i γλρλγ-)~ i-H

'Σ2 ~ ^-1— =: = = OrHU I

T3UOUC0U U O O O O O

JO I I I I I I I I I I I

^ in o t ό r~ var-covat^vo ”u

M

— r\ f- ri r-i r~v γλ γ'ν γ*λ ri f\ ΓΛ/-Η C ο o o o ΰυΰΰοοου ' (0 l i i i i i i i i i i i I n c~\ r~\ c~\ *^r (0 1 <0 i --1__1--!- m i c i

qj I

rn j ir» o c— <d cr\ o r-t cm ri «β- ιτ» Ό

, I ci o m m c~> o o o o o o o I

' I i r-i r-i r~I rH rH r-l rH

« ' ^ il 11 111 Mil il i 91065 31 ΙΛ O ^ ΙΑ O Ο ΙΑ CM Ο _ Ο Ο WO f— CM VO Cl *-· C\ ο <D CM ΓΛ ,-Ι^ι-lr-li-lr-ICMr-l CM σ\ r-l r-4

->11111111 I III

• o »rir» o •«r ® O o ia o ia *r

O. TrOr-CMlAO-HCVO σ\ <M CA

W r-liHiHr-lr-liHCMi-l 04 f-i r-t i -------1

O

ΪΓΤ cm -c- o o <-· o o o o ocM-i-j j»*- voocNOinoooo <a c\ c— i Ό i “ ___,

B

<D

4J f*— Φ rH'f~r— QaDr~r~3 o r— o o C 1 r—I .—(r-tiHr-lr-lr-li-<r-lr-ti-t

<U I I

ε ! I !

I I

I 1 I : i 1 I ! " = = M = = = = = = =.=!=; ! j_! ! i i j I I I I ' 1 1 I : ! i j ! ! ! I ! : _ i _p· _ I _ · . =” =|==:=ii = _ I S ; v "I si 1 ; I i :éia li:' .1:1 I ; » ' :ra : · ί . * I . ί - ; 1 : ! ! i i i : 2 ^ ^ - = i _ ; _n - ; 'i i j Ί <? ! 'i Ί I 'i \ S \ ^ I i ' S lo f- a o | o c- · o 1 r- o r-t >. i I j i . I I ! ! S ! I ! , I ! ~ i 1 ! i r-» r-\ C~\' _r> r~ jp i—^ _fA _<A _TN _r~ _pt S s* 5 o ' ΰ 5 o 553 5 5 o o ;

> — I It I I 111 I III

«ο γλ η I η r"\ r"\ γλ <”"\ t 5 I___ 1^ _ c C , a> o> o tf) 0) Li H -U ·« 0) W C f— © σ% 0rHCvJf^^mOt--0

·—< -H O 0*0 rHHiHr“lr-l»Hr“|rHrH

>* *O f-i * fH r-< t~i r* r* r-A f-{ i-A r-i

> I

_I i I I I . Ill 32 c— o cvi \o u-» m r— m vo r- o ·»# o

OD \Γ\ CO H (HOiHOrH O <M ro f- CD

rHi-liHCM CM CM OJ Ol OJ ' OJ OJ CM r-l r-l

I I · » I I t I I I I I I I

m OJ o r-l ΙΛ ^ OJ ΙΛ Π ICD VO CD CM CD

OD LTD UD H f—I O r—I O rH O OJ CM t— OD

r-l rH r-l OJ OJ OJ OJ OJ OJ CM OJ OJ r-l r-( Π yr i 0 r~l r~i -Tf Tf ΙΑ Ί- N O Tf O f— CO T- IT\ CO CO CD c— CO c— i— c— c— -rr O O- t—

I ~~ - — ' _ J

i jo o i o t— ot-ooo o o o e— c—

H H j Η Η H i H rH H rH rH iH rH rH rH

i 1 _ i i

I I

I rDr-Jr'rDCD.rDrDr-'rDf' oDj : ~ I ~ 5 o o o o ο 5 53 55 ; _L_ i • cn o — — —' ·—« mm f *—i ·—* M tmø mm mm ømm mm ømø _ ~ -m ~ — ae : ! I od) 4-)---;-:-:_______

*H i ί ί I

; i : ! i -Mi O ; r> CO I *— ro I : <—l c-λ — r\

Η O O r-l S : O | “ O O r-l r-t rH rH O

m i CD O O O CD O O O O CD O ~ CD

1 I I I . I JL I I I I - I I

joocor— . o c— ο ό \o t--vo t— vo

• >1 I

_I_ o ; i

HI ‘I

c~ r-ι c- r—J i— ro od OD OD OD od od o- ro £ 5555 555335 55 55

iP I 111 I T III t II II

> TJ-'S-OO OD OD OD OD OD OD ΓΟ ( \ -rr -rr

IC

10____________]_

X

C

(1) in odohoj od -«j- ud md t— o od o hoj -rj r-l OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ CM OD OD r-\

QJ i—IrHrHrH <—II—li—IrHi-lrH r—( r—I i-HH

r-l

>H

ti 91065 33 : 1 ' i ί· o- m o cv rH vo oj m tn m vo in <-η i r- cn <n o o <—i ·« σ» c\ o cr\ o rn m

t—( rH '—* rH i—4 OJ rH rH rH OJ rH rH CJ i—I

I I I I I I I I I I I I I I

OJ O OJ CO t— CT\ in O OJ m rH in -rr O

r— eo o c— cd o m ci o m cb rn m

r—I (H rH rH /—t OJrHrHrHOJrHrHOJrH

i _ 1 σι r— vo <x\ in or— or— t— m o oj oj ! invococ— cDvomtovovo o- in t— o ' i ___ . _/ o α i c— r- r— od c— ae— o r— σ a c^- r—4 i—4 · 1—4 t—4 r-4 i—i t—i /—i t—4 H r—4 r-i r—4 i—4 m o _r-- _r- r—J o- p- m _m m o o o o 5 o Go o o! c~ m i— m oj OJ o.· c. oj1 oi n OJ oj; oj = == = = o = = = = = = 0=1=:; o o o o o o o o o o o o o : o ! I i ___ _ _I ! ! i ! i l : s ; _ - - = - - ==^=^=: .· - - i " ~ ~ o o !

:5° I I a a ' I

+i _ I i 1 i i i I i i i Ί ! m n —Η I ro m r- |

—, ! O ; rH ===OrHrHrHrH

Ό O O O O S O O O O O O o o =

X I I I I i I I I I I I J I

·>_ · t— o o I r— ‘ vor— Qvovor— oc— I

M ! t) --- h ^ 1 r~ Γ" 1—\ m ΓΛΓΛ r" m m m m m ro] (ΰ oooooooooooooo

>;l I I I 11 11 II I III I

rgi-s· -rr i "rr -r m mm mm m mmm -r

rO

J*___I_________

C

<D

55 m-rinvor-coo o i-h oj m m vo Ή m m m m m m

QJ I H rH rH »—I rH rHrH rH r—4 rH rH rH rH rH

r\ i

w il I II 1 1 I III_I

34 i i

ΓΛ O vO ΙΓ» CJ

; γλ <-i u"\ vo in

I r~H i—i '—t »H (H

III I II

I CM r— "'Γ f> o

I r-\ «-« irv O

Η Η H rH rH

f— O c\ O ΓΛ ! ΓΛ O •fl" νΛ I j _!_ i _ i CD O ’ 3 3 G3 ♦—4 rH rH r—i rH j I )

! i I

; 1 .1 i_ J i

c* r—' γλ r** O

o G o o o!

Γ- _CM OJ cJ rj I

S o *3 ΰ 5! _L_J_

! I I

! I i «0 : ! : I i I _ •H .1

α; I

-p (-1 “ =T =T sP 5 ‘ -i £ V 7 Ί Ί \ Ί. 1 £ vD C— CD v£> «— >1

TJ

M

*_. r-' γλ γλ M r- g ?????' fo τι* ττ rr > ti 03 - . -i-1-------1--

C

a>

m f— CO C* O rH

, tj- in tr\ I

^ rH rH rH rH rH

rH

>h__I_ i i i_ i__ 0

Claims (10)

91065

1. Menetelmå uusien terapeuttisesti kayttOkelpois-5 ten kaavan (I) mukaisten triatsolyylikinoliinijohdannais-ten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, E>. R\ N-N 10 l <=ρ }X1 o 1 (I) *3 jossa kaavassa Rx on vety, metyyli, trihalogeenimetyyli 15 tai karboksi, R2 on vety, halogeenl, C^-alkyyli, hydroksi, C1.4-alkoksi, amino, asetamino, C1.4-dialkyyliamino, asetyy-li, karboksi, etoksikarbonyyli, nitro tai trihalogeenimetyyli, R3 on vety, C1.4-alkyyli tai Cj.4-alkoksi, R4 on vety, metyyli tai etyyli ja X on valenssisidos tai -S-, silia 20 edellytykselia etta R4 ei ole metyyli, kun Rt, R2 ja R3 tar-koittavat samanaikaisesti vetya, tunnettu siita, etta halogeenikinoliinijohdannainen, jonka kaava on ,¾ Cl P2 P0- - pa 30 (II) (III) joissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edelia, saate-taan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jonka kaava on HN-—Μ HN-Μ s lp i tal lo I ^ N |N ' R4 (IV) (V) 10 joissa R4 merkitsee samaa kuln edellå, liuottimen låsna ollessa tal llman niitå, låmpOtilassa 0 - 200 'C, ja ha-luttaessa saatu tuote eristetåån vapaan emåksen tal hap-poadditiosuolan muodossa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelmå, 15 tunnettu siitå, ettå valmistetaan yhdiste, jonka kaava on rSy* 20 i?, . X N (la) r~] ) --R| 25 jossa Rw R2, R3 ja R, tarkoittavat samaa kuin edellå, tal sen happoaddltlosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelmå, tunnettu siitå, ettå valmistetaan yhdiste, jonka 30 kaava on N-M C ) -Ln

35. J ‘ 1 (Ib) •Λ3 II 91065 jossa R1, r2, Rj ja R4 tarkoittavat samaa kuin edelia, tai sen happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jonka 5 kaava on cio i ίο M (ic) 15 jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edelia, tai sen happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan yhdiste, jonka kaava on

20 N__N <Id> 'h-' Μ M % 25 jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edelia, tai sen happoadditiosuola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta valmistetaan 4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-7-kloorikinoliini, 4-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli )-2-metyyli-6-metoksikinoliini, 4-[1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2-metyyli-8-kloo-rikinoliini, 4-[5( 3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-7-kloorikinoliini, 4- [ 5 (3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2-metyylikinoliini, 5 4-[5(3)-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2,8- dimetyylikinoliini, 4-[5(3)-metyyli-1H-1,2,4-triatsol-3(5)-yylimerkapto]-2,8-dimetyyli-7-kloorikinoliini, 2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-metyylikinoliini, 10 2- [ 1H-1,2,4-triatsol-3 (5) -yylimerkapto] -3,6-dimetyylikino- liini, tai 2-[lH-l, 2,4-triatsol-3( 5)-yylimerkapto] -3,7-dimetyylikino-liini .

7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, 15 tunnettu siita, etta kaavan (II) mukainen 4-kloo- rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 1,2,4-triatsolin kanssa.

8. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (II) mukainen 4-kloo- 20 rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa.

9. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (III) mukainen 2-kloo-rikinoliini saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 25 1,2,4-triatsolin kanssa.

10. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kaavan (III) mukainen 2-kloo-rikinoliinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 3-merkapto-l,2,4-triatsolin kanssa. ii 91065