FI91966C - Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91966C FI91966C FI905051A FI905051A FI91966C FI 91966 C FI91966 C FI 91966C FI 905051 A FI905051 A FI 905051A FI 905051 A FI905051 A FI 905051A FI 91966 C FI91966 C FI 91966C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- serine
- tai
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 20
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 phthalimidomethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DVFFVSCWYBNHJP-SFHVURJKSA-N (2s)-2-amino-3-[hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]oxypropanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O DVFFVSCWYBNHJP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JDPSFRXPDJVJMV-UHFFFAOYSA-N hexadecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O JDPSFRXPDJVJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-O 2-[hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQMPZXAFLPTMM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1CCNCC1 VOQMPZXAFLPTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 244000178937 Brassica oleracea var. capitata Species 0.000 description 1
- VLCKYIRTXQOKNB-UHFFFAOYSA-N CCP(=O)=O Chemical compound CCP(=O)=O VLCKYIRTXQOKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DZQISOJKASMITI-UHFFFAOYSA-N decyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCP(O)(O)=O DZQISOJKASMITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N dodecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O SVMUEEINWGBIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002330 glycerophosphoserines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- NJWTUDFPMJKFFW-UHFFFAOYSA-N hexadecyl(methoxy)phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCP(O)(=O)OC NJWTUDFPMJKFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BVQJQTMSTANITJ-UHFFFAOYSA-N tetradecylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCP(O)(O)=O BVQJQTMSTANITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
91966
Menetelmå farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi - Forfaranden for framstållning av farmakologiskt vårdefulla alkyl fosfonoseriner
Keksinto koskee menetelmåå farmakologisesti arvokkaiden yhdis-teiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0
II
R - P - 0 - CH2 - CH - COOH (I)
1 I
OH NH2 jossa P. on suoraketjuinen tai haaroittunut tyydyttynyt tai tyydyttymåton alifaattinen hii1ivetyryhmå, jossa on 6 - 30 C-atomia, joka voi mahdol1isesti olla substituoitu halogeenil-la, ryhmillå OR^, SR]^, NR]^R2, jolloin R^ ja R2 voivat kulloin-kin olla vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmå, jossa on 1-6 C-atomia.
Julkaisussa: R. Hirt, R. Berchthold; Pharmaceutics Acta Helvetica 33 (1958) 349-356 kuvataan menetelmå alkyylifosfokollinien valmistamiseksi. Julkaisussa: H.R. Scherf et al., Lipids 22 (1987) 927-929; ja C. Muschol et al., Lipids 22 (1987) 930-934 kuvataan heksadekyy1 ifosfokoliinin sytostaattinen vai-kutus tai toksisuus. DE-patenttijulkaisusta 3639084 tunnetaan fosforihappoesterit, mm. myos alkyylifosfoseriinit, joita voi-daan kåyttåå emulgaattoreina tai kosteutta såilyttåvinå ainei-na.
Edelleen DE-patenttijulkaisusta 3606633 tunnetaan sytostaat-tisesti vaikuttavat fosfokoliinit, fosfoseriinit ja fosfoeta-. noliamiinit, joissa on modifioitu glyseriiniosa. DD-patentti- julkaisuista 238978, 238979 ja 239405 tunnetaan edelleen mene* telmåt valmistaa substituoituja glyserofosfoseriinejå, jolloin nåillå yhdisteillå on sytostaattista vaikutusta. Teoksesta Chemical Abstracts, vol. 87, (1977), s. 652, 184938η tunnetaan 2 91966 menetelmå fosfatidyyli-L-seriinin fosfonaatti- ja eetteriana-logien valmistamiseksi.
Nyt voitiin keksiå uusia alkyy1 ifosfonoseriinejå, joilla on erinomainen sytostaattinen tai virusten kasvun pysåyttåvå vai-kutus.
Edellå esitetysså kaavassa I: R tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta, tyydyttynyttå tai tyydyttymåtontå alifaattista hii1 ivetyryhmåå, jossa on 6-30 C-atomia, edullisesti 10-25 C-atomia. Esimerkkejå sellai-sista ryhmistå ovat dekyyli-, dodekyyli-, tetradekyyli-, hek-sadekyyli-, oktadekyyli-, arakyyli-, 17-metyyli-noktadekyyli-ryhmåt tai cis-9-n-oktadekyyliryhmå.
Myos nåma ryhmåt voivat olla substituoituja halogeeni11å, esimerkiksi Cl, Br, F tai ryhmillå ORj_, SR^, NR^R2. R]_ ja R2 ovat tålloin toisistaan riippumatta vety tai alkyyli- tai asyyli-ryhmå, jossa on 1 - 6 C-atomia, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, npropyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, pentyyli-, hek-syyliryhmå tai esimerkiksi formyyli-, aseryyli, propionyyli-, butyryyli-, i-butyryy1 iryhmå.
Alkyy1 ifosfonoseriinei11 a on varmoja rakenteel1isia yhteyksiå fysiologisesti aktiivisiin 1uonnol1 i sesti esiintyviin fosfoli-pideihin, esimerkiksi fosfatidyyliseriineihin. Ne eroavat kui-tenkin nåistå siten, ettei niisså ole lainkaan giyserolikompo-nentteja. Verrattuna 1uonnol1isesti esiintyviin fosfatidyyli-seriineihin keksinnon mukaisilla alkyylifosfonoseriinei11å on suurempi biostabii 1isuus. Ne ovat mahdollisia sytostaattisia ja virusten kasvun pysåyttåviå aineita.
Uudet alkyylifosfonoseriinit voidaan valmistaa siten, ettå a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste
O
II /A
R - P (II) i 3 91966 jossa R on edellå mainittu, ja A ja B merkitsevåt hydroksiryh-miå, tai mahdol1isesti nåiden yhdisteiden suolat, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen seriinijohdannaisen kanssa ho-ch2 - ch - C (III) I ox nh-y jossa X on bentsyyli, t-butyyli, ftalimidometyy1i, isopropyy-li, bentshydryyli, Y on N-bentsoyylioksikarbonyy1i, N-t-butok-sikarbonyyli, N-ftaloyyli, mahdol1isesti kondensointireagens-sin låsnåollessa yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi 0
II
R - P - O - CH2 - CH - C^ (IV)
I I
OH NH-Y
suojaryhmåt lohkaistaan, ja tuote muutetaan mahdol1isesti suo-laksi, tai b) yleisen kaavan V mukainen yhdiste 0 ll^o-z R - p . (V) o(" ' jossa R on edellå esitetty ja Z on alkyyliryhmå, jossa on 1-6 C-atomia, ja joka on mahdol1isesti olla substituoitu ryhmållå Cl, Br tai F, tai ryhrna
C
(CH2)nN^ , (CH2)nN(E)3
^ D
91966 4 jossa C ja D ovat toisistaan riippumatta H tai metyyli, ja E on metyyli ja n on 2 - 6, saatetaan reagoimaan L-seriinin kanssa fosfolipaasi D:n 1åsnåol1essa.
Yleisen kaavan II mukaiset, låhtoaineina kåytetyt yhdisteet voidaan valmistaa sinanså tunnetulla tavalla, jolloin alkyyli-fosfonihappodimetyy1 iesteri syntetisoidaan ensin vastaavasta alkyy1ibromidista R-Br ja trimetyylifosfiitista, tåmå muute-taan reaktiolla trimetyylisi1yylikloridin ja natriumjodidin seoksen kanssa trimetyy1isi1yy1 iesteriksi, ja tåmå hydroly-soidaan veden vaikutukse11 a.
Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio tapahtuu yleenså siten, ettå yhdisteet muutetaan emåksen, esimerkiksi pyridiinin suolaksi, ja tåmå suola saatetaan lopuksi reagoimaan seriinijohdannaisen kanssa. Reaktio tapahtuu edullisesti kondensointireagenssin 1åsnåol1essa, esimerkiksi 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfokloridin, vedettomisså olosuhteissa inertin orgaanisen liuottimen 1åsnåol1essa. Liuottimena tulee kyseeseen esimerkiksi pyridiini.
Reagoivia aineita kåytetåån tavallisesti ekvimolaariset måå-råt, mutta on myos mahdollista kåyttåå jopa 4-kertaista seriini johdannaisen ylimååråå.
Reaktio tapahtuu 1åmpoti1oissa noin 5 - 60°C, edullisesti huoneenlåmpoti1 assa.
Reaktion pååttåmisen jålkeen vielå låsnåoleva happokloridi hajotetaan tavallisel la tavalla, esimerkiksi lisååmållå reak-tioliuokseen vettå, ja tuote eristetåån tavallisella tavalla, esimerkiksi dietyy1ieetteri11å uuttamalla. Nåin saatuja yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitå voidaan mahdollisesti puh-distaa ennen suojaryhmien 1ohkaisemista edelleen, esimerkiksi pylvåskromatografialla silikageelillå. Mutta on myos mahdol-lista muuttaa ne enempåå puhdistamatta yleisen kaavan I mukai-siksi yhdisteiksi.
5 91966
Sitå vårten suojaryhmåt lohkaistaan tavallisella tavalla, esi-merkiksi katalyyttisel1å hydrogenolyysi11 a, hydratsinolyysi1 -lå, kåsittelemållå HCl:llå tai muurahaishapol1 a, edullisesti inertisså 1iuottimessa. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan lopuksi eriståå tunnetulla tavalla ja mahdol1isesti puhdistaa edelleen, esimerkiksi kromatografisesti.
Keksinnon mukaiset alkyy1 ifosfonoseriinit voidaan valmistaa myos entsymaattisesti.
Tålloin yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet saatetaan reagoi-maan L-seriinin kanssa fosfolipaasi D:n 1åsnåol1essa. Tåtå vårten yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden liuos tai sus-pensio saatetaan reagoimaan L-seriinin ylimåårån kanssa vesi-pohjaisessa puskurijårjestelmåsså, esimerkiksi asetaatti-tai trispuskuri1iuoksessa pH-arvossa noin 4 - 8,5, edullisesti 5-6, erityisen edullisesti 5,6, noin 0,01 - 0,1 M CaCl2:n låsnåollessa ja fosfolipaasi D:n låsnåollessa lisååmållå dietyylieetteriå tai dietyylieetterin seosta toisen orgaanisen liuottimen, esimerkiksi kloroformin kanssa.
Reaktio tapahtuu 1åmpoti1oissa noin 5 - 60°C, edullisesti 35 - 45°C. Reaktioseosta sekoitetaan tai ravistetaan voimak-kaasti reaktion aikana.
Reaktion kesto on noin 0,5 - 48 tuntia. Reaktion edettyå loppuun entsyymi fosfolipaasi D inaktivoidaan esimerkiksi lisååmållå 0,1 M EDTA-1iuosta, ja yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet eristetåån tavallisella tavalla.
Uusilla alkyylifosfonoseriineillå on voimakas sytostaattinen . ta virusten kasvun pysåyttåvå vaikutus. Sytostaattisen vaiku- tuksen måårittåmiseksi tutkittiin kasvun eståvå vaikutus Ehr1ich-vatsaontelonesteen kasvainsoluilla. Tålloin osoittau-tui, ettå keksinnon mukaisilla yhdisteillå on erinomainen sytostaattinen vaikutus.
6 91 966 Tåman vuoksi niitå voidaan kåyttåå yksinåån tai seoksena muiden vaikuttavien aineiden kanssa tavanomaisten galeenisten formulaatioiden muodossa sytostaattisina tai virusten kasvun pysåyttåvinå aineina.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ihmisten kåyttoon, ja ne voidaan antaa tavallisella tavalla, esimer-kiksi oraalisesti tai parenteraalisesti. Ne annetaan edulli-sesti oraalisesti, jolloin påivåannos on noin 0,05 - 20 mg/kg kehonpainoa, edullisesti 0,05 - 5 mg/kg kehonpainoa. Mutta hoitava lååkåri voi kuitenkin mååråtå potilaan yleiskunnosta ja iåstå, yleisen kaavan I mukaisesta yhdisteestå, sairauden luonteesta ja formulaation luonteesta riippuen myos alhaisem-pia tai korkeampia annoksia, jotka ovat tåman alueen ulkopuo-lella.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksinåån tai muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden yhteydesså, jolloin kaavalehden yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sisålto on vålillå 0,1 ja 99 %. Yleenså farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat seoksena sopivien apu- ja/tai våli-aineiden tai 1aimennusaineiden, esimerkiksi farmaseuttisesti hyvåksyttåvien liuottimien, gelatiinin, arabikumin, maitoso-kerin, tårkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvioljy-jen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin tai vastaavien kanssa. Farmaseuttiset formulaatiot voivat olla kiinteåsså muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peråpuikkoina, kapseleina ja vastaavina, puolikiinteåsså muodossa esimerkiksi voiteina tai nestemåisesså muodossa, esimerkiksi suspensioina tai emulsioi-na. Ne on mahdol1isesti steriloitu ja sisåltåvåt apuaineita, kuten såilontå-, stabilointi- ja emulgoimisaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi ja vastaavia. Erityisesti farmaseuttiset formulaatiot voivat sisåltåå keksinnon mukaisia yhdisteitå yhdistelmånå muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan formuloida nåiden kanssa esimerkiksi yhdesså edellå mainittujen apu- 7 91966 ja/tai våliaineiden tai laimennusaineiden kanssa yhdistelmå-valmisteiksi.
Esimerkki 1: n-heksadekyyli£osfono-L-seriini n-heksadekyylifosfonihappo
Seosta, jossa oli n-heksadekyylibromidia (4,89 g, 16 mmol) ja juuri tislattua trimetyylifosfiittia (2,48 g, 20 mmol), sekoi-tettiin 24 tuntia 116 °C:ssa. Lopuksi ylimååråinen trimetyyli-fosfiitti tislattiin pois tyhjosså, ja jåånnosta såilytettiin 24 tuntia fosforipentoksidin ylapuolella tyhjossa. Vastaava n-heksadekyylifoefonihappodimetyyliesteri eristetaan jåånnoksestå uuttamalla kahdesti kulloinkin 10 ml:11a metanolia. Molemmat metanoliuutteet yhdistetåån ja konsentroidaan tyhjosså. Nåin saatu oljymåinen, våriton jåånnos, joka sisåltåå n-heksadekyy-lifosfonihappometyyliesterin ohella vielå n-heksadekyylibromidia, saatetaan reagoimaan edelleen 4,7 ml:ssa vedetontå aseto-nitriiliå trimetyylisilyylikloridin (1,02 g, 9,4 mmol) ja natrium jodidin (1,4 g, 9,4 mmol) kanssa. Reaktio tapahtuu huoneen-låmpotilassa sekoittaen ja keståå 15 min.
Reaktiossa muodostunut natriumklorids suodatetaan pois. Suodos konsentroidaan tyhjosså, ja tulokseksi saatuun jaånnokseen li-såtåån 4 ml vettå, jolloin hydrolyysillå muodostuu n-heksade-kyylifosfonihappoa. Ssimanaikaisesti muodostuneen Me3SiOSiMe3 :n poistamiseksi jålkitislataan useita kertoja etanoli/veden kanssa (1:1, tilavuus/tilavuus). Kun jåånnos on kåsitelty 7 ml:11a kuivaa asetonia, saadaan 346 mg kaavan II mukaista n-heksade-kyylifosfonihappoa. Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/vesi, 65:25:4, tilavuus/tila-vuus/tilavuus): Rf * 0,15.
Alkuaineanalyysi Ci6H35p03:He (306,42): laskettu: C 62,71, H 11,51; saatu: C 62,81, H 11,89 (%).
91966 8 n-heksadekyylifosfono-N-t-butoksikarbonyyli-L-seriinibentshyd-ryyliesteri
Liuos, jossa on 92 mg (0,3 mmol) n-heksadekyylifos£onihappoa 1 ml:ssa pyridiiniå, konsentroidaan tyhjossa, ja nåin saatu pyri-diniuxnsuola kuivataan lopuksi fosforipentoksidin påållå tyhjosså. Taman jålkeen se liuotetaan 5 ml:aan vedetontå pyridiiniå. 356 mg (0,96 mmol) suojattua seriiniå (X » CH(C5H5)2, Y * CO-O-C(CH3)3) kuivattu tyhjosså fosforipentoksidin påållå, liuotetaan 4 ml:aan vedetontå pyridiiniå. Molemmat liuokset sekoite-taan keskenåån, ja seokseen lisåtåån 581 mg (1,92 mmol) tripro-pyylibentseenisulfokloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tun-tia huoneenlåmpotilassa vedettomisså olosuhteissa. Tåmån jålkeen seos konserntroidaan tyhjosså, jålkitislataan useita ker-toja tolueenin kanssa, ja jåånnos kuivataan fosforipentoksidin påållå tyhjosså. Seuraavaksi tåmå uutetaan 15 ml:11a dietyyli-eetteriå ja jålkipeståån kolmesti 4 ml:11a dietyylieetteriå. Eetteriliuokset yhdistetåån konsentroidaan tyhjosså. Nåin saa-dusta jåånnoksestå saadaan asetonitriilistå uudelleenkiteyttå-mållå 118 mg kaavan IV mukaista n-heksadekyylifosfonoseriini-johdannaista. Edelleenpuhdistus tapahtuu pylvåskromatografialla 8 g:lla Kieselgel 60:tå (hiukkaskoko 0,04 - 0,063 mm, 230 - 240 mesh, Merck).
Kromatografiaan kåytetty kloroformi ja eluointiin tarkoitetut liuotinseokset sisåltåvåt 0,5 % 25-% ammoniakin vesiliuosta. Eluoidaan 50 ml:11a kloroformia, 50 ml:11a kloroformi/metano-lia, 98:2, tilavuus/tilavuus, 200 ml:11a kloroformi/metanolia 95:5, tilavuus/tilavuus, 200 ml:lla kloroformi/metanolia 90:10, tilavuus/tilavuus. Jakeet ovat kooltaan 15 ml. Jakeet 15-20 sisåltåvåt 72 mg puhdasta heksadekyylifosfono-N-t-butoksikar-bonyyli-L-seriinibentshydryyliesteriå.
Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi /metanoli, 80:20, tilavuus/tilavuus): Rf 0,2. Alkuaineanalyysi C37HgiN2P07:lle (NH^suola, 676,87): laskettu: C 65,65, H 9,08, N 4,14: saatu: C 65,44, H 9,15, N 3,73 (%).
9 91966 n-heksadekyylifosfono-L-seriini 69 mg (0,01 nunol) kuvattua yhdistettå kuivataan tyhjosså fosfor ipentoksidin påållå, ja liuotetaan seuraavaksi 13 ml:aan vedetontå kloroformia. Taman liuoksen låpi ohjataan 10 minuutin ajan kuivattua typpeå, ja seuraavaksi vedettomisså olosuhteissa 0 °C:ssa 20 minuutin ajan kloorivetykaasua. Tåmån jålkeen reak-tori suljetaan tiukasti, ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Seuraavaksi reaktioseoksen låpi ohjataan kloorivety-kaasun poistamiseksi 1 tunnin ajan huoneenlåmpotilassa typpeå. Tåmån jålkeen reaktioseos konsentroidaan tyhjosså, ja jåånnok-seen lisåtåån 10 ml kloroformi/metanoli-seosta, 2:1, tilavuus/-tilavuus, 1 ml vettå ja 0,02 ml ammoniakin 25-% vesiliuosta, ravistellaan, ja faasien erottumisen jålkeen alas vajoava or-gaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan kolmesti kulloin-kin 5 ml:11a kloroformi/metanoli/vedellå, 2:1:0,18, tilavuus/-tilavuus/tilavuus, ja orgaaniset liuokset yhdistetåån ja konsentroidaan tyhjQsså.
Jåånnosveden poistamiseksi jålkitislataan vielå useita kertoja 1 ml:11a bentseeni/etanolia, 2:3, tilavuus/tilavuus. Saatu tuote, kaavan I mukainen heksadekyylifosfono-L-seriini, kuivataan tyhjosså fosforipoentoksidin påållå, ja peståån tåmån jålkeen asetonilla.
Saanto: 43 mg (95 %).
Ammoniumkloridijåånteiden poistamiseksi aine kromatografoidaan 2,2 g:lla Kieselgel 60:tå (hiukkaskoko 0,04 - 0,063 mm, 230 -240 mesh, Merrck). Pylvås tasapainotetaan kloroformi/metanoli/-ammoniakin 25-% vesiliuoksella, 80:20:0,5, tilavuus/tilavuus/-tilavuus. Eluoidaan 20 ml:11a kloroformi/metanoli/ammoniakin 25-% vesiliuosta, 80:20:0,5, tilavuus/tilavuus/tilavuus, 20 ml:11a kloroformi/metanoli/ammoniakin 25-% vesiliuosta, *' 75:25:0,5, tilavuus/tilavuus/tilavuus, 20 ml:lla kloroformi/- metanoli/ammoniakin 25-% vesiliuosta, 70:30:0,5, tilavuus/tilavuus/tilavuus, 20 ml:11a kloroformi/metanoli/ammoniakin 25-% vesiliuosta, 65:35:0,5, tilavuus/tilavuus/tilavuus, 200 ml:lla kloroformi/metanoli/ammoniakin 25-% vesiliuosta, 60:40:0,5, tilavuus/tilavuus/tilavuus.
1n 91966 10
Yhdiste saadaan konsentroimalla jakeista 7-19.
(Jakeiden koko 20 ml).
Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloro-formi/metanoli/asetoni/etikkahappo/vesi, 10:2:4:2:1, tilavuus/-tilavuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus): Rf 0,1.
Tehdåån nakyvåksi molybdaattireagenssilla ja ninhydriinirea-genssilla.
Alkuaineanalyysi C19H45N2PO5:lle (NH4-suola, monohydraatti, 428,55): laskettu: C 53,24, H 10,58, N 6,54: saatu: C 53,80, H 10,55, N 5,73 (%).
FAB-massaspektrometri: anionispektri: m/z 414, (M-2H+Na)"; m/z 392, (M-H)"; m/z 305 (M-CH2CH(NH2)COOH)-; kationispektri: m/z 416, (M+Na)+; m/z 438, (M+2Na)+.
Esimerkki 2: n-heksadekyylifosfono-L-seriini 0,8 g L-seriiniå (7,6 mmol) liuotetaan 45 °C:ssa 1,52 ml:aan 0,1 M asetaattipuskuria (pH 5,6), jossa on 0,09 M CaCl2:ta. Tåhan liuokseen lisataan 31 mg (0,075 mmol) n-heksadekyylifos-fonokoliinia, 1,6 ml dietyylieetteri/kloroformia (9:1, tila-vuus/tilavuus, etanolitonta) ja 200 mg fosfolipaasi-D-entsyymi-valmistetta, joka on valmistettu valkokaalista, ja jolla on reaktioseoksessa aktiivisuus 0,9 U/ml (1 yksikko (U) muuttaa 27 °C:ssa 1 μιηοΐ substraattia/min) . Seosta sekoitetaan 2,2 tuntia 45 °C:ssa. Huoneenlåmpotilaan jååhdyttåmisen jålkeen lisataan 3,31 ml 0,1 M EDTA-liuosta, ja orgaaninen liuotin poistetaan johtamalla låpi typpeå. Jåljeiie jååvåå vesifaasia sekoitetaan 30 minuutin ajan 4,3-kertaisen tilavuuden kanssa kloroformi/metanolia (5:8, tilavuus/tilavuus), ja liukenematon aine (L-seriini) suodatetaan imupullolla. Suodokseen lisataan 1 tilavuus vettå ja 3,7 tilavuutta kloroformia, seosta ravistel-laan 10 minuuttia, orgaaninen faasi erotetaan, konsentroidaan tyhjosså, ja saatu jåånnos erotetaan karboksimetyyliselluloosa (CM 52 Whatman, Na+-muoto)-pylvåskromatografialla. Eluointi 11 91966 tapahtuu peråjålkeen 75 ml:11a kloroformia, kulloinkin 300 ml:11a kloroformi/metanolia, 9:1, 8:2, 7:3, seuraavaksi 1750 ml:11a kloroformi/metanolia, 1:1 (kulloinkin tilavuus/tila-vuus). Jakeet olivat euuruudeltaan 50 ml. Jakeista 20 - 39 saatiin 5 mg puhdasta n-heksadekyylifosfono-L-seriinia (I, R * C16H33)·
Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, CHCI3/-CH30H/asetoni/etikkahappo/H20, 50:10:20:10:5, tilavuus/tila-vuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus: Rf * 0,1.
Analogisella tavalla valmistettiin muita yhdisteitå.
Esimerkille 1 analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 3 n-dekyylifosfono-L-seriini n-dekyylifosfonihaposta ja suojatusta seriinistå (kaava III, X ® CH(CgH5)2/ Y * C0-0C(CH3)3). Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/asetoni/etikkahappo/-vesi, 10:2:4:2:1; tilavuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus/tila-vuus):
Rf = 0,1.
Esimerkki 4 n-dodekyylifosfono-L-seriini n-dodekyylifosfonihaposta ja suojatusta seriinistå (kaava III, X « CH(CgH5)2, Y * C0-0C(CH3)3). Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/asetoni/etikka-. .. happo/vesi 10:2:4:2:1; tilavuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus/ti- lavuus):
Rf = 0,1.
12 91 966
Esimerkki 5 n-tetradekyylifosfono-L-seriini n-tetradekyylifosfonihaposta ja suojatusta seriinistå (kaava III, X » CH(C5H5)2/ Y * CO-OC(CH3)3). Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/asetoni/-etikkahappo/vesi 10:2:4:2:1; tilavuus/tilavuus/tilavuus/tila-vuus/tilavuus):
Rf = 0,1.
Esimerkki 6 n-oktadekyylifosfono-L-seriini n-oktadekyylifosfonihaposta ja suojatusta seriinistå (kaava III, X CH(CgH5)2f Y “ CO-OC(CH3)3). Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/asetoni/-etikkahappo/vesi 10:2:4:2:1; tilavuus/tilavuus/tilavuus/tila-vuus/tilavuus):
Rf * 0,1.
Esimerkki 7 n-arakyylifosfono-L-seriini n-arakyylifosfonihaposta ja suojatusta seriinistå (kaava III, X CH(CgH5)2f Y ” CO-OC(CH3)3). Ohutlevykromatografia (Kieselgel 60, Merck-valmislevy, kloroformi/metanoli/asetoni/etikkahappo/-vesi 10:2:4:2:1; tilavuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus/tilavuus): Rf - 0,1.
Esimerkki A
Konsentraatiosta riippuva Ehrlich-vatsaontelonesteen kasvain-solujen kasvun esto konsentraatio (Μ) 1 x 10”* 3 x 10”^ 1 x 10"^ 3 x 10~® esto (%) n-heksadekyylifos- fono-L-seriini 89 45 13 9
Claims (2)
- 91 966 Patenttivaatimus Menetelmå farmakologisesti arvokkaiden yhdisteiden valmistami-seksi, joilla on kaava (I) 0 II R - P - 0 - CH2 - CH - COOH (I) I I OH NH2 jossa R on suoraketjuinen tai haaroittunut tyydyttynyt tai tyydyttymåton alifaattinen hiilivetyryhmå, jossa on 6 - 30 C-atomia, joka voi mahdol1isesti olla substituoitu halogeenil-la, ryhmillå ORj, SR^, NR1R2> jolloin Rj^ ja R2 voivat kulloin-kin olla vetyatomi tai alkyyli- tai asyyliryhmå, jossa on 1-6 C-atomia, tunnettu siitå, ettå a) yleisen kaavan II mukainen yhdiste 0 II ^ A R - P^ (II) B jossa R on edellå mainittu, ja A ja B merkitsevåt hydroksiryh-miå, tai mahdol1isesti nåiden yhdisteiden suolat, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen seriinijohdannaisen kanssa ho-ch2 -ch-c^ (iii) I """ox NH-Y « jossa X on bentsyyli, t-butyyli, ftalimidometyyli, isopro-pyyli, bentshydryyli, Y on N-bentsoyylioksikarbonyyli, N-t-butoksikarbonyyli, N-ftaloyyli, mahdol1isesti kondensointi-reagenssin låsnåollessa yleisen kaavan IV mukaisiksi yhdis-teiksi 91966 0 II R - P - 0 - CH, - CH - C (IV)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD31486888A DD299727A7 (de) | 1988-04-19 | 1988-04-19 | Alkyl- und alkenylphospho-l-serine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DD31486888 | 1988-04-19 | ||
| DD31835988A DD289892A7 (de) | 1988-07-27 | 1988-07-27 | Verfahren zur herstellung von alkylphosphonserinen |
| DD31835988 | 1988-07-27 | ||
| PCT/EP1989/000393 WO1989010370A1 (fr) | 1988-04-19 | 1989-04-13 | Nouvelles alkylphosphono- et phosphoserines, procede pour leur preparation, et substances pharmaceutiques les contenant |
| EP8900393 | 1989-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905051A0 FI905051A0 (fi) | 1990-10-15 |
| FI91966B FI91966B (fi) | 1994-05-31 |
| FI91966C true FI91966C (fi) | 1994-09-12 |
Family
ID=25748200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905051A FI91966C (fi) | 1988-04-19 | 1990-10-15 | Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155099A (fi) |
| EP (2) | EP0338407B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03504965A (fi) |
| DE (1) | DE58904595D1 (fi) |
| DK (1) | DK167810B1 (fi) |
| ES (1) | ES2056998T3 (fi) |
| FI (1) | FI91966C (fi) |
| GR (1) | GR3008598T3 (fi) |
| HU (1) | HU204278B (fi) |
| NO (1) | NO177712C (fi) |
| WO (1) | WO1989010370A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5117034A (en) * | 1989-10-24 | 1992-05-26 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Phosphatidylserine derivatives |
| US5506217A (en) * | 1991-04-25 | 1996-04-09 | The University Of British Columbia | Phosphonates as anti-cancer agents |
| WO1992019627A2 (en) * | 1991-04-25 | 1992-11-12 | The University Of British Columbia | Phosphonates and phosphinates as anti-cancer, -inflammatory, -allergy and -myocarditis agents |
| US5369097A (en) * | 1991-04-25 | 1994-11-29 | The University Of British Columbia | Phosphonates as anti-cancer agents |
| DE4132344A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels zur oralen oder topischen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
| US6254879B1 (en) | 1991-09-27 | 2001-07-03 | Max-Planck-Gessellschaft zun Förderung der Wissenschaften e.V. | Methods of treating protozoal diseases |
| DE4229877C2 (de) * | 1992-09-04 | 1994-09-15 | Max Delbrueck Centrum | Phospho- bzw. Phosphono-(N-acyl)-serine und ihre Herstellung |
| WO2003024423A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Vasogen Ireland Limited | Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment |
| US6878532B1 (en) | 2003-04-28 | 2005-04-12 | Sioux Biochemical, Inc. | Method of producing phosphatidylserine |
| US20100029903A1 (en) * | 2005-12-14 | 2010-02-04 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide Protracting Tags |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD239405A1 (de) * | 1985-07-15 | 1986-09-24 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von trifluoralkyl-glycerophospho-l-serinen |
| DD238979A1 (de) * | 1985-07-03 | 1986-09-10 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von o-alkylglycerophosphoserin-analogen |
| DD238978A1 (de) * | 1985-07-03 | 1986-09-10 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von 2-o-alkyl-i-des oxy-1-halogenglycero-3-phospho-l-serinen |
| US4916249A (en) * | 1985-07-03 | 1990-04-10 | Hans Brachwitz | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof |
| JPH064651B2 (ja) * | 1985-11-27 | 1994-01-19 | 花王株式会社 | リン酸エステルおよびその製造方法 |
| US4751320A (en) * | 1985-11-27 | 1988-06-14 | Kao Corporation | Phosphoric ester and process for producing same |
| DE3606633A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Max Planck Gesellschaft | Neue phosphoverbindungen und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH0761276B2 (ja) * | 1986-11-14 | 1995-07-05 | 名糖産業株式会社 | 酵素法リン脂質−ｄ−セリン誘導体の製造法 |
-
1989
- 1989-04-13 EP EP89106544A patent/EP0338407B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 EP EP89904069A patent/EP0413700A1/de active Pending
- 1989-04-13 ES ES89106544T patent/ES2056998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 US US07/598,607 patent/US5155099A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 JP JP1504109A patent/JPH03504965A/ja active Pending
- 1989-04-13 DE DE8989106544T patent/DE58904595D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 WO PCT/EP1989/000393 patent/WO1989010370A1/de not_active Ceased
- 1989-04-18 HU HU891892A patent/HU204278B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-12 NO NO904416A patent/NO177712C/no unknown
- 1990-10-15 FI FI905051A patent/FI91966C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-17 DK DK250090A patent/DK167810B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-27 GR GR930400193T patent/GR3008598T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK167810B1 (da) | 1993-12-20 |
| US5155099A (en) | 1992-10-13 |
| EP0413700A1 (de) | 1991-02-27 |
| NO177712B (no) | 1995-07-31 |
| HU204278B (en) | 1991-12-30 |
| EP0338407B1 (de) | 1993-06-09 |
| NO904416D0 (no) | 1990-10-12 |
| DE58904595D1 (de) | 1993-07-15 |
| NO904416L (no) | 1990-10-12 |
| GR3008598T3 (fi) | 1993-10-29 |
| FI91966B (fi) | 1994-05-31 |
| FI905051A0 (fi) | 1990-10-15 |
| DK250090A (da) | 1990-10-17 |
| EP0338407A1 (de) | 1989-10-25 |
| JPH03504965A (ja) | 1991-10-31 |
| NO177712C (no) | 1995-11-08 |
| DK250090D0 (da) | 1990-10-17 |
| ES2056998T3 (es) | 1994-10-16 |
| HUT51632A (en) | 1990-05-28 |
| WO1989010370A1 (fr) | 1989-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0837630B1 (en) | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability | |
| AU681619B2 (en) | Lipid prodrugs for oral administration | |
| Kates et al. | pH-dissociation characteristics of cardiolipin and its 2′-deoxy analogue | |
| CH675422A5 (fi) | ||
| FI91966C (fi) | Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden alkyylifosfonoseriinien valmistamiseksi | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| EP0593595B1 (en) | Derivatives of inositol, preparations containing them and their use | |
| EP0609440A1 (en) | Phosphorus-substituted isoprenoid derivative | |
| US4916249A (en) | Glycero-3(2)-phospho-L-serine derivatives and salts thereof | |
| EP0348859A1 (en) | 1,2-di-O-acyl glycero(DI)phosphate of L-carnitine and its derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical formulations which contain them | |
| MC1182A1 (fr) | Procede de preparation de derives de la guanine | |
| Macomber et al. | Reactions of oxaphospholenes. 2. Hydrolysis of neopentyl esters, phenyl esters, and amides | |
| FI92208B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita sytidiini-5'-fosfaattialkanoleja ja glyseroleja | |
| HU198076B (en) | Process for producing o-alkylated glycerophospho- and deoxyglycerophosphorine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| Hong et al. | Nucleoside conjugates. 13. Synthesis and antitumor activity of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine conjugates of thioether lipids with improved water solubility | |
| FI65261B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
| CA2610647C (en) | Novel inhibitors of pyruvate kinase as therapeutic agents for cancer | |
| RU2057133C1 (ru) | Фосфорилированные серины | |
| Baer et al. | PHOSPHONOLIPIDS: XII. Synthesis of Phosphonolipid Metobolites. L-α-Glyceryl-(2-aminoethyl) phosphonate | |
| EP0091525A2 (en) | Phosphonoalkanoylamino acids | |
| EP0340759A1 (en) | Salts of O-mono (di)-acetyl-glycero-mono-(bis)-(di)-phosphates of L-acetyl-carnitine and of L-acetyl carnitine esters | |
| EP0335331A1 (en) | O- (1,2-Di-O-acetyl-glycero-3-phosphoryl)ethanolamine, a process for its preparation and its therapeutic use | |
| IT8224730A1 (it) | Nuovi derivati della citicolina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT |