FI91870C - Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91870C FI91870C FI881104A FI881104A FI91870C FI 91870 C FI91870 C FI 91870C FI 881104 A FI881104 A FI 881104A FI 881104 A FI881104 A FI 881104A FI 91870 C FI91870 C FI 91870C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- salt
- mixture
- preparation
- yield
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims description 6
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- -1 2-phenylthiazol-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSOFYVORTKAWCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(C(=O)Cl)CC=1N=C(SC=1)C1=CC=CC=C1 NSOFYVORTKAWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-amino-4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=C1 TZBABFHHBFIQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWJJXLEQYYPBO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1SC=C(N1)C1OC2=C(NC1=O)C(=C(C=C2)CC2C(NC(S2)=O)=O)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1SC=C(N1)C1OC2=C(NC1=O)C(=C(C=C2)CC2C(NC(S2)=O)=O)C DQWJJXLEQYYPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical class C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSXDRWOQUAABA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 VVSXDRWOQUAABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCGLVLBBBWQKV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-nitro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 UDCGLVLBBBWQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FHRBJQBXCUIQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVOMWPTYFZSLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound ClC(C(=O)O)CC=1N=C(SC=1)C1=CC=CC=C1 FWVOMWPTYFZSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 3-nitro-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FBTSQILOGYXGMD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RDQFCEQHCCLVHM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-benzyl-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2)C2=C1 RDQFCEQHCCLVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-nitrophenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 KXQBNUWYLZFCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOMGXAIIXIYUJW-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-amino-4-oxo-1,3-thiazol-5-yl)methyl]-2-benzyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C(=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2)C2=C1 FOMGXAIIXIYUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGXNXKOVZNPDJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-benzyl-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O=C1NC2=CC(N)=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 XWGXNXKOVZNPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MMUUWBSHXUHZGP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-benzyl-3-oxo-4h-1,4-benzoxazin-6-yl)-2-chloropropanoate Chemical compound O=C1NC2=CC(CC(Cl)C(=O)OC)=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 MMUUWBSHXUHZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GUAWMXYQZKVRCW-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C GUAWMXYQZKVRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
MENETELMA ANTIDIABEETTISINA ΑΙΝΕ INA KAYTETTÅVIEN 91870
BENTSOKSATSIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnon kohteena on menetelma bentsoksatsiinijohdannaisen val-mistamiseksi. Tarkemmin, keksinnon kohteena on seuraavan kaavan mukainen bentsoksatsiinijohdannainen: ,n 0 jossa R1 on fenyyliryhmå tai substituoitu tiatsolyyliryhma; R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhma; ja Q on yksinkertainen sidos tai alempi alkyleeni, tai sen suola.
Sokeritaudin hoidossa on kaytetty tahan asti lukuisia biguanidi-johdannaisia ja sulfonyyliureajohdannaisia. Kuitenkin nåmå anti-diabetes-aineet ovat edelleen ei-tyydyttåviå, koska biguanidi-ja sulfonyyliureayhdisteillå on sivuvaikutuksia, kuten maitohap-poasidoosia ja vakavaa hypoglykemiaa, vastavasti.
Keksinnolle on tunnusomaista se, mita on esitetty patenttivaati-muksen tunnusmerkkiosassa.
Keksinnon mukainen uusi bentsoksatsiinijohdannainen (I) ja sen suola ovat kåyttokelpoisia sokeritaudin terapeuttisessa hoitami-sessa, koska ne nostavat solujen insuliiniherkkyyttå ja niilla on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus.
Esimerkkeja keksinnon mukaisista bentsoksatsiinijohdannaisista ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyli- tai fenyylitiatsolyyliryhma; R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhma; ja Q on yksinkertainen sidos tai alempi alkyleeniryhma.
Naiden joukossa suositeltava alaluokka on bentsoksatsiinijohdannainen (I), jossa R1 on fenyyliryhmå tai 2-fenyylitiatsol-4-yyli-ryhmå; R2 on vetyatomi tai metyyliryhma; ja Q on yksinkertainen sidos tai metylleniryhmå, tai taman suola.
• 2 91870 Tåmån keksinnon kenttåån kuuluu bentsoksatsiinijohdannainen (I), alemmat alkyyli- ja alkyleeniryhmåt ovat alkyyli- ja alkyleeniryhmiå, joissa on 1 - ς hiiliatomia, mutta yhdisteet (I), joissa alkyyli- ja alkyleeniryhmåt sisåltavåt 1-4 hiiliatomia, ovat yleenså mainittuina suositeltavimpina esi-merkkeinå.
Keksinnon mukainen bentsoksatsiinijohdannainen (I) voi esiin-tyå neljånå isomeerinå johtuen siinå olevista kahdesta epå-symmetrisestå hiiliatomista. Keksinnon kohteeseen kuuluu myos kukin nåistå isomeereistå samoin kuin nåiden seos.
Keksinnon mukaan yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa yhdellå tai useammalla seuraavista vaiheista: (1) hydrolysoimalla kaavan mukainen imiiniyhdiste: .·Ιχ!ΧΓσ;” 0 Vil , , mååritellyn kaltaiset, tai tåmån ;jossa symbolit ovat edei-La n,cta suola, tai mukainen olefiiniyhdiste: (2) pelkistetaan kaavan muka 0. R* e0 (in) ,..χ;χτφ·· nå mååritellyn kaltaiset, tai tåmån jossa symbolit ovat edeli suola, tai . iSeen halidiyhdisteeseen: (3) muodostetaan kaavan 11111 X1 RX --]*° (IV)
Rl-Q-CHC0-N~^f JJ
H(T V
1: • · > 3 91870 jossa X1 on halogeeniatomi ja nmut. symbolit ovat edella mååritellyn kaltaiset, tai tåmån suola, molekyylinsisåinen rengas, ja (4) haluttaessa muutetaan yhdiste suolakseen.
Yhdiste (I), jossa r2 on alempi alkyyliryhmå, tai tåmån suola, voidaan myos valmistaa alkyloimalla yhdiste, joka vas-taa kaavaa·.
0 H
—n——r° (ι-a) R.-Q-C XJJ O" 0 11 0 jossa symbolit ovat edella mååritellyn kaltaiset, tai tåmån suola, ja, haluttaessa, muutetaan yhdiste suolakseen.
Yhdistettå (I-A) ja låhtoaineita (II - IV) voidaan kåyttåå reaktioissa happoadditiosuoloina (esim. hydrokloridina), alkalimetallisuoloina tai maa-alkalimetallisuoloina.
Iminoyhdisteen (II) tai tåmån suolan hydrolyysi voidaan tote-uttaa tavanomaisesti. Esimerkiksi se voidaan toteuttaa kåsit-telemållå yhdistettå (II) hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, trifluorietikkahapolla tai metaanisulfoni-hapolla inertisså liuottimessa. On suositeltavaa toteuttaa reaktio låmpotilavålillå 50 - 150c>c.
Olefiiniyhdisteen (III) tai tåmån suolan pelkistys voidaan toteuttaa katalyytin låsnåollessa inertisså liuottimessa. Esimerkkejå sopivista katalyyteistå ovat palladium-hiili, ; palladium, platinaoksidi, Raney-nikkeli, ja vastaavat. On » suositeltavaa suorittaa reaktio vetyilmakohåsså låmpotila-vålillå 10 - 80Oc.
• · 4 91870
Halidiyhdisteen (IV) tai tåmån suolan molekyylinsisåinen ren-kaanmuodostus voidaan suorittaa happoakseptorin låsnåollessa inertisså liuottimessa. Esimerkkejå happoakseptoreista ovat alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetallikarbonaatit, orgaa-niset emåkset, kuten alkalimetalliasetaatit, trietyyliamiini, N,N'-dimetyylianiliini tai pyridiini, tai vastaavat. On suo-siteltavaa suorittaa reaktio låmpotilavålillå O - 100oc.
Yhdiste (I-A) tai tåmån suola voidaan alkyloida kåsittelemål-lå alkyloivalla aineella happoakseptorin låsnåollessa inertisså liuottimessa. Esimerkkejå alkyloivista aineista ovat alemmat alkyylihalidit. (esim. metyyli jodidi, etyylibromidi ja vastaavat), ja alkalimetallihydroksideja, alkalimetallikarbo-naatteja, alkalimetallihydridejå, alempia alkalimetallialkok-sideja ja vastaavia voidaan kåyttåå happoakseptoreina. On suositeltavaa suorittaa reaktio låmpotilavålillå O - 100oc.
Kumpaa tahansa yllå mainittua reaktiota suoritettaessa voidaan kåyttåå tavanomaisia liuottimia, kuten etanolia, metano-lia, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia.
Keksinnon mukaisella bentsoksatsiinijohdannaisella (I) ja sen suolalla on voimakas hypoglykeminen teho ja ne ovat kåytto-kelpoisia sokeritaudin hoidossa ja/tai profylaksiassa, eri-tyisesti hoidettaessa potilaita, joilla on ei-insuliiniriip-puvainen diabetes. Esimerkiksi 2-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)me-tyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinin vaikutus veren glukoositasoon KK-AY-h.ii-rillå (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokio, Japani) joita ruokittiin 5 påivån ajan jauhetulla hiirenruoalla (CE2, . : Clea Japan Inc., Tokio, Japani), jossa oli 5 mg% testiyhdis- tettå, testattiin. Tåsså kokeessa, jossa verta keråttiin hånnånpååstå ja glukoosi mitattiin entsymaattisesti, lååkityn ryhmån keskimååråinen veren glukoositaso oli n. 60 % alempi kuin lååkitsemåttomållå ryhmållå. Tållairien yhdisteen (I) te-rapeuttincn teho perustuu solujen insuliiniherkkyyden nosta-,, miseen ja, toisin kuin tunnetuilla diabeteslååkkeillå, yhdis- teen etuna on, ottå sitå voidaan kåyttåå anti-diabctesaineena li 5 91870 ilman, ettå se vaikuttaa potilaisiin, joiden veren glukoosi-taso on normaali. Edelleen, keksinnon mukaisen bentsoksatsii-nijohdannaisen (I) toksisuus on matala. Esimerkiksi, kun 2-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)metyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia annettiin suun kautta hiirille annoksen ollessa 100 mg/kg (CMC-suspensio), yksikåån hiiri ei kuollut 72 tunnin havainnoinnin aikana.
Bentsoksatsiinijohdannaista (I) voidaan kåyttåå farmaseutti-sesti joko vapaana tai suolana. Yhdisteen (I) sopivia suoloja ovat esim. farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat , kuten alkalimetallisuolat., (esim. natrium- ja kaliumsuolat) maa-alkalimetallisuolat, (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat) ja happoadditiosuolat (hydrokloridi tai sulfaatti). Suolaa voidaan saada aikaan kåsittelemållå yhdistettå (I) stoikiometri-sesti ekvimolaarisella måårålla happoa tai emåsta kåyttaen tavanomaisia menetelmiå.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti ja sitå voidaan myos kåyttåa farmaseuttisi-na valmisteina, joissa on tåtå yhdistettå sekoitettuna farma-seuttisiin, oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen so-veltuviin lisåaineisiin. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitå, kuten tabletteja, kapseleita tai peråpuikko-ja, tai nestemåisiå, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot. Edelleen, parenteraalisessa annostuksessa, farmaseuttista valmistetta voidaan kåyttåå injektiona.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen potilaan iåstå, kunnosta tai ruumiinpainosta, hoidettavan . . sairauden laadusta tai vakavuudesta ja annostelutavasta jne.
mutta on yleisesti vålillå 0,05 - 100 mg/kg, suositeltavammin vålillå n. 0,1 - 50 mg/kg påivåsså.
Kaikki keksinnon låhtoaineet ovat uusia. Nåiden joukossa voi daan låhtoyhdiste (II) valmistaa esim. diatsotoimalla yhdis-♦ te, joka vastaa kaavaa: 6 9Ί 870
O
jossa symbolit ovat kuin edellå, vetyhalogenidin låsnåollessa ja antamalla diatsotoidun tuotteen reagoida metyyliakrylaatin kanssa kuparikatalyytin (esim. kupari (I) oksidin) låsnåol-lessa jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa: 0 X1 jossa X2 on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat kuin edellå, ja antamalla yhdisteen (VI) reagoida tiourean kanssa emåksen, kuten natriumasetaatin, låsnåollessa.
Låhtoyhdiste (III) voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdistettå, joka vastaa kaavaa: r.^CO-cho o jossa symbolit ovat kuin edellå, 2,4-dioksotiatsolidiinin kanssa emåksen, kuten piperidiinin, låsnåollessa ja muodost.a-. malla yhdisteeseen, joka vastaa kaavaa: X 3 R * R'-Q-CHC0-N--v^>j^j-,=0 (VIII) H0 " Sr 0 jossa χ3 on h,j 1: igeeniatomi ja muut symbolit. ovat kuin edol-; ; 1å, molekyylinsisåinen rengas samalla tavoin kuin halidiyh- disteeseen (IV).
Låhtoyhdaste (IV) voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdistettå, joka vastaa kaavaa: il 7 91870 ηνΧΓγύη° (ιχ) ΗΟ Ti Ο jossa symbolit ovat kuin edellå, yhdisteen, joka vastaa kaavaa:
1 X
R -Q-CHCOOH (X) kanssa, jossa symbolit ovat kuin edellå, tavanomaisella tavalla .
Nåin valmistettuja låhtoaineita (II) ja (IV) ja yhdistettå (I-A) voidaan kåyttåå keksinnon mukaisissa reaktioissa, haluttaessa, ilman eristystå ja puhdistusta.
ESIMERKKT 1 1) Liuos, jossa on 1,3 g natriumnitriittiå 3 ml:ssa vetta, lisåtåån seokseen, jossa on 4,8 g 6-amino-2-bentsyyli-3-okso-1,4-bent.soksatsiiinia , 3 ml vakevoitya suolahappoa ja 60 ml asetonia. Kun seosta oli sekoitettu huoneen låmpotilassa 30 min ajan, siihen lisåttiin 10,6 ml metyyliakrylaattia, ja sitten lisåttiin 500 mg kupari(I)oksidia våhitellen låmpoti-]an ollessa vålillå 35 - 40°c. 30 min sekoittamisen jålkeen . seos kaadettiin vetecn ja uutettiin etyyliastaatilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen poistamisek-si. Jåånnos puhdistettiin silikageelikromatografialla (liuo-tin kloroformi/metanoli = 100/1) jolloin saatiin 4,95 g raa-kaa metyyli-3-(2-bentsyyli-3-okso-1,4-bentsoksatsin-6-yyli)-2-klooripropionaattia.
Saanto 73 % s.p. 124-127 oc 8 91870
Nu jol IRUmax (cm-1): 1750, 1700,1610
Massa (m/e): 361, 359(M+), 323 2) Liuosta, jossa on 4,9 g edella saatua tuotetta, 2,07 g tioureaa ja 1,3 g natriumasetaattia 30 ml:ssa etyleeniglyko-limonometyylieetteriå kuumennetaan 100 °C:ssa 7 tunnin ajan. Seoksen jååhdyttyå se kaadetaan veteen. Kiteinen sakka kerataån suodattamalla, peståån vedellå ja eetterillå ja kui-vataan jolloin saadaan 3,78 g 2-bentsyyli-6-[(2-imino-4-okso-tiatsolidiini-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 76 % s.p. 251-254 °C (hajoaa)
Nu jol IRUmax (cm"1 ) : 1680, 1640
Massa (m/e): 367(M+), 252 3) Seosta, jossa on 3,78 g edella saatua tuotetta, 2,86 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, 6 ml vettå ja 30 ml etyleeniglykolimonometyylieetteria kuumennettiin 4 h ajan. Tåmån jålkeen reaktioseeos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllåisellå natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen pois-tamiseksi. Jåånnos puhdistettiin silikageelipy1vaskromatogra-fialla (liuotin; kloroformi/metanoli = 10/1) ja saatiin 3,2 g . 2-bentsyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidi.ini-5 - yyl i ) metyy li ] - 3- okso-1,4-bentsoksatsiinia vaaleanruskeana vaahtona.
I; 9 91870
Saanto 84 %
Nu jol IRlmax (cm-1): 1750, 1690
Massa (m/e): 368(M+), 253, 252 Esimerkit 2-4 1) Vastaavia låhtoaineita kåsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkisså 1-1) ja saatiin yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 0 R* <> R* R,-°-k -> R,-Q-k0/WJ j, (V) (VI) (x2 = cl)
Esim Yhdiste (VI) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 . Saanto 72¾
- ' 2 (Qj H s.p. 121 -124 °C
IR*: 1750, 1690 ! Saanto 69¾ 3 fOJ I CH3 ol jy I IR*: 1750, 1680
Saanto 81¾ : 4 iOj ch3 oi j y IR*: 1745, 1685 91870 10 nu jol IR* = IRjifax (cm-^) samoin kuin seuraavilla riveillå 2) Edellå saatuja aineita kåsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkisså 1-2) ja saatiin yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 ...hoorr·'··—> .'^cxpXj;' • * 1 V· (VI) (II) (x2 = ci) --j--(-----1
Esim Yhdiste (II) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2
Saanto 55¾ 2 ΙΟΙ H s.p. 268-271°C (hajoaa) IR*: 1690, 1640, 1600 I Saanto 9 8¾ 3 (OJ CH3 s.p. 205-208°C | IR*: 1670, 1600
Saanto 72%
; 4 foT CH3 s.p. 141 -144 °C
^ . IR*: 1670, 1535 li « 1 1 91870 3) Edellå saatuja aineita kåsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkisså 1-3) ja saatiin yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 3.
Tau)ukko 3 A'xn-j;0-^ NH _______ 0 (II) --Ί-1-1
Esim Yhdiste (I) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 y*^y I Saanto 7 6¾
2 (ΟΙ ' H s . p. 219-222 °C
Ky ' ' IR*: 1760, 1740, 1700 y^y\ Saanto 65¾
3 lOT ch3 s.p. 193-195 °C
| IR*: 1740, 1680 I Saanto 76¾
4 [Oj CH3 s.p. 198-203 °C
^y j IR*: 1750, 1700
Esimerkit 5-8
Vastaavia lahtoaineita kåsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkissa 1-1) -3) ja saatiin yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 4.
91870 1 2
Taulukko 4 0 o (») ,n
Esim Yhdiste (I) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2
Wj jl Saanto 55¾ 5 / H s.p. 247"250 °c
løj ° IR*: 1750, 1690 I
Nj n— Saanto 62¾
‘ irp’T
IR*: 1750, 1690 fj Saanto 54¾
7 / H
jQj NSX IR*: 1750, 1690 rf^ Saanto 67¾ 8 S<^s" CH3 løj IR*: 1750, 1690 (Låhtoaineiden valmistaminen)
Valmistus 1 1) Seosta, jossa on 12,0 g 3-fenyylipropionihappoa, 25 ml tionyylikloridia ja 8 ml hiilitetrakloridia kuumennettiin 70 °C:ssa 45 min ajan. Tåman jalkeen lisattiin 10,7 g N-bromi-sukkinimidiå, 40 ml hiilitetrakloridia ja 6 tippaa 48\:sta bromivetyhappoa ja seosta kuumennettiin tunnin ajan. Seoksen jåahdyttyå liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan kuivaksi. Jaannos liuotetaan 20 ml-.aan tetra- 13 91870 hydrofuraania ja seos lisåtaån tipoittain 120 ml:aan tetra-hydrofuraania, jossa on 12,3 g 2-amino-4-nitrofenolia ja 14,5 g N,N-dimetyylianiliinia jååhauteessa. Huoneen låmpotilassa tapahtuvan 40 min sekoittamisen jålkeen seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnokseen lisåtaån vettå ja seos uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Sitten jåånnos liuotetaan 200 mltaan asetonia. Tåhån lisåtaån 41,4 g kaliumkarbonaattia ja seosta refluksoidaan tunnin ajan. Seoksen jååhdyttyå se kaadetaan veteen.
Kiteinen sakka keråtåån suodattamalla, peståån vedellå, kuivataan ja kiteytetåån uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaa-nin seoksesta ja saadaan 12,5 g 2-bentsyyli-6-nitro-3-okso- 1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 54 % s.p. 194,5-197,5 °C Nu jol IR^max (cm"1 ): 1685, 1520, 1340 Massa (m/e): 284(M+) 2) Seosta, jossa on 6,5 g edellå saatua tuotetta, 5,0 g metyylijodidia, 10,0 g kaliumkarbonaattia ja 50 ml dimetyyli- formamidia sekoitetaan huoneen låmpotilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan veteen. Kiteinen sakka keråtåån suodattamalla, peståån vedellå ja kuivataan jolloin saadaan 5,86 g 2-bentsyyli-4-met.yyli-6-nitro-3-okso - 1 , 4-bentsoksatsiinia.
Saanto 86 % s.p. 166-169 °C Nujol IRlmax (cm-1 ): 1695, 1520
Massa (m/e): 298(M1) 14 91870 3) 6,2 g edellå saatua tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml metanolia ja 100 ml tetrahydrofuraania ja seos pelkis-tetåån katalyyttisesti 3,0 g 10¾ palladium-hiili-katalyytin låsnåollessa. Reaktion jålkeen katalyytti suodatetaan, ja suodos kondensoidaan kuivaksi ja saadaan 6-amino-2-bents-yyli-4-metyyli-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 91,5 %
s.p. 82-85 °C
Nu jol IR*max (cm-1): 3430, 3340, 1680, 1610
Valmistus 2-8
Vastaavia låhtoaineita kåsiteltiin samoin kun on kuvattu valmistuksessa 1 ja saatiin yhdisteitå, jotka on esitetty taulukossa 5. (valmistuksissa 2, 4, 5 ja 7 låhtoaineita kåsiteltiin samoin kuin valmistuksessa 1-1) ja 3) ja valmistuksissa 3, 6 ja 8 samoin kuin on kuvattu valmistuksissa 1-1) --3))
Taulukko 5
* H 0v H
R'-Q-C-COOU + Nllz^r^h-NOz - NO 2 (X) 110 0 V 7 (V) (X1 = Br) 15 91870
Valm. Yhdiste (V) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 2 H s.p. 195-198 °C (hajoaa) iQJ IR*: 3470, 3380, 1690, 1640
3 ch3 s.p. 165-168 °C
Lyj IR*: 3460, 3360, 1680, 1620 4 H s.p. 186-189 °C (hajoaa) IR*: 3420, 3340, 1680, 1630 5 jJ Jj H s.p. >210 °C (hajoaa) j'gjj NS/ IR*: 3470, 3380, 1690 6 Jj jj_ CH3 NS/ IR*: 3350, 1670, 1610
7 fj jj H s.p. 195-197 °C
IR*: 3430, 3340, 3210, 1680, 1520 __y____ : Γ 8 JnP CH3 IR*: 3360, 1670, 1610 16
Esimerkki 9 91 870 (1) 17,78 g oksalyylikloridia ja 6 tippaa N,N-dimetyyliformami-dia lisatåån metyleenikloridiliuokseen (140 ml), joka sisåltaa 12,35 g 2-kloori-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionihappoa.
Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlammdssa. Reaktioseos haihdu-tetaan liuottimen poistamiseksi. Saadaan 2-kloori-3-(2-fenyyli-tiatsol-4-yyli)propionyylikloridi.
12,23 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia liuotetaan tetrahydrofuraanin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seok-seen (200 ml - 50 ml). LisåtScin 17,1 g N,N-dimetyylianiliinia. Edelig saatu 2-kloori-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionyylikloridi 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lis&t&an seokseen jailla jaahdyttaen. Seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneenlammossa. Reaktioseos kaadetaan jaaveteen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute pestaan, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaannds pestaan isopropyylieetterillå. Saadaan 19,54 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-kloo-ri-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionamidia jauheena.
Saanto: 86%
Massa (m/e): 487 (M*), 452
Nujol IRv (cm-l):l750. 1700
Max (2) Seosta, jossa on 11,35 g edella saatua tuotetta, 9,62 g ka-liumkarbonaattia ja 70 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jaåveteen. Seos tehdaan happamaksi 10% vetykloridihapolla, ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Uute pestaan, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaånnos puhdistetaan silikageelipylvaskromatogra-fialla (liuotin; kloroformismetanoli = 20:1). Saadaan 6,55 g 6- *.(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-3-okso-2-(2-fenyylitiat-sol-4-yyli)metyyli-i,4-bentsoksatsiinia jauheena.
Saanto: 61%
Massa (m/e): 451 (M+)
Nujol IRv (cm-l):1750.1690 Max
II
Valmistus 9 91 870 (1) Liuosta, jossa on 13,3 g L-4-hydroksi-3-nitrofenyylialanii-nia ja 35 g kaliumbromidia 170 mlsssa 3N rlkkihapon vesiliuosta, jaahdytetaan jaahauteessa. Sitten seokseen lisataån pisaroittain 4,95 g natriumnitriittia 10 mlsssa vetta 30 minuutin aikana. Kun reaktio samassa lampotilassa on tapahtunut 10 minuuttia, seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestaan vedel-13, kuivataan ja halhdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 15,2 g 2-bromi-3-(4-hydroksi-3-nitrofenyyli)propionihap-poa ruskeana kiinteSna aineena.
(2) Seosta, jossa on 15,1 g edella saatua tuotetta, 6,14 g tio-ureaa, 5,51 g natriumasetaattia ja 150 ml etanolia, palautus-jSahdytetaan 3 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jaannokseen lisataan vetta. Saostuma kerataan suodattamalla, pestSan ja kuivataan, jolloin saadaan 12,2 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2-imino-4-oksotiatsolidiinia keltaisen jauheena.
Sp. 221-223eC (haj.) (3) Seosta, jossa on 12,1 g edella saatua tuotetta, 15,6 ml kons. vetykloridihappoa, 125 ml etyleeniglykolimonometyylieette-ria ja 12,5 ml vetta, palautusjaahdytetaan 4 tuntia. Reaktioseos kondensoidaan ja jaannos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestaan vedella, kuivataan ja haihdutetaan liu-ottimen poistamiseksi. Jaannds uudelleenkiteytetaan etyyli-asetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 10,4 g 5-(4- .hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia keltaisena • · jauheena.
S.p. 141-143,5 °C
(4) 10,3 g edellM saatua tuotetta liuotetaan 170 mlsaan tetra-hydrofuraanin ja metanolin seosta, ja lisataan 2,5 g 10% palla- ';diumhiilta. Seokselle suoritetaan sitten katalyyttinen hydraus ilmakehan paineessa. Katalyytti suodatetaan pois, ja suodos kondensoidaan. Jaannokseen lisataaan isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 8,77 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia vaaleankeltaisena jauheena.
S.p. 215-217,5eC
Claims (3)
18 91 870
1. Menetelma antidiabeettisena aineena kåytettavien, seuraavan yleiskaavan mukaisten bentsoksatiinijohdannaisten valmistamisek-si: .-ekrct;· o II 0 jossa R1 on fenyyliryhma tai 2-fenyylitiatsol-4-yyliryhma, R2 on vetyatomi tai C1_4-alkyyliryhma; ja Q on yksinkertainen sidos tai C1.4-alkyleeniryhina; tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå (1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen imiiniyhdiste vUcxro"
0 II NH jossa symbolit ovat sama kuin edellå on maaritelty, tai sen suo-.: la, tai (2) suoritetaan seuraavan kaavan mukaiselle halogenidille: X1 R1 .110 π 0 jossa X1 on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellå on maaritelty, tai sen suolalle molekyylinsisainen syklisoin-ti, ja I) 19 91 870 (3) kun R2 on vetyatomi, valinnaisesti alkyloidaan tuote, ja (4) tarpeen vaatiessa edelleen muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62065360A JPS63230689A (ja) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | ベンゾオキサジン誘導体 |
| JP6536087 | 1987-03-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881104A0 FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FI881104L FI881104L (fi) | 1988-09-19 |
| FI91870B FI91870B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91870C true FI91870C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=13284716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881104A FI91870C (fi) | 1987-03-18 | 1988-03-09 | Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824833A (fi) |
| EP (1) | EP0283036B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63230689A (fi) |
| KR (1) | KR940003071B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019911C (fi) |
| AT (1) | ATE67199T1 (fi) |
| CA (1) | CA1305706C (fi) |
| DE (1) | DE3864707D1 (fi) |
| DK (1) | DK147588A (fi) |
| ES (1) | ES2038710T3 (fi) |
| FI (1) | FI91870C (fi) |
| FR (1) | FR2612517B1 (fi) |
| GR (1) | GR3002692T3 (fi) |
| HU (2) | HU203548B (fi) |
| IE (1) | IE60522B1 (fi) |
| IL (1) | IL85768A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018805A1 (en) * | 1992-09-21 | 1995-07-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, process for producing the same, and use thereof |
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US5635505A (en) * | 1994-01-06 | 1997-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof |
| CA2383347A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Maxia Pharmaceuticals, Inc. | Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes |
| AU2002254171A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Incyte San Diego, Inc. | RXR activating molecules |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| US7846925B2 (en) | 2002-07-10 | 2010-12-07 | Merck Serono Sa | Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives |
| WO2004052373A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
| US7777038B2 (en) * | 2004-09-28 | 2010-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compound |
| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
| JP2016516004A (ja) * | 2013-02-22 | 2016-06-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 抗糖尿病二環式化合物 |
| WO2016022742A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4619687A (en) * | 1984-09-27 | 1986-10-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolopyridazines and their use as herbicides |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6314782A (ja) * | 1986-07-07 | 1988-01-21 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ジアルキルマレインイミド類及び除草剤 |
| US4734124A (en) * | 1987-01-15 | 1988-03-29 | Fmc Corporation | Tetrazolinone herbicides |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1987
- 1987-03-18 JP JP62065360A patent/JPS63230689A/ja active Granted
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881104A patent/FI91870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,344 patent/US4824833A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 CA CA000561557A patent/CA1305706C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 IE IE77288A patent/IE60522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 IL IL85768A patent/IL85768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 CN CN88101541A patent/CN1019911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-17 HU HU881318A patent/HU203548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 DK DK147588A patent/DK147588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-18 DE DE8888104362T patent/DE3864707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 ES ES198888104362T patent/ES2038710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 AT AT88104362T patent/ATE67199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 FR FR8803571A patent/FR2612517B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 EP EP88104362A patent/EP0283036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 KR KR1019880002851A patent/KR940003071B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400717T patent/GR3002692T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00600P patent/HU211596A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1019911C (zh) | 1993-02-17 |
| FI91870B (fi) | 1994-05-13 |
| FR2612517B1 (fr) | 1992-11-13 |
| FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FR2612517A1 (fr) | 1988-09-23 |
| AU601029B2 (en) | 1990-08-30 |
| ES2038710T3 (es) | 1993-08-01 |
| HU211596A9 (en) | 1995-12-28 |
| AU1317688A (en) | 1988-09-22 |
| ATE67199T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPH0460597B2 (fi) | 1992-09-28 |
| HU203548B (en) | 1991-08-28 |
| DK147588D0 (da) | 1988-03-17 |
| DE3864707D1 (de) | 1991-10-17 |
| IL85768A0 (en) | 1988-09-30 |
| CA1305706C (en) | 1992-07-28 |
| HUT50337A (en) | 1990-01-29 |
| KR940003071B1 (ko) | 1994-04-13 |
| GR3002692T3 (en) | 1993-01-25 |
| FI881104L (fi) | 1988-09-19 |
| IE880772L (en) | 1988-09-18 |
| EP0283036B1 (en) | 1991-09-11 |
| IL85768A (en) | 1993-02-21 |
| DK147588A (da) | 1988-09-19 |
| CN88101541A (zh) | 1988-10-05 |
| US4824833A (en) | 1989-04-25 |
| KR880011154A (ko) | 1988-10-26 |
| JPS63230689A (ja) | 1988-09-27 |
| IE60522B1 (en) | 1994-07-27 |
| EP0283036A1 (en) | 1988-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930008450B1 (ko) | 벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법 | |
| US7078422B2 (en) | Activator for peroxisome proliferator-activated receptor | |
| US6787552B2 (en) | PPAR delta activators | |
| EP2430006B1 (fr) | Dérivés de cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FI91870C (fi) | Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2761663A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR100296191B1 (ko) | 벤조아진유도체또는그의염및이를함유하는의약조성물 | |
| KR20050023288A (ko) | Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체 | |
| EP0611766A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament | |
| JPH0784446B2 (ja) | 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 | |
| FR2643371A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| DE69221634T2 (de) | 5-Piperazinylalkyl)-1,5-Benzothiazepinone verwendbar als Calciumantagonisten | |
| TW202239756A (zh) | 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物 | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| US5418235A (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| WO1998042680A1 (en) | Novel anilide compounds and drugs containing the same | |
| FR2542741A1 (fr) | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l'histamine | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| AU5569700A (en) | Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same | |
| KR850000766B1 (ko) | 티아졸린 유도체의 제조방법 | |
| WO1995031449A1 (fr) | Nouveaux esters de 3,5-dimethylpiperidin-1-ylalkyle | |
| FR2948120A1 (fr) | Derives de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l’urotensine ii | |
| KR20010102365A (ko) | 폴리사이클릭 티아졸-2-일리드 아민, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 | |
| JPS6293272A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |