FI91405C - Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91405C FI91405C FI880376A FI880376A FI91405C FI 91405 C FI91405 C FI 91405C FI 880376 A FI880376 A FI 880376A FI 880376 A FI880376 A FI 880376A FI 91405 C FI91405 C FI 91405C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- cinnoline
- carboxamide
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=NC(C(=O)N)=CC2=C1 LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- -1 nitro, amino, formylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- OMRTWTRAQIRINJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 OMRTWTRAQIRINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RSALRYDFWCSPMU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 RSALRYDFWCSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZOHNBYXBNMETC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 ZZOHNBYXBNMETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBCCTVDZLJYXKA-UHFFFAOYSA-N n-(5-methylpyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O NBCCTVDZLJYXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGMGYQTYKHRQFP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O LGMGYQTYKHRQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- JTZMUDOTRUTHFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-pyridin-3-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 JTZMUDOTRUTHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZEISZJOJRGNSM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-pyridin-4-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=NC=C1 MZEISZJOJRGNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTTAZYHQZDPNMI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 PTTAZYHQZDPNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- LQYYRSRGLHAUFY-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=CC=CC3=NN=2)O)=C1 LQYYRSRGLHAUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXCJACZQTCADTO-UHFFFAOYSA-N n-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DXCJACZQTCADTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJAVOENDLHVSER-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)N)=NN=C21 IJAVOENDLHVSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALWITQSAXPIAIN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 ALWITQSAXPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBRDCOSTDAPGAU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 VBRDCOSTDAPGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGPNJTCLVWVJFS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 VGPNJTCLVWVJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCWBOEVBSNMQCJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(F)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VCWBOEVBSNMQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKVIMHKMUAKHHI-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-(3-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(F)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 YKVIMHKMUAKHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJCOIBFSDSKKH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(F)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 HSJCOIBFSDSKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKTUHJJPORCST-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(OC)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 CTKTUHJJPORCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIKDEGVHCJZBDK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IIKDEGVHCJZBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVNSWWNJUGEWOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NN=C21 RVNSWWNJUGEWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LCTFMOPDEUKHIC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dichlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LCTFMOPDEUKHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOLJJYWYMZUVHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl AOLJJYWYMZUVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYLZOMOPMXTPDC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O IYLZOMOPMXTPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIMOIJCGAGLZAT-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 ZIMOIJCGAGLZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLVNOMCMTLIMQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 VLVNOMCMTLIMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNXRVERTAJQROA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=CC=CC3=NN=2)O)=C1 NNXRVERTAJQROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBQIHWJRFFEEKY-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=CC=CC3=NN=2)O)=C1 FBQIHWJRFFEEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMBERDMCRCVSM-UHFFFAOYSA-N 1h-cinnolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=CN=NC2=C1 UFMBERDMCRCVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)=O)C=NC2=C1 UEFKMJWKPVAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005637 4-haloquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004331 4-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- ZIPLRYYWAXPVMG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=NNC2=C1 ZIPLRYYWAXPVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCRVKCENBPOHN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)Cl)=CNC2=C1 OYCRVKCENBPOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVAWACBLSANHSQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)N)=CN=C21 CVAWACBLSANHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJVTOVGTCBQHP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n,8-dipropyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 OEJVTOVGTCBQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKGMAMQAYNJZSH-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=CC=N1 ZKGMAMQAYNJZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 5,5-dimethyl-N-[(3S)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-1,4,7,8-tetrahydrooxepino[4,5-c]pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(CC2=C(NN=C2C(=O)N[C@@H]2C(N(C3=C(OC2)C=CC=C3)C)=O)CCO1)C FLDSMVTWEZKONL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HMQSEBLSGWQEDG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-oxo-N-pyridin-2-yl-1H-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(N=NC2=CC=CC(=C12)C)C(=O)NC1=NC=CC=C1 HMQSEBLSGWQEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJARMGURVXQESM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-oxo-N-pyridin-3-yl-1H-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(N=NC2=CC=CC(=C12)C)C(=O)NC=1C=NC=CC=1 WJARMGURVXQESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRJFBJPHBIQTL-UHFFFAOYSA-N 6-acetamido-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JKRJFBJPHBIQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEYQAIAYZQJOZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(N)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 KYEYQAIAYZQJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBYEBRXDOMUJZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(N)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 GJBYEBRXDOMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOXZFDQYPZXNY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-n-pyridin-3-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1 OBOXZFDQYPZXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKHIQWNKVFDKG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-n-pyridin-4-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=NC=C1 PMKHIQWNKVFDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTMAVBAMXLIQOF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2,3-dichlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl GTMAVBAMXLIQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGIOKMCPKLBQR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2,6-dimethylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1O PBGIOKMCPKLBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWJNIPIYYESRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(Cl)=CC=C2NN=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl CJWJNIPIYYESRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBUOCCYZYTXCH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2-methylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1O HEBUOCCYZYTXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGKVGEUPGQDYGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 OGKVGEUPGQDYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBNYELAAWMUSI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=C(Cl)C=CC3=NN=2)O)=C1 JRBNYELAAWMUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBFOSPDSJMVDA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-methylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=C(Cl)C=CC3=NN=2)O)=C1 ZGBFOSPDSJMVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQVHKAQEWEYNG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(6-methylpyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=C(Cl)C=CC3=NN=2)O)=N1 LDQVHKAQEWEYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEGIMXLPCMNJR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(F)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QOEGIMXLPCMNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISGMDOLUPSMQU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-(6-methylpyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=C3C=C(F)C=CC3=NN=2)O)=N1 QISGMDOLUPSMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASNPAVXMHIYDC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n-methyl-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC(F)=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 QASNPAVXMHIYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTBGBHLWIZPHQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-oxo-n-pyridin-3-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(OC)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 RTTBGBHLWIZPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBXGRORAFIPCX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NIBXGRORAFIPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGXAVPBDLHFKJ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 RHGXAVPBDLHFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZODSKUAZTFSA-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-4-oxo-N-pyridin-2-yl-1H-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC(C(C)(C)C)=CC=C2NN=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 JLZODSKUAZTFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYXJLPRBBNGEP-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 KLYXJLPRBBNGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOOTXXITWQSDRV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=C(Cl)C=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 LOOTXXITWQSDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPSMUDYCVNGLI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-oxo-n-propyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 SEPSMUDYCVNGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCBYOAJWBCCPW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=C(Cl)C=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 BTCBYOAJWBCCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRTZAGSIGCQX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(3-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(C3=CC=CC(Cl)=C3NN=2)=O)=C1 TUCRTZAGSIGCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXLDZQTSYDVPU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(3-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=C(Cl)C=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 WFXLDZQTSYDVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPKTGGVSMMVCU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=C(Cl)C=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 YXPKTGGVSMMVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLBDTXUTCOSOL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-methyl-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(Cl)=CC=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 CMLBDTXUTCOSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSOFFYKOPQWJZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)NN=C(C(C(=O)O)=O)O Chemical class C1(=CC=CC=C1)NN=C(C(C(=O)O)=O)O XVSOFFYKOPQWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCYYMGNPJGWGG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N2C3=C(C=C(C=C3)Cl)C(=C(N2)C(=O)O)O Chemical compound C1=CC(=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N2C3=C(C=C(C=C3)Cl)C(=C(N2)C(=O)O)O WSCYYMGNPJGWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDHHSFMLBMILS-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=C(C(=C1)Cl)C(=O)C(=NN2)C(=O)NC3=CC(=CC(=C3)Cl)Cl Chemical compound C1=CC2=C(C(=C1)Cl)C(=O)C(=NN2)C(=O)NC3=CC(=CC(=C3)Cl)Cl QNDHHSFMLBMILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CNC2=C3C=NN=C3C=CC2=C1 UXYHZIYEDDINQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEWJWTYTTIRMIQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N(NC(=C2O)C(=O)O)C3=CC=CC=N3 Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(NC(=C2O)C(=O)O)C3=CC=CC=N3 SEWJWTYTTIRMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICBUYQDIPIOED-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C(C(N=NC1=CC=CC=C11)=C1O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCN(C(C(N=NC1=CC=CC=C11)=C1O)=O)C1=CC=CC=C1 UICBUYQDIPIOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N benzene methane Chemical compound C.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GHUZAZUPDOUIEO-UHFFFAOYSA-N n,6-dimethyl-4-oxo-n-pyridin-2-yl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC(C)=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 GHUZAZUPDOUIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMFQSMUIOINKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O NOMFQSMUIOINKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGJKJQOCOCCHG-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NMGJKJQOCOCCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMIQMMELUVLBY-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=C(F)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 DLMIQMMELUVLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLGSMHXJBKOFC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-methoxy-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(OC)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 BFLGSMHXJBKOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEZSULTRQAYIX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-methyl-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 LSEZSULTRQAYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUWJYBLLCUGLQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IHUWJYBLLCUGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEADRRRZFWRDDI-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-6-methoxy-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(OC)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CEADRRRZFWRDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZSNPXDJFEMGK-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 TTZSNPXDJFEMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVERBMPVRLRJMM-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylpyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O NVERBMPVRLRJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYADZAKOUGQOQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O GLYADZAKOUGQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHWGAUZVOIPCU-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 ZGHWGAUZVOIPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPYHYYYCOCCIO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-methyl-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 FZPYHYYYCOCCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAGGDHATQYWDB-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 UGAGGDHATQYWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFSTJZFOUWUQW-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(OC)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 XNFSTJZFOUWUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGGGHFISYLPZIS-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2N=NC=1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 SGGGHFISYLPZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEUKBKANJXFHQA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O SEUKBKANJXFHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHMTBLSNDCNSG-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxypyridin-3-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=NC=C1NC(=O)C1=NN=C(C=CC=C2)C2=C1O QUHMTBLSNDCNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDNFMGFZANZQI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylpyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=NC(NC(=O)C=2C(=C3C=CC=CC3=NN=2)O)=C1 DTDNFMGFZANZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWPCRVZGWBWTQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RHWPCRVZGWBWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAAKIFGJDWZGSN-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-4-oxo-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 JAAKIFGJDWZGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRPADSDOYPUHG-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC=CC2=C(O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 RPRPADSDOYPUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWNCIHHEKQIJDH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-oxo-n-phenyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C=CC=CC2=C(O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 MWNCIHHEKQIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91405 menetelmX biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboks-
AMIDIEN VALMISTAMISEKSI
5 T£m£ keksintd koskee menetelmMS 4 -hydr oksikinnol i in i -kar-boksamidien valmistamiseksi ja niitS sisMltåviå farma-seuttisia valmisteita.
Kinnoliiniyhdisteiden valmistus, mukaan lukien 4-hyd-10 roks ikinnoliini-3-kar boksyylihapot, on kuvattu julkaisus- sa "A new Cinnoline synthesis. Part I. Cyclization of Mesoxalyl Cloride to give substituted 4-hydroxycinnoline- 3-carboxylic acids", J. Chem. Soc. 2828 (1961).
15 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylialkyyliestereiden, jot-ka ovat kSyttdkelpoisia vSlituotteina anksiolyyttiset ominaisuudet onaavien piratsolo-kinnoliinien valmistuk-sessa, synteesi on myds esitetty FR-patentissa No 2 549 833.
20
LisSksi 4-hydroksi-3-kinnoliinikarboksamideja kuvataan US-patentissa No 3 657 241. Kuitenkaan minkaanlaista kåyttoa ei ole esitetty tHllaisille yhdisteille, jotka ovat vålituotteita vastaavien herbisideinM, fungisideina 25 ja insektisideina kSyttokelpoisten 4-halogeenikinnolinien valmistuksessa.
Yhdisteiden, jotka ovat EP-patenttihakemusjulkaisun No 205272 kohteena, laaja yleinen kaava kSsittSS 4-amino- ja 30 4-hydroks ikinnoli ini-3-karboksyy1ihappoj ohdanna iset, joilla on esitetty olevan CNS-depressiivinen aktiivisuus. Kuitenkaan yksittSisten yhdisteiden 4-hydroksi-N,8-dipro-pyylikinnoliini-3-karboksamidin ja 8-kloori-4-hydroksi-N-propyylikinnoliini-3-karboksamidin lisSksi ei muita 35 4-hydroksikinnoliini-3-karboksamidijohdannaisia ole spesifisesti mainittu k.o. EP-julkaisussa.
2
Lisåksi yksikMån edellå mainituista tunnetun tekniikan julkaisuista ei sisållå tai niisså ei esiteta tåmån kek-sinndn mukaisten yhdisteiden kåyttoå immuunimodulatiivi-sina aineina tai niiden kåyttSå immuunimodulatiivisen ak-5 tiivisuuden omaavan farmaseuttisen koostumuksen valmis-tuksessa.
Nyt on todettu, etta 4-hydroksi-3-kinnoliinikarboksami-dit, joilla on tassa maaritelty yleinen kaava (la) ja 10 niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat omaavat immuunimodulatiivisen aktiivisuuden.
Kaavan (la) mukaisilla yhdisteilia on seuraava yleinen kaava 15 é Wy”\ N ^ (la) 25 jossa kaavassa kumpikin tahteista R, ja Rj on toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; R3 tarkoittaa vetya tai C,-C4-alkyyli&; R* on pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 30 yhdelia tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, c,-C6-alkyyli tai q-Ce-alkok-si, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 35 5 3 91405 yhdellS tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, CF3, C2-C6-alkyyli, C,-C6-alkok-si, amino, nitro, formyyliamino tai Cj-Cg-alkanoyyliamino.
NSita yhdisteitS ja niiden suoloja tarkoitetaan jSljem-panS viitattaessa "aktiiviyhdisteisiin" ja "keksinndn mukaisiin yhdisteisiin".
10 On todettu, ettS yleisen kaavan (la) mukaiset 4-hydroksi-kinnoliinijohdannaiset voivat olla myds tautomeerisessa kinnolinomuodossa, jolla on yleinen kaava R o 15 l\>^ X ^R3
CON C J
R2 —f~ T T R<
H
20
Kaikesta huolimatta kaikkia tSman keksinnon mukaisia yhdisteitS nimitetSSn 4-hydroksikinnoliinijohdannaisiksi.
Keksinto koskee myos kaavan (la) mukaisten yhdisteiden 25 kaikkia mahdollisia isomeereja, stereoisomeereja ja optisia isomeereja ja nSiden seoksia ja kaavan (la) mukaisten yhdisteiden metaboliitteja ja metabolisia prekursoreja tai bioprekursoreja.
30 Halogeeniatomi on mieluimmin kloori tai fluori.
35 4
Alkyyli-, alkoksi- ja alkanoyyliaminoryhmSt voivat olla haarautuneita tai suoria ketjuryhmiS.
5 Cj-C^-alkyyliryhmM on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli tai tert.-butyyli, vielM mieluimmin metyyli, etyyli tai tert.-butyyli.
Cj-Cj-alkoksiryhma on esim. metoksi, etoksi, propoksi, 10 isopropoksi, butoksi tai tert.-butoksi, mieluimmin se on metoksi, etoksi tai propoksi.
C2-Cs-alkanoyyliaminoryhm& on mieluimmin asetyyliamino tai propionyyliamino.
15
EsimerkkejM farmaseuttisesti hyvSksyttSvista suoloista ovat joko suolat ep&orgaanisten emSsten, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aluminiumhydroksidien kanssa tai suolat orgaanisten emSsten, kuten lysiinin, trietyyli-20 amiinin, trietanoliamiinin, dibentsyyliamiinin, metyyli-bentsyyliamiinin, di-(2-etyyli-heksyyli)-amiinin, piperi-diinin, N-etyylipiperidiinin, N,N-dietyyliaminoetyyli-amiinin, N-etyylimorfoliinin, j8-fenetyyliamiinin, N-bent-syyli-/3-fenetyyliamiinin, N-bentsyyli-N-dimetyyliamiinin 25 ja muiden hyvSksyttSvien orgaanisten amiinien kanssa sekS suolat epSorgaanisten happojen, esim. kloorivety-, bromi-vety- ja rikkihappojen ja orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, fumaari-, metaani-sulfoni- ja etaanisulfonihappojen kanssa.
30
Edullisia kaavan (la) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat niiden natrium- ja kaliumsuolat.
Kuten edellS esitettiin tåmSn keksinnon piiriin kuuluvat 35 my5s kaavan (la) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvSksyttSvåt bioprekursorit (tunnetaan myos nimellS "prodrugs"), ts. yhdisteet, joilla on erilainen kaava 5 91405 kuin edellå esitetty kaava (la), mutta jotka siitS huoli-matta ihmiselle annostamisen jålkeen muuttuvat suoraan tai epSsuoraan in vivo kaavan (la) mukaiseksi yhdisteeksi.
5 EsimerkkejS erityisen edullisista keksinndn mukaisista yhdisteistS ovat: 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 10 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyy1i-kinno1iini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-15 boksamidi; 4-hydroksi-N-(3-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi ; 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi ; 20 N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami- di; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 25 4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami- di; 4-hydroks i-N-(3-metoks i-fenyy1i)-kinnoli ini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(2-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-30 di; 4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-di; N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 35 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-amino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(3-trifluorimetyy1i-fenyy1i)-kinno1iini-3- 6 karboksainidi, N-(3-bromi-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksainidi; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi; 5 N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks- amidi ,* N-(4-f luori-f enyyli) -4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-10 di; 4-hydroksi-6-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksantidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 15 6-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-20 karboksainidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(6-roetyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3 -karboksainidi; 25 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-netoksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 30 6-fluori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksainidi ; 6-fluori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 6-fluori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini- 7 91405 3-karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-6-fluori-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi, ja nSiden farmaseuttisesti hyvétksyttMvHt suolat, erityi-5 sesti natrium- ja kaliumsuolat.
Kaavan (la) mukaiset kinnoliinit ja niiden suolat voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmSHS, jossa yhdiste, jonka kaava (II) on 10
OH
15 R2-110 jossa R, ja R, tarkoittavat samaa kuin edellS ja Z on kar-boksi tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdan-20 nainen, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdis-teen kanssa HN^ (III) 25 jossa Rj ja R* tarkoittavat samaa kuin edellS, ja kaavan (la) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (la) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (la) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti 30 hyv&ksyttSvSksi suolaksi, ja/tai suola muutetaan halut taessa vapaaksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (la) mukaisten yhdisteiden isomeerien seos erotetaan haluttaessa yksit-tSisiksi isomeereiksi.
35 Kun kaavan (II) mukaisessa yhdisteessS Z on karboksiryh-mMn reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen, se on esimerkiksi: 8 a,v) Cj-Cj-alkoksikarbonyyliryhmS, mieluimmin C^-Cj-alkoksikarbonyy1iryhmS; 5 b,v) halogeenikarbonyyliryhmS, aieluimmin kloorikarbonyy-li- tai bromikarbonyyliryhmS, erityisesti kloorikarbonyy- li; c,¥) -COOCOORj-ryhmS, jossa Rj on esim. C,-C6-alkyyli, fβίο nyyli tai bentsyyli.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on kar-boksi, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen vSlillS voidaan suorittaa esimerkiksi kondensaatioaineen, kuten disyk-15 loheksyylikarbodi-iroidin, 1,1-karbonyylidi-imidatsolin ja vastaavien ISsnSollessa inertissS orgaanisessa liuotti-nessa, kuten bentseenissS, dioksaanissa, asetonitriilissS lSmpdtilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:-seen.
20
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmS, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen vSlillS voidaan suorittaa esimerkiksi kuumentamalla polyfosfori- tai metaanisulfonihapon kanssa lSmpdtilassa, 25 joka vaihtelee noin 50 °C:sta noin 200 °C:seen, ilman liuotinta tai inertin orgaanisen liuottimen, kuten dime-tyyliformamidin, dimetyyliasetamidin, tolueenin tai ksyleenin ISsnSollessa, tai vaihtoehtoisesti kuumentamalla noin 50 °C:sta noin 150 9C:seen ilman happoa tai 30 aromaattisen hiilivedyn, kuten tolueenin tai ksyleenin ISsnSollessa, mieluimmin reaktion kuluessa muodostuvaa vapaata alkyylialkoholia poistislaamalla yhdessS laimen-nusaineen kanssa.
35 Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on halo-geenikarbonyyliryhmS, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen vSlillS voidaan suorittaa esimerkiksi inertissS liuot- 91405 9 timessa, kuten dikloorietaanissa, dioksaanissa, dimetyy-liformamidissa pyridiinin tai trietyyliamiinin låsnSol-lessa happoakseptorina ISmpdtilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
5
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa Z on -COOCOORj-ryhmM, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellS, ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen vålillS voidaan suo-rittaa esimerkiksi inertissS, orgaanisessa liuottimessa, 10 kuten bentseenissS, tolueenissa, ksyleenissS, dioksaanissa, kloroformissa, dikloorietaanissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa 18mpdtilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen, mieluimmin emSksen, kuten trietyyliamiinin 18sn8ollessa.
15
Kaavan (la) mukainen yhdiste voidaan muuttaa, kuten edel-18 esitettiin, toiseksi kaavan (la) mukaiseksi yhdisteek-si tunnetuilla menetelmill8; esimerkiksi nitroryhm8 voidaan muuttaa aminoryhmMksi k8sittelemS118 esimerkiksi 20 tina(2)kloridilla konsentroidussa kloorivetyhapossa kMyt-taen tarvittaessa orgaanista lisSliuotinta, kuten etikka-happoa, dioksaania, tetrahydrofuraania lSmpdtilassa, joka vaihtelee huoneen 18mp6tilasta noin 100 °C:seen. Edelleen esimerkiksi aminoryhmS voidaan muuttaa formyyliamino- tai 25 C2-c,-alkanoyyliaminoryhm8ksi esimerkiksi reaktiolla muu-rahaishapon tai sopivan C^-C^-alkanoyylianhydridin kanssa ilman liuotinta tai orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tavallisesti emSksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamii-30 nin lMsnSollessa 18mp5tilassa, joka vaihtelee 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
Myos kaavan (la) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostaminen sek8 suolan muuttaminen vapaaksi yhdisteek-35 si ja isomeerien seoksen erottaminen yksittSisiksi iso-meereiksi voidaan tehd8 tavanomaisilla menetelmillS.
10
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on karboksi, voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste 5 „ C10C>. __^COCl
Vn li 1 N (IV) i° Rg jossa Rj ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellå, jonka jål-keen reaktiotuotteet hydrolysoidaan laimealla alkalilla. 15
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suo-rittaa esimerkiksi kåsittelemållå TiCl4:llå, SnCl4:llå tai AlCl3:lla inertisså liuottimessa, kuten nitrobentseenisså tai dikloorietaanissa låmpotilassa, joka vaihtelee huo-20 neen låmpotilasta noin 100 °C:seen. Naiden reaktiotuot-teiden hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi kåsit-telemållå vesipitoisella NaOH:lla tai KOH:lla låmpotilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
25 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on halogeenikar-bonyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vas-taava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on karboksi, reagoimaan sopivan happohalogenidin, esimerkiksi oksalyy-likloridin, tionyylikloridin, PCl3:n PBr3:n kanssa iner-30 tisså liuottimessa, kuten eetterisså, bentseenisså, dikloorietaanissa, dioksaanissa tai ilman liuotinta låmpotilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on Cj-Cj-alkoksi-35 karbonyyliryhmå, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaavan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on halogeenikarbonyyli, reagoimaan sopivan Cj-C6-alkyylialko- 91405 11 holin kanssa, mieluimmin ilman mitåån laimennusainetta låmpotilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 100 °C:seen.
5 Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on C2-C7-alkoksikarbonyyliryhmS, voidaan valmistaa saatta-malla vastaava kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on karboksi, reagoimaan sopivan Ci-C6-alkyylialkoholin kanssa esim. kaasumaisen HCl:n tai BF3.eteraatin lSsnåolles-10 sa låmpotilassa, joka vaihtelee noin 50 °C:sta noin 100 °C:seen.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmS -COOCOORj, jossa Rs tarkoittaa samaa kuin edellå, voidaan 15 valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Z on vapaa karboksiryhmå, reagoimaan kaavan YCOOR; mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellS ja Y on halogeeniatomi, mieluimmin kloori tai bromi liuottimessa, kuten bentseenissS, tolu-20 eenissa, dioksaanissa, dikloorietaanissa, metyleeniklo-ridissa, kloroformissa emåksen, kuten trietyyliamiinin ISsnåollessa låmpotilassa, joka vaihtelee noin 0 °C:sta noin 50 °C:seen.
25 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi kytkemållå kaavan (V) mukaiset diatsotoidut aro-maattiset amiinit © θ C1 <v>
r2 ^ N
35 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellS, dietyyli-malonaatin kanssa, esim. natriumasetaatin ISsnåollessa, 12 jolloin saadaan ketomalonaattifenyylihydratsonit, joilla on kaava (VI) 5 R1 ^/COOC2H5
R \ NH
10 jossa Rj ja R] tarkolttavat samaa kuin edellS. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan sen j&lkeen esimerkiksi kåsittelem&llå vesipitoisella NaOHrlla tai KOH:lla kiehu-vassa etanolissa vastaaviksi kaavan (VII) mukaisiksi di-15 hapoiksi
H00C COOH
R1 Λ \ /
VN
20 II (vii)
Jv N
NH ^ jossa Rj ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellå, jotka puo-25 lestaan saatetaan reagoiroaan esimerkiksi SOCl2:n tai PCl5:n kanssa inertissa liuottimessa, kuten bentseenissM tai dikloorietaanissa palautuslåmpotilassa, kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
30 Kokeelliset olosuhteet, jotka ovat kåyttbkelpoiset kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, l&hdettMesså kaavan (V) mukaisista yhdisteistå ja noudatettaessa edellS kuvattua menetelmåS, on esitetty julkaisussa H.J. Barber J. Chem. Soc. 2828 (1961).
35
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saata-vissa olevia tuotteita tai niitå voidaan valmistaa tavan- 91405 13 omaisilla menetelmillS.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet oval: tunnettuja tuotteita ja niits voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen 5 synteesimenetelmien mukaisesti.
Kun tSmSn keksinndn mukaisissa yhdisteissS ja niiden vSlituotteissa esiintyy ryhmiS, kuten NH2 ja/tai OH, jotka on suojattava ennen kuin ne saatetaan alttiiksi edellS 10 kuvatuille reaktioille, ne voidaan suojata ennen reak-tioiden suorittamista ja suojaus poistetaan reaktioiden jSlkeen orgaanisessa kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillS.
15 Kaavan (la) mukaiset yhdisteet omaava immuunimodulatiivi-sen aktiivisuuden ja niitS voidaan kSyttSS erityisesti immuunistimulantteina, esim. hoidettaessa sekS bakteeri-ettS virusperSisiS akuutteja ja kroonisia infektioita ja hoidettaessa neoplastisia sairauksia imettSvSisillS.
20
Keksinnon mukaisten yhdisteiden immuunixnodulatiivinen aktiivisuus todetaan esimerkiksi siitå, ettS ne ovat tehokkaita tehostaen makrofaagien sytotoksista aktiivi-suutta kasvainsoluja vastaan in vitro.
25
Kokeellinen menetelmS tSmSn aktiivisuuden toteamiseksi on seuraavanlainen: 4 hiiren ryhmSt kSsitellSSn i.p. testattavilla yhdisteil-30 IS ja sen jSlkeen seitsemSn pSivSn kuluttua kerStSSn peritoneaaliset solut ja pidetSSn levyllS 2 tuntia 37 °C:ssa. TSmSn ajanjakson jSlkeen seinSmSt pestSSn kiin-nittymSttdmien solujen eliminoimiseksi, sitten lisStSSn kasvainkohdesolut ja inkubointia jatketaan 48 tuntia.
35 TSmSn ajanjakson jSlkeen kohdesolujen elinvoimaisuus arvioidaan kolorimetrisellS menetelmSHS ja mitataan aallonpituudella 570 nm.
14
Seuraavassa taulukossa on esitetty eråiden keksinnon mu-kaisten yhdisteiden immuunistimulatiivisen aktiivisuuden arvot, jotka saatiin edellS esitetyn kokeellisen menetel-mSn mukaisesti TU5-kasvainsoluja vastaan (Eur. J. immu-5 nol. 1982, 12., 320).
Yhdiste Anno· Hakrofaaginen syto- ag/kg/ip toksinen aktiivisuus (%:n inhibitio) 10 FCE 24089 10 90 FCE 25008 50 71 FCE 25051 50 80 FCE 25273 50 70 FCE 25512 10 84 15
Sytotoksinen aktiivisuus lasketaan TU5-kasvainsolujen kasvun prosentuaalisena inhibitiona kSyttSen seuraavaa kaavaa 20 prosentuaalinen (O.D.A.-O.D.B)-(O.D.C.-O.D.D.) inhibitio = - (O.D.A.-O.D.B) jossa O.D.A. = optinen tiheys, joka saadaan TU5-viljelmSsta ja 25 kantoaineella kSsitellyistå makrofaageista O.D.B. = optinen tiheys, joka saadaan pelk&st&Sn kantoaineella kMsitellyistM makrofaageista O.D.C. = optinen tiheys, joka saadaan TU5-viljelmSst& ja FCE-yhdisteell& kSsitellyistS makrofaageista 30 O.D.D. = optinen tiheys, joka saadaan pelkgst8&n FCE-yhdisteellS kSsitellyistå makrofaageista.
FCE 24089 on 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 FCE 25008 on 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 91405 15 FCE 25051 on 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi? FCE 25273 on 4-hydroksi-N- (5-inetyyli-2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi; 5 FCE 25512 on 4-hydroksi-N-(2/6-dimetyylifenyyli)-kinno-liini-3-karboksamidi.
Edullisena esimerkkinS kaavan (la) mukaisista yhdisteis-tS, joilla on immuunimodulatiivinen aktiivisuus, voidaan 10 mainita seuraava: 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi (koodi FCE 24089).
15 Keksinnon mukaisia yhdisteitS voidaan turvallisesti kSyttSS lMSkkeissa.
Esimerkiksi hiirellS likim&iir&inen akuutti myrkyllisyys (LDso) yhdisteelle 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-20 3-karboksamidi mååritettiin per os lisaSntyvien annosten yksittaisellS annostuksella ja mitattiin seitsemån paivaa kasittelyn jSlkeen, tuloksena saatiin arvo, joka oli yli 800 mg/kg. Vastaavia myrkyllisyysarvoja on todettu muil-la, keksinnon mukaisilla yhdisteillå.
25
Terapeuttiset hoito-ohjeet erilaisille kliinisille oireille on sovellettava ottaen huomioon patologinen tyyppi ja kuten tavallista my8s annostustapa, muoto, jossa yhdiste annostetaan ja hoidettavan potilaan ikS, 30 paino ja olosuhteet.
Oraalista annostusta kSytetSSn yleenså kaikissa olosuh-teissa, jotka vaativat tXllaisia yhdisteitS. Akuuttien infektioiden hoidossa edullisena pidet&Mn laskimonsisSis-35 tfi injektiota tai infuusiota. PåSasiallisesti hoito-oh- jeissa pidetSSn edullisena oraalista tai parenteraalista, esim. lihaksensisMistM tai subkutaanista annostusta.
16
NaitS tarkoituksia vårten keksinndn mukaisia yhdisteitS voidaan annostaa oraalisesti annoksina, jotka vaihtelevat esim. noin 0,5 mg:sta noin 10 mg:aan/kg påivSS kohti 5 aikaihmisillS. Aktiiviyhdisteiden annoksia, jotka vaihtelevat noin 0,2 mg:eta noin 5 mg:aan/kg voidaan kSyttSS parenteraaliseen annostukseen aikaihmisillS. Tietysti nSitS annostusohjeita voidaan muuttaa optimaalisen tera-peuttisen tuloksen saavuttamiseksi.
10
Farmaseuttisille koostumuksille on luonteenomaista, ettS ne sisSltSvSt tSmån keksinndn mukaiset yhdisteet yhdessS farmaseuttisesti hyvSksyttSvien kantoaineiden tai laimen-nusaineiden kanssa, jotka tietysti riippuvat halutusta 15 annostustavasta.
Koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan kSyt-tSen tavallisia ainesosia. Esimerkiksi keksinndn mukaiset yhdisteet voidaan annostaa vesipitoisten tai oljymaisten 20 liuoksien tai suspensioiden, tablettien, pillereiden, liivatekapseleiden, siirappien, tippojen tai supposito-rioiden muodossa.
Taten oraaliseen annostukseen tSmSn keksinnon mukaisia 25 yhdisteita sisSltSvSt farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteja, pillereitS tai liivatekapseleita, jotka sisSltSvSt aktiiviaineen yhdessS laimennusaineiden, kuten laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan; voiteluaineiden, esimerkiksi 30 piidioksidin, talkin, steariinihapon, magnesium- tai kalsiumstearaatin ja/tai polyetyleeniglykolien kanssa; tai ne voivat sisSltSS myos sideaineita, kuten tSrkkelyk-siS, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisel-luloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolido-35 nia, hajottavia aineita, kuten tSrkkelyksiS, algiinihap-poa, alginaatteja, natriumtSrkkelysglykolaattia; kuohu-seoksia, vSriaineita, makeutusaineita, kostuttavia ainei- 91405 17 ta, kuten lesitiiniå, polysorbaatteja, lauryylisulfaat-teja ja yleenså myrkytttimi& ja farmakologisesti inaktii-visia aineita, joita kfiytetfifin farmaseuttisiin valmis-teisiin.
5
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, eslmerkiksi sekoitus-, rakeistamis-, tabletointi-, sokeripSX1lystys- tai filmipåi&l lysty smene-telmillS.
10
NestemSiset dispersiot oraaliseen annostukseen voivat olla esim. siirappeja, emulsioita ja suspensioita.
Siirapit voivat sis81t&& kantoaineena eslmerkiksi sak-15 karoosia tai sakkaroosia yhdessS glyseriinin ja/tai mannitolin ja/tai sorbitolin kanssa. Suspensiot ja emul-siot voivat sis<&& kantoaineena eslmerkiksi luonnollista kumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniS, metyyli-selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyyli-20 alkoholia.
Suspensiot tai liuokset lihaksensisåisiin injektioihin voivat sisSltSS yhdessS aktiiviyhdisteen kanssa farma-seuttisesti hyvSksyttSvSn kantoaineen, esim. steriiliå 25 vettM, oliivioljyS, etyylioleaattia, glykoleja, esim.
propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan måårån lidoka-iinihydrokloridia.
Liuokset laskimonsis&iseen injektioon tai infuusioon voi-30 vat sisåltåS kantoaineena esimerkiksi steriiliS vettS tai mieluimmin ne voivat olla steriileinM, vesipitoisina, isotonisina suolaliuoksina.
Suppositoriot voivat sis<&& yhdessåi aktiiviyhdisteen 35 kanssa farmaseuttisesti hyvSksytt&vlin kantoaineen, esim. kaakaovoita, polyetyleeniglykolia, polyoksi-etyleenisor-bitaani-rasvahappoesteriå pinta-aktiivisena aineena tai 18 lesitiiniM.
Seuraavat esimerkit kuvaavat mutta eivåt rajoita keksin-tQZ: 5 ESIHERKKI 1 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihappo (4 g) saatetaan reagoimaan SOCl2:n (33 g) kanssa palautuslSmpdtilassa 2 10 tuntia. JSShdytetaSn, jonka jalkeen reaktioseos haihdute-taan kuiviin tyhjdssS, ja sen jalkeen j£8nnos (4-hyd-roksikinnoliini-3-karbonyylikloridi) suspendoidaan di-kloorietaaniin (700 ml) ja saatetaan reagoimaan 3-amino-pyridiinin (3,95 g) kanssa sekoittaen huoneen låmpbtilas-15 sa 2 tuntia. Sakka suodatetaan ja pest&&n dikloorietaa-nilla, jonka jålkeen vedella neutraaliksi. Nain saatu tuote puhdistetaan Si02-pylvSassS kSyttSen eluointiaineena kloroformin, metanolin ja etikkahapon seosta, 95:5:1. PestMån kiehuvalla metanolilia, jonka jMlkeen saadaan 2,6 20 g puhdasta 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidia, sul.p. 326-328 °C, NMR (DMSO d6) S ppm: 7,3 (m) (7H; C-4, C-5 ja C-6 pyridyyliprotonit ja fenyylipro- tonit), 8,87 (d) (IH, C-2 pyridyyliprotoni), 11,95 (bs) (1H, com-).
25
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 4-hydroksi-N-(4-metoksi-3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi, 30 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 335-337 °C; 4-hydroksi-N-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 264-266 eC; N-etyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di, sul.p. 350 °C (haj.); 91405 19 N- (4-kloori-fenyyli) -4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 362-365 °C; N-(3-bromi-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi kinnoliini-3-karboksami-5 di; 4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -metyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 280-284 °C; 4-hydroksi-N- (3-pyridyyli) -metyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 10 4-hydroksi-N-(4-metoksi-f enyyli) -kinnoliini-3-karboks- amidi, sul.p. 329-331 °C; 4-hydroksi-N- (4-metyyli-f enyyli) kinnoliini-3-karbokseuni-di, sul.p. 335-337 *C; 4-hydroksi-N- (3-trif luorimetyyli-f enyyli) -kinnoliini-3-15 karboksamidi, sul.p. 332-334 °C; 4-hydroksi-N-(4-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, N- (4-kloori-fenyyli) -4-hydroksi-N-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-20 amidi; N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi; N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 25 N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksami-di; 4-hydroksi-N- (3-metyyli-f enyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N- (2-metyyli-fenyyli) -kinnoliini-3-karboksami- 30 di; 4-hydroksi-N- (2,6-dimetyy li-f enyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 360-365 eC (haj.); 4-hydroksi-N-(3-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami-di; 35 4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksami- di; 20 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoli ini-3-karboksamidi, sul.p. 350 eC (haj.).
5 ESIMERKKI 2 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihapon metyyliesteri (6 g), joka valmistetaan julkaisun J. Chem. Soc. 687 (1968) mukaisesti, saatetaan reagoimaan 2-aminopyridiinin (16,6 10 g, lisåtSSn våhitellen) kanssa polyfosforihapossa (300 g: 160 g H3P04:SS ja 140 g P205:ttS) sekoittaen 150 °C:ssa 10 tuntia. JS&hdytetåSn, jonka j&lkeen laimennetaan jsavede 1 lå ja neutraloidaan 35 %:isella NaOH:11a, sakka suoda-tetaan ja pestSSn vedel IS. KiteyttSmSllS dixnetyy 1 i f orro-15 amidista saadaan 4,9 g 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidia, sul.p. 341-343 °C.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 20 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 360 °C; 4-hydroksi-N-(3-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-N-(4-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-25 boksamidi; 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi, sul.p. 339-341 eC; 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 30 N-(5-kloori-2-pyridyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 368-370 eC; ESIMERKKI 3 35 4-hydroksikinnoliini-3-karboksyylihappo (8,8 g) liuote-taan dikloorimetaaniin (600 ml) trietyyliamiinin (5,6 g) ISsnSollessa. TShSn liuokseen lisStSån tipoittain etyyli- 91405 21 klooriformiaattia (6 g) laimennettuna dikloorimetaanilla (50 ml) samalla sekolttaen IMmpotilassa, joka vaihtelee 0 °C:sta noin 5 °C:seen. Seoksen annetaan reagoida 0-5 °C:ssa 1 tunti, sen jMlkeen lisStSSn 2-metyyliamino-pyri-5 diiniS (4,55 g). Reaktioseosta pidetåSn 0-5 °C:ssa 1 tunti, sen jalkeen huoneen lSmpdtilassa 2 tuntia samalla sekoittaen. Orgaaninen liuos pestSSn 2,5 %:isella NaHCOji-11a ja vedelia, sen jaikeen haihdutetaan kuiviin tyhjbs-sa. jaannSs puhdistetaan Si02-pylvaassa kMyttaen eluoin-10 tiaineena etyyliasetaattia ja sen jaikeen etyyliasetaåtin ja metanolin seosta 95:5. KiteyttamMlia etanolista saa-daan 1,65 g 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinno-liini-3-karboksamidia, sul.p. 237-239 °C, NMR (DHSO d6) S ppm: 3,43 (s) (3H, CH3), 7,0-8,3 (m) (8H, fenyyli- ja 15 pyridyyliprotonit).
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-kloori-4-hydroksi-N-metyyli-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-20 karboksamidi; 4-hydroksi-6,N-dimetyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnolii-ni-3-karboksamidi; 25 6-fluori-4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini- 3-karboksamidi, j a 8-kloori-4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini- 3- karboksamid i.
30 ESIMERKKI 4 4- hydroksikinnoliini-3-karboksyylihapon metyyliesteri (0,6 g) saatetaan reagoimaan 2-aminopyridiinin (0,56 g) kanssa sekoittaen ksyleenisså (120 ml) ja keittSen palau-
35 tusj&Shdyttiien 48 tuntia. Reaktion aikana 60 ml ksyleeniS tislataan hitaasti pois. JScihdytetåi&n, jonka jSlkeen sakka suodatetaan ja pestSSn ksyleenillM. KiteyttSmSllS
22 dimetyyliformamidista, saadaan 0,35 g 4-hydroksi-N-(2-py-ridyyli-kinnoliini-3-karboksamidia, sul.p. 341-343 °C.
Samalla tavalla voidaan valmlstaa seuraavat yhdisteet: 5 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 335-337 ec; 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 326-327 °C, ja 10 4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 358-360 °C.
ESIMERKKI 5 15 Esimerkkien 1, 2, 3 ja 4 nukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi, sul.p. 359-362 °C; 20 8-kloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-anidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-25 boksamidi; 4-hydroksi-6-nitro-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 30 6-kloori-4-hydroksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-Jcinnoliini-3-karboksamidi, sul.p. 350 eC (haj.); 4-hydroksi-6-metoksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-35 boksamidi; 4-hydroksi-6-metoksi-N-(4-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 91405 23 4-hydroksi-6-metoksi-N-f enyyli-kinnoliini-3 -karboksamidi; 6-tert .butyyli-4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-5 amidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-6-metyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, 6-tert. butyyli-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi, 10 4-hydroksi-6-nitro-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 8-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6/8-dikloori-4-hydroksi-H-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-15 3-karboksamidi; 6—fluori—4—hydroksi—N—(6—metyyli—2—pyridyyli)-kinnoliini- 3- karboksamidi; 6.8— dikloori-4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi; 20 7,8-dikloori-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3- karboksamidi; 7.8- dikloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-amidi; 4- hydroksi-6,8-dimetyyli-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboks-25 amidi; 4-hydroksi-e,8-dimetyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 30 6-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-3 5 karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 24 6-kloori-4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini- 3-karboksamidi; 6-kloori-N-(2-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 5 6-kloori-N-(3,5-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini- 3-karboksamidi, 6-kloori-N-(2,3-dikloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini- 3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-metoksi-fenyyli)-kinnoliini-3-l0 karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(2-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-kar-bokseunidi; 15 6-fluori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-fluori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-6-fluori-4-hydroksi-kinnoliini-3-20 karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 25 N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metoksi-kinnoliini-3- karboksamidi; N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-fluori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-3 0 karboksamidi; N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-6-metyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 35 8-kloori-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 25 91405 8-kloori-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 8-kloori-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi; 5 8-kloori-4-hydroksi-N-(3-metyyli-fenyyli)-kinnoliini-3- karboksamidi; 6-tert.butyyli-N-(4-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-ni-3-karboksamidi; 6-tert.butyyli-N-(3-fluori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-10 ni-3-karboksamidi, ja 6-tert.butyyli-N-(3-kloori-fenyyli)-4-hydroksi-kinnolii-ni-3-karboksamidi.
ESIMERKKI 6 15 4-hydroksi-N-(3-nitro-fenyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi (3,1 g) saatetaan reagoimaan SnCl2.2H20:n (22,5 g) kanssa 37 %:isessa HCl:ssM (16 ml) ja etikkahapossa (144 ml) se-koittaen 90 °C:ssa 3 tuntia. JSfihdytetaan, jonka jSlkeen 20 sakka suodatetaan ja pestSMn etikkahapolla, sen jSlkeen suspendoidaan 2 N NaOH:hon sekoittaen 1 tunti. Tuote suodatetaan ja pestSMn vedellM, jonka jMlkeen kMsitellMMn kuumalla 5 %:isella vesipitoisella NaH2P04:lla sekoittaen, suodatetaan ja pestMMn vedellM neutraaliksi. KiteyttMmMl-25 1M dimetyyliformamidi/etanolista saadaan 2,3 g N-(3-ami-no-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidia.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 30 6-amino-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboks-amidi; 6-amino-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; ja N-(4-amino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi.
35 26 ESIMERKKI 7 N-(3-amino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-karboksamidi (1 g) saatetaan reagoimaan asetanhydridin (5 ml) kanssa 5 dimetyyliformamidissa (50 ml) pyridiinin (5 ml) l&sn&ol-lessa 80 °C:ssa 2 tuntia. J&&hdytet&&n, jonka j&lkeen reaktioseos lalmennetaan j&SvedellM ja sakka suodatetaan ja pest&&n vedellS; pesem&ll& kuumalla etanolilla saadaan 0,75 g N-(3-asetyyliamino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-10 3-karboksamidia.
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 6-asetyyliamino-4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-15 karboksamidi, 6-asetyyliamino-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-kar-boksamldi, ja N-(4-asetyyliamino-fenyyli)-4-hydroksi-kinnoliini-3-kar- boksaxnidi.
20 ESIMERKKI 8 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi liuotetaan k&sittelem&ll& ekvimolaarisella måårållå 25 natriumetoksidia etanolissa. Liuokset haihdutetaan kui-viln ja j&&nntts k&sitell&&n isopropyylieetterillS, jonka j&lkeen suodatetaan ja saadaan 4-hydroksi-N-(3-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidin natriumsuola, sul.p. >300 eC.
30
Samalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidin natriumsuola ja 35 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidin natriumsuola.
ESIMERKKI 9 27 91405
Tabletit, joista jokainen painaa 150 mg ja sisSltSS 50 mg aktiiviainetta, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 KOOSTUMUS (10 000 tablettia vårten) 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidia 500 g 10 laktoosia 710 g maissit&rkkelysta 238 g talkkijauhetta 36 g magnesiumstearaattia 16 g 15 4-hydroksi-N- (2-pyridyyli) -kinnoliini-3-karboksamidi, laktoosi ja puolet maissit&rkkelyksestS sekoitetaan, sen j&lkeen seos puristetaan l&pi seulasta, jonka silm&koko on 0,5 mm. MaissitSrkkelys (18 g) suspendoidaan ISmpimSSn veteen (180 ml). Muodostunutta tahnaa kSytetSSn jauheen 20 granuloimiseksi. Granulaatit kuivataan ja seulotaan seu- lalla, jonka silmMkoko on 1,4 mm, sen jalkeen jaljella oleva tSrkkelys, talkki ja maqfnesiumstearaatti lisataan, sekoitetaan varovasti ja valmistetaan tableteiksi kåyt-taen meistimiS, joiden halkaisija on 8 mm.
25
Samalla tavalla voidaan valmistaa tabletit, joilla on sama koostumus mutta, jotka sisMltMvMt aktiiviaineena jonkin seuraavista yhdisteistå: 30 4-hydroksi-N-(6-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar- .
boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 6-kloori-4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi, 35 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar- boksamidi.
Claims (2)
1. Menetelmå biologisesti aktiivisen kaavan (la) mukaisen kinnoliinikarboksamidiyhdisteen tai sen farmaseuttisesti 5 hyvSksyttMvån suolan valmistamiseksi OH v 1 /
10. R, R__ 4 K2 1 O.) jossa kaavassa 15 kumpikin tåhteistå R, ja Rj on toisistaan riippumatta vety tai halogeeni; R3 tarkoittaa vetyS tai Cj-C^-alkyylifi; R« on pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellS tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan 20 riippumatta ovat halogeeni, Cj-C6-alkyyli tai C,-C6-alkok-si, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellå tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni, CF3, Cj-Cj-alkyyli, C^-Cj-alkok-si, amino, nitro, formyyliamino tai C2“C8-alkanoyyliamino, 25 tunnettu siita, etta yhdiste, jonka kaava (II) on OH
30 I R2-(H) jossa Rj ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellS ja Z on 35 karboksi tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen johdan-nainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 5 29 91405 kaava (III) on HN^ (III) jossa Rg ja R* tarkoittavat samaa kuin edelia, ja kaavan (la) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (la) mukaiseksi yhdisteeksi, ja/tai kaavan (la) 10 mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyvåksyttSvåksi suolakseen, ja/tai kaavan (la) mukaisen yhdisteen suola muutetaan haluttaessa vapaaksi yhdisteek-si.
2. MenetelmS kaavan (la) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyv&ksytt&vSn suolan valmistamiseksi patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, t u n e t u siita, etta kaavan (la) mukainen yhdiste on 4-hydroksi-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-karboksamidi; 20 4-hydroksi-N-(5-metyyli-2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi; 4-hydroksi-N-fenyyli-kinnoliini-3-karboksamidi; 4-hydroksi-N-metyyli-N-(2-pyridyyli)-kinnoliini-3-kar-boksamidi tai 25 4-hydroksi-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-kinnoliini-3-kar- boksamidi. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8702288 | 1987-02-02 | ||
| GB878702288A GB8702288D0 (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Cinnoline-carboxamides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880376A0 FI880376A0 (fi) | 1988-01-28 |
| FI880376A7 FI880376A7 (fi) | 1988-08-03 |
| FI91405B FI91405B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91405C true FI91405C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=10611587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880376A FI91405C (fi) | 1987-02-02 | 1988-01-28 | Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826837A (fi) |
| EP (1) | EP0277791B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63225363A (fi) |
| AT (1) | ATE90083T1 (fi) |
| AU (1) | AU605541B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309407C (fi) |
| DE (1) | DE3881407T2 (fi) |
| DK (1) | DK48488A (fi) |
| ES (1) | ES2058247T3 (fi) |
| FI (1) | FI91405C (fi) |
| GB (1) | GB8702288D0 (fi) |
| HU (1) | HU207053B (fi) |
| IE (1) | IE61161B1 (fi) |
| IL (1) | IL85221A (fi) |
| MY (1) | MY103055A (fi) |
| NZ (1) | NZ223350A (fi) |
| PT (1) | PT86677B (fi) |
| SU (1) | SU1563592A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA88686B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
| FR2683221B1 (fr) * | 1991-11-04 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JPH05310732A (ja) * | 1992-03-12 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | シンノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
| IL151787A0 (en) * | 2000-03-21 | 2003-04-10 | Upjohn Co | 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents |
| KR20020081480A (ko) * | 2000-03-21 | 2002-10-26 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항바이러스제로서의 4-히드록시신놀린-3-카르복시아미드 |
| AU2001243241A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-03 | Pharmacia And Upjohn Company Llc | 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
| JP2003529601A (ja) | 2000-03-21 | 2003-10-07 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド |
| US20060276477A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Fibrogen, Inc. | Treatment method for anemia |
| TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| KR101713402B1 (ko) | 2015-03-06 | 2017-03-07 | 엘지전자 주식회사 | 조리기기 |
| JP2025519924A (ja) * | 2022-06-23 | 2025-06-26 | ランクセス・ドイチュランド・ゲーエムベーハー | 少なくとも１種の官能化合成ゴム及び少なくとも１種のエトキシル化アルコールを含有するゴムブレンド |
| EP4296075A1 (de) * | 2022-06-23 | 2023-12-27 | LANXESS Deutschland GmbH | Kautschukmischungen enthaltend ethoxylierten alkohol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1474399A (en) * | 1974-08-19 | 1977-05-25 | Ici Ltd | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
| GB1472766A (en) * | 1974-11-07 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US4085103A (en) * | 1974-11-07 | 1978-04-18 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof |
| GB8513639D0 (en) * | 1985-05-30 | 1985-07-03 | Ici America Inc | Cinnoline compounds |
-
1987
- 1987-02-02 GB GB878702288A patent/GB8702288D0/en active Pending
-
1988
- 1988-01-26 US US07/148,702 patent/US4826837A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 IL IL85221A patent/IL85221A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 FI FI880376A patent/FI91405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 AU AU10908/88A patent/AU605541B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 DK DK048488A patent/DK48488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 NZ NZ223350A patent/NZ223350A/xx unknown
- 1988-02-01 CA CA000557868A patent/CA1309407C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 EP EP88300823A patent/EP0277791B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 ES ES88300823T patent/ES2058247T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-01 HU HU88435A patent/HU207053B/hu unknown
- 1988-02-01 DE DE88300823T patent/DE3881407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-01 AT AT88300823T patent/ATE90083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 IE IE26488A patent/IE61161B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 SU SU884355119A patent/SU1563592A3/ru active
- 1988-02-01 PT PT86677A patent/PT86677B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-01 ZA ZA88686A patent/ZA88686B/xx unknown
- 1988-02-02 JP JP63022671A patent/JPS63225363A/ja active Pending
- 1988-02-02 MY MYPI88000096A patent/MY103055A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86677A (pt) | 1988-03-01 |
| JPS63225363A (ja) | 1988-09-20 |
| ZA88686B (en) | 1989-10-25 |
| FI880376A0 (fi) | 1988-01-28 |
| CA1309407C (en) | 1992-10-27 |
| SU1563592A3 (ru) | 1990-05-07 |
| DK48488D0 (da) | 1988-01-29 |
| ES2058247T3 (es) | 1994-11-01 |
| MY103055A (en) | 1993-04-30 |
| ATE90083T1 (de) | 1993-06-15 |
| EP0277791A3 (en) | 1990-04-18 |
| DE3881407D1 (de) | 1993-07-08 |
| FI91405B (fi) | 1994-03-15 |
| DK48488A (da) | 1988-08-03 |
| EP0277791B1 (en) | 1993-06-02 |
| IL85221A (en) | 1992-09-06 |
| GB8702288D0 (en) | 1987-03-11 |
| US4826837A (en) | 1989-05-02 |
| HUT56551A (en) | 1991-09-30 |
| AU605541B2 (en) | 1991-01-17 |
| IL85221A0 (en) | 1988-07-31 |
| HU207053B (en) | 1993-03-01 |
| FI880376A7 (fi) | 1988-08-03 |
| IE61161B1 (en) | 1994-10-05 |
| DE3881407T2 (de) | 1993-09-30 |
| EP0277791A2 (en) | 1988-08-10 |
| NZ223350A (en) | 1990-08-28 |
| AU1090888A (en) | 1988-08-04 |
| PT86677B (pt) | 1992-04-30 |
| IE880264L (en) | 1988-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91405C (fi) | Menetelmä biologisesti aktiivisten kinnoliini-karboksamidien valmistamiseksi | |
| DE3855388T2 (de) | 7-Piperazinyl- oder 7-Morpholino-4-oxo-Chinolin-3- carbonsäurederivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel | |
| JPH02115168A (ja) | 抗うつ薬ｎ―置換ニコチンアミド化合物 | |
| US5843947A (en) | N-pyridyl carboxamides and derivatives | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| NO300845B1 (no) | Substituerte tienyl- eller pyrrolylkarboksylsyrederivater, og medisiner som inneholder dem | |
| US4816467A (en) | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US5424308A (en) | Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives | |
| DE68910523T2 (de) | Trizyklische 3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| US5017581A (en) | Pyridonecarboxylic acids and their anti-bacterial compositions | |
| US4123440A (en) | Bicyclo [2.2.1]-heptane-2,3,di-endo-carboxylic acid imide esters | |
| DE69009607T2 (de) | 4,5,6,7-Tetrasubstituierte Benzoxazolone. | |
| EP0278603B1 (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
| IE831945L (en) | Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles. | |
| US5250541A (en) | Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3073749B2 (ja) | オキソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPS61233682A (ja) | 三環性ジベンゾ縮合誘導体およびそれらの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |