FI90081B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI90081B FI90081B FI885046A FI885046A FI90081B FI 90081 B FI90081 B FI 90081B FI 885046 A FI885046 A FI 885046A FI 885046 A FI885046 A FI 885046A FI 90081 B FI90081 B FI 90081B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ginkgolide
- alkoxy
- solution
- ginkgolidderivat
- framework
- Prior art date
Links
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 description 8
- LMEHVEUFNRJAAV-HOSIAMDISA-N ginkgolide J Natural products O=C1[C@H](C)[C@@]2(O)[C@H](O1)C[C@@]13[C@H]4[C@@H](O)[C@@H](C(C)(C)C)[C@@]51[C@@H](O)C(=O)O[C@@H]5O[C@@]23C(=O)O4 LMEHVEUFNRJAAV-HOSIAMDISA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N Ginkgolide C Chemical compound O([C@H]1O2)C(=O)[C@H](O)C31[C@]14[C@@H](O)[C@@H]5OC(=O)[C@@H](C)[C@]5(O)[C@@]12C(=O)O[C@@H]4[C@@H](O)[C@H]3C(C)(C)C AMOGMTLMADGEOQ-FNZROXQESA-N 0.000 description 5
- FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N ginkgolide A Natural products O=C1[C@H](C)[C@@]2(O)[C@@H](O1)C[C@]13[C@@H]4OC(=O)[C@]21O[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@]31[C@@H](C(C)(C)C)C4 FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N 0.000 description 5
- AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N ginkgolide C Natural products O=C1[C@@H](C)[C@]2(O)[C@H]([C@H](O)[C@@]34[C@H]5[C@H](O)[C@@H](C(C)(C)C)[C@]63[C@H](O)C(=O)O[C@H]6O[C@@]24C(=O)O5)O1 AMOGMTLMADGEOQ-DPFZUGDXSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBAUUWCEZZNYTD-OOWJTCQTSA-N Ginkgolide M Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@]34[C@H]5[C@@H](O)[C@@H](CC(C)C)[C@@]63[C@@H](O)C(=O)O[C@@H]6O[C@@]24C(=O)O5)O1 CBAUUWCEZZNYTD-OOWJTCQTSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- LMEHVEUFNRJAAV-UKWFQYJJSA-N ginkgolide-j Chemical compound O([C@H]1O2)C(=O)[C@H](O)[C@@]31[C@]14C[C@@H]5OC(=O)[C@@H](C)[C@]5(O)[C@@]12C(=O)O[C@@H]4[C@H](O)[C@H]3C(C)(C)C LMEHVEUFNRJAAV-UKWFQYJJSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDKROYXEHCYLJQ-DYXVGVPESA-N Ginkgolide M Chemical compound C[C@H]1[C@H]2[C@H]([C@@H](C34[C@]25C(=O)O[C@@H]3[C@@H]([C@H](C46[C@H](C(=O)O[C@H]6O5)O)C(C)(C)C)O)O)OC1=O KDKROYXEHCYLJQ-DYXVGVPESA-N 0.000 description 3
- 208000009144 Pure autonomic failure Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N ginkgolide-a Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N 0.000 description 3
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- YLKVIMNNMLKUGJ-FPLPWBNLSA-N (15:1)-Cardanol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 YLKVIMNNMLKUGJ-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- -1 1-ethoxy Chemical group 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 3-Delta8-pentadecenylphenol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- KDKROYXEHCYLJQ-FJFAJXJPSA-N ginkgolide-m Chemical compound O([C@H]1O[C@@]23C(=O)O[C@@H]4[C@@H]([C@H]5C(C)(C)C)O)C(=O)[C@H](O)[C@@]51[C@]34[C@@H](O)[C@H]1C2[C@H](C)C(=O)O1 KDKROYXEHCYLJQ-FJFAJXJPSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012332 laboratory investigation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
1 90081
Terapeuttisesti aktiivisten ginkgolidien johdannaisten valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat 5 Keksintö koskee erilaisten ginkgolidien johdannaisten valmistusmenetelmää.
Keksintö koskee menetelmää ginkgolidien λ, B, C, J ja M
l-Cj^alkoksi- ja lO-C^^alkoksijohdannaisten valmistami-10 seksi. Edulliset alkoksiryhmät ovat metoksi- ja etoksiryh-mät.
Keksintö tarjoaa menetelmän ginkgolidien A, B, C, J ja M
1-alkoksi- ja 10-alkoksijohdannaisten valmistamiseksi 15 menetelmän käsittäessä ginkgolidin A, B, C, J tai M saattamisen reagoimaan - johonkin ei-polaariseen liuottimeen liuotettuna - ylimäärän diatsoalkaania kanssa sekä saadun 1-alkoksiginkgolidin ja 10-alkoksiginkgolidin seoksen erottamisen.
20
Edullisessa menettelyssä valittu ginkgoli liuotetaan diok-saaniin, jolloin sopiva pitoisuus on 1 g/100 ml, ja valittu diatsoalkaani liuotetaan dietyylieetteriin. Diatsoalkaania sisältävä liuos lisätään hitaasti ginkgolidin sisältävään 25 liuokseen, jolloin määrinä käytetään 10 ekvivalenttia diatsoalkaania yhtä ginkgolidi-ekvivalenttia kohden. Sekoitettuna liuosta pidetään ympäristön lämpötilassa 3-8 tunnin ajan, jolloin saadaan 1-alkoksiginkgolidin ja 10-alkoksiginkgolidin seos. Saadun kahden tuotteen erottaminen jäl-30 jelle jäävästä ei-reagoineesta ginkgolidista voidaan sopivasti suorittaa poistamalla liuottimet haihduttamalla ja eluoimalla jäännöstä silikageelikolonnissa etyyliasetaat-ti/heksaani-seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina käyttäen. Saatu liuos haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen jään-35 nöstä käsitellään kloroformilla, joka liuottaa 10-alkoksi-johdannaisen. Sanottu 10-alkoksijohdannainen otetaan talteen tästä kloroformiliuoksesta, minkä jälkeen jäljelle 2 90081 jäänyttä liuosta käsitellään dietyylieetteri11ä, mikä tuottaa 1-alkoksijohdannaisen.
Keksinnön mukaisilla aikoksiginkgolidei11 a on merkitystä 5 PAF-asteri-indusoitujen sairauksien hoidossa ja täten keksintö tarjoaa niinikään farmaseuttisen kokoonpanon, joka käsittää ginkgolidin A, B, C, J tai M 1-alkoksijohdannaisen tai jonkin sanotuista ginkgolideista 10-alkoksijohdannaisen tai kahden tai useamman sanotuista 1-alkoksi- ja/tai sano-10 tuista 10-alkoksijohdannaisista seoksen yhdistettynä seokseksi johonkin farmaseuttisesti hyväksyttävään laimentimeen tai kantajaan.
MYRKYLLISYYS
15
Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys määritettiin antamalla niitä hiirille suun kautta.
Kuolemia ei esiintynyt hiirille annetulla maksimiannoksel-20 la.
FARMAKOLOGIA
Todiste keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesta 25 kiinnostavuudesta todettiin seuraavien farmaseuttisten kokeiden avulla.
1) Verihiutaleaggreaaation esto Uuden-Seelannin kaneissa ‘ 30 Kokeet suoritettiin Uuden-Seelannin kaneista saadusta plasmasta peräisin olevilla verihiutaleilla. Verinäytteet otettiin korvavaltimosta ja sijoitettiin sitraattipuskuriin (3,8-prosenttinen; pH 7,4), minkä jälkeen verta sentrifu-goitiin 15 minuutin ajan 1200 kierr./min kierrosnopeudella. 35 Tutkittava näyte valmistettiin DMSO:hon, minkä jälkeen se kaadettiin verihiutalepitoiseen plasmaan, jolloin 1 minuutin kuluttua lisättiin annos 2,5 nMN PAF-liuosta. Määritys 3 90081 suoritettiin valmistajan Cronolog Coultronics-1 aitteella, joka määrittää hajaantumista edeltävää maksimipiikkikor-keutta vastaavan transmissio-%:n.
a 5 Lasketaan estovaikutusvaihtelu-% suhteessa transmis- sio-%:iin (kontrol1i:puhdas DMSO). Tätä menetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti artikkelissa: Laboratory Investigations 41:3 (1979) 275, Jean-Pierre Cazenave, Dr.Med., Jacques Benveniste; Dr.Med., ja J.Fraser Mustard, M.D., 10 'Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Actibating Factor is indepedent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active Drugs' ('Verihiutaleita aktivoivan tekijän aiheuttama kaniinin verihiutaleiden aggregaatio ei ole riippuvainen 15 liittyvästä vapautumisreaktiosta tai arakidoni happosyklis-tä ja sitä inhiboivat membraania aktivoivat lääkeaineet').
Tulokset osoittavat, että yhdisteet estävät 2,5 nM PAF-liuoksen indusoimaa aggregaatiota. Suorittamiemme 5 kokeen 20 5 eri kanin avulla pystyimme laskemaan eri yhdisteiden IC5o~arvot lineaarisen regressioanalyysin avulla.
Totesimme IC5Q-arvot verihiutaleiden suhteen seuraaviksi: ·· 25
Ginkgo1idi tyyppi ia substituutioasema_-OCH3_-QCoHg___ B 1 - 6,6 10-7 1,1 10"6 B 10 - 2,9 10"7 7,2 10"6 • 30 C 1 - 4,2 10-6 8,5 10-6 c 10 - 3,0 10~6 9,3 10-6 A 1 - 4,6 10~6 8,7 10"6 ' A 10 - 1,3 10~5 6,2 10“4 4 90081
Vastaavat arvot 1ähtöaine-ginkgolidiini11 e samoissa olosuhteissa : 5 ginkgolidi A 8,32 x 10-6 ginkgolidi B 1,88 x 10-6 ginkgolidi C 1,53 x 10-5 ginkgolidi M 1,22 x 10-4 10 Tuloksista ilmenee, että substituointi on parantanut yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia.
2) Yliherkkyyden tuottama keuhkoputkenkouristus passiivisesti herkistetyssä marsussa 15
Passiivinen vieras 1 aji-herkistäminen
Urospuolisia Hartely-marsuja (400 - 500 g) herkistettiin ruiskuttamalla laskimonsisäisesti (i.v.) kaniinin ovalbu-20 miinivastaista immuuniseerumia (Cooper Biomedical, USA). Tyydyttävän yliherkkyysvasteen saamiseksi asetettiin 24 tunnin kuluttua seuraavat olosuhteet: laimennetun seerumin (puoleen alkuperäisestä pitoisuudesta: 0,05 ml/100 g) ruiskutus penikseen.
25
Keuhkoputkenkouristuksen mittaus
Marsut nukutettiin uretaanilla (2 g/kg, i.p.), minkä jälkeen niiden henkitorvi avattiin ja hengitystä ylläpidettiin 30 keinotekoisesti hengityspumpun avulla (UGO BASILE): iskuti-lavuus 1 ml/100 g, 60 iskua/min.
Spontaanin hengityksen estämiseksi tuotettiin ilmarinta. Lähtövastus pidettiin vakiona, 10 cm:n vesipaineena 35 Konzettin ja Rösslerin menetelmän mukaan ja ilmatila- vuusylimäärä mitattiin keuhkoputkenkouristus-transduktorin (UGO BASILE) avulla, joka oli yhdistetty UGO BASILE-rekis- 5 90081 teröimislaitteeseen 'Gemini'. Kaulaiaskimoon asetettiin katetri 1askimonsisäisiä ruiskeita varten. Yliherkkyysshok-ki indusoitiin ruiskuttamalla laskimonsisäisesti 0,75 mg/kg * ovalbumiinin passiivista vieras lajiherkistettä. Yhdisteet 5 annettiin suun kautta tuntia ennen antigeeniherkistettä kumimaisena vesisuspensiona annoksen ollessa 25 mg/kg.
Tulokset 10 Ovalbumiinin indusoima keuhkoputkenkouristus ilmaistiin prosentteina maksimikeuhkoputkenkouristuksesta, joka oli saatu puristamalla henkitorvi kokonaan kiinni. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
15 Ginkgolidityyppi ja substituutioasema -OCH^ -OC2H5 B 1 - - 49,7*** - 38,3** B 10 - - 54,9*** - 36,2** C 1 - - 40,1** - 39,8** 20 C 10 - - 30,6* - 23,1*
A 1 - - 32,0* - 15,1 NS
A 10 - - 25,2* - 12,2 NS
NS : ei merkitsevä 25 * : merkitsevä ** : huomattavan merkitsevä *** : erittäin merkitsevä
ANNOSTUS
30
Ihmisiä hoidettaessa tavanomaisesti annettavat annokset ovat 0,5 - 1 g päivässä tabletteina tai gelatiinikapseleina yhden kuukauden ajan.
35 Käytettäessä i.v. -annostelua suositellaan kolmea 0,5 - 0,2 g:n viikottaista ruisketta isotonisessa liuoksessa yhden kuukauden ajan.
6 Ui 081
Keksintöä havainnollistavat seuraavat esimerkit:
Esimerkki 1
5 l-Metoksiginkgolidi-B ia 10-metoksiginkoolidi-B
Liuokseen, jossa oli ginkgolidi-B:tä dioksaanissa (10 g/litra), lisättiin hitaasti 10 ekvivalenttia diatsome-taaniliuosta dietyylieetterissä. Seosta pidetään ympäristön 10 lämpötilassa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen se erotettiin käyttäen edellä kuvattua edullista erotusmenettelyä. 1-me-toksi-ginkgolidi-B:tä, jonka rakenne varmistettiin HPLC-ajon avulla, saatiin 66,1 %:n saanto ja 10-metoksiginkgoli-di-B:tä saatiin 24 %:n saanto.
15
Samalla ylläkuvatulla menetelmällä, mutta käyttämällä ginkgolidi-A:ta, C:tä, J:tä ja M:ä saatiin seuraavat saannot .
20 1-metoksi 10-metoksi ginkgolidi-A 56,3 % 13,2 % ginkgolidi-C 49,1 % 16,7 % ginkgolidi-J 46,2 % 41,3 % ginkgolidi-H 37,5 % 62,0 % 25
Esimerkki 2
1-etoksiginkgolidi-B ja 10-etoksiginkgolidi-B
30 Esimerkeissä 1 kuvattua menettelyä käyttäen mutta korvaten diatsometaani diatsoetaanilla saatiin (6 tunnissa) 1-etoksiginkgolidi-B:tä 63,2 %:n saanto ja 10-etoksiginkgo-lidi-B:tä 25,7 %:n saanto.
35 Menetellen kuten edellä ginkgolideja A, C, ja M lähtöaineina käyttäen saatiin seuraavat saannot: 1 90081 1-etoksi 10-etoksi ginkgolidi-A 72,8 % 20,1 % ginkgolidi-C 59,2 % 30,4 % 5 ginkgolidi-J 66,6 % 15,3 % ginkgolidi-M 58,3 % 30,5 %
Tuotteiden sulamispisteet ovat: 10 Johdannaisten sulamispisteet (°C) Lähtö- ginkgolidi l-metoksi 10-metoksi 1-etoksi 10-etoksi A 240 212 271 207 B 252 224 282 220 15 C 263 205 259 195 J 293 239 288 237 M 244 258 273 248
Claims (1)
- 8. O o 81 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 1-alempi-5 alkoksi- tai 10-alempi-a 1koksisubstituoituja ginkgolidi-johdannaisia, tunnettu siitä, että valitun gink-golidin liuos dioksaanissa saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa diatsoalkaanin liuosta dietyylieetterissä huoneen lämpötilassa 1-10 tunnin ajan. 10 Förfarande för framstäl1ning av terapeutiskt aktiv 1-lägre-alkoxi- tai 10-lägre-alkoxisubstituerade ginkgolidderivat, 15 kännetecknat därav, att den utvalda ginkgoli-dens lösning i dioxan omsätts med ett överskott av diazo-alkanlösning i dietyleter i rumstemperatur under 1-10 timmar. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878725871A GB8725871D0 (en) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Ginkgolide derivatives |
| GB8725871 | 1987-11-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885046A0 FI885046A0 (fi) | 1988-11-02 |
| FI885046L FI885046L (fi) | 1989-05-05 |
| FI90081B true FI90081B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90081C FI90081C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=10626449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885046A FI90081C (fi) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0686455B2 (fi) |
| KR (1) | KR970005536B1 (fi) |
| AT (1) | AT397097B (fi) |
| AU (1) | AU616367B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003455A3 (fi) |
| CA (1) | CA1303619C (fi) |
| CH (1) | CH675583A5 (fi) |
| DE (1) | DE3837550A1 (fi) |
| DK (1) | DK612788A (fi) |
| ES (1) | ES2009364A6 (fi) |
| FI (1) | FI90081C (fi) |
| FR (2) | FR2622584B1 (fi) |
| GB (2) | GB8725871D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000264B (fi) |
| HK (1) | HK53992A (fi) |
| IE (1) | IE61541B1 (fi) |
| IN (1) | IN173404B (fi) |
| IT (1) | IT1227456B (fi) |
| MA (1) | MA21423A1 (fi) |
| MY (1) | MY103446A (fi) |
| NL (1) | NL8802635A (fi) |
| NO (1) | NO167739C (fi) |
| NZ (1) | NZ226738A (fi) |
| PT (1) | PT88924B (fi) |
| SE (1) | SE8803931L (fi) |
| SG (1) | SG48292G (fi) |
| TN (1) | TNSN88118A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA888184B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5895785A (en) * | 1987-10-20 | 1999-04-20 | Ruth Korth | Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells |
| EP0459432B1 (en) * | 1990-06-01 | 2000-08-23 | Korth, Ruth, Dr. med. | Treatment of diseases with paf-antagonists and procedure for determining their efficacy |
| DE540767T1 (de) * | 1991-11-04 | 2001-10-25 | Ruth-Maria Korth | Behandlung und Vorbeugung von von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten |
| GB9408044D0 (en) * | 1994-04-22 | 1994-06-15 | Sod Conseils Rech Applic | Conversion of ginkgolide c to ginkgolide b |
| FR2763592B1 (fr) * | 1997-05-20 | 1999-07-16 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2771639B1 (fr) * | 1997-12-03 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a faciliter le sevrage d'individus dependants de la consommation d'une substance engendrant une dependance et/ou une addiction |
| FR2777280B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-04-20 | Centre Nat Rech Scient | Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP3381921B1 (en) * | 2015-12-18 | 2021-02-03 | Chengdu Baiyu Ginkgolide Pharmaceuticals Co., Ltd. | Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof |
| CN108383852B (zh) * | 2017-12-25 | 2019-11-22 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种从银杏叶中提取的银杏内酯化合物及其制备 |
| CN108373474B (zh) * | 2017-12-25 | 2020-06-09 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种从银杏叶中提取的银杏内酯化合物及其制备方法 |
| CN117567480A (zh) | 2019-04-24 | 2024-02-20 | 复旦大学 | 银杏内酯b衍生物及其盐，及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8418424D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Scras | Inhibition of platelets aggregation |
| DE3710921C2 (de) * | 1986-10-21 | 1996-09-26 | Korth Ruth | Verwendung der Gingkolide BN 52020, BN 52021 und BN 52063 zur Behandlung von Arteriosklerose |
| DE3735525C2 (de) * | 1987-10-20 | 1997-02-20 | Korth Ruth Maria | Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten |
-
1987
- 1987-11-04 GB GB878725871A patent/GB8725871D0/en active Pending
-
1988
- 1988-10-24 GB GB8824859A patent/GB2211841B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 IN IN928DE1988 patent/IN173404B/en unknown
- 1988-10-26 NL NL8802635A patent/NL8802635A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-10-26 GR GR880100726A patent/GR1000264B/el unknown
- 1988-10-27 NZ NZ226738A patent/NZ226738A/xx unknown
- 1988-10-28 BE BE8801244A patent/BE1003455A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 MY MYPI88001236A patent/MY103446A/en unknown
- 1988-10-31 SE SE8803931A patent/SE8803931L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-11-01 MA MA21665A patent/MA21423A1/fr unknown
- 1988-11-01 ZA ZA888184A patent/ZA888184B/xx unknown
- 1988-11-02 FI FI885046A patent/FI90081C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-02 ES ES8803334A patent/ES2009364A6/es not_active Expired
- 1988-11-02 AT AT0269688A patent/AT397097B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 PT PT88924A patent/PT88924B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 AU AU24644/88A patent/AU616367B2/en not_active Ceased
- 1988-11-03 IE IE331588A patent/IE61541B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 NO NO884900A patent/NO167739C/no unknown
- 1988-11-03 CA CA000582165A patent/CA1303619C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 DK DK612788A patent/DK612788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-03 KR KR1019880014439A patent/KR970005536B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 CH CH4081/88A patent/CH675583A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 TN TNTNSN88118A patent/TNSN88118A1/fr unknown
- 1988-11-04 JP JP63277522A patent/JPH0686455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 IT IT8822493A patent/IT1227456B/it active
- 1988-11-04 FR FR888814392A patent/FR2622584B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 DE DE3837550A patent/DE3837550A1/de active Granted
- 1988-11-04 FR FR888814393A patent/FR2622448B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-29 SG SG48292A patent/SG48292G/en unknown
- 1992-07-23 HK HK539/92A patent/HK53992A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90081B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat | |
| JP3430322B2 (ja) | スポンギスタチン５、７、８及び９ | |
| US5045532A (en) | Inner esters of gangliosides with analgesic-antiinflammatory activity | |
| KR980008225A (ko) | 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| JPS59101448A (ja) | ポリプレニルカルボン酸アミドおよびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 | |
| FI67556C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat | |
| JP2002504509A (ja) | タンパク質ファルネシル転移酵素阻害剤 | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| JPS6039647B2 (ja) | ガンマ−ｌ−グルタミル−タウリンの単離方法 | |
| US4794115A (en) | Method of treating hyperlipemia | |
| CN114835724B (zh) | (+/-)-spiroganoapplanin A及其药物组合物与应用 | |
| KR20210094996A (ko) | 녹용에서 분리한 신규 화합물을 유효성분으로 하는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 건강기능식품 | |
| EP0058079B1 (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate, method of preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| JPS62209018A (ja) | 血液粘度低下剤 | |
| US4443458A (en) | Aminocrotonyl 3,5-dinitropyridine useful as adjuncts to radiation therapy | |
| JPS59199674A (ja) | ピリドキシン誘導体およびそれを用いた血小板凝集阻止剤 | |
| JPH0368578A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| CN106974922B (zh) | 2S-cardiospermin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN106974921B (zh) | 2R-cardiospermin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN106974924B (zh) | Isocardiospermin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| SU1098228A1 (ru) | Бисульфитное производное (1-фенил-2-метилиндено /1,2- @ / пиррол-4-онил-3)глиоксал обладающее противовирусной активностью | |
| CN106974923B (zh) | Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN106977560A (zh) | 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| JPH0717506B2 (ja) | 免疫グロブリンｅに起因する疾患治療剤 | |
| JPS60161996A (ja) | ケノデオキシコ−ル酸またはウルソデオキシコ−ル酸誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |