FI89174C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara lh/rh antagonister - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara lh/rh antagonister Download PDFInfo
- Publication number
- FI89174C FI89174C FI843221A FI843221A FI89174C FI 89174 C FI89174 C FI 89174C FI 843221 A FI843221 A FI 843221A FI 843221 A FI843221 A FI 843221A FI 89174 C FI89174 C FI 89174C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alanyl
- group
- arg
- benzothien
- ala
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 51
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 28
- -1 D -3- (benzothien-3-yl) -alanyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004197 benzothien-3-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2S1 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 10
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 9
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical group 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010004385 Benign neoplasm of prostate Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000002058 D-lysyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCCN 0.000 description 1
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108010037248 lantibiotic Pep5 Proteins 0.000 description 1
- SRCAXTIBNLIRHU-JJKPAIEPSA-N lantibiotic pep5 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N\C(=C(/C)S)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(=O)CC SRCAXTIBNLIRHU-JJKPAIEPSA-N 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000031777 regulation of ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 89174
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten LH/RH antagonistien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien peptidien ja pep-5 tidijohdannaisten valmistamiseksi, jotka toimivat luonnol lisen LH-RH:n (luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin), jolla on seuraava aminohappojärjestys: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, antagonisteina.
10 Useita vuosia on jo yritetty valmistaa LH-RH:n se lektiivisiä ja hyvin tehokkaita antagonisteja modifioimalla alkuperäistä LH-RH-molekyyliä. Kiinnostus tämän tyyppiseen antagonistiin selittyy sillä, että LH-RH-antagoniste-ja voidaan käyttää ei ainoastaan endokriinisellä alueella, 15 vaan myös erilaisten syöpätyyppien hoidossa.
Erityisen aktiivisia LH-RH-antagonisteja tunnetaan, ja niitä kuvataan EP-patenttijulkaisussa 81 877.
Nyt on löydetty uusia peptidejä, joilla on kiinnostava LH-RH-antagonistinen vaikutus ja jotka ovat vähintään 20 yhtä aktiivisia kuin aiemmin kuvatut, tunnetut peptidit. Ne ovat usein helpompia ja halvempia valmistaa ja niiltä puuttuvat tunnettujen peptidien tietyt sivuvaikutukset. Keksintö kohdistuu menetelmään terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 25 I: X-R'-R2-R3-Ser-Tyr-R4-R5-L-Arg-L-Pro-D-Ala-NH2 jossa X on vety tai alempi asyyli(l - 6 C)-ryhmä, R1 ja R2 ovat joko samanlaisia tai erilaisia ryhmiä, jotka 30 on valittu ryhmästä, johon kuuluvat D-3-(bentsotien-2-yy- li)-alanyyli, D-3-(bentsotien-3-yyli)-alanyyli, D-3-(2-naftyyli)-alanyyli tai D-Phe, jonka fenyyliosa on substi-tuoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, R3 on D-Trp, D-3-(bentsotien-2-yyli)-alanyyli, D-3-(bentso-35 tien-3-yyli)-alanyyli tai D-pyridyylialanyyli, sillä eh- 2 89174 dolla, että vähintään toinen merkeistä R1 tai R3 merkitsee D-3-(bentsotien-2-yyli tai -3-yyli)-alanyyli-ryhmää, R4 on D-Arg, D-Lys tai D-dialkyyli(1 - 4 C)-homo Arg, ja Rs on L-Leu, L-Met, L-kysteiini-alkyyli(1 - 4 C)- tai -fe-5 nyylialkyyli(7 - 10 C)-eetteri, L-seriini-alkyyli(1 - 4 C)-tai -fenyylialkyyli(7 - 10 C)-eetteri,
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että liitetään tarvittavat aminohapot yhteen kondensoimal-la sinänsä tunnetulla tavalla. Aminohapot voidaan liittää 10 yhteen kondensoimalla joko homogeenisessa faasissa tai esimerkiksi niin kutsutun kiinteän faasin avulla, jonka jälkeen siten saatu peptidi vapautetaan suojaavista ryhmistään ja/tai kiinteästä faasista.
Kondensointi homogeenisessa faasissa voidaan suo-15 rittaa seuraavasti: a) aminohapon tai peptidin, jolla on vapaa karbok- syyliryhmä ja suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, kondensointi aminohapon tai peptidin kanssa, jolla on vapaa aminoryhmä ja suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, kon- 20 densointireagenssin läsnäollessa, b) aminohapon tai peptidin, jolla on aktivoitu kar-boksyyliryhmä ja valinnaisesti suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, kondensointi aminohapon tai peptidin kanssa, jolla on vapaa aminoryhmä ja valinnaisesti suojattuja mui- 25 ta reaktiivisia ryhmiä, tai c) aminohapon tai peptidin, jolla on vapaa karbok-syyliryhmä ja valinnaisesti suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, kondensointi aminohapon tai peptidin kanssa, jolla on aktivoitu aminoryhmä ja valinnaisesti suojattuja muita 30 reaktiivisia ryhmiä.
Karboksyyliryhmän aktivointi voidaan suorittaa inter alia muuttamalla karboksyyliryhmä happohalogenidiksi, atsidiksi, anhydridiksi, imidatsolidiksi tai aktivoiduksi esteriksi, kuten esimerkiksi N-hydroksisukkinimidiksi, N-35 hydroksibentstriatsoliksi tai p-nitrofenyyliesteriksi.
li 3 89174
Aminoryhmä voidaan aktivoida muuttamalla se fos-fiittiamidiksi tai käyttämällä ,,fosforatso"-menetelmää.
Edulliset menetelmät edellä mainituille kondensoin-tireaktioille ovat: karbodi-imidimenetelmä, atsidimenetel-5 mä, seka-anhydridimenetelmä (mixed anhydride method) ja aktivoitujen estereiden menetelmä, kuten on esitetty E. Schröderin ja K. Liibken teoksessa " The Peptides", volume I, 1965 (Academic Press).
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan kuitenkin valio mistaa myös kiinteäfaasi-menetelmillä [Merrifield, J.
Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)]. Valmistettavan peptidin aminohappojen yhteenliittäminen alkaa terminaalisen kar-boksyyliryhmän sisältävästä päästä. Tässä menetelmässä tarvitaan kiinteä kantaja-aine, jonka pinnalla on reaktii-15 visia ryhmiä tai johon tällaisia ryhmiä voidaan liittää.
Tämä kantaja-aine voi olla esimerkiksi styreenin ja divi-nyylibentseenin sekapolymeeri, jolla on reaktiivisia klo-rometyyliryhmiä, tai polymeerikantaja-aine, joka on tehty reaktiiviseksi hydroksimetyyli- tai bentsyyliamiiniryhmil-20 lä.
Jos käytetään esimerkiksi kantaja-ainetta, jolla on klorometyyliryhmiä, tapahtuu ensimmäisen a-aminosuojatun aminohapon (tässä tapauksessa D-Ala:n) liittyminen kantaja-aineeseen esterisidoksen välityksellä, jolloin 25 tuloksena saadaan: _ R-N-A-C-0-CH2- polymeeri H £ . -,-1 30 aminohappo kiinteä kantaja-aine jossa R on α-amino-suojaava ryhmä.
Jos käytetään kantaja-ainetta, jolla on bentsyyli-amiiniryhmiä, tapahtuu liittyminen amidisidoksen välityksellä, jolloin saadaan: 4 89174
R-N-A-C-N-CH2-Phe- polymeeri H “H
I-,-M-,-1 5 aminohappo kiinteä1 Kantaja-aine
Ryhmän R poistamisen jälkeen voidaan liittä seuraa-va α-aminosuojattu aminohappo (tässä tapauksessa L-Pro); α-aminoryhmän suojaavan ryhmän poistamisen jälkeen voidaan liittää seuraava aminohappo jne.
10 Halutun aminohappojärjestyksen synteesin jälkeen vapautetaan täydellinen peptidi kantaja-aineesta. Kantaja-aineen tyypistä ja luonteesta ja halutusta peptidijohdannaisesta riippuen voidaan tämä poistaminen suorittaa hyd-rolyysillä, alkoholyysillä, aminolyysillä tai hydrauksel-15 la.
Tässä peptidissä, jossa C-terminaalinen osa sisältää karboksamidiryhmän (tässä -D-Ala-NH2) annetaan etusija kantaja-aineille ja poistamismenetelmille, joilla saadaan suoraan tällainen amidiryhmä.
20 Reaktiiviset ryhmät, jotka eivät saa ottaa osaa kondensointireaktioon, suojataan ryhmillä, jotka taas voidaan poistaa hyvin helposti esimerkiksi hydrolyysillä tai pelkistämisellä. Karboksyyliryhmä voidaan siten suojata tehokkaasti esimerkiksi esteröimällä metanolin, etanolin, 25 tertiäärisen butanolin, bentsyylialkoholin tai p-nitro- bentsyylialkoholin kanssa.
Ryhmät, jotka pystyvät suojaamaan tehokkaasti ami-noryhmää, ovat tavallisesti asyyliryhmiä, esimerkiksi asyyliryhmä, joka on saatu alifaattisesta, aromaattisesta, 30 aralifaattisesta tai heterosyklisestä karboksyylihaposta, kuten esimerkiksi asetyyli, bentsoyyli tai pyridiinikar-boksyyli, tai asyyliryhmä, joka on saatu karbonihaposta, kuten esimerkiksi etoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyy-li, t-butyylioksikarbonyyli tai p-metyylioksibentsyyliok-35 sikarbonyyliryhmä, tai happoryhmä, joka on saatu sulfoni-haposta, kuten esimerkiksi bentseenisulfonyyliryhmä tai p-tolueenisulfonyyliryhmä; muitakin ryhmiä voidaan kuitenkin li 5 89174 käyttää, kuten esimerkiksi substituoituja tai substituoi-mattomia aryyli- tai aralkyyliryhmiä, esimerkiksi bentsyy-liä ja trifenyylimetyyliä, tai sellaisia ryhmiä kuin orto-nitrofenyylisulfenyyli ja 2-bentsoyyli-l-metyylivinyyli.
5 Lysiinin ε-aminoryhmä ja arginiinin guanidiiniryh- mä voidaan myös suojata. Tavallisia suojaavia ryhmiä ovat tässä yhteydessä lysiinille tertiäärinen butyylioksikarbo-nyyli- tai tosyyliryhmä ja arginiinille nitro- tai MBS-ryhmä. Jos käytetään kiinteäfaasi-synteesiä, on edullista 10 suojata myös seriinin ja tyrosiinin (ylimääräinen) hydrok-syyliryhmä.
Yleinen synteesi näiden peptidien, joilla on yleinen kaava I, valmistamiseksi sisältää siten yhden tai useamman suojaavan ryhmän ja/tai kiinteän kantaja-aineen 15 poistamisen peptidistä, jolla on yleinen kaava II:
X‘-R'-R2-R3-Ser (R9) -Tyr (R10) -R4(l)-R5-L-Arg(1)-L-Pro-D-Ala-Y
jossa R1, R2, R3 ja R5 ovat merkityksiltään kuten edellä on esitetty; 20 X1 merkitsee samaa kuin X, mutta voi lisäksi olla N-suojaa-va ryhmä, R4<,) merkitsee samaa kuin R4, mutta voi lisäksi olla N6" -suojattu D-lysyyliryhmä, N°-suojattu D-arginyyli- tai N°-suojattu dialkyyli-homoarginyyliryhmä, 25 L-Arg(,) merkitsee samaa kuin L-Arg, mutta voi lisäksi olla N°-suojattu arginyyliryhmä, R9 ja R10 ovat kumpikin vetyjä tai suojaavia ryhmiä, ja Y on NH2-ryhmä tai kiinteä kantaja-aine, joka voidaan poistettaessa muuttaa NH2-ryhmäksi, sillä ehdolla, että Y:n ol-30 lessa NH2-ryhmä on vähintään yksi ryhmistä X1, R4<l), L-Arg(l), R9 tai R10 suojaava ryhmä tai sisältää sellaisen, minkä jälkeen, jos niin halutaan, tuloksena saatu peptidi, jossa X on vety, asyloidaan ja/tai tuloksena saatu peptidi muutetaan happoadditiosuolaksi.
35 Happoadditiosuolat voidaan saada suoraan eristämäl- 6 89174 lä peptidi halutun hapon liuoksesta; vaihtoehtoisesti voidaan tuloksena saatu peptidi muuttaa myöhemmin happoaddi-tiosuolaksi antamalla peptidin reagoida hapon, kuten esimerkiksi HCl:n, HBr:n, fosforihapon, rikkihapon, etikkaha-5 pon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon tai polygluta-miinihapon kanssa.
N-asyylijohdannaiset, joilla tarkoitetaan N-termi-naalisia alempia asyyli(l - 6 C)johdannaisia (katso X:n määritelmä), valmistetaan edullisesti käyttämällä pepti-10 disynteesissä aminohappoa, joka jo sisältää kyseessä olevan asyyliryhmän. Tämä asyyliryhmä toimii silloin myös suojaavana ryhmänä peptidisynteesissä. Tällä tavalla valmistetaan haluttu asyylijohdannainen suoraan. On kuitenkin myös mahdollista liittää haluttu asyyliryhmä myöhemmin 15 asyloimalla peptidi tavanomaisella tavalla.
Edullisesti käytetty N-asyyliryhmä on 1 - 4 C-ato-mia sisältävä alkanoyyli- tai alkenoyyliryhmä, kuten esimerkiksi asetyyli-, propanoyyli- tai akrylyyliryhmä.
Keksinnön mukaisilla peptideillä on, kuten on jo 20 esitetty, LH-RH:n vastaisia (antagonistisia) ominaisuuksia, jonka johdosta niitä voidaan käyttää sekä ihmis- että eläinlääketieteessä. Kaavan I mukaisia peptidejä voidaan käyttää estämään LH-RH:n ei-toivottu vaikutus. Tällainen LH-RH:n ei-toivottu vaikutus voi inter alia esiintyä hor-25 moneista riippuvaisissa kasvaimissa, kuten esimerkiksi hyvänlaatuisissa tai pahanlaatuisissa eturauhaskasvaimissa ja maitorauhasten, munasarjojen ja kivesten kasvaimissa. Aknen ja amenorrean esiintyminen voi myös olla seurausta ei-toivotusta LH-RH-vaikutuksesta.
30 Kuvattuja peptidejä voidaan käyttää lisäksi ovulaa tion säätelyyn, minkä johdosta niitä voidaan käyttää hedelmällisyyden kontrolliin, esimerkiksi prekoitaaliseen tai postikoitaaliseen ehkäisyyn ja kiima-ajan synkronointiin eläimissä.
35 Keksinnön mukaisilla peptideillä ei ole allergisia
II
7 89174 sivuvaikutuksia ja turvotuksen muodostusta, mitkä usein rasittavat erittäin aktiivisten, aiemmin tunnettujen peptidien käyttää.
Kuvatut peptidit voidaan antaa oraalisesti, paren-5 teraalisesti (subkutaanisesti tai intramuskulaarisesti), sublingvaalisesti, intranasaalisesti, rektaalisesti tai vaginaalisesti. Parenteraaliset ja intranasaaliset antotavat ovat edullisia. Peptidit sekoitetaan tätä tarkoitusta varten edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttyjen apuai-10 neiden kanssa (jotka tekevät peptidit sopiviksi parente-raalista tai intranasaalista annostelua varten) , jolloin saadaan liuoksia, suspensioita (valinnaisesti mikrokapse-loinnin kautta), emulsioita ja sumutteita.
Sopivien apuaineiden tai täyteaineiden kanssa se-15 koitettuina voidaan näitä peptidejä käyttää myös sellaisessa muodossa, joka soveltuu oraaliseen tai sublingvaali-seen annosteluun, kuten esimerkiksi pillereinä, tabletteina ja rakeina. Nämä peptidit voidaan annostella myös rektaalisesti tai vaginaalisesti puikkojen (suppositorioiden) 20 muodossa.
Keksinnön mukaiset peptidit tai peptidijohannaiset annetaan edullisesti 1 pg - 1 mg/kg ruumiinpainoa/vuoro-kausi suuruisena annoksena, kun on kyse parenteraalisesta annostelusta. Intranasaalisessa annostelussa on edullinen 25 päivittäinen annos 5 pg - 10 mg tai enemmän, erityisesti 10 pg - 1 mg/kg ruumiinpainoa. Suositeltu ihmiselle annettava annostus (parenteraalinen tai intranasaalinen) on välillä 0,1 - 100 mg vuorokaudessa; oraalisesti, rektaalisesti ja vaginaalisesti annettaessa annostus on yleensä 30 10-1 000 kertaa suurempi.
Ryhmiä, joita kuvatuissa peptideissä käytetään edullisesti joko yksinään tai yhdessä muiden edullisten ryhmien kanssa, ovat a) R2:na ryhmä D-para-halo-Phe, jossa voi olla yli-35 määräisiä halogeeniryhmiä fenyyliryhmän orto- ja/tai meta-asemassa; β 89174 b) R3:na ryhmä D-Bal(3); c) R4:na ryhmät D-Arg tai D-dialkyyli (1-4 C)-homo- Arg; d) X:nä ryhmä N-asyyli, jolloin edullisin on N-al-5 kanoyyliryhmä- erityisesti N-asetyyli.
Molekyylin 1- tai 2-asemassa oleva D-Bal-ryhmä on edullisesti D-Bal(2)-ryhmä, kun taas asemassa 3 oleva D-Bal-ryhmä on, kuten edellä on jo esitetty, edullisesti D-Bal(3)-ryhmä.
10 Seuraavissa esimerkeissä sekä selityksessä ja pa tenttivaatimuksissa käytetään aminohapporyhmistä seuraavia lyhenteitä: p-Glu = pyroglutamyyli Lys = lysyyli 15 His * histidyyli
Arg = arginyyli Gly = glysyyli Pro = prolyyli Met = metionyyli 20 Ser = seryyli
Leu = leusyyli Tyr = tyrosyyli Phe = fenyylialanyyli Ala = alanyyli 25 Trp = tryptofyyli
Bal(2) = 3-(bentsotien-2-yyli)-alanyyli Bal(3) = 3-(bentsotien-3-yyli)-alanyyli Pal = 3-pyridyyli)-alanyyli Pal(3) = 3-(3-pyridyyli)-alanyyli 30 Nal(2) = 3-(2-naftyyli)-alanyyli
Har(Et)2 = N',N''-dietyylihomoarginyyli Cys(Bzl) = kysteinyyli-bentsyylieetteri Cys(CH3) = kysteinyyli-metyylieetteri Cys = kysteinyyli
II
9 89174
Kun aminohapon konfiguraatiota ei ole osoitettu, tarkoitetaan L-muotoa.
Kliinisiä koetuloksia EP-hakemuksesta 81 877 tunnetut peptidit aiheutta-5 vat voimakkaan, mutta ohimenevän vesipöhön kasvoissa ja raajoissa, kun niitä annetaan ihon alle. Taulukosta I ilmenee joidenkin tämän hakemuksen mukaisesti valmistettujen ja EP-hakemuksesta 81 877 tunnettujen peptidien erot tässä suhteessa.
10 Peptidit tutkittiin hyvin tunnetulla rotan käpälän turvotustestillä. Peptidit, jotka liuotettiin gelatiini/ mannitoliin, annettiin ihon alaisesti päivinä 1, 2 ja 3. Ensimmäisenä päivänä juuri ennen käsittelyn alkua ja tunnin kuluttua jokaisesta käsittelystä mitattiin vasemman 15 käpälän turvotus. Arvo "3/6H tarkoittaa, että kolmella rotalla kuudesta oli 3 päivän käsittelyn jälkeen vesipöhö-turvotusta.
Turvotusta aiheuttavan vaikutuksen lisäksi taulukossa I on esitetty peptidien ovulaatiota estävä vaikutus, 20 jolloin EP-hakemuksen 81 877 eräälle aktiivisemmalle peptidille, joka taulukossa on merkitty numerolla 1, annettiin arvo ”1". Kaikkien muiden taulukossa I lueteltujen peptidien ovulaatiota estävää vaikutusta on verrattu peptidin nro 1 standardiaktiivisuuteen.
10 891 74
Taulukko I
Peptidi annos rottia, ovulaatiota mg/kg joilla estävä LH/RH analogi s.c. on tur- vaikutus -—-— votusta
Vertailupeptidi ---—-— 1. D-pCIPhe1 2 , D-Trp3 , D-Arg6, 2 5/6 D-Ala-NH2 1 0 4 6/6 1 8 6/6 2. D-Nal(2)1, D-pCIPhe2, D-Trp3-D-Arg6-D-Ala-NH2 1 0 8 6/6 1 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut peptidit 3. D-pCIPhe1 · 2, D-Bal(3)3 , 2 0/6 2 D-Arg6, D-Ala-NH2 1 0 4 0/6 8 0/6 4. D-Nal(2)1, D-pCIPhe2, D-Bal(3)3, D-Arg6, D-Ala-NH2 1 0 1 0/3 1 5. D-Nal(2)1, D-pCIPhe2 , D-Bal(3)3, D-Arg6, Ser(tbu)7, D-Ala-NH2 10 1 0/3 0,5 6. D-pCIPhe1 · 2, D-Bal(3)3, D-Arg6,
Ser(tbu)7, D-Ala-NH2 1 0 4 0/6 1 7. D-pCIPhe1 · 2 , D-Bal ( 3 )3, D-Arg6,
Cys( CH3 )7 , D-Ala-NH2 10 8 0/6 1 8. D-Nal ( 2)1 , D-pCIPhe2, D-Bal(3)3, D-Har(Et)2 6 , D-Ala-NH210 1 0/3 0,5 9. D-pCIPhe1 · 2 , D-Bal(3)3, D-Har(Et)2 6 , D-Ala-NH21 0 8 0/6 0,5 10. D-pCIPhe1 · 2 , D-Bal(3 )3, D-Lys6 , D-Ala-NH210 8 0/6 8 l! 11 89174
Esimerkki 1
Ac-D-Bal(3 Ϊ-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tvr-D-Ara-Leu-
Liuokseen, jossa on 621 mg (1 mmooli) Ac-D-Bal(3)-5 D-p.Cl-Phe-D-Trp-OH:ta ja 1 g (vl mmooli) H-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2:ta 10 ml:ssa DMF:a, lisätään riittävästi N-etyylimorfoliinia, jotta liuoksen pH:arvoksi saadaan 7. Tämän jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään peräkkäin sekoittaen 200 mg 1-hydroksibentso-10 triatsolia (1,5 mmoolia) ja 230 mg (1,1 mmoolia) disyklo-heksyylikarbodi-imidiä.
Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 5 °C:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen muodostunut di-sykloheksyyliurea poistetaan suodattamalla ja suodos haih-15 dutetaan. Täten saatu öljy sekoitetaan 25 ml:n etyyliasetaattia kanssa, jolloin raakatuote saostuu ja se suodatetaan talteen. Täten saatu aine liuotetaan 25 ml:aan t-BuOH/HjO:ta (1/1) ja käsitellään 10 ml:11a asetaattimuo-dossa olevaa ioninvaihtajaa (Dowex) dekapeptidin muuttami-20 seksi asetaattisuolamuotoon. Sen jälkeen kun ioninvaihtaja on suodatettu pois, suodos kylmäkuivataan ja täten saatu tuote puhdistetaan edelleen pylväskromatografisesti (Si02; eluentti: butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi, 8:0,75:0,25:1).
25 Haluttua ainetta sisältävät jakeet haihdutetaan ja sen jälkeen kylmäkuivataan. Täten saadaan 650 mg tuotetta. Rf butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi-seoksessa (4:0,75:0,25:1) = 0,53 (Si02:lla); aD = -3,7° (c = 0,5 di-metyyliformamidissa) .
30 Esimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla: Kiertokyky on määritetty dimetyyliformamidissa (c = 1) Rf-arvot on saatu butanoli/pyridiini/etikkahappo/vesi-seoksessa 4:3/4:1/4:1 (v/v/v/v) 12 891 74 1. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [e]D = -3,3; Rf = 0,52.
2. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -6,7; Rf = 0,48.
5 3. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-
Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -2,3; Rf = 0,52.
4. H-D-Bal(3)-D-p-Cl Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -2,5; Rf = 0,47.
5. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-10 Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -5,7; Rf = 0,42.
6. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -4,9; Rf = 0,30.
7. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(2)-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -4,4; Rf = 0,46.
15 8. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-
Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -2,5; Rf = 0,39.
9. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [ot]D = -3,2; Rf = 0,39.
10. Ac-D-Bal(2)-D-p.Cl Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Har(Et)2-Leu-20 Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D = -2,7; Rf = 0,36.
Esimerkki 3
Ac-D-Nal (2\ -D-p.Cl Phe-D-Bal (3) -Ser-Tvr-D-Ara-Met-Ara-Pro-D-Ala-NH?
Liuokseen, jossa on 642 mg (1 mmooli) Ac-D-Nal(2)D-25 p.Cl Phe-D-Bal(3)-OH:ta ja 1 g (d 1 mmooli) H-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2:ta (saatu poistamalla N-suojaava ryhmä Boc-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-Pro-D-Ala-NH2-fragmentista trifluorietikkahapon avulla) 10 ml:ssa DMF:a, lisätään riittävästi N-etyylimorfoliinia, jotta liuoksen pH-arvoksi 30 saadaan 7. Tämä seos jäähdytetään 5 °C:seen ja siihen lisätään sen jälkeen 200 mg hydroksibentsotriatsolia (^1,5 mmoolia) ja 230 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä (£ 1,1 mmoolia).
Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 5 °C:ssa ja 16 35 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen muodostunut l! 13 891 74 disykloheksyyliurea poistetaan suodattamalla, ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Täten saatu öljy sekoitetaan 25 ml:n etyyliasetaattia kanssa, jolloin raakatuote saostuu ja se suodatetaan talteen. Täten saatu aine liuo-5 tetaan 25 ml:aan t-BuOH/H20:ta (1/1) ja käsitellään 10 ml-:11a asetaattimuodossa olevaa ioninvaihtajaa (Dowex) deka-peptidin muuttamiseksi asetaattisuolan muotoon. Sen jälkeen kun ioninvaihtaja on suodatettu pois, suodos kylmä-kuivataan ja täten saatu tuote puhdistetaan edelleen pyl-10 väskromatografisesti (Si02, eluentti butanoli/pyridiini/ etikkahappo/vesi (Bu/Py/Ac/Wa), 8:0,75:0,25:1).
Haluttua ainetta sisältävät jakeet konsentroidaan haihduttamalla ja sen jälkeen kylmäkuivataan. Täten saadaan 720 mg tuotetta. Rf Bu/Py/Ac/Wa:ssa (4:0,75:0,25:1) = 15 0,47 (Si02:lla); aD = -6,5° (c = 1,0 dimetyyliformamidis- sa) .
Esimerkki 4
Seuraavat dekapeptidit valmistetaan analogisesti: 1. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Met-Arg-20 Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-6,2; Rf = 0,48.
2. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys(CH3) -Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-4,8; Rf = 0,34.
3. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys-(CHj)-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-5,7; Rf = 0,34.
25 4. Ac-D-Nal(2)-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser(t.Bu) -
Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-1,6; Rf = 0,44.
5. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Ser-(t.Bu)-Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-2,3; Rf = 0,45.
6. Ac-D-p.Cl Phe-D-p.Cl Phe-D-Bal(3)-Ser-Tyr-D-Arg-Cys-30 (Bzl) -Arg-Pro-D-Ala-NH2; [a]D =-9,2; Rf = 0,59.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara peptider med den allmänna forineln I 5 X-R'-R2-R3-Ser-Tyr-R4-R5-L-Arg-L-Pro-D-Ala-NH2 (I) där X är vMte eller en lägre acyl(l - 6 C)grupp, R1 och R2 är antingen lika eller olika grupper som valts ur 10 gruppen som bestär av D-3-(bentsotien-2-yl)-alanyl, D-3-(bentsotien-3-yl)-alanyl, D-3-(2-naftyl)-alanyl eller D-Phe, vars fenyldel är substituerad med en eller flera ha-logener, R3 är D-Trp, D-3-(bentsotien-2-yl)-alanyl, D-3-(bentsotien-15 3-yl)-alanyl eller D-pyridylalanyl, med det förbehället, att minst en av symbolerna R1 och R3 är en D-3-(bentsotien-2-yl eller -3-yl)-alanylgrupp, R4 är D-Arg, D-Lys eller D-dialkyl(l - 4 C)-homo Arg, och R5 är L-Leu, L-Met, L-cystein-alkyl(1 - 4 C)- eller -fenyl-20 alkyl(7 - ίο C)-eter, L-serin-alkyl(1 - 4 c)- eller -fenyl-alkyl(7 - io C)-eter, och deras syraadditionssalter, känneteck-n a t därav, att man kopplar ihop de erfodrade aminosy-rorna genom kondensering pä ett i sig känt sätt. 25
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att R3 är en aminosyrarest D-3-(bent-sotien-3-yl)-alanyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8302875 | 1983-08-16 | ||
| NL8302875 | 1983-08-16 | ||
| NL8400153 | 1984-01-18 | ||
| NL8400153 | 1984-01-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843221A0 FI843221A0 (fi) | 1984-08-15 |
| FI843221A7 FI843221A7 (fi) | 1985-02-17 |
| FI89174B FI89174B (fi) | 1993-05-14 |
| FI89174C true FI89174C (fi) | 1993-08-25 |
Family
ID=26645882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843221A FI89174C (fi) | 1983-08-16 | 1984-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara lh/rh antagonister |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4628044A (fi) |
| EP (1) | EP0145032B1 (fi) |
| KR (1) | KR920004824B1 (fi) |
| AU (1) | AU566672B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244009A (fi) |
| DE (1) | DE3467173D1 (fi) |
| DK (1) | DK164109C (fi) |
| ES (1) | ES535120A0 (fi) |
| FI (1) | FI89174C (fi) |
| GR (1) | GR80108B (fi) |
| HU (1) | HU200481B (fi) |
| IE (1) | IE57717B1 (fi) |
| PT (1) | PT79074B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
| US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4661472A (en) * | 1985-05-09 | 1987-04-28 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists IX |
| HU194280B (en) * | 1985-10-22 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3634435A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US5064939A (en) * | 1990-02-06 | 1991-11-12 | The Salk Institute For Biological Studies | Cyclic gnrh antagonists |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| DE19911771B4 (de) * | 1999-03-17 | 2006-03-30 | Zentaris Gmbh | LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung |
| NZ564694A (en) | 2003-04-22 | 2009-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Peptide vectors |
| JP5926876B2 (ja) | 2013-12-25 | 2016-05-25 | 本田技研工業株式会社 | 潤滑油の熱交換装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE8988T1 (de) * | 1980-06-02 | 1984-09-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonisten. |
| AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| FI832053A7 (fi) * | 1982-06-10 | 1983-12-11 | Syntex Inc | LHRH-antagonistina käyttökelpoinen LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogit sekä niiden valmistusmenetevalmistusmenetelmä. |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
-
1984
- 1984-08-06 DE DE8484201146T patent/DE3467173D1/de not_active Expired
- 1984-08-06 EP EP84201146A patent/EP0145032B1/en not_active Expired
- 1984-08-07 IE IE2031/84A patent/IE57717B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 AU AU31747/84A patent/AU566672B2/en not_active Ceased
- 1984-08-13 ES ES535120A patent/ES535120A0/es active Granted
- 1984-08-13 GR GR80108A patent/GR80108B/el unknown
- 1984-08-13 PT PT79074A patent/PT79074B/pt unknown
- 1984-08-14 KR KR1019840004885A patent/KR920004824B1/ko not_active Expired
- 1984-08-14 CA CA000460953A patent/CA1244009A/en not_active Expired
- 1984-08-15 FI FI843221A patent/FI89174C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 DK DK392284A patent/DK164109C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-15 HU HU843097A patent/HU200481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-16 US US06/641,194 patent/US4628044A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR80108B (en) | 1984-12-14 |
| ES8602617A1 (es) | 1985-12-01 |
| AU3174784A (en) | 1985-02-21 |
| ES535120A0 (es) | 1985-12-01 |
| EP0145032B1 (en) | 1987-11-04 |
| CA1244009A (en) | 1988-11-01 |
| FI843221A0 (fi) | 1984-08-15 |
| IE57717B1 (en) | 1993-03-10 |
| US4628044A (en) | 1986-12-09 |
| DK392284A (da) | 1985-02-17 |
| EP0145032A1 (en) | 1985-06-19 |
| DK164109C (da) | 1992-10-12 |
| DK164109B (da) | 1992-05-11 |
| KR850001774A (ko) | 1985-04-01 |
| PT79074A (en) | 1984-09-01 |
| FI89174B (fi) | 1993-05-14 |
| KR920004824B1 (ko) | 1992-06-18 |
| FI843221A7 (fi) | 1985-02-17 |
| DE3467173D1 (en) | 1987-12-10 |
| PT79074B (en) | 1986-08-14 |
| IE842031L (en) | 1985-02-16 |
| AU566672B2 (en) | 1987-10-29 |
| HUT34766A (en) | 1985-04-28 |
| DK392284D0 (da) | 1984-08-15 |
| HU200481B (en) | 1990-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4667014A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists | |
| US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
| AU675274B2 (en) | Reduced size LHRH analogs | |
| FI71567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat | |
| US4629723A (en) | Potent thymopentin analogs | |
| DK171483B1 (da) | Aminosyrederivater | |
| FI89174C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara lh/rh antagonister | |
| US5300492A (en) | LHRH analogs | |
| IE40257L (en) | Nona and decapeptide amides | |
| PT100077B (pt) | Antagonistas da hormona de libertacao da hormona luteinizante e seu processo de preparacao | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| US7732412B2 (en) | Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties | |
| JPS61122297A (ja) | 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 | |
| KR900007864B1 (ko) | GnRH 길항제 IX의 제조방법 | |
| WO1995004540A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
| EP0328090A2 (en) | LHRH analogs | |
| FI85866B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya gonadoliberinderivat vilka foermaor frigoera luteniserande eller follikelstimulerande hormon. | |
| HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
| JPH03503165A (ja) | 小さいサイズのｌｈｒｈ類似体 | |
| JP2672677B2 (ja) | Ｌｈｒｈ同族体 | |
| US6297354B1 (en) | Pentapeptide LHRH antagonists | |
| FI96115B (fi) | Menetelmä peptidien valmistamiseksi, joilla on T-soluavustaja-aktiivisuutta | |
| JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 | |
| HU190207B (en) | Process for production of new gonadoliberine derivatives | |
| WO2000009545A1 (en) | Pentapeptide lhrh analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |