FI89924B

FI89924B - Framstaellningsfoerfarande foer cefalosporinfoereningar

Info

Publication number: FI89924B
Application number: FI851687A
Authority: FI
Inventors: Brian Edgar Looker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-04-30
Filing date: 1985-04-29
Publication date: 1993-08-31
Also published as: ES8706156A1; DK190385D0; ES542674A0; FI851687L; FI851687A0; JPH0699441B2; PT80367A; DK190385A; JPS6117587A; GB8410991D0; KR920005955B1; EP0160563A2; PT80367B; FI89924C; KR850007428A; EP0160563A3

Description

89924

Kefalosporiiniyhdisteiden valmistusmenetelmä Tämän keksinnön kohteena ovat parannukset kefalo-sporiineissa tai niihin liittyvät parannukset.

5 Keftatsidiimi, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4- yyli )-2-( 2-karboksiprop-2-oksi-imino )asetamido] -3- (1-pyri-diniummetyyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatti, on arvokas antibiootti, jolla on laaja vaikutusspektri, erityisesti harvinaisen suuri gram-negatiivisiin organismeihin kohdis-10 tuva aktiivisuus, mukaan lukien Pseudomonas-organismit, kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.

GB-patenttijulkaisussa 2 012 276 käsitellään yhdisteitä, jotka eroavat nyt esillä olevista yhdisteistä siten, että niillä on 7-asemassa yksinkertaisia alkoksi-imi-15 noryhmiä, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia.

SE-patenttijulkaisu 453 090 koskee yhdisteitä, joissa on 3-asemassa substituentti, jonka kaava voi olla CH2R2, jolloin R2 voi edustaa aromaattista heterosyklistä ryhmää (esim. pyridiiniä); aromaattisen heterosyklisen 20 ryhmän tulisi olla liittynyt 3-eksometyleeniryhmään C-C-sidoksen avulla.

Puolisynteettiset kefalosporiinit voidaan tavanomaisesti valmistaa asyloimalla sopivasta 7-aminokefalo-sporiinista yhdisteen kanssa, joka toimii liittämällä mu-. 25 kaan edeltä käsin muodostetun 7-substituentin, tai mukai-. . lemalla 3-asemassa, esimerkiksi 3-asyylioksimetyyli- tai 3-halogeenimetyylikefalosporiinin reaktio nukleofiilin kanssa halutun 3-substituentin mukaan liittämiseksi. Nämä yleiset menetelmät kuvataan GB-patenttijulkaisussa 30 2 025 398 keftatsidiimin valmistamiseksi.

Nyt on keksitty menetelmä keftatsidiimin ja sen suolojen ja suojattujen johdannaisten valmistamiseksi, jossa menetelmässä 2-aminotiatsol-4-yylirengas kefalospo-riiniyhdisteen 7-substituentissa muodostetaan synteesin 35 viimeisessä suuressa kemiallisessa vaiheessa.

89924 2

Keksinnön eräänä sovellutuksena kuvataan seuraavas-sa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, NH0 5 L2

XV

\ / e_ \=u-c-CONH---'f > _ N CH I Vv (I) '"o-i-COOR2 CH 2-\) 10 i 0 I _ CH 3 C00® jossa R on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaava yhdiste, jossa 4-asemassa on kaavan COOR3 mukainen ryhmä, jossa R3 15 on karboksyylisuojaryhmä, ja johon on liittynyt anioni A®.

Menetelmän mukaan kaavan II mukainen yhdiste

S H

20 X.CH_COC CO.NH - -ts S \ _ S Γ ] &r\ |ch3 (II) O-C-COOR^ -

ch3 cocP

25 jossa R2 on edellä määritelty, X on kloori, bromi tai jodi, tai hiilivety- tai sulfonyloksiryhmä ja aaltoviiva osoittaa, että yhdiste voi olla syn- ja/tai anti-konfiguraa-30 tiossa, tai sen suola tai vastaava yhdiste, jossa on 4-asemassa ryhmä -COOR3, jossa R3 on edellä määritelty ja johon liittyy anioni A®, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa.

Esimerkkeihin lähtevästä ryhmästä X kuuluvat halo-35 geeniatomit, esim. kloori, bromi tai jodi, ja hiilivety- li 89924 3 (esim. aryyli- tai alifaattiset) sulfonyylioksiryhmät, kuten p-tolueenisulfonyylioksi-, metaanisulfonyylioksi-tai trifluorimetaanisulfonyylioksiryhmät.

Anioni A^, joka voi liittyä kaavan I tai II mukai-5 seen yhdisteeseen, voi olla johdettu orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta, kuten alkyyli-, aryyli- tai aralkyy- li-, karboksyyli- tai sulfonihaposta tai mineraalihaposta. Esimerkkeihin tällaisista hapoista kuuluvat muurahais-, trifluorietikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, 10 kloorivety-, bromivety-, fosfori- ja rikkihappo.

Reaktio voidaan suorittaa joko vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa. Sopiviin reaktioväliaineisiin kuuluvat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, esim. sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai diok-15 saani, tai asykliset eetterit, kuten dietyylieetteri tai diglyymi; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dime-tyyliasetamidi tai heksametyylifosforiamidi; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitriilit, kuten asetonitriili; nit-roalkaanit, kuten nitrometaani; sulfoksidit, kuten dime-20 tyylisulfoksidi; sulfonit, kuten metyleenikloridi; jotka liuottimet voivat vapaavalintaisesti sisältää vettä, samoin kuin kahden tai useamman tällaisen liuottimen seokset. Reaktio voidaan mukavasti suorittaa lämpötilassa välillä -50 - +100 °C, edullisesti 0-50 °C:ssa.

. 25 Reaktioväliaine voi haluttaessa sisältää happoa sitovaa ainetta, esim. tertiääristä amiinia, kuten tri-etyyliamiinia, di-isopropyylimetyyliamiinia tai dimetyyli-aniliinia; amidia, kuten asetamidia; epäorgaanista emästä, kuten kalsiumkarbonaattia tai natriumkarbonaattia; tai 30 oksiraania, kuten etyleenioksidia tai propyleenioksidia. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää molekyyliseuloja. Happoa sitova aine on edullisesti tertiäärinen amiini.

Reaktiota tiourean kanssa voi seurata tarvittaessa ja/tai haluttaessa alunperin saadun kaavan I mukaisen yh-35 disteen muuttaminen erilaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdis- .89924 4 teeksi minkä tahansa karboksyylisuojaryhmän tai aminosuo-jaryhmän poistamisen avulla.

Karboksyylisuojaryhmät, jotka voivat olla läsnä kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai jossakin tässä kuva-5 tussa välituoteyhdisteessä, voivat olla mikä tahansa alalla tunnetuista tavanomaisista karboksyylisuojaryhmistä, joiden luettelo sisältyy GB-patenttijulkaisuun 1 399 086. Karboksyylisuojaryhmä voi olla esimerkiksi esterin muodostava alifaattinen tai aralifaattinen alkoholi tai esterin 10 muodostava fenoli, silanoli tai stannanoli, jotka edullisesti sisältävät 1-20 hiiliatomia. Siten karboksyylisuojaryhmät, joita voidaan edullisesti käyttää, sisältävät aryyli alempi alkyyliryhmiä, kuten p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentsyyli- ja difenyylimetyyliryhmiä; alempi alkyy-15 liryhmiä, kuten t-butyyliryhmiä; alempi halogeenialkyyli-ryhmiä, kuten 2,2,2-trikloorietyyliryhmiä; ja tri(alempi alkyyli)silyyliryhmiä, kuten trimetyylisilyyliryhmiä.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä tai välituotteissa sitä varten läsnä oleva aminosuojaryhmä on edullisesti 20 ryhmä, joka voidaan helposti siirtää sopivassa reaktiojak-son vaiheessa, esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trifenyy-limetyyliryhmä, tai asyyliryhmä, kuten formyyli-, t-butok-sikarbonyyli-, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- tai iso- amyylioksikarbonyyliryhmä.

25 Mikä tahansa kaavan I mukaisessa yhdisteessä läsnä oleva karboksyylisuoja- tai tai aminosuojaryhmä voidaan poistaa haluttaessa millä tahansa alalla tunnetulla sopivalla menetelmällä. Sopiviin menetelmiin karboksyylisuoja-ryhmien poistamiseksi kuuluvat hapan tai emäksinen hydro-30 lyysi ja pelkistys. Siten difenyylimetyyli- ja t-butyyli-karboksyylisuojaryhmät voidaan sopivasti poistaa happamal-la hydrolyysillä. p-nitrobentsyyliryhmä voidaan mukavasti lohkaista pelkistämällä esimerkiksi sinkki- ja etikkaha-polla, tai natriumditioniitilla, tai jodidi-ionilla ve-35 dessä, edullisesti veteen sekoittuvan liuottimen, kuten

II

5 89924 asetonin, tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dimetyyliform-amidin tai dimetyyliasetamidin läsnäollessa.

Aminosuojaryhmien poistomenetelmät ovat myös alalla hyvin tunnettuja. Trityyliryhmä voidaan esimerkiksi pois-5 taa käyttämällä vapaavalintaisesti halogenoitua karboksyy-lihappoa, esim. etikkahappoa, muurahaishappoa, kloorietik-kahappoa tai trifluorietikkahappoa, tai käyttämällä mine-raalihappoa, esim. kloorivetyhappoa, tai tällaisten happojen seoksia, edullisesti proottisen liuottimen, kuten ve-10 den läsnäollessa. Happolabiilit asyyliaminosuojaryhmät, esim. formyyli-, t-butoksikarbonyyli- tai isoamyylioksi-karbonyyliryhmät voidaan myös haluttaessa poistaa edellä trityyliryhmälle kuvatuissa olosuhteissa. Muut asyyliaminosuojaryhmät, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliryh-15 mät, voidaan poistaa esimerkiksi pelkistämällä.

On ymmärrettävä, että aminosuojaryhmien ja karbok-syylisuojaryhmien käyttö on alalla hyvin tunnettua. Erityisiä esimerkkejä tällaisesta käytöstä on annettu esim. julkaisuissa Theodora W. Greene: "Protective Groups in Or-20 ganic Syntesis" (Wiley-Interscience, New York, 1981) ja J. F. W. McOmie: "Protective Groups in Organic Chemistry" (Plenum Press, Lontoo, 1973).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolajohdannaisiin kuuluvat epäorgaaniset emässuolat, kuten alkalimetallisuo-25 lat (esim. natrium- ja kaliumsuolat) ja maa-alkalimetalli-suolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat); ammoniumsuo-lat; aminohapposuolat (esim. lysiini- ja arginiinisuolat); orgaaniset emässuolat (esim. prokaiini-, fenyylietyyli-bentsyyliamiini-, dibentsyylietyleenidiamiini-, etanoli-30 amiini-, dietanoliamiini- ja N-metyyliglukosamiinisuolat) ja happoadditiosuolat, esim. mineraalihapon, kuten kloori-vety-, bromivety-, rikki-, typpi- ja fosforihapon, tai orgaanisen hapon, kuten muurahais-, etikka-, trifluorietik-ka-, metaanisulfoni- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa 35 muodostetut suolat. Suolat voivat olla myös resinaattien 6 39924 muodossa, jotka on muodostettu esimerkiksi polystyreeni-hartsin tai verkkoutetun polystyreenidivinyylibentseeniko-polymeerihartsin kanssa, joka sisältää amino- tai kvater-näärisiä aminoryhmiä tai sulfonihapporyhmiä tai hartsin 5 kanssa, joka sisältää karboksyyliryhmiä, esim. polyakryy-lihappohartsin kanssa.

On ymmärrettävä, että kun kaavan I mukainen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on keftatsidiimi itse, suola- ja esterijohdannaisten olisi oltava myrkyttömiä ja 10 fysiologisesti hyväksyttäviä, kuten on kuvattu GB-patent-tijulkaisussa 2 025 398.

Kaavan I mukaiset emässuolat voidaan muodostaa saattamalla kaavan I mukainen happo reagoimaan sopivan emäksen kanssa. Siten esimerkiksi natrium- tai kaliumsuo-15 lat voidaan valmistaa käyttämällä vastaavaa 2-etyylihek-saanikarboksylaattia tai vetykarbonaattisuolaa. Happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa.

Reaktiotuote voidaan erottaa reaktioseoksesta, joka 20 voi sisältää esimerkiksi muuttumatonta kefalosporiiniläh-töainetta ja muita aineita, joukolla erilaisia menetelmiä, joihin kuuluvat liuotinuutto, uudelleenkiteyttäminen, io-noforeesi, pylväskromatografia ja ioninvaihtimien (esimerkiksi kromatografisesti ioninvaihtohartseilla) tai makro-25 verkkoisten hartsien käyttö.

Mikäli kaavan I mukainen yhdiste on saatu isomeeri-seoksena, esimerkiksi syn-isomeeri voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä tai kromatograf isesti .

30 Keksinnön mukaisen menetelmän edullinen toteutus- muoto kohdistuu keftatsidiimiin itseensä tai sen esterin valmistusmenetelmään, ts. kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on aminoryhmä, R2 on vety tai esteröivä ryhmä, pisteviiva on kef-3-eemiyhdiste ja B on >S, jota halut-35 taessa seuraa esteröivän ryhmän poistaminen vapaavalintai sesti in situ.

Il 7 39924

Edellä määritellyn kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat uusia yhdisteitä ja keksinnön toisena sovellutuksena kuvataan kaavan II mukaisia edellä määriteltyjä yhdisteitä ja niiden suoloja ja menetelmiä niiden 5 valmistamiseksi.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi asyloimalla kaavan IV mukainen yhdiste

H

10 NH?—1—Ys ,—v Θ/7 Yv (iv) coc^ 15 tai sen suola, esim. happoadditiosuola, tai N-silyylijohdannainen tai vastaava yhdiste, jossa on 4-asemassa kaavan COOR3 mukainen ryhmä, ja johon liittyy anioni A^-’ (jossa Ac‘-ja R3 ovat edellä määritellyt) kaavan V mukaisen hapon 20 kanssa x-ch2co.c.cooh )i

N

\ ch3 (V) ?! .25 0-C-C00R23 CH3 jossa X ja aaltoviiva ovat edellä määritellyt ja R2a on karboksyylisuojaryhmä, tai sitä vastaavan asyloivan aineen 30 kanssa, jota haluttaessa seuraa karboksyylisuojaryhmän R2a poistaminen. Asylointireaktio voidaan saada aikaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 2 025 398.

Kaavan V mukaista happoa vastaaviin asyloiviin ai-35 neisiin, joita voidaan käyttää, kuuluvat happohalogenidit, 89 924 δ esim. happokloridit tai -bromidit, aktivoidut esterit ja symmetriset tai seka-anhydridit.

Asylointi voidaan myös suorittaa käyttämällä kaavan V mukaista happoa, jossa tapauksessa kondensoiva aine, ku-5 ten N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, karbonyylidi-imid-atsoli tai N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsoliumperkloraatti on edullisesti läsnä reaktioseoksessa.

Vaihtoehtoisesti kaavan V mukaisen hapon aktivoitu muoto käytettäväksi asylointireaktiossa voidaan muodostaa 10 in situ saattamalla kaavan V mukainen happo reagoimaan ha-logenoivan aineen liuoksen tai suspension kanssa, joka on ennalta muodostettu lisäämällä karbonyylihalogenidia, esim. oksalyylikloridia tai fosgeenia, tai fosforyylihalo-genidia, esim. fosforioksikloridia liuottimeen, kuten ha-15 logenoituun hiilivetyyn, esim. metyleenikloridiin, joka sisältää alempaa asyylitertiääristä amidia, kuten N,N-di-metyyliformamidia.

Asylointireaktio voidaan kätevästi saada aikaan sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten alkoho-20 lissa, esim. etanolin vesiliuoksessa tai vesipitoisessa metyloidussa teollisuusspriissä lämpötilassa -50 - +50 °C haluttaessa happoa sitovan aineen läsnäollessa.

Edellä määritellyn kaavan V mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ja reaktiiviset johdannaiset ovat uusia yh-25 disteitä.

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste, CH3C0. C. C00R4 il

30 N

^ ch3 (VI) > » 0-C-C00R2a CH3 35 jossa R4 on vety tai karboksyylisuojaryhmä ja RZa ja aalto-

II

9 39924 viiva ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, joka toimii ryhmän X mukaanliittäjänä kuten edellä on määritelty. Kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on bromi tai kloori, kaavan VI mukainen yh-5 diste voidaan saattaa reagoimaan sopivan halogenoivan aineen, kuten bromin tai sulfuryylikloridin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa. Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa X on jodi, voidaan valmistaa saatta-10 maila vastaava bromi- tai klooriyhdiste reagoimaan jodidi-ionin kanssa käyttämällä esimerkiksi natrium- tai kalium-jodidiliuosta liuottimessa, kuten asetonissa. Kun R4 on karboksyylisuojaryhmä, kaavan V mukaisen yhdisteen valmistus suoritetaan edullisesti happamissa olosuhteissa siten, 15 että karboksyylisuojaryhmä R4 poistetaan reaktion kuluessa. On ymmärrettävä, että karboksyylisuojaryhmän R2a pitäisi olla ryhmä, joka lohkeaa happohydrolyysin vaikutuksesta huonommin kuin ryhmä R4, siten että saadussa kaavan V mukaisessa yhdisteessä on oksiimiryhmässä suojattu karbok-20 syyliryhmä. Erityisen hyödyllinen suojaryhmä R2a on p-nit-robentsyyliryhmä. R4 on edullisesti t-butyyliryhmä.

Edellä määritellyt kaavan VI mukaiset yhdisteet ja niiden suolat ovat myös uusia yhdisteitä.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esi-25 merkiksi esteröimällä kaavan VII mukainen yhdiste,

CH,C0. C-C00R48 H

N (VII) OH 30 jossa aaltoviiva on edellä määritelty ja R4a on karboksyylisuojaryhmä, kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa CH3 35 Y-C-C00R2a (VIII) CH3 , 89924 10 jossa R2a on edellä määritelty ja Y on halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi; sulfaatti; tai sulfonaatti, kuten tosylaatti, jota haluttaessa seuraa suojaryhmän R*a valikoiva poistaminen. Eetteröintireaktio suoritetaan 5 yleensä emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumhydri-din läsnäollessa ja orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa.

Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-10 vissa esimerkeissä. Esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina. Sorbsil U30 on Joseph Crosfield and Son -yhtymän, Warrington, Cheshire, Englanti, valmistama piihappogeeli. Amberlite XAD-2 on ei-funktionaalinen mak-roverkkoinen hartsi, jota valmistaa Rohm and Haas, Phila-15 delphia, USA.

Esimerkki 1 t-butyyli-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli)- 2-metyylipropionyylioksi-imino]-3-oksobutyraatti t-butyyli-2-hydroksi-imino-3-oksobutyraattia (18,7 20 g) sekoitettiin 4-nitrobentsyyli-2-bromoisobutyraatin (34,5 g) kanssa asetonissa (200 ml), joka sisälsi kalium-karbonaattia (45 g), typpi-ilmakehässä 2 tunnin ajan 21 °C:ssa. Seos jaettiin metyleenikloridiin ja veteen ja vesi-kerros uutettiin vielä metyleenikloridilla. Yhdistetyt or-25 gaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi (44 g). Annos tätä öljyä kromatografoitiin Sorbsil U30:llä (200 g) etyyliasetaatissa (10 - 25-%:inen) petrolieetterissä (kp. 40 - 60 °C), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (10,7 g).

30 x (CDC13): 1,81 ja 2,48 (2 d, J = 9Hz; aromaattiset protonit), 4,68 (s; 0CH2), 7,78 (s; CH3C0), 8,37 [s; (CH2)2] ja 8,46 (s; t-butyyli).

11 y 9 9 2 4 n

Esimerkki 2 4-bromi-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -2-metyylipropionyylioksi-imino]-3-oksovoihappo Esimerkin 1 tuote (10,2 g) liuotettiin metyleeni-5 kloridiin (250 ml) ja bromia (1,42 ml) lisättiin sekoittaen. Bromivetyä johdettiin liuokseen 3 minuutin ajan. Liuosta sekoitettiin 21 °C:ssa 4 tunnin ajan. Liuos dekan-toitiin kumimaiselta sakalta ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (12,74 g).

10 x (CDC13): 0,83 (s; COOH), 1,76 ja 2,48 (2d, J = 9Hz; aromaattiset protonit), 4,65 (s; 0CH2), 5,83 (s; BrCH2) ja 8,30 [s; (CH2)2] .

Esimerkki 3 ( 6R, 7R)-7-{4-bromi-2-[2-(4-nitrobentsyylioksikarbo-15 nyyli )-2-metyylipropionyylioksi-imino] -3-oksobutyy- riamido}-3-( 1-pyridiinimetyyli )kef-3-eemi-4-karbok-sylaatti

Oksalyylikloridia (0,37 ml) lisättiin N,N-dimetyy-liformamidin (0,38 ml) liuokseen metyleenikloridissa (10 20 ml) -20 °C:ssa. Seosta sekoitettiin jäävedellä jäähdyttäen 5 minuutin ajan ennen jäähdyttämistä uudelleen -20 °C:seen. Esimerkin 2 tuote (1,73 g) lisättiin metyleenikloridiin (5 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin jäävedellä jäähdyttäen 10 minuutin ajan ennen kuin jäähdytettiin uudelleen -20 -25 °C:seen. Tämä liuos lisättiin (6R,7R)-7-amino-3-(1-pyridiinimetyyli )kef-3-eemi-4-karboksylaattidihydroklorididihyd-raatin (1,52 g) liuokseen metyloidussa teollisuusspriissä (12 ml) ja vedessä (3 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (2,35 ml) -10 °C:ssa. Liuoksen annettiin lämmetä 21 °C:seen 30 15 minuutin aikana. Se jaettiin metyleenikloridiin ja ve teen ja vesikerros uutettiin vielä metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, joka sisälsi vähän suolavettä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuos haihdutettiin vaahdoksi, joka jauhettiin 35 dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistet- 12 3 9 924 tä (1,22 g).

Aoak.. (PH 6-puskuri): 257,5 nm (E1%x cm 163);

Ainfl. : 274 nm (E1*1 cm 120).

Esimerkki 4 5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(2- karboksiprop-2-oksi-imino)asetamido]-3-(1-pyridli-nimetyyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatti Esimerkin 3 tuote (352 mg) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lisättiin vettä (1 ml) ja tetrahydrofuraania (5 ml) 10 ja N,N-dimetyylianiliinia (0,2 ml). Tioureaa (42 mg) lisättiin ja seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan. Nestekerros-liuos dekantoitiin kumilta ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jauhettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteä aine (290 mg). Osa tätä kiinteää ainetta (250 mg) 15 liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml), veteen (6 ml) ja kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen (4 ml). Lisättiin natriumditioniittia (250 mg) ja liuosta sekoitettiin 21 °C;ssa 20 minuutin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin asetonin kanssa, jolloin saatiin kiinteä aine 20 (700 mg). Tämä liuotettiin veteen ja panostettiin Amberli- te XAD-2 -hartsipylvääseen (100 g). Pylväs eluoitiin ensin vedellä (epäorgaanisten epäpuhtauksien poistamiseksi) ja sitten 25-%:isella etanolilla vedessä. Jälkimmäisen eluaa-tin haihduttaminen ja jauhaminen asetonin kanssa antoi -25 otsikon yhdistettä (61 mg) kiinteänä aineena. Tuotteen osoitettiin sisältävän keftatsidiimia verrattaessa infra-puna- ja ydinmagneettisen resonanssin spektrejä autenttisen näytteen spektreihin, jotka muistuttivat GB-patentti-julkaisun 2 025 398 esimerkeissä 2 ja 4(b) saatuja, ja 30 korkeapainenestekromatografisella analyysillä.

Il

Claims

13 :·; 9 92 4

1. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, 5 ™2 '-<- C-CONH---f I .-- " CH I . ®/T\ <*> 10. o-PcooS /-"V"" CH2‘W ch3 cocP jossa R2 on vety tai esteröivä ryhmä, tai vastaavan yhdis- 15 teen valmistamiseksi, jossa 4-asemassa on kaavan COOR3 mukainen ryhmä, jossa R3 on karboksyylisuojaryhmä, ja johon on liittynyt anioni A®, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste ™ H H X.CH COC CO.NH -f-K Ί ,-v ” I „ ®/r\ (ID O-C-COOR^ CH COcP

25 J jossa R2 on edellä määritelty, X on kloori, bromi tai jodi, tai hiilivety- tai sulfonyylioksiryhmä ja aaltoviiva osoittaa, että yhdiste voi olla syn- ja/tai anti-konfigu-raatiossa tai sen suola tai vastaava yhdiste, jossa on 4- 30 asemassa ryhmä -COOR3, jossa R3 on edellä määritelty, ja johon on liittynyt anioni A®, saatetaan reagoimaan tiourean kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkoholissa, . · . 35 eetterissä tai niiden seoksessa, mahdollisesti veden läsnäollessa. 14 .69924

3. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukai- 5 nen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiota tiourean kanssa seuraa tarpeen vaatiessa tai haluttaessa alunperin muodostuneen kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen erilaiseksi kaavan I mukaisesti yhdisteeksi minkä tahansa karboksyylisuoja- tai ami- 10 nosuojaryhmän poistamisen avulla.

5. Kaavan II mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on patenttivaatimuksessa 1 määritelty.

6. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, t u n - 15. e t t u siitä, että kaavan IV mukainen yhdiste H H nh2—S—Y5 Ί /—v ®//X\ (IV)

20 J-NY^CH2-\^/ cocP tai sen suola, esim. happoadditiosuola tai N-silyylijoh- 25 dannainen tai vastaava yhdiste, jossa on 4-asemassa kaavan COOR3 mukainen ryhmä, ja siihen liittynyt anioni A®, (jossa A® ja R3 ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyt) asyloi-daan kaavan V mukaisen hapon kanssa

30 X-CHoC0. C. COOH 2 i N l CH~ f I 35 6-C-COOR2a (V) C»3 II is 3 9 92 4 (jossa X ja aaltoviiva ovat edellä määritellyt ja R2a esittää karboksyylisuojaryhmää) tai sitä vastaavan asyloivan aineen kanssa, jota seuraa haluttaessa karboksyylisuoja-ryhmän R2* poistaminen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että asylointi suoritetaan käyttämällä patenttivaatimuksen 6 mukaisen kaavan V hapon aktivoitua muotoa, joka muodostetaan in situ. 16 19 9 2 4 Patentkrav