FI88031B - 4-(substituerad aminokarbonyloximetyl)fenoxiaettiksyraderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och deras anvaendning i en fastfassyntes av peptid-aminoalkylamider - Google Patents
4-(substituerad aminokarbonyloximetyl)fenoxiaettiksyraderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och deras anvaendning i en fastfassyntes av peptid-aminoalkylamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI88031B FI88031B FI874586A FI874586A FI88031B FI 88031 B FI88031 B FI 88031B FI 874586 A FI874586 A FI 874586A FI 874586 A FI874586 A FI 874586A FI 88031 B FI88031 B FI 88031B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- peptide
- fmoc
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 16
- -1 9- fluorenylmethyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound OCC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 VUCNQOPCYRJCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHUZRBIZTBWIIR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CO)C=C1 KHUZRBIZTBWIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC(Cl)=O FHLXUWOHGKLDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N (2s)-4-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZRMTRNNDLTGP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n,n-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N(C(C)C)C(C)C VMZRMTRNNDLTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
- C07K1/042—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers characterised by the nature of the carrier
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
α 83031 4-(substituoitu aminokarbonyylioksimetyyli)fenoksietikka-happojohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö peptidi-aminoalkyyliamidien kiinteäfaasi-synteesissä 5
Aminoalkyyliamidin liittäminen biologisesti vaikuttavan peptidin C-terminaalipäähän on joissakin tapauksissa vaikuttanut edullisesti metaboliseen pysyvyyteen ja tehoon (EP-hakemusjulkaisu 179 332). Näin muunnettujen 10 peptidien valmistuksessa käytettiin klassista fragmentti-kytkemistä liuoksessa.
Peptidien kiinteäfaasisynteesissä [vrt. Patchor-nik, Cohen: Perspectives in Peptide Chemistry, s. 118 -128 (Karger, Basel 1981)] ei reaktiivisia ketjuja usein 15 oksasteta suoraan hartsiaineeseen, vaan liitetään ns.
speiserien tai linkkien välityksellä kantaja-aineeseen. Kirjallisuudesta [esim. Atherton, Sheppard: Perspectives in Peptide Chemistry, s. 101 - 117 (Karger, Basel 1981)] tunnetaan esimerkiksi reagensseja, joiden avulla liite-20 tään tällaisia speisereitä (ns. "linking agents"), joiden kaavat ovat VI, VII ja VIII: H0CH2 -^==^-CH2-CH2- co2h hoch^)- och2- co2h 25 (VI) (VII)
H0CH^O>“C02H
30 (VIII)
Nyt on keksitty uusia kytkentäaineita, joiden avulla on mahdollista rakentaa C-terminaalissa aminoal-kyyliamidilla modifioituja peptidejä suoraan kiinteäfaa-35 sisynteesillä.
2 83031
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten yhdisteet, joiden kaava on I
γΐ Y2
5 (I) A-[B]p-NH-[X]m-NH-C0-0-CH2 -^~^-W-C02-V
Υ2 γ4 jossa A on vety tai 9-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli, 10 B on Phe tai Ala, X on C1_12-alkyleeni, Y1, Y2, Y3 ja Y4 ovat vetyjä, V on vety, mahdollisesti bentsoyyliryhmällä substituoitu Cj.g-alkyyli tai bentsyyli, 15 W on -0-CH2-, m on 1 ja p on kokonaisluku 0 tai 1.
Edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa p on 0.
20 X on edullisesti haarautumaton C1.8-alkyleeni.
Radikaalina A mahdollisesti oleva 9-fluorenyylime-tyylioksikarbonyyli (Fmoc) kuuluu emäslabiileihin tai heikkojen happojen suhteen labiileihin aminon suojaryh-. miin [ks. esim. Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, nro 3, s.
25 14 - 23].
B on aminohappotähde Phe tai Ala, joka voi olla D-• ' tai L-muodossa.
Alkyleeni voi olla haarautumaton tai haarautunut. Keksinnön kohteena on myös menetelmä kaavan I mu-30 kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
35 R-C0-0-CH 2-^__y-W-C02-V (II) Y2 γ4 li 3 ο λ η 7 4
ο ο υ ό I
jossa R on halogeeni tai aktivoitu aryylioksi,
V on mahdollisesti bentsoyyliryhmällä substituoitu W, Y1, Y2, Y3 ja Y4 merkitsevät edellä määriteltyä, saate-5 taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
A-[B]p-NH-[X]„-NH2 (III), 10 jossa A on 9-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli ja B, X, p ja m merkitsevät edellä määriteltyä, ja näin saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä mahdollisesti lohkaistaan toinen tai molemmat suojaryhmistä A ja/tai V, 15 jolloin muodostuu vapaa NH2- ja/tai C02H-ryhmä, jolloin edullisia ovat menetelmät, joissa lohkaistaan selektiivisesti V esim. pelkistävästi Zn/jääetikka-seoksen avulla, tai b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on vety ja 20 p = 0 ja B, X, Y1, Y2, Y3, Y4, V, H ja m merkitsevät
edellä määriteltyä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
25 A- [B]p-0H (IV) jossa B merkitsee edellä määriteltyä ja A on 9-fluorenyy-limetyylioksikarbonyyli ja p=l, tai tämän yhdisteen ak-30 tiiviesterin, halogenidin tai atsidin kanssa ja kun V ei ole vety, mahdollisesti lohkaistaan karboksyylisuojaryhmä V, jolloin muodostuu karboksyyliryhmä.
Edellä määritelty ryhmä R on nukleofiilisesti irrotettava poistuva ryhmä.
4 88031
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti ap-roottisessa liuottimessa, joista esimerkkejä ovat THF, DMF, CHCl^ ja CI^Cl2, edullisesti emäksen läsnä ollessa, kuten 5 esim. tertiaarisen amiinin, esimerkiksi etyylitri-isopro-pyyliamiinin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jolloin asylointikatalysaattorin (esim. DMPA, HOObt tai HOBt) lisäys vaikuttaa edullisesti, lämpötilassa 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, edul- 10 lisesti 0 - 40°C:ssa.
Kaavan I mukainen yhdiste (A = vety) saatetaan edullisesti reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen, sen aktiiviesterin, halogenidin tai atsidin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten DMF:ssä, edullisesti emäksen, 15 kuten esim. tert.amiinin, läsnä ollessa lämpötilassa -10°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, edullisesti huoneen lämpötilassa. Sopivia aktiiviestereitä ovat esimerkiksi ONSu-, OBt-, OObt- ja -p-nitrofenoksiyh-disteet. Edullisia halogeenijohdannaisia ovat kloridit.
20 Liukoisuuden parantamiseksi voidaan lisätä pyridiniumper-kloraattia.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan esimerkiksi saattamalla esteri, jonka kaava on IX
25 Y>—<γ2 .·. HO- CH2_^ C02- V (IX) : : : Y3 y4 1 jossa Y3, Y2, Y3, Y4, W ja V merkitsevät edellä määri-' teltyä, jolloin V ei kuitenkaan ole vety, reagoimaan fos- geenin tai fosgeenijohdannaisen, kuten esim. kloorimuu-: rahaishapponitrofenyyliesterin kanssa, aproottisen polaa- · risen liuottimen, esim. THF:n tai DMF:n ja tert.emäksen, .· · 35 esim. tert.amiinin, kuten pyridiinin seoksessa edullisesti 5 8 G Ο 31 seossuhteessa 1:1, lämpötilassa -40 °C:n ja huoneen lämpötilan välillä, edullisesti -20 - 0 °C:ssa.
Keksintö koskee edelleen sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen käyttöä, jossa V on vety ja A ei ole vety, 5 kiinteäfaasisynteesissä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava (V) P-NH- [X] b-NH2 (V) 10 jossa kaavassa P on a-aminohapoista muodostunut peptidi-tähde ja X ja m merkitsevät edellä määriteltyä, sekä menetelmää kaavan P-NH-[X]„-NH2 mukaisen peptidin valmistamiseksi, jossa kaavassa P, X ja m merkitsevät edellä määriteltyä, kiinteäfaasisynteesillä, jolle menetelmälle on 15 tunnusomaista, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa A ei ole vety ja V on vety, kytketään hartsiin, suojaryhmä A lohkaistaan, asteittain kytketään emäslabiileilla tai heikkojen happojen suhteen labiileilla aminosuojaryhmillä väliaikaisesti suojattuja a-aminohappoja mahdollisesti 20 aktivoidun johdannaisensa muodossa ja kaavan P-NH-tX],,-NH2 mukaisen peptidin rakentamisen päätyttyä peptidi vapautetaan hartsista käsittelemällä keskivahvalla tai vahvalla hapolla, jolloin samanaikaisesti tai jälkeenpäin sopivilla toimenpiteillä peptidiin väliaikaisesti liite-25 tyt sivuketjusuojaryhmät jälleen lohkaistaan.
Milloin sivureaktioiden välttämiseksi tai erityisten peptidien synteesi vaatii, aminohappojen sivuketjuissa olevat funktionaaliset ryhmät on lisäksi suojattava sopivilla suojaryhmillä (ks. esim. T.W. Greene: 30 "Protective Groups in Organic Syntheses", New York, John Wiley & Sons, 1981), jolloin lähinnä käytetään seuraavia: Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-2), 35 Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), ThriBu*).
6 80031
Kantaja-aineina käytetyt hartsit ovat kaupallisesti saatavia tuotteita. Edullisia ovat BHA- ja MBHA-hart-sit.
Kaavan V mukaisen peptidin lohkaiseminen suorite-5 taan peptidisynteesissä tavallisella käsittelyllä käyttäen keskivahvaa ja vahvaa happoa (esim. trifluorietikka-happo, HF), jolloin speiseriin sisältyvä uretaanisuojaryh-mä lohkeaa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (V = H) ja muiden ami-10 nohappojohdannaisten kytkentäreagensseina voidaan käyttää kaikkia mahdollisia peptidisynteesissä käytettyjä akti-vointireagensseja, ks. esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, osa 15/2; erityisesti käytetään kuitenkin karbodi-imidejä, kuten esim. N,N1-disykloheksyyli-15 karbodi-imidiä, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidiä tai N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidiä. Kytkentäreaktio hartsiin liittämiseksi voidaan tällöin suorittaa suoraan lisäämällä aminohappojohdannaista akti vointireagenssin ja mahdollisen rasemoitumista estävän 20 lisäaineen kanssa, joista esimerkkejä ovat 1-hydroksibent-sotriatsoli (HOBt) /W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)7 tai 3-hydroksi-4-okso-3,4-dihydrobentsotriat-siini (HOObt) /W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)7 tai aminohappojohdannaisen esiaktivointi symmet-25 riseksi anhydridiksi tai HOBt- tai HOObt-esteriksi voidaan suorittaa erikseen ja aktivoidun yhdisteen liuos sopivas-• sa liuottimessa lisätä kytkentäkykyiseen peptidihartsiin.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (V = H) ja aminohappo-johdannaisten kytkentä tai aktivointi jollakin edellä " 30 mainituista aktivointireagensseista voidaan suorittaa di- metyyliformamidissa tai metyleenikloridissa tai näiden seoksessa. Aktivoitua aminohappojohdannaista käytetään . ' yleensä 1,5 - 4-kertaisena ylimääränä. Niissä tapauksis- • sa, joissa kytkentä ei tapahdu täydellisesti, kytkentä- 35 reaktio toistetaan ennen seuraavan aminohapon kytkemisen I; 7 So 031 kannalta välttämätöntä peptidihartsin oc-aminoryhmän suo-jaryhmän poistamista.
Onnistunut kytkentäreaktio voidaan todeta ninhyd-riinireaktiolla, jonka ovat kuvanneet esim. E. Kaiser et 5 ai., Anal. Biochem. 34, 595 (1970). Synteesi voidaan myös automatisoida esim. käyttämällä firman Applied Biosystems laitetta Peptid-Synthesizer malli 430A, jolloin voidaan käyttää joko laitteen valmistajan suunnittelemaa syntee-siohjelmaa tai laitteen käyttäjän itse laatimaa ohjelmaa. 10 Viimeksi mainittuja käytetään varsinkin silloin, kun kyseessä ovat Fmoc-ryhmällä suojatut aminohappojohdannaiset.
Peptidiamidien lohkaisussa hartsilta fluorivedyn tai trifluorietikkahapon avulla käytetään kationien sitomiseen tavallisesti sellaisia aineita kuin fenoli, kreso-15 li, tiokresoli, tioanisoli, anisoli, etaaniditioli, di- metyylisulfidi, etyylimetyylisulfidi tai kahden tai useamman tällaisen apuaineen seosta. Trifluorietikkahappo voidaan tällöin myös laimentaa sopivalla liuottimena, kuten esim. metyleenikloridilla.
20 Käytettyjä lyhenteitä:
Fmoc 9-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli
Ddz iV,a:-dimetyyli-3,5-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli Bpoc 2-/bifenylyyli- (4).7propyyli- (2) -oksikarbonyyli Msc metyylisulfonyylietyylioksikarbonyyli . .·. 25 Peoc pyridyylietyylioksikarbonyyli • . Pse fenyylisulfonyylietyylioksikarbonyyli . - Tse tolyylisulfonyylietyylioksikarbonyyli HONSu N-hydroksisukkinimidi HOBt 1-hydroksibentsotriatsoli 30 HOObt 3-hydroksi-4-okso-3,4-dihydrobentsotriatsiini THF tetrahydrofuraani DMF dimetyyliformamidi DMAP dimetyyliaminopyridiini
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu keksinnön valai-35 semiseksi, jolloin ne eivät kuitenkaan rajoita keksintöä.
8 o ·*> n 2 1 j u U Ο !
Esimerkki 1 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappometyyliesteri 18,2 g 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappoa ja 17.1 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia liuotetaan yhdes-5 sä 50 mitään DMF ja liuokseen lisätään sitten sekoittaen 6.1 ml metyylijodidia. Tällöin seos jonkin verran lämpe-nee. Kolmen tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin ja liuos uutetaan kerran 0,5-n kloorivetyhapolla. Vesifaasi uute- 10 taan vielä kolme kertaa eetterillä, yhdistetyt eetteri-faasit pestään NaHCO^-vesiliuoksella ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos suodatetaan lyhyen silikageelipylvään lävitse. Liuos haihdutetaan, jäännöksenä saatu heikosti kellertävä öljy kiteytyy 15 seisotettaessa.
NMR- ja massaspektri vastaavat odotettua rakenne t ta .
Esimerkki 2 2 0 Fmoc-NH- ( CH2 ) 4“ N11- co“ °~ CH2 O- CH2-COOCH3 9,8 g 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappometyyli-esteriä liuotetaan 200 ml:aan vedetöntä CH2C12, sitten lisätään 10,1 g kloorimuurahaishappo-p-nitrofenyylieste-25 riä ja 7 ml trietyyliamiinia. Seosta keitetään palautus-‘ jäähdyttäen noin kuusi tuntia, jolloin lähtöaine on täy- sin reagoinut. Sitten lisätään Fmoc-NH-(CH2)^-NH^:n (15,5 g) (valmistettu saattamalla Boc-NH-(CH2)^-NH2 rea-·: goimaan Fmoc-ONSu:n kanssa ja sitten lohkaisemalla Boc) 30 suspensio 100 ml:ssa vedetöntä CH2C12 ja vielä 7 ml tri-etyyliamiinia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen. Reaktion päätyttyä liuotin haihdutetaan, jäännöstä hierretään eetterissä, se imusuodatetaan. Suodattimelle jäänyt aine pestään 1-n Na^O^-vesiliuoksella ja sitten läm-35 pimällä vedellä ja kuivataan suurvakuumissa eksikkaatto-rissa.
9 33031
Sp. 122 - 124°C, NMR- ja massaspektri vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 3
5 H2N- (CH2)4-NH-C0-0-CH2 0-CH2-COOH
5,2 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua esteriä suspendoidaan 100 mlsaan metanolia ja suspensioon lisätään kuusi ekvivalenttia 1-n NaOH-vesiliuosta. Reaktion 10 päätyttyä seoksen pH-arvo säädetään 1-n HCl-vesiliuoksel-la kolmeksi ja metanoli haihdutetaan. Sakka imusuodate-taan, pestään vähäisellä vesimäärällä, sitä hierretään eetterissä ja se suodatetaan jälleen.
Sp. 196°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspektri 15 vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 4
Fmoc-Phe-NH-(CH2)4-NH-CO-O-CH2 O-CH2-COOH 1 2 3 4 5 6 1/5 g esimerkissä 3 saatua tuotetta suspendoidaan 2 50 ml:aan DMF. Sitten lisätään peräkkäin 0,9 g pyridinium- 3 perkloraattia (liukoisuuden parantamiseksi) sekä 2,6 g 4
Fmoc-Phe-OObt ja 0,5 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoite 5 taan huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä liuotin 6 haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesifaasi uutetaan vielä kerran : etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuiva- I : taan ja haihdutetaan. Jäännöstä hierretään pienessä mää- :· rässä kloroformia, sitten suodatetaan. Suodattimelle jää- — 30 nyt tuote pestään vähäisellä määrällä eetteriä ja kuiva- . ·. taan.
Sp. 140°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspektri vastaavat ilmoitettua rakennetta.
8 G 0 31 10
Esimerkki 5
Fmoc- Phe- NH- (CH2) 4- NH- CO- O- CH2 O- CH2- CO- (4- metyylibentshydryyliamiinihartsi) 5 1,4 g esimerkissä 4 saatua Fmoc-fenyylialaniini-speiserhappoa liuotetaan yhdessä HOBtsn (350 mg) kanssa 40 ml:aan vedetöntä DMF ja liuos lisätään 3,66 g:aan 4-me-tyylibentshydryyliamiinihartsia (nova Biochem, lataus 10 0,4 mmol/g). Tämän jälkeen lisätään 0,6 ml di-isopropyy- likarbodi-imidiä ja seoksen annetaan reagoida samalla koko ajan sekoittaen. Reaktion päätyttyä tuote imusuodate-taan, pestään DMF:11a, isopropanolilla, CH2Cl2:lla ja tert.butyylimetyylieetterillä ja kuivataan suurvakuumis-15 sa. Lataus alkuaineanalyysin (N-määritys) mukaan on: 0,3 mmol/g.
Esimerkki 6 2 4 23 /cles-Tyr , des-Arg y-r-atriopeptiini-III-(4- amino)butyyliamidin synteesi 20 Peptidisynteesi tapahtuu 1 g:lie edellä saatua hartsia käyttäen Fmoc-aminohappo-OOBt-estereitä automaattisen peptidisyntetisoijän malli 430A (firma Applied Biosystems) ja itse modifioitujen synteesiohjelmien avulla .
25 Tällöin valmistajan tuottamiin patruunoihin punni- taan kulloinkin 1 mmol vastaavaa aminohappo johdannaista, Fmoc-Arg (Mtr)-OH: ta, Fmoc-Asn-OH:ta ja Fmoc-Gln-OH: ta : yhdessä HOBt:n (1,5 mmol) kanssa. Näiden aminohappojen esiaktivointi suoritetaan suoraan patruunoissa ja liuotta-30 maila 4 ml:aan DMF ja lisäämällä 2 ml 0,55-m di-isopropyy-likarbodi-imidin DMF-liuosta. HOObt-esterit liuotetaan 6 ml:aan DNF ja pumpataan sitten samoin kuin in situ esi-: aktivoidut aminohapot, arginiini, asparagiini ja gluta- ·:·. miini etukäteen 20-%:isella piperidiinin DNF-liuoksella 35 suojaryhmistä vapautetulle hartsille. In situ aktivoidut -...· aminohapot kytkeytyvät kaksinkertaisesti.
il 3G331
Synteesin päätyttyä peptidi-butyyliamidi lohkaistaan hartsista ja samanaikaisesti poistetaan sivuketjujen suojaryhmät trifluorietikkahapolla, joka sisältää kationin-sitojana tioanisolia ja m-kresolia. Trifluorietikkahapon 5 haihduttamisen jälkeen saatua jäännöstä hierretään useita kertoja etyyliasetaatissa ja sitten seos lingotaan. Saatua raakapeptidiä käsitellään kysteiinisuojaryhmän poistamiseksi tributyylifosfiinilla trifluorietanolissa. Liuottimen poistamisen jälkeen hierretään jälleen etyyliasetaa-10 tissa ja lingotaan. Pelkistynyt raakapeptidi hapetetaan heti jodilla 80-%:isessa vesipitoisessa etikkahapossa, ylimääräinen poistetaan askorbiinihapolla, reaktioseos haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja siitä poistetaan suo- £ lat 1-n etikkahapon vesiliuoksella Sephadex G25 :11a. Puh-15 dasta peptidiä sisältävät fraktiot yhdistetään ja kylmä-kuivataan .
Aminohappoanalyysin mukaan peptidin aminohappokoostumus vastaa ilmoitettua kaavaa.
Esimerkki 7 20 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappofenasyyliesteri 182 g 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappoa ja 199 g (X-bromiasetofenonia liuotetaan 600 ml:aan vedetöntä DMF ja liuokseen tiputetaan sitten 0°C:ssa nopeasti 138 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitetaan ja sen annetaan 25 lämmetä yön yli huoneen lämpötilaan. DMF-liuos kaadetaan 3,5 litraan vettä ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatil-la. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutettaessa liuoksesta saostuu tuote. Se imusuodatetaan, pestään etyyliasetaat-30 ti/n-heksaaniseoksella 1:1 ja kuivataan suurvakuumissa.
Sp. 94 - 95°C, NMR vastaa ilmoitettua rakennetta.
12 ΰϋ031
Esimerkki 8 ο2ν O O-CO-O-CH2 o- ch2- co2- ch2- co^> 5 30 g 4-hydroksimetyylifenoksietikkahappofenasyyli- «* r ·. I.«· t i il liuoiltaan mu.) jdktMMiiMiia '>00 miinan TllF/py r id i i n i -seosta 1:1 ja liuos jäähdytetään -20°C:seen. Sitten siihen tiputetaan kloorimuurahaishappo-p-nitrofenyyliesterin (21 g) liuos 100 ml:ssa THF. 30 minuutin sekoittamisen 10 jälkeen samassa lämpötilassa seoksen annetaan lämmetä 0°C:seen ja se sekoitetaan 1 litraan kyllästetyn NaCl-vesiliuoksen ja veden 1:1 seosta 0°C:ssa ja sekoittamista jatketaan lisäyksen päätyttyä vielä 30 minuuttia. Sakka imusuodatetaan, pestään jäävedellä, kuivataan ja hier-15 retään n-heksaanissa.
Sp. 142 - 145°C, NMR vastaa ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 9
Fmoc-Phe-NH- (CH2)q-NH-CO-0-CH2 0-CH2-C02- 20 ch2-co^J^ 9,3 g esimerkissä 8 valmistettua yhdistettä, 12,25 g Fmoc-Phe-NH-(CH2)g-NH2~trifluoriasetaattia ja 25 3,26 g HOObt:tä lisätään kiinteinä kolviin, sitten kol- viin kaadetaan 2,58 g etyylidi-isopropyyliamiinia 100 ml:ssa vedetöntä DMA. Seosta sekoitetaan 3,5 tuntia 40°C:ssa, sitten seos sekoitetaan 500 ml:aan kyllästetty NaCl-vesiliuos/vesiseosta 1:1. Saostunut sakka imusuo-: .. 30 datetaan, pestään jäävedellä, kuivataan ja hierretään ee tte r i / e t yy 1 ia se t aa tt i seokses sa.
Sp. 147 - 150°C, NMR- ja massaspektri vastaavat : ilmoitettua kaavaa.
-· Seuraavat yhdisteet (esimerkit 10 - 14) valmiste- 35 taan analogisesti esimerkin 9 kanssa: 13 ÖC031
Esimerkki 10
Fmoc-Phe-NH-(CH2)4-NH-C0-0-CH2 O-CH2-CO2-CH2- CO^> 5
Sp. 144 - 147°C, NMR- ja massaspektri vastaavat ilmoitettua kaavaa.
Esimerkki 11
Fmoc-Ala-NH- (CH2)8-NH-C0-0-CH2 \V O-CH2-CO2-CH2 10 -CO^p)
Sp. 179 - 181°C, NMR- ja massaspektri vastaavat ilmoitettua kaavaa.
15 Esimerkki 12
Fmoc-NH-(CH2)8-NH-c0-0-CH2 ^ 0-CH2-C02-CH2-
CO-Q
20 Sp. 144 - 145°C, NMR- ja massaspektri vastaavat ilmoitettua kaavaa.
Esimerkki 13
Fmoc-NH-(CH2)6-NH-C0-0-CH2 O-CH2-CO2-CH2-
.·. 25 co-Q
Sp. 172 - 175°C, NMR-spektri vasta ilmoitettua : l I kaavaa.
· Esimerkki 14 30 Fmoc-NH-(CH2)4-NH-C0-0-CH2O-CH2-CO2-CH2- co-f?)
Sp. 165 - 166°C, NMR-spektri vastaa ilmoitettua ra-35 kennetta.
Esimerkki 15 33031 14
Fmoc-Phe-NH-<CH2)8-NH-C0-0-CH2 0-CH2-C02H
5 8,4 g yhdistettä Fmoc-Phe-NH-(CH2)8"N^“C0"^'CH2 -T \Vo-CH2-CO2-CH2-CO suspendoidaan jääetikkahapon ö 10 (150 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) seokseen ja suspen sioon lisätään annoksittain 12 g sinkkijauhetta, joka sitä ennen on aktivoitu pesemällä 1-n kloorivetyhapolla ja vedettömällä etanolilla. Joidenkin minuuttien kuluttua suspensio hieman lämpenee ja muuttuu paksummaksi ja vai- 15 keasti sekoitettavaksi. Sen vuoksi lisätään vielä 80 ml jääetikkahappoa ja 50 ml dikloorimetaania ja sekoittamista jatketaan yön yli. Sitten seos suodatetaan kirkastus-suodattimella, pestään jääetikkahapolla ja dikloorimetaa-nilla. Suodos haihdutetaan, jäännöksenä saatu öljy liuo- 20 tetaan pieneen määrään dikloorimetaania ja liuosta sekoitetaan etyyliasetaatin ja eetterin kanssa. Saostunut tuote imusuodatetaan ja kuivataan suurvakuumissa.
Sp. 160°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspek-trit vastaavat ilmoitettua rakennetta.
25 Esimerkissä 15 kuvatulla menetelmällä valmistetaan myös esimerkkien 16 - 18 yhdisteet: '.;. ‘ Esimerkki 16
Fmoc-Phe-NH-(CH2)4-NH-CO-O-CH2-^ ^-O-CH2-C02H
·*· . 30 Sp. 150°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspek- tr it vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 17
: Fmoc-Phe-NH- (CH2)q-NH-CO-O-CH2-^r~^-Q-CH2-CQ2H
35 Sp. 160°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspek- - - trit vastaavat ilmoitettua rakennetta.
n
Esimerkki 18 30031
Fmoc-NII- (CH2)8-NII-C0-0-Cll2"<^^> O-CH2-CO2II
5 Sp. 1r>4°(’:sta alkaen (hajoaa), NMK- ja inassaspek t r i 1 vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 19
Fmoc-NH- ( CH2 ) 6- NH- CO- O- CH2 O- CH2- C02CH3 10 Synteesi suoritetaan analogisesti esimerkin 2 kans sa. Sp. 115 - 118°C, NMR- ja massaspektrit vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 20 nh2- (ch2)6-nh-co-o-ch2^7-o-ch2-co2h 15
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä. Sp. 184 - 187°C (hajoaa), NMR- ja massaspektrit vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Esimerkki 21
20 Fmoc-Phe-NH- (CH2) 6-NH-C0-0-CH2-^^-0-CH2-C02H
Synteesi suoritetaan analogisesti esimerkin 4 kanssa. Sp. 120°C:sta alkaen (hajoaa), NMR- ja massaspektrit vastaavat ilmoitettua rakennetta.
Claims (4)
1. Yhdiste, jolla on kaava (I) 5 A-[B]p-NH-[X]m-NH-C0-0-CH2 W-C02-V (I) γ3 γ4 jossa 10. on vety tai 9-fluorenyylimetyylioksikarbonyyli, B on Phe tai Ala, X on C1.12-alkyleeni, Y1, Y2, Y3 ja Y4 ovat vetyjä, V on vety, mahdollisesti bentsoyyliryhmällä substituoitu
15 C^-alkyyli tai bentsyyli, W on -0-CH2-, m on 1 ja p on kokonaisluku 0 tai 1.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis- 20 teen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava γΐ γ2 R-CO-0-CH2~^ ^-W-C02-v 25 γ3 Y4 jossa R on halogeeni tai aktivoitu aryylioksi, V on mahdollisesti bentsoyyliryhmällä substituoitu C^.j- 30 alkyyli tai bentsyyli ja W, Y1, Y2, Y3 ja Y4 merkitsevät edellä määriteltyä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Α-[Β]μ-ΝΗ-[Χ]„-ΝΗ2 jossa 35. on 9-fluorenyylimetyy1ioksikarbonyy1i ja B, X, p ja m merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 määri- 17. si teltyä, ja näin saadusta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä mahdollisesti lohkaistaan toinen tai molemmat suojaryhmistä A ja/tai V, jolloin muodostuu vapaa NH2- ja/tai C02H-ryhmä, tai 5 b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on vety, p = 0 ja B, X, Y1, Y2, Y3, Y4, V, W ja m merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava A-[B]p-0H 10 jossa B merkitsee edellä määriteltyä ja A on 9-fluorenyy-limetyylioksikarbonyli ja p = 1, tai tämän yhdisteen ak-tiiviesterin, halogenidin tai atsidin kanssa ja kun V ei ole vety, V mahdollisesti lohkaistaan, jolloin muodostuu karboksyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen sellaisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen käyttö, jossa V on vety ja A ei ole vety, kiinteäfaasisynteesissä, jolla valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava P-NH-[X]„-NH2 20 jossa P on peptiditähde, joka on muodostunut a-amino-hapoista ja X ja m merkitsevät patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä.
4. Menetelmä kaavan P-NH-[Χ]_-ΝΗ2 mukaisen peptidin valmistamiseksi kiinteäfaasisynteesillä, jossa kaa-25 vassa P, X ja m merkitsevät patenttivaatimuksessa 3 määriteltyä, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on kaava I, jossa A ei ole vety ja V on vety, kytketään hartsiin, suojaryhmä A lohkaistaan, asteittain kytketään emäslabiileilla tai heik-30 kojen happojen suhteen labiileilla aminosuojaryhmillä väliaikaisesti suojattuja a-aminohappoja mahdollisesti aktivoidun johdannaisensa muodossa ja kaavan P-NH-[X].-NH2 mukaisen peptidin kokoamisen päätyttyä peptidi vapautetaan hartsista käsittelemällä keskivahvalla tai vahvalla 35 hapolla, jolloin samanaikaisesti tai jälkeenpäin sopivin toimenpitein peptidiin väliaikaisesti liitetyt sivuketjujen suojaryhmät jälleen lohkaistaan. 18 8D031
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863635670 DE3635670A1 (de) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | Synthese von peptid-aminoalkylamiden und peptidhydraziden mittels festphasenmethode |
| DE3635670 | 1986-10-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874586A0 FI874586A0 (fi) | 1987-10-19 |
| FI874586L FI874586L (fi) | 1988-04-22 |
| FI88031B true FI88031B (fi) | 1992-12-15 |
| FI88031C FI88031C (fi) | 1993-03-25 |
Family
ID=6312082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874586A FI88031C (fi) | 1986-10-21 | 1987-10-19 | 4-(substituerad aminokarbonyloximetyl)fenoxiaettiksyraderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och deras anvaendning i en fastfassyntes av peptid-aminoalkylamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0264802B1 (fi) |
| JP (1) | JP2540564B2 (fi) |
| KR (1) | KR960013073B1 (fi) |
| AT (1) | ATE83244T1 (fi) |
| AU (1) | AU595390B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340421C (fi) |
| DE (2) | DE3635670A1 (fi) |
| DK (1) | DK175126B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052535T3 (fi) |
| FI (1) | FI88031C (fi) |
| GR (1) | GR3007231T3 (fi) |
| HU (1) | HU197719B (fi) |
| IE (1) | IE60864B1 (fi) |
| IL (1) | IL84195A (fi) |
| NO (1) | NO172895C (fi) |
| NZ (1) | NZ222204A (fi) |
| PT (1) | PT85952B (fi) |
| ZA (1) | ZA877862B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3926822A1 (de) | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE68928932T2 (de) * | 1988-12-27 | 1999-07-29 | Perseptive Biosystems, Inc., Framingham, Mass. | Racemisierungsfreies Verfahren zum Aufhängen von Aminosäuren auf einer Festphase |
| DE4408533A1 (de) | 1994-03-14 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | PNA-Synthese unter Verwendung einer basenlabilen Amino-Schutzgruppe |
| SI0946478T1 (sl) * | 1996-12-19 | 2007-06-30 | Aventis Pharma Inc | Postopek za sintezo v trdni fazi aldehidov, ketonov in spojin hidroksamske kisline |
| GB9727123D0 (en) * | 1997-12-22 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Synthesis of diamines |
| US6852789B2 (en) * | 2002-02-15 | 2005-02-08 | Degussa - Ag | Glycols starting materials containing dispersed superfine ceramic powder coagulates capable of forming polyester molded bodies having high mechanical strength and transparency |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108846A (en) * | 1977-02-01 | 1978-08-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid phase synthesis with base N alpha-protecting group cleavage |
-
1986
- 1986-10-21 DE DE19863635670 patent/DE3635670A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-14 ES ES87114992T patent/ES2052535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 EP EP87114992A patent/EP0264802B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 DE DE87114992T patent/DE3783009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 AT AT87114992T patent/ATE83244T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-18 IL IL84195A patent/IL84195A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 FI FI874586A patent/FI88031C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 NZ NZ222204A patent/NZ222204A/xx unknown
- 1987-10-20 CA CA000549680A patent/CA1340421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-20 AU AU79935/87A patent/AU595390B2/en not_active Expired
- 1987-10-20 PT PT85952A patent/PT85952B/pt unknown
- 1987-10-20 KR KR1019870011632A patent/KR960013073B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 DK DK198705482A patent/DK175126B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-20 ZA ZA877862A patent/ZA877862B/xx unknown
- 1987-10-20 JP JP62262950A patent/JP2540564B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 NO NO874374A patent/NO172895C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-20 HU HU874713A patent/HU197719B/hu unknown
- 1987-10-20 IE IE282187A patent/IE60864B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-05 GR GR920402952T patent/GR3007231T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK548287D0 (da) | 1987-10-20 |
| CA1340421C (en) | 1999-03-09 |
| IE872821L (en) | 1988-04-21 |
| EP0264802A3 (en) | 1989-07-26 |
| NZ222204A (en) | 1989-10-27 |
| DE3783009D1 (fi) | 1993-01-21 |
| PT85952B (pt) | 1990-07-31 |
| AU595390B2 (en) | 1990-03-29 |
| NO172895B (no) | 1993-06-14 |
| KR880005147A (ko) | 1988-06-28 |
| ZA877862B (en) | 1988-04-22 |
| NO172895C (no) | 1993-09-22 |
| HUT46706A (en) | 1988-11-28 |
| DE3635670A1 (de) | 1988-04-28 |
| FI874586L (fi) | 1988-04-22 |
| ES2052535T3 (es) | 1994-07-16 |
| FI874586A0 (fi) | 1987-10-19 |
| EP0264802B1 (de) | 1992-12-09 |
| IL84195A (en) | 1992-08-18 |
| PT85952A (de) | 1987-11-01 |
| IL84195A0 (en) | 1988-03-31 |
| NO874374L (no) | 1988-04-22 |
| GR3007231T3 (fi) | 1993-07-30 |
| FI88031C (fi) | 1993-03-25 |
| NO874374D0 (no) | 1987-10-20 |
| AU7993587A (en) | 1988-04-28 |
| KR960013073B1 (ko) | 1996-09-30 |
| DK175126B1 (da) | 2004-06-07 |
| HU197719B (en) | 1989-05-29 |
| ATE83244T1 (de) | 1992-12-15 |
| JP2540564B2 (ja) | 1996-10-02 |
| IE60864B1 (en) | 1994-08-24 |
| DK548287A (da) | 1988-04-22 |
| EP0264802A2 (de) | 1988-04-27 |
| JPS63104951A (ja) | 1988-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5004781A (en) | Synthetic polystyrene resin and its use in solid phase peptide synthesis | |
| JP7063408B1 (ja) | 液相ペプチド製造方法 | |
| EP2873677A1 (en) | Method of producing self-assembling peptide derivative | |
| TW201915009A (zh) | 合成依特卡肽（Ｅｔｅｌｃａｌｃｅｔｉｄｅ）或其鹽類之方法 | |
| EP0142231B1 (en) | Process for producing sequential polyamino acid resin | |
| NO166532B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r. | |
| FI88031B (fi) | 4-(substituerad aminokarbonyloximetyl)fenoxiaettiksyraderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och deras anvaendning i en fastfassyntes av peptid-aminoalkylamider | |
| JPH02292245A (ja) | 保護されたアミノ酸及びその製造方法 | |
| JP7154513B1 (ja) | 液相ペプチド製造方法 | |
| ES2307039T3 (es) | Preparacion de los peptidos de la somatostatina. | |
| RU2036200C1 (ru) | Способ получения производных пептидамидов или их физиологически совместимых ацетатов или гидрохлоридов | |
| US6277958B1 (en) | Method for preparing peptide thiol ester | |
| DK172398B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af beskyttede argininholdige peptider | |
| CN114945580B (zh) | 用于合成南吉博肽的方法 | |
| WO2023033017A1 (ja) | ガニレリクス又はその塩の製造法 | |
| CN101072791A (zh) | 固相合成中的s－烷基－硫基保护基团 | |
| US5942601A (en) | Peptide synthesis with sulfonyl protecting groups | |
| US5565606A (en) | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method | |
| US20040192888A1 (en) | Method of preparing peptide with high yield and high purity using2-(4-nitrophenylsulfonyl) ethoxycarbonyl-amino acids | |
| WO2003093301A2 (en) | Process for the synthesis of peptides | |
| KR20240004561A (ko) | 포스포릴콜린 접합체를 포함하는 펩티드 및 이의 합성 방법 | |
| Kini | Studies in peptide synthesis towards the lanthionine analog of des-N-tetramethyl triostin A | |
| Maynard | Preparation of peptide thioacids | |
| JPS62286978A (ja) | アミノ酸のｏｏｂｔエステルおよびそれらの製法 | |
| Taylor | Synthesis of a pentapeptide sequence related to both the basic pancreatic trypsin inhibitor (BPTI) and the enkephalins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| MA | Patent expired |