FI87208B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87208B FI87208B FI854919A FI854919A FI87208B FI 87208 B FI87208 B FI 87208B FI 854919 A FI854919 A FI 854919A FI 854919 A FI854919 A FI 854919A FI 87208 B FI87208 B FI 87208B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- ethyl acetate
- oil
- betecknar
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 209
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 24
- -1 hydrocarbon radical Chemical class 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
87208
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminoasyylilab-daanijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää aminoasyylilabdaa-5 nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 "CH=CH2
Rl° ηίΐ 13 14 • CH, CH, ! 3 9 3 0
10 I
2 1 8 I
OH
|3 5l CH3 ''CH3 ORg 15 jossa
Rx on R2R3NCH2CO, jossa R2 on vety tai alempi alkyyli; R3 on alempi alkyyli tai R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, muodostavat ryhmän, jonka kaava on 20 f~'<cvH2>n
N X
: 25 jossa X on O, S, CH2 tai CHOH ja n on 0 tai 1; R6 on vety; R7 on vety tai ryhmä, jonka kaava on ReC0, jossa Re on alempi alkyyli; niiden optisten ja geometristen isomeerien tai nii-: 30 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Selityksessä ja patenttivaatimuksissa termi "alkyyli" merkitsee suoraketjuista hiilivetyradikaalia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-propyyliä, 2-propyyliä, 2-metyylipro-____: 35 pyyliä, 1-pentyyliä, 2-pentyyliä, 3-heksyyliä, ja näiden 87208 2 kaltaista radikaalia. Termi "alkanoli" merkitsee yhdistettä, joka on muodostettu yhdistämällä alkyyliryhmä ja hyd-roksiradikaali. Esimerkkejä alkanoleista ovat metanoli, etanoli, 1- Ja 2-propanoli, 1,2-dimetyylietanoli, heksano-5 li, oktanoli ja näiden kaltaiset alkanolit. Termi "alkaa-nihappo" merkitsee yhdistettä, joka on muodostettu yhdistämällä karboksyyliryhmä vetyatomien tai alkyyliryhmän kanssa. Esimerkkejä alkaanihapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, propaanihappo, 2,2-dimetyylietikkahappo, ok-10 taanihappo ja näiden kaltaiset hapot. Termi "halogeeni" merkitsee klooria tai bromia. Termi "alkanoyyli" merkitsee radikaalia, joka on muodostettu poistamalla hydroksyyli-funktio alkaanihaposta. Esimerkkejä alkanoyyliryhmistä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, 2,2-dimetyyliasetyy-15 li, heksanoyyli, oktanoyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "alempi", käytettynä minkä tahansa edellä mainittujen ryhmien yhteydessä, merkitsee ryhmää, jossa on hiili-runko, jossa on enintään 6 hiiliatomia. Tässä esitetyissä kaavoissa erilaiset substituentit on kuvattu liitetyiksi 20 labdaaniytimeen kahdesta merkinnästä toisen avulla: yhtenäisen viivan (-) osoittaessa substituenttia, joka on 8- orientoitunut (so. molekyylitason yläpuolella) ja katkoviivan (---) osoittaessa substituenttia, joka on a-orien- toitunut (so. molekyylitason alapuolella). Kaikki kaavat 25 on piirretty esittämään yhdisteet absoluuttisen kemiallisen konfiguraationsa mukaisina. Koska lähtöaineet, joissa on labdaaniydin, ovat luonnossa esiintyviä tai ovat luonnossa esiintyvien aineiden johdannaisia, on niissä samoin kuin lopullisissa tuotteissa labdaaniydin, joka on : 30 tässä kuvatun yhden absoluuttisen konfiguraation mukainen.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on kuitenkin tarkoitettu koskemaan yhtä hyvin labdaanien raseemisen sarjan synteesiä.
Labdaaniytimen optisten keskusten lisäksi myös sen 35 substituenteissa voi olla kiertokeskuksia, jotka myötävai- 3 87208 kuttavat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden optisiin ominaisuuksiin ja tarjoavat keinoja niiden erottamiseksi tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivisia happoja. Tämän keksinnön pii-5 riin sisältyvät kaikki tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden optiset isomeerit ja raseemiset muodot, milloin sellaisissa yhdisteissä on kiertokeskuksia labdaaniytimen kiertokeskusten lisäksi.
Esillä olevat yhdisteet valmistetaan siten, että 10 a) yhdiste, jonka kaava on CH3 HO °Y^\.-'CH=CH2 ί CH3 CH3 15
OH
H3C CHo I
3OR6 20 jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
HalCHR.COHal 4 25 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on bromi tai kloori, tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on r.:.: CH3 R.o 0 CII=CH2
30 ί CH3 ch-T
I OH
k if ^OR- ; 35 H3C 'CH3 I 7 OR,.
O
4 87208 jossa Rx on HalCHR4COHal, jossa R4 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä; ja b) vaiheen a) tuote saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5
R2R3NH
jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
Aminoasyylilabdaanin IV valmistamiseksi, 10 o ch3 k2r3nchraco C|| 'ΥαΝ.·,αι-α«2
r^p4,·'0 IV
3 OH
jossa R7 on alkanoyyli, asyloidaan kaavan III mukainen 1-20 hydroksilabdaani 0 CH3 HO XY^CH^ o',CH=CH2 ‘ 25 m
OH
h3c^cS ' 0R7 3 ^3 OH 7 30 jossa R7 on alkanoyyli, kaavan VIII mukaisella halogeenial- kyylikarbonyylihalogenidilla,
HalCHR.COHal VIII
4 . : 35 jossa R4 ja Hai ovat edellä esitettyjä, jolloin saadaan 1-haloalkanoyylioksilabdaania II, 5 87208 CH3
o Ον y\ J Il Vf rH
IlalCIIR.CO CH I 'M3 L
3j II
ΛΦ"10 5 ll,C-^»l °R7 3 CU '
3 OH
joka kodensoidaan kaavan IX mukaisen amiinin kanssa 10 R2R3NH ix kanssa, jolloin saadaan yhdistettä IV.
Hydroksilabdaanin III asylointi suoritetaan helposti käsittelemällä hydroksilabdaania III halo-alempialkyy-15 likarbonyyli-halogenidin VIII, kuten bromi-alempi alkyyli-karbonyylibromidin tai kloori-alempi alkyylikarbonyyliklo-ridin kanssa, bromialkyylikarbonyylibromidin ollessa edullinen halogeenihiilivedyssä tertiäärisen amiinin läsnäollessa. Halogeenihiilivedyistä voidaan mainita dikloorime-20 taani, trikloorietaani, 1,1- ja 1,2-dikloorimetaani ja 1,1- ja 1,2-dikloorieteeni; dikloorimetaani on edullinen. Tertiäärisistä amiineista voidaan mainita esimerkiksi 4-dimetyyliaminopyridiini ja Ν,Ν-dimetyylianiliini; N,N-dimetyylianiliini on edullinen amiini. Vaikkakaan lämpöti-25 la, jossa asylointi suoritetaan, ei ole kriittinen, on edullista suorittaa reaktio lämpötilassa välillä noin -0 - 50 °C. Edullisinta on, että asylointi suoritetaan ensisijaisesti lämpötilassa noin 0 - 25 °C.
Kondensointi suoritetaan käsittelemällä halogeeni-: 30 alempi alkanolyylioksilabdaania II primäärieen tai sekundäärisen amiinin IX kanssa alemmassa alkyyli-alkanoaatissa tai halogeenihiilivedyssä, tai niiden seoksessa. Alempi alkyylialkanoaatteja ovat metyyliasetaatti, etyyliasetaatti ja etyylipropanoaatti. Halogeenihiilivetyjä ovat di-.35 kloorimetaani, trikloorimetaani, 1,1- ja 1,2-dikloorimetaani. Etyyliasetaatti ja dikloorimetaani ovat edullisia «7208 6 liuottimia. Kondensointi suoritetaan edullisesti emästä lisäämättä. Kuitenkin voidaan käyttää aikaiimetallivety-karbonaattia. Kondensointilämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Konversio tapahtuu helposti lämpötilassa noin 5 0-50 °C; edullinen reaktiolämpötila on noin 25 °C.
Aminoasyylilabdaanin V saamiseksi, 0 n CH3 r2r3nchr4co chS[CH3 |1,CH"CH2
Γ OH
«,c ^C" I OH *»6 jossa R6 on alkanoyyli, aminoasyylilabdaani IV voidaan toi-15 siinnuttaa esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä IV li-tium-1,1,1,3,3,3-heksametyylidisilatsidin kanssa eetteri-liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa noin 0 °C.
Aminoasyylilabdaanin VI saamiseksi, 20 η R-R-NCHR CO CHJl.,tai-CH, 3 Ξ CH I 3| 2
OH
^„H
25 V iCH3 OH
jossa on vapaita 66,76-hydrokslryhmiä, la,66,76,9o-tetra-hydroksilabdaania III, jossa R, on vety, voidaan käsitellä halogeenialkyylikarbonyylihalogenidin VIII kanssa reaktio-: 30 olosuhteissa, jotka ovat pääasiallisesti samanlaiset, joita on käytetty muutettaessa trihydroksilabdaani III, jossa R7 on alempi alkanoyyli, aminoasyylilabdaaniksi IV, jossa R7 on alempi alkanoyyli.
Aminoasyylilabdaanin Vili syntetisoimiseksi, 35 7 87208
o 0 "S
r2Vc"v'“ ch ^ '''c"‘cl,2
Aj5-kJ,.i vi11
f OH
5 H,C^Vl 0R7 3 CH, OR, ' J o
Jossa R6 ja R7 on alempi alkanoyyli, voidaan aminoasyyli-labdaani V asyloida alkaanihapolla, jonka kaava X on 10
R5(R8)C02H X
jossa R5 ja Re ovat edellä esitettyjä, sen anhydridillä, jonka kaava XI on 15
0 O
1 "
R5(R8)C-0-C-(R8)R5 XI
jossa Rs ja R8 ovat edellä esitettyjä, tai niiden seoksil-20 la, tai sen halogenidilla, jonka kaava XII on
R5(R8)COHal XII
jossa R5, Re ja Hai ovat edellä esitettyjä. Asylointi voi-25 daan suorittaa emäksisen katalyytin, kuten esimerkiksi, pyridiinin, lutidiinin tai kollidiinin läsnäollessa normaalia alemmassa lämpötilassa, joka on rajoissa noin 0 -25 °C.
Siinä tapauksessa, että asylointivaiheessa käyte-. . 30 tään kaavan X mukaista karboksyylihappoa, voidaan käyttää karbodi-imidiä, kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Aminoasyylilabdaaneja, jotka ovat kaavan VII mukaisia, ... 35 8 87208 C", ° VSH··· “•“z R^NCHR^CO CH I ^31
^^sJx%N,t·0 VII
Γ OH
5 /C HT /
H3c CH3 W
jossa Y on CO tai SO, voidaan valmistaa käsittelemällä dihydroksilabdaania VI yhdisteen kanssa, jonka kaava XIII 10 on
Hal-Y-Hal XIII
jossa Y on CO tai SO ja Hai on edellä esitetty, aromaatti-15 sen amiinin kuten pyridiinin, lutidiinin tai s-kollidiinin läsnäollessa normaalia alemmassa lämpötilassa, noin -10 -+10 °C:ssa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä labdaanilähtöaineita, so. kaavan III mukaisia labdaaneja, 20 joissa R7 on vety tai kaavan ReC0 mukainen ryhmä, jossa Rg on vety tai alempi alkyyli, on selostettu US-patentissa 4 134 986 (julkaistu tammikuun 16 päivänä 1979; B. S. Baj-wa et ai.).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut aminoasyyli-25 labdaanijohdannaiset ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kohonnutta silmänsisäistä painetta johtuen niiden kyvystä alentaa silmänsisäistä painetta määritettynä menetelmällä, Jota ovat selostaneet J. Caprioli et ai. [Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 25, s. 268 (1984)]. Määritysten tulokset . 30 ilmaistuna ulosvlrtauspaineen alentumisprosenttina on esi tetty seuraavassa taulukossa.
9 87208
Taulukko
Yhdiste Konsentraatio Ulosvirtauspai- (%) neen alentuminen 5 _(%J_ 7B-asetoksi-8,13-epoksi-la- tietyyliaminoasetoksi-68,9a- 1,0 66 dlhydroksilabd-14-en-ll-oni 0,1 63 10 7B-asetoksi-8,13-epoksi-la- morfolin-4-yyli)asetoksi-68,9a-dihydroksilabd-14- en-11-oni 1,0 63 15 78-asetoksi-8,13-epoksi- la,68,9a-trihydroksilabd-14- 1,0 51 en-ll-oni 0,1 23
Silmänsisäisen paineen alentuminen saadaan aikaan 20 annettaessa sellaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle näi tä aminoasyylilabdaaneja vaikuttavana paikallisena annoksena 0,01 - 3,0-%:sena liuoksena tai suspensiona.
Erityisen vaikuttava annos on noin 3 tippaa l-%lista valmistetta päivää kohden. On kuitenkin selvää, että 25 kunkin tietyn potilaan osalta spesifiset annostusohjeet on säädettävä yksilöllisen tarpeen ja sen henkilön ammatillisen harkinnan mukaisiksi, joka antaa tai valvoo edellä mainitun yhdisteen antoa. Edelleen on selvää, että edellä mainitut annostukset ovat vain esimerkkejä ja että ne ei-: 30 vät missään määrin rajoita keksinnön piiriä tai käytäntöön soveltamista.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä ovat: (a) 7B-asetoksi-la-(2-aminopropionyylioksi)-8,13-epoksi-35 68-9a-dihydrolabd-14-en-ll-oni; 10 87208 (b) 78-asetoksi-la-[2-(N-bentsyyliamino)propionyylioksi]- 8,13-epoksi-68-9a-dihydroksilabd-14-en-ll-oni; (c) 78-asetoksi-8,13-epoksi-la-[2-(N-etyyliamino)propio-nyylioksi]-6S-9a-dihydroksilabd-14-en-ll-oni; 5 (d) 78-asetoksi-8,13-epoksi-la-[2-N-etyyliamino)-3-fenyy- lipropionyylioksi]-68-9a-dihydroksilabd-14-en-ll-oni; (e) 68-asetoksi-8,13-epoksi-78-9a-dihydroksi-la-(dimetyy-liaminoasetoksi)labd-14-en-11-oni; ( f) 78-asetoksi-8,13-epoksi-68-formyyli-9a-hydroksi-la-10 (dimetyyllamlnoasetoksl)labd-14-en-11-oni; (g) 8,13-epoksi-78-formyylioksi-68,9a-dihydroksi-la-(di-metyyliaminoasetoksi)labd-14-en-11-oni; (h) 8,13-epoksi-6ö,78,9a-trihydroksi-la-(dimetyyliamino-asetoksi)labd-14-en-11-oni-karbonaatti; 15 (i) 8,13-epoksi-68,78,9a-trihydroksi-la-(dimetyyliamino- asetoksi)labd-14-en-ll-oni-sulfiitti.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut aminoasyyli-labdaanijohdannaiset ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa liikapaineisuutta, verentungosta aiheuttavaa sydämen 20 toiminnanvajavuutta, keuhkoastmaa ja hilsetystautia.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa vaikuttavina määrinä potilaalle millä tahansa erilaisista menetelmistä, esimerkiksi, suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriileinä 25 liuoksina tai suspensioina, eräissä tapauksissa laskimon sisäisesti steriileinä liuoksina, tai suspensioina, ja paikallisesti liuoksina, suspensioina tai voiteina, ja aerosolisuihkeena. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja aminoasyylilabdaaneja, jotka ovat tehokkaita sellaisi-• 30 naankin, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojensa muodossa liukoisuuden lisäämiseksi ja näiden kaltaisina valmisteina.
Ensisijaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä addi-tiosuoloja ovat suolat epäorgaanisten happojen, esimerkik-35 si kloorivetyhapon, rikkihapon, typpihapon ja näiden kal- - . täisten happojen kanssa, suolat yksiemäksisten karboksyy- 87208 11 lihappojen, kuten esimerkiksi etikkahapon, propionihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa suolat kaksiemäksis-ten karboksyylihappojen kuten esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa ja suo-5 lat kolmiemäksisten karboksyylihappojen, kuten esimerkiksi sitruunahapon ja tämän kaltaisten happojen kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 10 7B-asetoksi-8,13-epoksi-lg-(dietyyliaminoasetoksi)- 6B-9g-dihydroksilabd-14-en-ll-oni-hydrokloridi 200 g:aan 7B-asetoksi-8,13-epoksi-lg,6B,9g-tri-hydroksilabd-14-en-ll-onia lisättiin liuos, jossa oli 0,70 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia 1 ml:ssa kuivaa (3 A:n molekyy-15 liseula) dikloorimetaania. Liuos jäähdytettiin typen suojaamana jäähauteessa. Liuokseen lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 0,050 ml bromiasetyylibromidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia jäähauteen lämpötilassa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin etyy-20 liasetaatilla, pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen ja seuranneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy liuotettiin 3 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 0,068 mg natriumvetykarbo-25 naattia ja liuos, jossa oli 0,050 ml dietyyliamiinia 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 80°:ssa, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Suodos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kui-: 30 vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja seuranneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä. öljy liuotettiin minimitilavuuteen seosta, jossa oli suhteessa 70:30 heksaania ja etyyliasetaattia ja kromato-grafoitiin 50 grammalla silikageeliä (230 - 400 mesh) typ-35 pipaineessa (eluentti: 30 x 15 ml heksaani/etyyliasetaat-tiseosta suhteessa 70:30). Sopivat fraktiot konsentroitiin 12 87208 ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 129 mg (50,5 %) tuotetta öljynä. Hydrokloridi saostettiin/kitey-tettiin eetteristä, jolloin saatiin tuotetta hydrokloridi-na; sp. 160 - 165 °C.
5 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C28H45N08HC1: 60,04 % C 8,28 % H 2,50 % N Saatu: 59,79 % C 7,93 % H 2,44 % N Esimerkki 2 10 7B-asetoksi-8,13-epoksi-lg-(dimetyyllaminoasetok- si)-6e-9a-dihydroksilabd-14-en-ll-onl-hydrokloridi 100 g:aan 78-asetoksi-8,13-epoksi-la,68,9a-trihyd-roksilabd-14-en-ll-onia lisättiin liuos, jossa oli 0,035 ml N,N-dimetyylianiliinia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaa-15 nia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Liuokseen lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 0,025 ml bro-miasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan jäähauteen lämpötilassa ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin 20 etyyliasetaatilla, pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksel- la ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy liuotettiin 2 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 1 ml etyyliasetaattia, joka oli kyl-.25 lästetty dimetyyliamiinilla (kaasu). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen ja seuranneen ' 30 liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy kro-matografoltiin silikageelillä (20 g; 230 - 400 mesh; eluentti: 50 x 15 ml heksaani/etyyliasetaatti-seosta suhteessa 70:30). Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin 93 mg (76,6 %) tuotetta öljynä, josta lisättäessä 35 kloorivedyn eetteriliuosta saostui hydrokloridia, sp.
156 - 182°.
i3 87208
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C26H41N08HC1: 58,69 % C 7,96 % H 2,63 % N Saatu: 58,55 % C 8,06 % H 2,56 % N.
5 Esimerkki 3 7B-asetoksi-8,13-epoksi-la-[(pyrrolidin-l-yyli)ase-toksi]-68-9g-di-hydroksilabd-14-en-ll-oni-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 100 g 78-asetok-si-8,13-epoksi-la,68,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 1 10 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja 0,035 ml N,N-dimetyyli-aniliinia 0 °:ssa typen suojaamana, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,025 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin nat-15 riumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin 3 ml:aan etyyliasetaattia ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g pyrrolidiiniä 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta se-20 koitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin etyyliasetaatilla, uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla, pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saa-25 tiin öljyä, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään 70-%:ista etyyliasetaatti/heksaani-seosta, ja flash-kroma-tografoitiin 50 g:11a silikageeliä (230 - 400 mesh; 75 x 15 ml). Haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin saatiin öljyä, öljy liuotettiin kuivaan eetteriin ja hydrokloridi : 30 seostettiin, jolloin saatiin 50,5 mg (37,1 %) tuotetta; sp. 148 - 158°.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C28H43N08HC1: 60,25 % C 7,95 % H 2,51 % N 35 60,64 % C 8,29 % H 2,50 % N.
14 87208
Esimerkki 4 76-asetoksl-8,13-epoksi-la- [(morfolin-4-yyll)ase-toksi]-6e-9g-dihydroksilabd-14-en-ll-oni-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 109 mg 76-asetok-5 si-8,13-epoksi-la,66,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja 0,038 ml dimetyyliani-liinia jäähauteessa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,029 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 10 tunnin ajan, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, joka liuotettiin 2 ml:aan kuivaa dikloori-15 metaania ja lisättiin liuokseen, jossa oli 0,1 g morfolii-nia 2 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-20 sulfaatilla. Liuos suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään etyyliase-taatti/heksaani-seosta 1:1 ja flash-kromatografoitiin si-likageelillä (230 - 400 mesh) (eluentti: 20 x 15 ml etyy-liasetaatti/heksaaniseosta 1:1). Sopivat fraktiot yhdis-·. 25 tettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin eetteriin ja saostettiin kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin 67,3 mg (61,7 %) tuotetta hydrokloridina, sp. 153 - 163°.
Analyysi: 30 Laskettu yhdisteelle C25H43N09HC1: 58,57 % C 7,73 % H 2,44 % N Saatu: 58,99 % C 7,69 % H 2,14 % N.
: 35 87208 15
Esimerkki 5 7B-asetoksi-8, 13-epoksl-la- [ (dl-n-propyyllamino) -asetoksl]-66,9a-dihydroksllabd-14-en-ll-onl-hydroklorldl
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 108 mg 7B-asetok-5 si-8,13-epoksi-la,6B,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia liuoksessa, jossa oli 1 ml kuivaa dikloorimetaania ja 0,038 ml dimetyylianiliinia jäähauteessa typen suojaamana, lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 0,027 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania.
10 Seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylmällä vedellä ja kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin 15 pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin 1 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g di-n-propyyliamiinia 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin kahdesti vedellä ja 20 kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivat tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään 20-%:ista etyyliasetaatti/heksaani-seosta ja flash-kromatografoitiin 25 25 grammalla silikageeliä (230 - 400 mesh) (eluentti: 25 x 10 ml 20-%:ista etyyliasetaatti/heksaani-seosta). Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin öljyä. Lisäämällä öljyn eetteriliuokseen kloorivedyn eetteriliuosta saatiin 59,9 mg (38,8 %) tuotetta hydrokloridina, sp. 199 - 202°.
30 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C30H49N08HC1:
61,26 % C 8,57 % H 2,38 % N
61,08 % C 8,46 % H 2,26 % N.
35 16 87208
Esimerkki 6 7B-epoksl-la-(dletyyliaminoasetoksi)-6β/7β,9a-tri-hydroksilabd-14-en-ll-onl-hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 200 mg 70-asetoksi-8,13-epoksi-5 la,60,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 10 ml:ssa kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta 20-%:isessa vesipitoisessa metanolissa, sekoitettiin 2 tuntia 25-28°:ssa. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kahdesti vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivat-10 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 157 ml 8,13-epoksi-la,60,70,9a-tetrahydroksilabd-14-en-ll-onia öljynä.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 157 mg 8,13-epok-si-la,60,70,9a-tetrahydroksilabd-14-en-ll-onia, 0,0593 ml 15 Ν,Ν-dimetyylianiliinia ja 1 ml kuivaa dikloorimetaania jäähauteessa typen suojaamana, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,0421 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°:ssa, kaadettiin jää/vesi/etyyliasetaatti-seokseen, pes-20 tiin kylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok- sella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin 1 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, 25 jossa oli 0,1 g dietyyliamiinia 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihdutta-30 maila sen jälkeen kuiviin saatiin öljyä, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään etyyliasetaatti/heksaaniseos-ta 1:1 ja flash-kromatografoltiin 20 grammalla silikagee-liä (230 - 400 mesh) (eluentti: 25 x 10 ml etyyliasetaat-ti/heksaani-seosta 1:1). Haihduttamalla kuiviin sopivat 35 fraktiot saatiin öljyä, jonka hydrokloridi saostettiin 87208 17 eetteristä, jolloin saatiin 90,2 mg (42,4 %) tuotetta, sp. 127 - 157 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C26H43N07HC1:
5 60,27 % C 8,56 % H 2,70 % N
Saatu: 59,99 % C 8,74 % H 2,58 % N.
Esimerkki 7 7B-asetoksi-8,13-epoksi-lg- [ (4-hydroksipiperidin- l-yyli)asetoksi]-68,9a-dihydroksilabd-14-en-ll-oni-hydro-10 kloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 106 mg 78-asetok-si-8,13-epoksi-la,68,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 1 mlissa kuivaa dikloorimetaania, jossa oli 0,038 ml dime-tyylianiliinia jäähauteessa, lisättiin tiputtamalla liuos, 15 jossa oli 0,027 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, kaadettiin jäiseen natriumvetykarbonaatti/etyyliasetaatti-seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin ve-20 dettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihdutta malla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, joka liuotettiin 1 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,10 g 4-hydroksipiperidiiniä 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 25 huoneen lämpötilassa, kaadettiin jää/vesi/etyyliasetaatti- seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä. Öljy liuo-30 tettiin tilavuudeltaan minimimäärään 30-%:ista etyyliase- taatti/heksaani-seosta ja flash-kromatografoitiin 25 g:11a silikageeliä (230 - 400 mesh). Haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin saatiin öljyä. Käsittelemällä öljyä kloo-rivetyhapon eetteriliuoksella saatiin 0,109 g (76,4 %) 35 tuotetta hydrokloridina; sp. 166 - 189°.
18 87208
Esimerkki 8 78-asetoksi-8, 13-epoksi-lg- [ (tlomorfolin-4-yyli )-asetoksl]-6S,9a-dlhydroksllabd-14-en-ll-onl
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 104 mg 78-asetok-5 si-8,13-epoksi-la, 68, 9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia, jossa oli 0,037 ml N,N-dimetyylianiliinia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania 0°:ssa typen suojaamana, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,025 ml bromiasetyylibromidia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°:ssa, annettiin lämmetä 10 huoneen lämpötilaan, kaadettiin jäihin, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin 2 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja liuos lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 0,1 g tiomorfolii-15 nia 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, kaadettiin jäihin, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois ja 20 puhdistamalla flash-kromatografoimalla saatiin öljyä. Öljy liuotettiin eetteriin Ja lisättiin kloorivedyn eetteri-liuosta, jolloin saatiin 69,1 mg (47,8 %) tuotetta hydro-kloridina; sp. 161 - 171°.
Esimerkki 9 25 7B-asetoksi-8,13-epoksi-la-[(piperidin-l-yyli)ase- toksi]-68,9a-dihydroksilabd-14-en-ll-onl-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 104 mg 78-asetok-si-8,13-epoksi-la,68,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, jossa oli 0,037 ml dime-30 tyylianiliinia, jäähauteessa, lisättiin hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli 0,026 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan jäähauteen lämpötilassa, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla, kaadettiin 35 jää/vesi-seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin 87208 19 kylmällä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin sen jälkeen pois saatiin öljyä, joka liuotettiin 1,5 ml:aan dikloorimetaa-5 nia ja lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g piperidiiniä 1 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettö-10 mällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä (230 - 400 mesh; eluentti: 30-%:inen etyyliasetaatti/heksaani-seos). Haihduttamalla liuotin pois saatiin öljyä, jota käsiteltiin 15 kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin 34,8 mg (23,9 %) tuotetta hydrokloridina, sp. 160 - 184°. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C28H45N08HC1: 60,88 % C 8,10 % H 2,45 % N 20 Saatu: 60,29 % C 7,93 % H 2,25 % N.
Esimerkki 10 7e-asetoksi-8,13-epoksi-la-( isopropyyliaminoasetok-si)-66,9g-dihydroksilabd-14-en-ll-oni-hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,0301 g 7B-ase-25 toksi-8,13-epoksi-la, 6Ö, 9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia sekoitetussa liuoksessa, jossa oli 3 ml kuivaa dikloori-metaania ja 0,106 ml dimetyylianiliinia 0°:ssa, typen suojaamana, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,075 ml bromiasetyylibromidia 3 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. 30 Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°:ssa, kaadettiin jääve-teen, pestiin jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin 3 35 ml:aan kuivaa dikloorimetaania ja lisättiin tiputtamalla 20 87208 sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,300 g isopropyyliamii-nia 3 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin kyllästetyllä natriumklo-5 ridilluoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, joka flash-kromatografoltiin 20 g:11a silikageeliä (230 - 400 mesh; eluentti: 70-%:inen etyyliasetaatti /heksaani-seos, 0,1 % ammoniumhydroksidia). Haih-10 duttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin öljyä. Käsittelemällä öljyä kloorivedyn eetteriliuoksella saatiin 0,245 g (61,3 %) tuotetta hydrokloridina; sp. 154 - 174°. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C27H43N07HC1:
15 59,38 % C 8,12 % H 2,57 % N
Saatu: 58,62 % C 8,05 % H 2,74 % N.
Esimerkki 11 7B-asetoksi-8,13-epoksl-la-(t-butyyliamino)asetok-sl-6B,9a-dihydroksllabd-14-en-ll-oni-hydrokloridi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 106 mg 7B-asetok- si-8,13-epoksi-lo,6Θ,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia ja 0,036 ml dimetyylianiliinia 1 ml:ssa kuivaa dlkloorimetaa-nia jäähauteessa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,025 ml bromiasetyylibromidia 1 ml:ssa kuivaa dikloori-25 metaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan jäähauteen läm-pötilasssa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla, kaadettiin jää/vesi-seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestin kylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja 30 vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen ja sitä seuranneen liuottimen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy liuotettiin 1 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli 1,105 g t-butyyllamllnia 1 mlrssa etyyli -35 asetaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 87208 21 tuntia, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kyllästetyillä natriumkloridiliuoksilla ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen ja seuranneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy 5 puhdistettiin flash-kromatografoimalla (230 - 400 mesh'in silikageelillä; eluentti: 30-%:inen etyyliasetaatti/hek-saaniseos). Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin öljyä, jota käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksen kanssa, jolloin saatiin 69,9 mg (49,3 %) tuotetta hydro-10 kloridina, sp. 165 - 179°.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C29H45N08HC1: 60,04 % C 8,28 % H 2,50 % N Saatu: 59,73 % C 8,22 % H 2,26 % N.
15 Esimerkki 12 76-asetoksi-8,13-epoksi-lg-[2-(etyyliamlno)propio-nyylloksi]-66,9a-dihydrok8llabd-14-en-11-onl-hydroklorldi Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 g 76-asetok-si-8,13-epoksi-la,66,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 10 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 0,35 ml N,N-dimetyy-lianiliinia. Seokseen lisättiin hitaasti käsiruiskulla liuos, jossa oli 0,30 ml (0,618 g) bromipropionyylibro-midia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin jäähauteessa, 25 kaadettiin jää/vesi/natriumvetykarbonaatti-seokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin käsiruiskun avulla sekoitet-30 tuun liuokseen, jossa oli ylimäärin monoetyyliamiinia 10 ml:ssa etyyliasetaattia jäähauteessa. Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia.
Liuos kaadettiin jää/vesi/etyyliasetaatti-seokseen ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin kah-35 desti vedellä sekä kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, 22 87208 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodattamisen ja seuranneen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin öljyä, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään 2-%:ista metanoli/dikloorimetaani-seosta 5 ja flash-kromatografoitiin 150 g:11a silikageeliä (230 -400 mesh). Kolonni eluoitiin seuraavasti: 1 x 400 ml:11a 2-%:ista metanoli/dikloorimetaaniseosta; 1 x 200 ml:11a 2-%:ista metanoli/dikloorimetaaniseosta; 3 x 100 ml:11a 4-%:ista metanoli/dikloorimetaani-seosta ja 10 x 50 ml:11a 10 4-%:ista metanoli/dikloorimetaani-seosta. Yhtä diastereo- meeria oli kahdessa ensimmäisessä 4-%:sessa metanoli/di-kloorimetaani-fraktiossa. Diastereomeerien seosta oli kolmannessa 4-prosenttisessa metanoli/dikloorimetaani-frak-tiossa. Toista diastereomeeria oli fraktioissa 4-6. Di-15 astereomeerit eristettiin. Sitten diastereomeerit yhdis tettiin ja konsentroitiin öljyksi, liuotettiin kuivaan eetteriin ja seostettiin kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin 0,354 g (26,6 %) tuotetta; sp. 160 - 174°. Analyysi: 20 Laskettu yhdisteelle C27H43N08*HC1: 59,38 % C 8,12 % H 2,57 % N Saatu: 59,00 % C 7,94 % H 2,39 % N.
Esimerkki 13 7B-asetoksi-8,13-epoksl-la-[2-(morfolin-4-yyli)pro-25 pionyylloksl]-66,9a-dlhydroksilabd-14-en-ll-oni-hydroklo- ridl
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,3 g 76-asetok-si-8,13-epoksi-la,66,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 3 ml:ssa dikloorimetaania typen suojaamana, lisättiin 0,106 ; 30 ml dimetyylianiliinia. Liuos jäähdytettiin 0°:seen ja tiputtamalla lisättiin liuos, jossa oli 0,090 ml 2-bromipro-pionyylibromidia 3 ml:ssa dikloorimetaania. Liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0°:ssa, kaadettiin jää/natriumvetykar-bonaatti/etyyliasetaatti-seokseen ja seos uutettiin kah-35 desti etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivat- 87208 23 tiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin 3 ml:aan dikloorimetaania ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,3 g morfo-5 liinia 3 ml:ssa etyyliasetaattia.
Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, kaadettiin vesi/jää/etyyliasetaatti-seokseen ja seos uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin kahdesti vedellä, ja kerran natriumkloridiliuoksella. Liuos 10 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin öljyksi, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään 40-%:ista etyyliasetaatti/heksaani-seosta ja flash-kromatografoitiin 150 g:11a silikageeliä (eluentti: 10 x 50 ml 40-%:ista etyyliasetaatti/heksaani-seosta).
15 Yksittäiset fraktiot haihdutettiin kuiviin ja kaksi dias-tereoisomeeriä eristettiin. Sitten kumpaakin diastereo-isomeeria sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Saatu öljy liuotettiin eetteriin ja seostettiin kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saa-20 tiin, kuivaamisen jälkeen 0,121 g (28 %) tuotetta; sp.
160 - 170 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C29H45N09 · HC1: 59,22 % C 7,88 % H 2,38 % N 25 Saatu: 59,53 % C 7,93 % H 2,17 % N.
Esimerkki 14 7B-asetoksi-8,13-epoksi-la-(4-metyylipiperatsln-l-: yyii) asetoksi-68,9g-dihydroksilabd-14-en-ll-oni-hydroklo- ridi : 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 300 ml 78-asetok- si-8,13-epoksi-la,68,9a-trihydroksilabd-14-en-ll-onia 3 ml:ssa dikloorimetaania, jossa oli 0,106 ml dimetyyliani-liinia 0°:ssa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 0,075 ml (0,175 g) bromiasetyylibromidia 3 ml:ssa dikloo-35 rimetaania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°:ssa, kaadet- 24 87208 tiin jää/kyllästetty natriumvetykarbonaattiliuos/etyyli-asetaattiseokseen, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatettiin. Suodattamalla ja haihdutta-5 maila sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin dikloorimetääniin ja lisättiin liuokseen, jossa oli 0,3 g N-metyylipiperatsiinia 3 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin jää/vesi/etyyliasetaatti-seokseen ja kerrokset 10 erotettiin. Uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen liuotin pois saatiin öljyä, öljy liuotettiin tilavuudeltaan minimimäärään seosta, jossa oli 7 % metanolia, di-15 kloorimetaania ja 0,1 % ammoniumhydroksidia, ja flash-kro-matografoitiin silikageelillä (230 - 400 mesh; eluentti: 7 % metanoli/dikloorimetaani/O,1 % ammoniumhydroksidiseos ja sen jälkeen 10 % metanoli/dikloorimetaani/O,1 % ammoniumhydroksidiseos. Haihduttamalla liuotin pois sopivista 20 fraktioista saatiin öljyä, joka liuotettiin 5-%:iseen etyyliasetaatti/eetteriseokseen ja seostettiin kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin 0,242 g (56,3 %) tuotetta; sp. 189 - 196° hajoten.
Analyysi: • 25 Laskettu yhdisteelle C29H46N208 · HC1: 59,32 % C 8,07 % H 4,77 % N Saatu: 59,12 % C 8,02 % H 4,77 % N.
Claims (3)
- 87208 25 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-asyylilabdaanijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava 5 on ch3 Ox ,.CH=CH0 Ri° ηιι 13" 14 i CH-j CHq jl 3 9 3 O 10 (<f ! 8 OH (3 δ! 7I CH3 ''CH3 OR6 15 jossa R3 on R2R3NCH2CO, jossa R2 on vety tai alempi alkyyli; R3 on alempi alkyyli tai R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, muodostavat ryhmän, jonka kaa-20 va on /~(CxH2>„ N x \_/ 25 jossa X on O, S, CH2 tai CHOH ja n on 0 tai 1; R6 on vety; Ry on vety tai ryhmä, jonka kaava on ReCO, jossa Re on alempi alkyyli; 30 niiden optisten ja geometristen isomeerien tai nii den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ! 35 26 87208 ch3 HO °Y^\-"'CH=CH2 ! ch3 ch3 !5 OH or7 H3U CH·, I 3OR6 10 jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on HalCHR.COHal 4 15 jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on bromi tai kloori, tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CH3 Rl° CH=CH220. CH3 ch3 rN^M"'0 - I I OH H il OR_ 25 «3C 'ch3 I 0R6 jossa Rj on HalCHR4COHal, jossa R4 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä; ja 30 b) vaiheen a) tuote saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r2r3nh 35 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä. 5 87208 27 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara aminoacyllabdanderivat med formeln CH3 O, CH=CH0 Rl° > 13" 14
- 2 ! CH, CH-, ! O i |2 I 810 I OH |3 5l 7l CH3 V'CH3 OR6 väri15 Rx betecknar R2R3NCH2CO väri R2 betecknar väte eller lägre alkyl; R3 betecknar lägre alkyl, eller R2 och R3 bildar tillsammans med kväveatomen tili vilken de är bundna en grupp med formeln 20 A~(C.H2>n N x N_/ 25 väri X betecknar O, S, CH2 eller CHOH och n är 0 eller 1; R6 betecknar väte; R7 betecknar väte eller en grupp med formeln ReCO, väri Re betecknar lägre alkyl; de optiska och geometriska isomererna av dessa el-30 ler de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna av dessa, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln • 35 28 87208 ch3 HO °'V/^N''''CH=CHo 1 Z ! ch3 ch3 ! OH 5 \ H OR_ H ''H 7 3C CHo
- 3 OR, b väri R6 och R7 betecknar samma som ovan, bringas att reage-10 ra med en förening med formeln HalCHR.COHal 4 väri R4 betecknar samma som ovan och Hai betecknar brom 15 eller klor, i närvaro av en tertiär amin, varvid en förening med formeln ch3 R.O 0V^Xl'''CHMCH2 Ί CH3 CH3 I OH H 0R- h3c^ 'ch3 I ' OR, 25 6 erhAlles, väri Rx betecknar HalCHR4COHal, väri R4 och Hai betecknar samma som ovan, och b) produkten frän steg a) bringas att reagera med en förening med formeln ‘ 30 Η2Η3ΝΗ väri R2 och R3 betecknar samma som ovan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68177984A | 1984-12-14 | 1984-12-14 | |
| US68177984 | 1984-12-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854919A0 FI854919A0 (fi) | 1985-12-12 |
| FI854919A7 FI854919A7 (fi) | 1986-06-15 |
| FI87208B true FI87208B (fi) | 1992-08-31 |
| FI87208C FI87208C (fi) | 1992-12-10 |
Family
ID=24736768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854919A FI87208C (fi) | 1984-12-14 | 1985-12-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0191166B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61145178A (fi) |
| KR (1) | KR900007625B1 (fi) |
| AR (1) | AR243877A1 (fi) |
| AT (1) | ATE60767T1 (fi) |
| AU (2) | AU577912B2 (fi) |
| CA (1) | CA1307529C (fi) |
| DE (1) | DE3581725D1 (fi) |
| DK (1) | DK167218B1 (fi) |
| ES (1) | ES8703460A1 (fi) |
| FI (1) | FI87208C (fi) |
| GR (1) | GR852981B (fi) |
| HU (1) | HU201043B (fi) |
| IE (1) | IE58698B1 (fi) |
| NO (1) | NO171064C (fi) |
| NZ (1) | NZ214532A (fi) |
| PH (1) | PH24599A (fi) |
| PT (1) | PT81659B (fi) |
| ZA (1) | ZA859556B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE62683T1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IN163242B (fi) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| CA1307530C (en) * | 1986-12-29 | 1992-09-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| US4916204A (en) * | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
| US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US5051132A (en) * | 1989-06-15 | 1991-09-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE62683T1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-15 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
-
1985
- 1985-12-04 EP EP85115383A patent/EP0191166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-04 DE DE8585115383T patent/DE3581725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 AT AT85115383T patent/ATE60767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 HU HU854740A patent/HU201043B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 ES ES549860A patent/ES8703460A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 PT PT81659A patent/PT81659B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 FI FI854919A patent/FI87208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 AR AR85302563A patent/AR243877A1/es active
- 1985-12-12 NZ NZ214532A patent/NZ214532A/xx unknown
- 1985-12-12 GR GR852981A patent/GR852981B/el unknown
- 1985-12-12 PH PH33164A patent/PH24599A/en unknown
- 1985-12-13 NO NO855026A patent/NO171064C/no unknown
- 1985-12-13 JP JP60279417A patent/JPS61145178A/ja active Pending
- 1985-12-13 CA CA000497652A patent/CA1307529C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-13 KR KR1019850009388A patent/KR900007625B1/ko not_active Expired
- 1985-12-13 AU AU51316/85A patent/AU577912B2/en not_active Ceased
- 1985-12-13 ZA ZA859556A patent/ZA859556B/xx unknown
- 1985-12-13 DK DK578585A patent/DK167218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 IE IE316085A patent/IE58698B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-14 AU AU38132/89A patent/AU620421B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO171064C (no) | 1993-01-20 |
| FI87208C (fi) | 1992-12-10 |
| ES8703460A1 (es) | 1987-02-16 |
| NO855026L (no) | 1986-06-16 |
| PT81659A (en) | 1986-01-01 |
| AU3813289A (en) | 1989-10-26 |
| HUT40636A (en) | 1987-01-28 |
| ATE60767T1 (de) | 1991-02-15 |
| IE58698B1 (en) | 1993-11-03 |
| CA1307529C (en) | 1992-09-15 |
| AU5131685A (en) | 1986-07-17 |
| NZ214532A (en) | 1989-05-29 |
| ES549860A0 (es) | 1987-02-16 |
| IE853160L (en) | 1986-06-14 |
| GR852981B (fi) | 1986-04-08 |
| EP0191166A2 (en) | 1986-08-20 |
| PH24599A (en) | 1990-08-17 |
| EP0191166B1 (en) | 1991-02-06 |
| JPS61145178A (ja) | 1986-07-02 |
| DE3581725D1 (de) | 1991-03-14 |
| PT81659B (pt) | 1988-04-21 |
| EP0191166A3 (en) | 1988-03-02 |
| KR860004915A (ko) | 1986-07-16 |
| DK167218B1 (da) | 1993-09-20 |
| DK578585A (da) | 1986-06-15 |
| FI854919A0 (fi) | 1985-12-12 |
| AU620421B2 (en) | 1992-02-20 |
| AR243877A1 (es) | 1993-09-30 |
| ZA859556B (en) | 1986-08-27 |
| FI854919A7 (fi) | 1986-06-15 |
| AU577912B2 (en) | 1988-10-06 |
| DK578585D0 (da) | 1985-12-13 |
| NO171064B (no) | 1992-10-12 |
| HU201043B (en) | 1990-09-28 |
| KR900007625B1 (ko) | 1990-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87208B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat. | |
| ES2211978T3 (es) | Nuevos compuestos aminopirimidinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento de preparacion y su uso. | |
| FI94627B (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
| KR900007241B1 (ko) | 2환성 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US4639446A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| EP0018104B1 (en) | Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension | |
| Anderson et al. | Synthesis and murine antineoplastic activity of bis [carbamoyloxymethyl] derivatives of pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline | |
| Gelbaum et al. | Semisynthetic pyrrolizidine alkaloid antitumor agents | |
| EP0906317A1 (en) | Novel water-soluble c-ring analogues of 20(s)-camptothecin | |
| US4673752A (en) | Aminoacyllabdanes | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| US4666904A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use | |
| US4672115A (en) | Process for preparing aminoacyllabdanes | |
| US5494915A (en) | Isoindolinone derivative, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3331047B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| NZ208757A (en) | Rifampicin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP2125727B1 (en) | Stable s-nitrosothiols, method of synthesis and use | |
| HU204264B (en) | Process for producing carbamyloxylabdanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI74960B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| JPH0228152A (ja) | コレシストキニン拮抗薬 | |
| EP0755928B1 (en) | 5-aminoflavone derivatives | |
| PL188075B1 (pl) | Rozpuszczalne w wodzie C-pierścieniowe analogi 20(S)-kamptotecyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania | |
| JP3295149B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| FI59595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| Jia et al. | Synthesis and In‐Vitro Anti‐Hepatitis‐B Virus Activity of 6H‐[1] Benzothiopyrano [4, 3‐b] quinolin‐10‐ols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED |