FI87765B - 3-amino-2-benzoyl-akrylsyraderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror - Google Patents
3-amino-2-benzoyl-akrylsyraderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror Download PDFInfo
- Publication number
- FI87765B FI87765B FI853717A FI853717A FI87765B FI 87765 B FI87765 B FI 87765B FI 853717 A FI853717 A FI 853717A FI 853717 A FI853717 A FI 853717A FI 87765 B FI87765 B FI 87765B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- fluorine
- group
- dichloro
- benzoyl
- Prior art date
Links
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- DIRFIAXLTZSXFX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-benzoylprop-2-enoic acid Chemical class NC=C(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DIRFIAXLTZSXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- -1 2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 23
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPDNJQLPITPIX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CN(C)C MVPDNJQLPITPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- MWVPLVCRLAFSMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichlorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MWVPLVCRLAFSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical class N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- DJRMXRPIBLNZHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl DJRMXRPIBLNZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)\C=C\C#N ZKKBIZXAEDFPNL-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- MDDTUQMEJPHYCI-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(=O)O)=CNC1CC1 MDDTUQMEJPHYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LKQCRNYORFBFHR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LKQCRNYORFBFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWWPAQJPMMVFFI-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)=CN(C)C GWWPAQJPMMVFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(F)=C1F XWCKIXLTBNGIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEWWJZAULLIKCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)-N,N-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C=C(C(=O)N(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl OEWWJZAULLIKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\N(C)C MVUMJYQUKKUOHO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PZDBUCAGCYWAOF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl PZDBUCAGCYWAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTWDRRITAMBEPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-pyrrolidin-1-ylprop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OC)=CN1CCCC1 CTWDRRITAMBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCDBNUJZSAFBIY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OC)=CNC1CC1 YCDBNUJZSAFBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BONFTDXNVIOQBZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl BONFTDXNVIOQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C=C1F STBGCAUUOPNJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSHFLICMVGYIB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminobenzoyl)prop-2-enoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(=O)C(=C)C(O)=O)=C1 GCSHFLICMVGYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJIZVSZSOSLHO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC(C(=O)C(=CNC2CC2)C#N)=C1Cl YCJIZVSZSOSLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPSGESEBDLWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C=CC(=O)N(C)C GOPSGESEBDLWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- OFULWOHHSSJLTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-(diethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(CC)CC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl OFULWOHHSSJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTPVARYELNKNQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(diethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN(CC)CC ANTPVARYELNKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- NUKQGQGCRCXGMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyrrolidin-1-ylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CN1CCCC1 NUKQGQGCRCXGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
I 87765 3-amino-2-bentsoyyli-akryylihappojohdannaisia, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö välituotteina bakteerien vastaisten kinolonikarboksyylihappojen valmistuksessa 5 Tämä keksintö koskee 3-amino-2-bentsoyyliakryyli happojohdannaisia, jotka ovat arvokkaita välituotteita syn-tesoitaessa suuritehoisia bakteerien vastaisia lääkeainei-10 ta, ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
On keksitty, että 3-amino-2-bentsoyyli-akryylihap-pojohdannaisia, joilla on kaava 1
O
II
15 x’ ^ xfJ^x f 1
r'* R
20 H jossa R1 merkitsee nitriiliryhmää, esteriryhmää -COOR4 tai karboksamidoryhmää 25 ^R5 -conQ , ^r6 30 joissa R4 merkitsee C1-C6-alkyyliä ja ·: R5 ja R6 merkitsevät C1-C3-alkyyliä, R2 ja R3 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät C-L-Cg-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin 35 kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, pyrrolidinyyli- ryhmän, 2 87765 X merkitsee klooria tai fluoria, XI merkitsee vetyä tai fluoria, X2 merkitsee klooria tai fluoria ja X3 merkitsee fluoria, 5 lukuunottamatta etyyli-2-(2',4'-diklooribentsoyyli)-3-di-metyyliaminopropenoaattia, saadaan siten että bentsoyyli-halogenidi, jolla on seuraavassa esitetty kaava II, jossa Hai merkitsee halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, ja X, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan 10 reagoimaan 3-amino-akryylihappojohdannaisen kanssa, jolla on seuraavassa esitetty kaava III, jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, mahdollisesti emäksen läsnäollessa: 15 ° 1 - Hal HC “R -HHal
oi Γ + CU -> I
*2Vl * jj X XR3
20 II XH
Etyyli-2-(2',4'-diklooribentsoyyli)-3-dimetyyliaminoprope-noaatti on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 243 406 väli-25 tuotteena herbisidisten yhdisteiden valmistuksessa; muut kaavan I mukaiset 3-amino-2-bentsoyyliakryylihappojohdan-naiset ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan I mukaiset 3-amino-2-bentsoyyliakryylihappo-johdannaiset voidaan muuttaa syklopropyyliamiinin IV kans-30 sa osittain tunnetuiksi, muutakin tietä jo syntesoiduiksi 3-syklopropyyliamino-2-bentsoyyliakryylihappojohdannaisiksi V: 3 87765 n2 ° 1
- R^NH „3^ c-C-R
I + [>NH2 —k2_, ,ϊιΤ^ L
5 IV x NH
Δ v 10 On yllättävää, että syklopropyyliamiinin vaikutuksesta ylipäänsä tapahtuu kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevan vahvemmin emäksisen ryhmän -NRZR3 korvautuminen syklopropyyli-aminolla. Ryhmän -NR2R3 ollessa esim. dimetyyliamino, emäs-vakiot ovat nimittäin seuraavat: 15 a) syklopropyyliamiini:4,6xl0'6 [Roberts, Chambers, J.Am. Chem. Soc. 73 (1951) s. 5031] b) dimetyyliamiini: 43,7xl0'5.
On jo tullut tunnetuksi, että monoalkyyliaminoak-ryylijohdannaisia III (R1 = C00R4, R2 = H) asyloidaan bent-20 soyylihalogenidin II kanssa (EP-patenttijulkaisu 4 279), jolloin tapahtuu osittainen N-asyloituminen. Keksinnön mukaisella menetelmällä on etuna se, että siinä tapahtuu ainoastaan enamiinisysteemin C-asyloituminen, mikä aiheuttaa saannon huomattavan suurenemisen. Jos lähtöaineina käyte-25 tään 2,4-dikloori-5-fluoribentsoyylikloridia (1) ja 3-dime-tyyliaminoakryylihappometyyliesteriä (2), keksinnön mukainen reaktion kulku voidaan esittää seuraavan kaavion avul-la: : ,9 30 F ,P^V^-C-COOCH.
ΐ I ♦ HC —COOCHj KEt-, ^
Ci '^Cl -HC1 A
;··: I CH, XCH, /N > } \CH3 3 1 1 2 4 87765
Yhdisteen (3) jatkoreaktiossa syklopropyyliamiinin kanssa syntyy 3-syklopropyyliaminoakryylihappoesteriä (4), joka voidaan sitten muuttaa bakteerien vastaiseksi laaja-spektriseksi kemoterapeuttiseksi aineeksi, siprofloksasii-5 niksi (vrt. DE-hakemusjulkaisu 3 142 854): 0 u
f-^Vt-C-COOCH, l-KgC0-/4 γγγ-COOH
cA.Lcich 2-¾°1-1 ci-l^xi
10 »·'<] A
I Piperatsiini Ίο
Ί NH2 —, ff:rVXSr COOH
15
2 A
Siprofloksasiini 20
Keksinnön mukaisesti käytettävät fluori- ja kloori-pitoiset bentsoyylihalogenidit II tai vastaavat karboksyy-lihapot ovat tunnettuja yhdisteitä, esim. DE-hakemusjulkai-25 sun 3 142 856 perusteella.
Esimerkkeinä mainittakoon: 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridi, 2,4,5-trifluori-bentsoyylikloridi, 2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyylikloridi, 2,4,5-trikloori-bentsoyylikloridi, 2,3,4,5-tetrakloori-30 bentsoyylikloridi 2,4,5-trifluori-3-klooribentsoyyliklori-di.
Samoin tunnettuja ovat 3-aminoakryylihappojohdan-• · naiset III.
5 87765
Esimerkkeinä mainittakoon: 3-dimetyyliaminoakryylihappometyyliesteri, 3-dimetyyliami-noakryylihappoetyyliesteri, 3-dimetyyliamino-akryylihappo-nitriili, 3-dimetyyliamino-akryylihappoamidi, 3-dimetyyli-5 aminoakryylihappo-metyyliamidi, 3-dimetyyliamino-akryyli- happo-dimetyyliamidi, 3-dimetyyliamino-akryylihappoanili-di.
Halogenoitujen bentsoyylihalogenidien II reaktio 3-aminoakryylihappojohdannaisten III kanssa suoritetaan 10 edullisesti inertissä laimentimessä. Kysymykseen tulevat metyleenikloridi, kloroformi, tolueeni, tetrahydrofuraani ja dioksaani.
Reaktio suoritetaan lämpötila välillä 10 - 200 °C, edullisesti välillä 20 - 110 °C. Työskentely tapahtuu en-15 sisijaisesti normaalipaineessa.
Reaktiokomponentteja II ja III käytetään ensisijaisesti stökiometrisessä suhteessa 1:1.
Happoa sitovana aineena käytetään edullisesti pyri-diiniä, trietyyliamiinia, N-metyylipiperidiiniä sekä nat-20 riumhydridiä.
3-aminobentsoyyliakryylihappojohdannaisten I reaktio syklopropyyliamiinin IV kanssa yhdisteeksi V suoritetaan edullisesti laimentimessä, kuten esim. sykloheksaanis-sa, tolueenissa, dioksaanissa, tetrakloorimetaanissa tai 25 klooribentseenissä lämpötila välillä 10 - 200 °C, edullisesti välillä 20 - 120 °C.
] Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita väli tuotteita valmistettaessa erittäin tehokkaita bakteerien vastaisia lääkeaineita, joita kuvataan esimerkiksi DE-ha-30 kemusjulkaisuissa 3 033 157 ja 3 142 854.
’. .' Esimerkki 1 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bensoyyli)-akryy-lihappometyyliesteri 6 87765 o F.___jj , coocht
Cl-'xJ'01 I 3 tA
CH^N\ CHj 10 Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori- bentsoyylikloridia 80 mlrssä vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ensin tiputtamalla liuos, jossa on 12,9 g 3-dimetyyliamino-akryylihappometyyliesteriä 25 ml:ssa dioksaania ja sen jälkeen 10,5 g trietyyliamiinia.
15 Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään tunnin ajan 50-60°C:ssa, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridi/I^O-seokseen. Faasit erotetaan ja vesiliuos uutetaan sen jälkeen metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan nat- 20 riumsulfaatilla ja metyleenikloridi imetään pois vakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/vesi-seokses-ta. Saadaan 28,5 g 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste on 107-109°C.
25 Esimerkki 2 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryyli-happoetyyliesteri
P
c—cooc2n- 30 ci-νΛι ch^Nxch3 35 Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori- 7 87765 bentsoyylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään 10-20°C:ssa sekoittaen tiputtamalla 14,3 g 3-dimetyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä ja 10,5 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään tunnin 5 ajan 40-50°C:ssa, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridi/I^O-seokseen. Faasit erotetaan ja vesiliuos uutetaan sen jälkeen metyleenikloridilla. C^C^-liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin imetään pois vakuumissa. Kiteinen jäännös kitey-10 tetään uudelleen sykloheksaani/kevytbensiini-seoksesta. Saadaan 27,8 g 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bent-soyyli)-akryylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 94-95°C.
Annettaessa tämän yhdisteen reagoida seuraavassa se-15 lostetun reaktion mukaisesti syklopropyyliamiinin kanssa, muodostuu 3-syklopropyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bent-soyyli)-akryylihappoetyyliesteriä: 20 COOCjH.
CtO-CliH
J-O
'· 25 33,4 g dimetyyliamino-2- (2,4-dikloori-5-fluori-bent- soyyli)-akryylihappoetyyliesteriä lämmitetään 7 gramman kans-: sa syklopropyyliamiinia ja 120 ml:n kanssa tolueenia tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. Aluksi myrskyisästi : . käynnistynyt kaasun kehittyminen on silloin päättynyt. Tolu- 30 eeni tislataan pois vakuumissa ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen kevytbensiinistä. Saadaan 32,5 g 3-syklopro-. . pyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihappo- ; etyyliesteriä, jonka sulamispiste on 89-91°C.
Esimerkki 3 : : : 35 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsovyli)-akryy- 8 87765 lihapponitriili.
F /vL-CN
s 1h
Jk CHJ NlHj 10 Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori- bentsoyylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen tiputtamalla 9,6 g 3-dime-tyyliamino-akryylinitriiliä ja 10,5 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 15 lämmitetään 4 tuntia paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. Liuotin tislataan pois vakuumissa, jäännös liuotetaan motyloeni-kloridi/vesi-seokseen. Metyleenikloridi-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 20 Saadaan 22,2 g 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihapponitriiliä, jonka sulamispiste on 138-139°C.
Annettaessa tämän yhdisteen reagoida seuraavassa selostetun reaktion mukaisesti syklopropyyliamiinin kanssa muo-'-· 25 dostuu 3-syklopropyyliamino-2- (2,4-dikloori-5-f luori-bentso- ; yyli) -akryylihapponitriiliä:
Py^C-c—CN
: ci-O-ci ^<j 14,35 g 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihapponitriiliä kiehutetaan 3,2 gramman 35 kanssa syklopropyyliamiinia ja 60 ml:n kanssa tolueenia. Kaa- 9 87765 sun kehittymisen päätyttyä noin 30 minuutin kuluttua toluee-ni tislataan pois vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/kevytbensiini-seoksesta. Saadaan 13,8 g 3-syk-lopropyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-akryyli-5 happonitriiliä, jonka sulamispiste on 94-95°C.
Esimerkki 4 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryy-lihappodimetyyliamidi o 1.
Γ
/K
CHj ^CH3
Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori-15 bentsoyylikloridia 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ensin annoksittain 14,3 g 3-dimetyyliaminoakryylihappodimetyyliamidia ja sitten tiputtamalla 10,5 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lämmitetään edelleen 3 tuntia 20 50-60°C:ssa. Liuotin imetään pois vakuumissa ja jäännös jae taan metyleenikloridiin ja veteen liukeneviin osiin. Metylee-nikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin imetään pois vakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/vesiseoksesta. Saadaan 21,5 g 3-dime-- 25 tyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihappo- dimetyyliamidia, jonka sulamispiste on 124-126°C.
Esimerkki 5
3- (1-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-ak-ryylihappo-metyyliesteri 30 O
/ - * . M
F-' "C”COOCH, οΛΛ„ ~ : 3, o 10 87765
Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyylikloridia 80 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ensin tiputtamalla liuos, jossa on 15,5 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-akryylihappometyylies-5 teriä 25 ml:ssa dioksaania ja sen jälkeen 10,5 g trietyyli-amiinia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lämmitetään 30 minuuttia paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan me-tyleenikloridi/H^O-seokseen. Faasit erotetaan ja vesiliuos 10 uutetaan sen jälkeen metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi imetään pois vakuumissa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saadaan 19,6 g 3-(1 -pyrrolidinyyli)-2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli)-15 akryylihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste on 74-76°C.
Annettaessa tämän yhdisteen reagoida syklopropyyli-amiinin kanssa seuraavassa esitetyn reaktion mukaisesti muodostuu 3-syklopropyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentso-yyli)-akryylihappometyyliesteriä
20 O
II
F C-COOCH , JL jL cb - 25 3,5 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-2-(2,4-dikloori-5-fluoribentsoyyli ) -akryylihappometyyliesteriä lämmitetään 0,8 gramman kanssa syklopropyyliamiinia ja 50 ml:n kanssa tolueenia tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. Tolueeni tis-30 lataan pois vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen ase-tonitriilistä. Saadaan 2,5 g 3-syklopropyyliamino-2-(2,4-di-kloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste on 150-151°C.
Esimerkki 6 35 3-dietyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli)-akryyli- 11 87765 happoetyyliesteri 0
M
F—f#V'C^C-COOC2H5 5 cA^Cl “ /N\ H5C2 C2H5
Liuokseen, jossa on 22,75 g 2,4-dikloori-5-fluori-10 bentsoyylikloridia 80 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ensin tiputtamalla 17,1 g 3-dietyyliamino-akryylihappoetyyliesteriä ja sen jälkeen 10,5 g trietyyliamiinia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lämmitetään 45 minuuttia paluujäähdyttäjän al-15 la kiehuttaen, liuotin tislataan pois vakuumissa ja öljymäi-nen jäännös liuotetaan metyleenikloridi/vesi-seokseen. Faasit erotetaan ja vesiliuos uutetaan sen jälkeen metyleeni-kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi imetään 20 pois vakuumissa. Saadaan 29 g 3-dietyyliamino-2-(2,4-dikloo-ri-5-fluori-bentsoyyli)-akryylihappoetyyliesteriä ruskeana öljynä.
Annettaessa tämän yhdisteen reagoida syklopropyyli-amiinin kanssa seuraavassa esitetyn reaktion mukaisesti muo-25 dostuu 3-syklopropyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bentsoyyli) -akryylihappoetyyliesteriä: 0 p ^ ^C-COOC-H.
>· .ΛΛ,
HN-<J
17,5 g 3-dietyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-bent-.·. : soyyli)-akryylihappoetyyliesteriä lämmitetään 2,9 gramman ···. 35 kanssa syklopropyyliamiinia ja 50 ml:n kanssa tolueenia 30 i2 87765 minuuttia paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. Tolueeni tislataan pois vakuumissa ja kiteisenä jähmettyvä jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaani/kevytbensiini-seoksesta. Saadaan 12,9 g 3-syklopropyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluori-5 bentsoyyli)-akryylihappoetyyliesteriä, jonka sulamispiste on 89-90°C.
Esimerkki 7 3-dimetyyliamino-2-(2,3,4,5-tetrafluori-bentsoyyli)-akryyli-happonitriili 10 ?
'Xf T
F F /N\ CH3 CH3 15
Liuokseen, jossa on 21,25 g 2,3,4,5-tetrafluoribent-soyylikloridia 75 ml:ssa vedetöntä dioksaania, lisätään jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen noin 10-15°C:ssa ensin tiputtamalla 9,7 g 3-dimotyy1iaminoakryylinitriiiiä ja sen jälkeen 20 10,5 g trietyyliamiinia. Lämmitetään 4 tuntia paluujäähdyt- täjän alla kiehuttaen, liuotin tislataan pois vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridi/vesi-seokseen. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan sen jälkeen metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuiva-25 taan natriumsulfaatilla ja metyleenikloridi imetään pois vakuumissa. Sen jälkeen kun kiteinen jäännös on kiteytetty uudelleen etanolista, saadaan 23,5 g 3-dimetyyliamino-2-(2, 3,4,5-tetrafluori-bentsoyyli)-akryylihapponitriiliä, jonka sulamispiste on 149-151°C.
; 30
Claims (11)
10 X' N /\ , R’ R jossa R1 merkitsee nitriiliryhmää, esteriryhmää -COOR4 tai 15 karboksamidoryhmää .R5 -CCN^ , 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 joissa 3 R4 merkitsee C1-C6-alkyyliä ja 4 R5 ja R6 merkitsevät Cj-Cj-alkyyliä, 5 R2 ja R3 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät 6 C^-C^-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin 7 kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, pyrrolidinyy- 8 liryhmän, 9 X merkitsee klooria tai fluoria, 10 r. X1 merkitsee vetyä tai fluoria, 11 X2 merkitsee klooria tai fluoria ja - · X3 merkitsee fluoria, lukuunottamatta etyyli-2-(2',4'-diklooribentsoyyli)-3-di-metyyliaminopropenoaattia.
2.
3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluoribent- . ' 35 soyyli)akryylihappometyyliesteri. i4 87765 3. 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluoribent-soyyli)akryylihappoetyyliesteri.
4. 3-dimetyyliamino-2-(2,3,4,5-tetrafluoribent-soyyli)akryylihapponitriili. 5 5. 3-dimetyyliamino-2-(2,4-dikloori-5-fluoribent- soyyli)akryylihapponitriili.
5. II ΓΧ iTR xJ | 1 x’ N / \
6. Menetelmä 3-amino-2-bentsoyyliakryylihappojoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 10 a 11 f x· N 15 / \ , R* RJ jossa R1 merkitsee nitriiliryhmää, esteriryhmää -COOR4 tai 20 karboksamidoryhmää R5 -CON^ ^R6 25 joissa R4 merkitsee Ci-Cfi-alkyyliä ja R5 ja R6 merkitsevät C1-C3-alkyyliä, R2 ja R3 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät 30 C^-C^-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, pyrrolidinyy-liryhmän, X merkitsee klooria tai fluoria, XI merkitsee vetyä tai fluoria, • 35 X2 merkitsee klooria tai fluoria ja is 87765 X3 merkitsee fluoria, lukuunottamatta etyyli-2-(2',4'-diklooribentsoyyli)-3-di-metyyl iamlnopropenoaattia, t u n n e 1. L u sil ta, että bentsoyylihalogenidi, jolla on kaava II
10 J· jossa Hai merkitsee halogeenia ja X, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-aminoak-ryylihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava III 15 HC-R1 n CH N III 2 \ 3
20. R jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, mahdol-25 lisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa.
7. Förfarande enligt patentkravet 6, kanne-25 tecknat därav, att 2,4-diklor-5-fluorbensoylklorid ____; omsätts med 3-dimetylaminoakrylsyrametylester kanssa.
.. 8. Förfarande enligt patentkravet 6, k ä n n e - 1. tecknat därav, att 2,4-diklor-5-fluorbensoylklorid ; omsätts med 3-dimetylaminoakrylsyraetylester. ’ · 30 9. Förfarande enligt patentkravet 6, känne tecknat därav, att 2,4-diklor-5-fluorbensoylklorid omsätts med 3-dimetylaminoakrylnitril. :10. Förfarande enligt patentkravet 6, k ä n n e -: : : tecknat därav, att en organisk bas eller natrium- 35 hydrid används som syrabindande medel. 21 87765
11. Användning av 3-amino-2-bensoylakrylsyraderi-vat med formeln I O
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2,4-dikloori-5-f luoribent-• :··· soyylikloridi saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminoakryy- lihappometyyliesterin kanssa. . 30 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2,4-dikloori-5-fluoribent-soyylikloridi saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliamino-* · akryylihappoetyyliesterin kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että 2,4-dikloori-5-fluoribent- i6 87765 soyylikloridi saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminoakryy-linitriilin kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitovana aineena käy- 5 tetään orgaanista emästä tai natriumhydridiä. 11. 3-amino-2-bentsoyyliakryylihappojohdannaisten, joilla on kaava I 0
10. I f* 1 X' /Νχν
15 R* r jossa R1 merkitsee nitriiliryhmää, esteriryhmää -C00R4 tai karboksamidoryhmää 20 .R5 -con^ ^R6 1 2 3 4 5 6 joissa 2 R4 merkitsee C^-Cg-alkyyliä ja 3 R5 ja R6 merkitsevät C1-C3-alkyyliä, 4 R2 ja R3 voivat olla samat tai erilaiset ja merkitsevät 5 C1-C6-alkyyliä tai muodostavat yhdessä typpiatomin 6 kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, pyrrolidinyy- liryhtnän, X merkitsee klooria tai fluoria, XI merkitsee vetyä tai fluoria, X2 merkitsee klooria tai fluoria ja . 35 X3 merkitsee fluoria, i7 87765 käyttö välituotteina syntesoitaessa bakteerien vastaisia kinolonikarboksyylihappoihin kuuluvia lääkeaineita, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan syklopropyyliamiinin kanssa ja saatu 5 3-syklopropyyliamino-2-bentsoyyliakryylihappojohdannainen, jolla on kaava 3Γ :vV . N H A 15 jossa R1, X, X1, X2 ja X3 merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan halutuksi l-syklopropyyli-4-kinoloni-3-karbok-syylihappojohdannaiseksi. „ » · ··« • » ·» is 87 765 1. 3-amino-2-bensoylakrylsyraderivat med formeln I 5 O il TT «~R CH I x1 T I in ν’ N 10 / \ , Ft* R vari R1 betecknar en nitrilgrupp, estergrupp -COOR4 eller karboxamidogrupp 15 R5 -CON^ , ^R6 1 vari R4 betecknar C^-Cg-alkyl och R5 och R6 betecknar C1-C3-alkyl, R2 och R3 kan vara sanuna eller olika och betecknar C1-C6-alkyl eller bildar tillsammans med kväveato-: 25 men, vid vilken de är bundna, en pyrrolidinyl- grupp, X betecknar klor eller fluor, XI betecknar väte eller fluor, ; ' X2 betecknar klor eller fluor och : ; : 30 X3 betecknar fluor, med undantag av etyl-2-(2',4'-diklorbensoyl)-3-dimetyl-aminopropenoat. - 2. 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbensoyl)ak- : rylsyrametylester. 35 3. 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbensoyl)ak- rylsyraetylester. 19 87765 4. 3-dimetylamino-2-(2,3,4, 5-tetrafluorbent-soyl)akrylsyranitril. 5. 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbensoyl)ak-rylsyranitril. 5 6. Förfarande för framställning av 3-amino-2-ben- soylakrylsyraderivat med formeln I O II 10 ΎΎ 1 f x’ /\, R* R 15 väri R1 betecknar en nitrilgrupp, estergrupp -COOR4 eller karboxamidogrupp
20 R5 -CÖN^ \r6 väri
25 R4 betecknar C1-C6-alkyl och R5 och R6 betecknar C^-Cj-alkyl, R2 och R3 kan vara samma eller olika och betecknar Cx-C6-alkyl eller bildar tillsammans med kväveato-men, vid vilken de Sr bundna, en pyrrolidinyl- - 30 grupp, X betecknar klor eller fluor, XI betecknar väte eller fluor, X2 betecknar klor eller fluor och X3 betecknar fluor, 35 med undantag av etyl-2-(2',4'-diklorbensoyl)-3-dimetyl- 20 87765 aininopropenoat, kännetecknat därav, att en bensoylhalogenid med formeln II O . » Il ΛΛ- x’ 10 väri Hal betecknar halogen och X, X1, X2 och X3 betecknar sanuna som ovan, omsätts med ett 3-aminoakrylsyraderivat med formeln m
15 HC-R1 n CH A R2 V 20 väri R1, R2 och R3 betecknar samma som ovan, eventuellt i närvaro av ett syrabindande medel.
10 Rv Rs väri R1 betecknar en nitrilgrupp, estergrupp -COOR4 eller karboxamidogrupp 15 .R5 -CON^ , ^R6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 väri 2 R4 betecknar Cx-C6-alkyl och 3 R5 och R6 betecknar C1-C3-alkyl, 4 R2 och R3 kan vara sanuna eller oi ikä och betecknar 5 Cx-C6-alkyl eller bildar tillsammans med kväveato- 6 men, vid vilken de är bundna, en pyrrolidinyl- k ·» 7 : grupp, 8 X betecknar klor eller fluor, 9 XI betecknar väte eller fluor, 10 ·' X2 betecknar klor eller fluor och
11 X3 betecknar fluor, 12 ‘som mellanprodukter vid syntetisering av antibakteriella 13 läkemedel som hör tili kinolonkarboxylsyror, k ä n n e - 14 ·.: tecknat därav, att en förening med formeln I om- 15 sätts med cyklopropylamin och det erhällna 3-cyklopropyl- 16 amino-2-bensoylakrylsyraderivat med formeln 3Γ 22 87765 O II XS^^.C\C__ R, 5 x{^\'x ^ 2: v· N H Δ 10 väri R1, X, X1, X2 och X3 betecknar samma som ovan, om- vandlas tili ett önskat l-cyklopropyl-4-kinolon-3-karbox-ylsyraderivat.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3435930 | 1984-09-29 | ||
| DE3435930 | 1984-09-29 | ||
| DE3502935 | 1985-01-30 | ||
| DE19853502935 DE3502935A1 (de) | 1984-09-29 | 1985-01-30 | 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853717A0 FI853717A0 (fi) | 1985-09-26 |
| FI853717L FI853717L (fi) | 1986-03-30 |
| FI87765B true FI87765B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87765C FI87765C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=25825268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853717A FI87765C (fi) | 1984-09-29 | 1985-09-26 | 3-amino-2-benzoyl-akrylsyraderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699992A (fi) |
| EP (1) | EP0176846B1 (fi) |
| KR (1) | KR870001999B1 (fi) |
| AT (1) | ATE45565T1 (fi) |
| CA (1) | CA1255678A (fi) |
| DE (2) | DE3502935A1 (fi) |
| DK (1) | DK170638B1 (fi) |
| ES (1) | ES8705098A1 (fi) |
| FI (1) | FI87765C (fi) |
| GR (1) | GR852344B (fi) |
| HU (1) | HU193346B (fi) |
| IL (1) | IL76521A (fi) |
| NO (1) | NO170150C (fi) |
| PT (1) | PT81214B (fi) |
| SU (1) | SU1590039A3 (fi) |
| UA (1) | UA8023A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| DE3615767A1 (de) * | 1986-05-10 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren |
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| DE3724466A1 (de) * | 1987-07-24 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| AT391863B (de) * | 1988-06-09 | 1990-12-10 | Chemie Linz Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-2-(benzoyl)-acrylsaeureestern, sowie ein verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer antibakterielle wirkstoffe |
| KR910003634B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 니트로벤조일-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 및 그 제조방법 |
| US5138088A (en) * | 1988-06-17 | 1992-08-11 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Nitrobenzoyl-3-cyclopropylaminoacrylates and a process for the preparation thereof |
| GB8814881D0 (en) * | 1988-06-22 | 1988-07-27 | Shell Int Research | Herbicidal acrylonitrile derivatives |
| FR2649699A1 (fr) * | 1989-07-13 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Agrochimie | 4-phenyl pyrimidine fongicides |
| IL91418A (en) * | 1988-09-01 | 1997-11-20 | Rhone Poulenc Agrochimie | (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them |
| US5747424A (en) * | 1989-09-11 | 1998-05-05 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazol |
| US5656573A (en) * | 1989-09-11 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| GB8920519D0 (en) * | 1989-09-11 | 1989-10-25 | Rhone Poulenc Ltd | New compositions of matter |
| US5650533A (en) * | 1989-09-11 | 1997-07-22 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles |
| DE4015299A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
| US5059709A (en) * | 1990-11-13 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of α-[(dialkylamino)substituted-methylene]-β-oxo-(substituted)propanentriles |
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| US6531624B1 (en) | 1998-11-18 | 2003-03-11 | Asahi Glass Company Ltd. | Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same |
| DE10021900A1 (de) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 2-Enamino-Ketonitrile |
| CN104292159B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-12-07 | 浙江同丰医药化工有限公司 | 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法 |
| CN114436875B (zh) * | 2022-03-01 | 2023-05-12 | 江苏飞宇医药科技股份有限公司 | 一种环丙乙酯胺化物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865863A (en) * | 1972-06-22 | 1975-02-11 | Hoffmann La Roche | 2-(Benzoyl)-3-dimethylaminoacrylonitriles |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| WO1980000964A1 (en) * | 1978-11-03 | 1980-05-15 | American Cyanamid Co | Anti-inflammatory agents including 2-carbonyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles |
| US4243406A (en) * | 1978-12-26 | 1981-01-06 | Monsanto Company | 5-Aryl-4-isoxazolecarboxylate-safening agents |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142856A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid |
| NZ208555A (en) * | 1983-06-23 | 1987-06-30 | American Cyanamid Co | (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-arylmethanone derivatives |
-
1985
- 1985-01-30 DE DE19853502935 patent/DE3502935A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-09 UA UA4028029A patent/UA8023A1/uk unknown
- 1985-09-12 US US06/775,202 patent/US4699992A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-13 NO NO853604A patent/NO170150C/no unknown
- 1985-09-16 EP EP85111670A patent/EP0176846B1/de not_active Expired
- 1985-09-16 AT AT85111670T patent/ATE45565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-16 DE DE8585111670T patent/DE3572345D1/de not_active Expired
- 1985-09-24 ES ES547253A patent/ES8705098A1/es not_active Expired
- 1985-09-26 GR GR852344A patent/GR852344B/el unknown
- 1985-09-26 FI FI853717A patent/FI87765C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 CA CA000491695A patent/CA1255678A/en not_active Expired
- 1985-09-27 PT PT81214A patent/PT81214B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 HU HU853743A patent/HU193346B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 IL IL76521A patent/IL76521A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 DK DK438885A patent/DK170638B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-28 KR KR1019850007204A patent/KR870001999B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-08-27 SU SU864028029A patent/SU1590039A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK170638B1 (da) | 1995-11-20 |
| KR860002453A (ko) | 1986-04-26 |
| CA1255678A (en) | 1989-06-13 |
| DE3572345D1 (en) | 1989-09-21 |
| DK438885D0 (da) | 1985-09-27 |
| FI853717A0 (fi) | 1985-09-26 |
| KR870001999B1 (ko) | 1987-11-30 |
| HUT39148A (en) | 1986-08-28 |
| DE3502935A1 (de) | 1986-04-10 |
| NO170150C (no) | 1992-09-16 |
| HU193346B (en) | 1987-09-28 |
| SU1590039A3 (ru) | 1990-08-30 |
| DK438885A (da) | 1986-03-30 |
| ES8705098A1 (es) | 1987-04-16 |
| IL76521A0 (en) | 1986-01-31 |
| NO170150B (no) | 1992-06-09 |
| US4699992A (en) | 1987-10-13 |
| UA8023A1 (uk) | 1995-12-26 |
| NO853604L (no) | 1986-04-01 |
| GR852344B (fi) | 1986-01-27 |
| PT81214B (pt) | 1988-01-22 |
| ES547253A0 (es) | 1987-04-16 |
| EP0176846B1 (de) | 1989-08-16 |
| IL76521A (en) | 1988-10-31 |
| PT81214A (en) | 1985-10-01 |
| EP0176846A3 (en) | 1987-06-03 |
| ATE45565T1 (de) | 1989-09-15 |
| EP0176846A2 (de) | 1986-04-09 |
| FI853717L (fi) | 1986-03-30 |
| FI87765C (fi) | 1993-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87765B (fi) | 3-amino-2-benzoyl-akrylsyraderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror | |
| JPWO2010087117A1 (ja) | ジクロロピラジン誘導体の製造方法 | |
| FI109693B (fi) | Menetelmä 2,5,diamino-4,6-diklooripyrimidiinin valmistamiseksi | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| KR100519420B1 (ko) | 헤테로아릴카복실아미드및에스테르의제조방법 | |
| Zaripov et al. | Efficient synthesis of a bisspiro-3, 1-benzoxazin-4, 1'-cyclopentanes | |
| SU1754712A1 (ru) | N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5-бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью | |
| JP2021185157A (ja) | クラウンエーテル触媒を利用した、置換クロロアシラールを用いたピコリンアミドのアルキル化 | |
| Petrov et al. | Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones | |
| JP5245408B2 (ja) | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 | |
| JP3338872B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| HU214085B (en) | Method for the preparation of 2-perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one | |
| US20050143407A1 (en) | Process for porducing quinolonecarboxylic acid derivative | |
| JPS607987B2 (ja) | ヒダントイン誘導体 | |
| JPWO2012157504A1 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| JPH0665213A (ja) | ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| JP3646223B2 (ja) | 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物 | |
| Avlidis et al. | Synthesis of aliphatic amines related to monodansylcadaverine via the oxidative rearrangement of aliphatic amides with phenyl iodosyl bis (trifluoroacetate) | |
| JP2016185993A (ja) | １−ベンゾイル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボン酸エステルの製造方法 | |
| JP4194856B2 (ja) | ２−フェニル−４−（１−ナフチル）イミダゾール | |
| JPS61112051A (ja) | ３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体およびその合成方法 | |
| EP0345464A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2(benzoyl)-acrylsäureestern sowie ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für antibakterielle Wirkstoffe aus diesen Verbindungen | |
| JPS5888361A (ja) | ３−アミノ−１，４−ビス（アルコキシカルボニル）マレイミド類およびその製法 | |
| JPWO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |