FI86543B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86543B FI86543B FI872173A FI872173A FI86543B FI 86543 B FI86543 B FI 86543B FI 872173 A FI872173 A FI 872173A FI 872173 A FI872173 A FI 872173A FI 86543 B FI86543 B FI 86543B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- substituted
- methyl
- formula
- pyrrole
- compound
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, aziridinyl Chemical group 0.000 abstract description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- ULTHWRXVHDNLCK-UHFFFAOYSA-N [1-amino-3-[[4-[[4-[(4-amino-1-methylpyrrole-2-carbonyl)amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]propylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 ULTHWRXVHDNLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HCRQNZWIOUMCOW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CS1 HCRQNZWIOUMCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDORSOIHKZREV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1.NC(=O)C1=CC=CN1 BSDORSOIHKZREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSRRBVHLUJJFC-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methylsulfanyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound N1=CC(C#N)=C(N)N2N=C(SC)N=C21 JXSRRBVHLUJJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ABWPLDHHOYVTPB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CS1 ABWPLDHHOYVTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound ClCCNC1=CC=CC=C1 KTDILAZSFSAPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZVPBWWXQFRYMI-UHFFFAOYSA-N n-[1-amino-1-imino-2-(1h-pyrrole-2-carbonylamino)propan-2-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1C(=O)NC(C(N)=N)(C)NC(=O)C1=CC=CN1 FZVPBWWXQFRYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=N DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
86543
MENETELMÄ FARMASEUTTISESTI AKTIIVISTEN DISTAMYSIINI A-ANALOGIEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kasvaimia estävien ja antiviraalisten aineiden valmistamiseksi, jotka ovat 5 sukua tunnetulle antibiootille distamysiini A : 11 e.
\ f
/c" NH]i Π </H
0 \M>C0 -nh-ch9-ch9-c ¥ 2 2 \ L ch3 J3 (distamysiini A) joka kuuluu pyrroli-amidiini-antibiootteihin ja jonka on kuvattu vaikuttavan reversiibelisti ja selektiivisesti DNA-AT-sekvenssien kanssa häiriten sekä repiikaatiota että transkriptiota ^Nature 203, 1064 (1964); FEBS 10 Letters 7 ( 1 970) 90 ; Prog. Nucleic Acids Res.Mol.Biol ., 1 5 , 285 ( 1 975 )] .
Tämä keksintö koskee menetelmää uusien distamysiini A analogien valmistamiseksi, joissa distamysiini-formyyli-ryhmä on substituoitu aromaattisia tai heterosyklisiä 15 osia sisältävillä ai ky1 ointiryhmi11ä.
Keksinnön mukaiset distamysiini A analogit ovat yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) v Γ
nN-A-C0- NH-Jj-j, M
νζ N,J*-C0 -NH-CH2-CH2-C^ (I) ΓΗ NH9 : L CH3 J Π 2 - jossa n on 3 tai 4; a on~Gtait^; 2 86543
ja joko toinen tähteistä R^ ja R2 on vety ja toinen on ryhmä -CO-N-R3, jossa R3 on -Cg-alkyy1i, joka on substi NO
tuoimaton tai substituoitu halogeeniatomeilla, tai R^ ja R2 ovat samanlaiset ja ne ovat molemmat vety tai Cj_-C6-5 alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu ha logeenilla, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Keksintö koskee myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä kaikkia 10 mahdollisia isomeerejä, jotka kaava (I) käsittää sekä erikseen että seoksissa.
AI kyyliryhmien alifaattiset osat voivat olla haarautuneita tai suoraketjuisiä.
15 Cj"Cg_alkyyliryhmä on mieluimmin C^-C4-a 1kyyli , erityisesti esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-bu-tyyli ja te rt.-butyyli.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk-20 syttäviä suoloja ovat niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien joko epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
: V Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista ovat kloorivety-, : *·- bromivety-, rikki- ja typpihappo; esimerkkejä orgaanisis- 25 ta hapoista ovat etikka-, propioni-, meripihka-, maloni-, sitruuna-, viini-, metaanisulfoni- ja p-tolueenisulfoni-happo.
2q Symbolin n erityisen edullinen arvo on 3.
S /R1
Ryhmä on erityisesti joko ’-Λ:' R2 3 86543
(a1) -NH-C0-N-R3, jossa R-j on substi tuoimaton tai halo-subs-NO
tituoitu C1-Cg-alkyy!i, esimerkiksi metyyli, etyyli tai vastaavasti 2 - k 1oorietyyli , tai //R' 1 (b‘) -N * jossa R1 j ja R'2 ovat samanlaiset ja ovat R'2 kumpikin haio-substituoitu C1-Cg-a 1 kyy 1i , esimerkiksi 2 - k 1oori etyyli .
Esimerkkejä tämän keksinnön erityisistä yhdisteistä, eri-10 tyisesti kl oorivetyhapon kanssa muodostettuina suoloina, ovat seuraavat: /3- -metyyl i - 4- \\ -metyyl i-4- \\ -metyyl i -4 - ^4 - ( N 1 -me tyyl i --N'-nitrosoureido-bentseeni)-l-karboksiamido\pyrrol i-2--karboksiamidoj pyrroli-2-karboksiamidöj pyrroli-2-karboksi-15 amidö] propioniamidi ini ; /3 - [j -metyyl i-4 - -metyyl i - 4- -metyyl i-4-\4-N'-(2-kloori-etyyli)-N'-nitrosoureido-bentseeni —1-karboksiamidoQpyrro-1 i-2-karboksiamidö}pyrrol i-2-karboksiamido}pyrroli-2-kar-boksiamidö}propioniamidi ini; 20 /3 - }l-metyyl i-4 - |j_-metyyl i - 4- -metyyl i -4-^4-N ,N-bis( 2- .. . -kl oori etyyl i )aminotiofeeni-2-karboksiamido}pyrrol i-2-kar- boksiamidoj pyrrol i-2-karboksiamido[ pyrroli-2-karboksiami-dö}propioniamidiini; /3 - }l-metyyl i-4-}l -metyyl i-4--metyyl i-4-}4-N ,N-bi s (2-25 -kloorietyyli)amino-bentseeni-1-karboksiamidö]pyrroli-2--karboksiamidojpyrroli-2-karboksiamidö}pyrroli-2-karbok-siamidö] propioniamidiini , ja - metyyl i-4 - }}-metyyl i-4-^}-metyyli-4-}3-N,N-bis(2--kloorietyyl i )amino-bentseeni-1- karboksiamidö} pyrrol i- 2-30 -karboksiamidö}pyrroli-2-karboksiamidö]pyrroli-2-karbok-siamidö}propioniamidiini.
4 86543
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa kaavan (II) mukainen yhdiste
H N - ,NH
2 li tl S
''-CO-NH -CH2-CH2-Cx (II) _ CH3 - n NH2 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 5 R1 ^N- A—CO-X (III) H' jossa Rp R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hydroksi tai poistoryhmä, ja haluttaessa muodostetaan kaa-10 van (I) mukaisen yhdisteen suola tai vapaa yhdiste saadaan suolasta, ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukaisten isomeerien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi.
Poistoryhmä X kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä voi olla esimerkiksi halogeeni, erityisesti kloori, tai jokin 15 muu korvattavissa oleva ryhmä, kuten esimerkiksi 2,4,5- -trikloorifenoksi , 2,4-dinitrofenoksi , sukkinimido-N-oksi tai imidatsolyyli.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa X on -OH, välillä suoritetaan 20 mieluimmin molekyylisuhteessa 1:1 - 1:2 orgaanisessa 1iuottimessa , kuten esim. dimetyylisulfoksidissa , heksa-metyylifosfotriamidissa , dimetyyliasetamidissa , dimetyy-1iformamidissa , etyylialkoholissa, bentseenissä tai pyri-diinissä, orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten 25 esim. trietyyliamiinin, di-isopropyyli-etyyliamiinin tai natriumkarbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa ja 5 86543 kondensaatioaineen, kuten esim. N-etyyli-N1 -(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidin tai mieluimmin N ,N 1-disykio-heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin -10°C:sta noin 50°C:seen ja reaktioaika 5 noin 1 tunnista noin 24 tuntiin.
Reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä, jossa X on halogeeni tai jokin muu poistoryhmä, esim. 2,4,5-trikloorifenoksi tai sukkinimido-N-oksi tai imidatsolyyli , voidaan suorittaa 10 samanlaisissa olosuhteissa, mutta ilman kondensointi ainetta .
Reaktioon, joka tapahtuu kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä, jossa toinen tähteistä R1 ja R2 on vety ja toinen on edellä kohdassa 15 a) määritetty ryhmä -CO-N-R» ja X on -OH, edullisia liuot-
I J NO
timia ovat esim. dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfotri-amidi, dimetyyliasetamidi tai mieluimmin dimetyyliformami-di ; edullisia emäksiä ovat orgaaniset emäkset, kuten esim. 20 trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyliamiini ; ja edulli set reaktioajat ovat noin 1 tunnista noin 12 tuntiin.
Reaktioon, joka tapahtuu kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä, jossa toinen tähteistä R^ ja R£ on vety ja toinen edellä kohdassa a) mää-25 ritelty ryhmä -CO-ljJ-R^ ja X on hai ogeeni atomi tai jokin
NO
muu poistoryhmä, esim. 2,4,5-trikloorifenoksi tai sukkinimido-N-oksi tai imidatsolyyli, edullisia liuottimia ovat esim. dimetyyliformamidi tai pyridiini; edullisia emäksiä 30 ovat orgaaniset emäkset, esim. di-isopropyylietyyliamiini; edulliset lämpötilat ovat noin 0°C:sta noin 25°C:seen ja edulliset reaktioajat ovat noin kahdesta tunnista noin kymmeneen tuntiin.
6 86543
Reaktioon, joka tapahtuu kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen välillä, jossa ja Rg ovat samanlaiset ja ovat molemmat vety tai ne ovat molemmat -Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai 5 substituo itu halogeenilla ja X on halogeeni tai jokin muu poistoryhmä, edullisia emäksiä ovat sekä orgaaniset että epäorgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyliamiini tai natriumkarbonaatti tai -bikarbonaatti; edullisia liuottimia ovat esimerkiksi 10 etyylialkoholi, bentseeni, dimetyyliformamidi , pyridiini, dimetyyliasetamidi, heKsametyylifosfotriamidi; edullinen lämpötila on huoneen lämpötila ja edullinen reaktioaika noin 18 tuntia.
15 Vastaavat olosuhteet, tosin lisäksi kondensaatioaineen läsnäollessa, ovat edulliset myös reaktioon, joka tapahtuu kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja vastaavan kaavan (III) mukaisen yhdisteen, jossa X on -OH, välillä; disyk-loheksyylikarbodi-imidi on edullinen kondensaatioaine ja 20 dimetyyliformamidi on edullinen liuotin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä; katso esimerkiksi Arcamone et ai., 7 865-43
Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967). Kaavan (III) mukai-set yhdisteet ovat myös tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä reaktioilla, jotka on hyvin kuvattu orgaanisessa kemiassa; katso esimerkiksi 5 J. Med. Chem. 9, 882 (1966) ja 25, 178 (1982).
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostaminen sekä vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta voidaan tehdä tunnetuilla standardimenetelmillä.
Hyvin tunnettuja menetelmiä, kuten esim. jakokiteytys 10 tai kromatografia, voidaan käyttää kaavan (I) mukaisten isomeerien seoksen erottamiseksi yksittäisiksi isomeereiksi.
Uudet, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka valmistetaan edellä kuvattujen menetelmien mukaisesti, voidaan myös 15 puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten esim. pii-happogeeli- tai alumiinioksidipylväskromatografisesti ja/tai kiteyttämällä uudestaan orgaanisesta 1iuottimesta, kuten esim. alemmasta, aiifaattisesta alkoholista, esim. metyyli-, etyyli- tai isopropyylialkoholis ta tai dimetyy-2 0 1i formami d i s ta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia kasvaimia estävinä (antineoplastic) ja antiviraalisina aineina. Niillä on erityisesti sytostaatti set ominaisuudet kasvainsoluja vastaan, niin että ne voivat olla hyödy!1i-25 siä esim. estäen erilaisten kasvaimien, kuten esimerkiksi syöpäkasvaimien, esim. rintasyövän, keuhkosyövän, rakko-syövän, paksunsuolen syövän, munasarjan ja endometriaalis-ten kasvainten kasvun. Muita kasvaimia (neoplasias), joissa keksinnön mukaisille yhdisteille voitaisiin löytää käyt-30 töä, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmeiden kudosten ja luun sarkoomat ja hematologiset, pahanlaatuiset kasvaimet, kuten esim. leukemiat.
8 86543
Seuraavassa taulukossa on esitetty in vitro kasvaimia-estävät aktiivisuusarvot keksinnön mukaisille yhdisteille /3 - jj -metyyl i -4- ]^-metyy 1 i- 4- ]l-metyyl i - 4-^[4- N ,N-bi s ( 2-5 -kloori-etyyli)amino-bentseeni-1-karboksiamidojpyrroli- -2-karboksiamido"]pyrrol i-2-karboksiamid o’] pyrrol i-2-kar-boksiamido3 propioniamidiini hydrokloridi (sisäinen standardi FCE 24517) ja /3 - ]|-metyyl i - 4- ^-metyyl i - 4- -metyyl i-4-^4-N,N-bis(2-10 -kloori-etyyli)aminotiofeeni-2-karboksiamido]pyrroli-2- -karboksiamido|pyrroli-2-karboksiamido]lpyrroli-2-karbok-siamid o'] pro pioni amidiini hydrokloridi (sisäinen standardi FCE 24690) verrattuna distamysiini A:han, jota on pidetty kaikkein 15 läheisimpänä ja laajimmin tunnettuna ja tutkittuna ver tai 1uyhd i s teenä .
In vitro kasvaimia estävä aktiivisuus arvioitiin sytotok-Sisilia tutkimuksilla, jotka suoritettiin hiiren L1210 1eukemiasoluil1 a , L-PAM resistenteillä 1eukemiasoluilla ja 20 P388 leukemiasoluilla, sekä HeLa-solui11 a. Solut saatiin in vivo kasvaimista ja siirrettiin soluviljelmään. Soluja käytettiin vasta kymmenennessä vaiheessa. Sytotoksisuus määritettiin laskemalla elossa olevat solut 4 tuntia ja 48 tuntia käsittelyn jälkeen, kasvu tapahtui ravinnotto-25 massa alustassa. HeLa-soluille käytettiin pesäke-inhi- bitiotestiä julkaisun Cancer Chemother. Pharmacol.
1 :249-254 , 1978, mukaan.
Solujen kasvuprosenttia käsitellyissä viljelmissä verrattiin kontrollien kasvuun. ID^Q-arvot (annokset, jotka es-30 tävät 50-prosenttisesti solukasvun verrattuna kontrol leihin) laskettiin annos-vastaavuuskäyristä.
9 86543
TAULUKKO
—
Yhdiste ID50 tHS/"11) L12I01* L1210/LPAM1* P3882' HeLa3' | distamysiini A 198 136 25 3,9 i FCE 24517 0,985 0,430 0,21 0,014 j FCE 24690 1,365 0,985 0,22 0,037 1 I * _I_______________; 1) Sytotoksisuus arvioitiin 4 tuntia käsittelyn jälkeen; 2) Sytotoksisuus arvioitiin 48 tuntia käsittelyn jälkeen.
3) Pesäke-inhibitiotesti suoritettiin 24 tuntia käsittelyn jälkeen.
10 86543
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat myös huomattavan tehokkuuden häiritä patogeenisten virusten reproduktiivis-ta aktiivisuutta ja suojaavat kudossoluja virusinfektioilta.
5 Esimerkiksi ne osoittavat aktiivisuutta DNA-viruksia kuten esimerkiksi herpes(rokahtuma)-, esim. herpes simplex(iho-rokahtuma)- ja herpes zoster(vyöruusu)-viruksia vastaan, virusrokkoja , RNA-viruksia, kuten esim. rhinovirusta (nuhavirusta) ja adenoviruksia vastaan ja retroviruksia, 10 kuten esimerkiksi sarkoomaviruksia, esim. hiiren sarkooma-virusta vastaan ja leukemiaviruksia, esim. Friend-1eukemia-virusta vastaan. Näin esimerkiksi herpes-, coxsackie- ja hengityssynkytiaalivirukset (respiratory syncytial viruses) testattiin nestemäisessä väliaineessa seuraavalla tavalla: 15 Sarja yhdisteiden kaksinkertaisia laimennoksia 200 - 1,5 jjg/ml jaettiin duplikaatteina 0,1 ml/kolo 96 koloon kudos-viljelmien mikrolevyi11ä .
Solususpensioita (2 x 1 0 ^ solua/ml), jotka oli infektoitu _3 noin 5 x 10 TCID^g virusta/solu, lisättiin välittömästi 20 0,1 ml/kolo. Inkuboiti in 3-5 päivää 37°C:ssa 5-prosentti- sessa Otossa, jonka jälkeen soluviljelmät tarkastettiin mikroskooppisesti ja pienin estävä konsentraatio (Minimum Inhibiting Concentration (MIC)) määritettiin. MIC on pienin estävä konsentraatio, joka määrittää soluvälitteisen 25 vaikutuksen vähenemisen verrattuna infektoituihin kont-rolleihin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi parenteraalisesti, esim. suonensisäisellä injektiolla tai infuusiolla, lihaksensisäi-30 sesti, subkutaanisesti, topikaalisesti tai oraalisesti.
Annos riippuu potilaan iästä, painosta ja kunnosta ja annostamistavasta.
11 86543
Esimerkiksi sopiva annos annettavaksi täysi-ikäisille ihmisille voi vaihdella noin 0,1 - noin 200-250 mg per annos 1-4 kertaa päivässä.
Kuten edellä jo mainittiin, keksinnön farmaseuttiset 5 koostumukset sisältävät kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiiviaineena yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavallisesti tavanomaisilla menetelmillä ja annostetaan farmaseutti-^ sesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi liuokset suonensisäiseen injektioon tai in-fuusioon voivat sisältää kantoaineena esimerkiksi steriiliä vettä tai mieluimmin ne voivat olla steriilien, vesipitoisten, isotonisten suolaliuosten muodossa.
15 Suspensiot tai liuokset lihaksensisäisiin injektioihin voi vat sisältää yhdessä aktiiviaineen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioieaattia , glykoleja, esim. propyleeni g 1yko-1i a ja, haluttaessa, sopivan määrän 1idokaiini-hydroklori-20 dia.
Topikaaliseen annostukseen tarkoitetuissa muodoissa, esim. voiteissa, lotioneissa tai tahnoissa, joita käytetään der-matologisessa hoidossa, aktiiviaine voidaan sekoittaa tavanomaisten öljyisten tai emulgoivien kantoaineiden kanssa.
25 Kiinteät oraaliset muodot, esim. tabletit ja kapselit, voivat sisältää yhdessä aktiiviaineen kanssa laimennusai-nei ta , esim. 1aktoos ia, dekstroosia, sakkaroosi a , selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä; voiteluaineita, esim. piihappoa, talkkia, steariinihappoa , magne-30 sium- tai kai siumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja ; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, 12 86543 metyylisei 1 uioosaa , karboksimetyylisei 1 uioosaa, polyvinyy-1ipyrrolidonia; hajottavia aineita, esim. tärkkelystä, alginiini happoa, alginaatteja, natriumtärkkelysglykolaat-tia; kuohuseoksia; väriaineita, makeuttamisaineita; kostu -5 tusaineita, esimerkiksi lesitiiniä, polysorbaatteja, lau- ryylisulfaatteja ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoittamalla, 10 granuloimalla, tab!etoimal1 a , sokeri-päällystys- tai kalvo-päällystysmenetelmillä.
Edelleen keksintö koskee menetelmää kasvaimien ja virusinfektioiden hoitamiseksi sitä tarvitsevalla potilaalla, jolloin mainitulle potilaalle annostetaan keksinnön mu-15 kaista yhdistettä.
13 86543
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.
Lyhennykset DMF ja DMSO tarkoittavat dimetyyliformamidia ja vastaavasti dimetyylisulfoksidia.
5 ESIMERKKI 1 /3- ^-metyyli- 4-^1 -metyyl i -4 - ^1 -metyyl i -4-^4 - (N 1 -metyy 1 i --Nl-nitrosoureido-bentseeni)-1-karboks iami do^ pyrroli-2--karboksiamidö]pyrroli-2-karboksiamidö] pyrroli-2-karbok-s i am i doj p ro p i o n i am i d ΐ i n i hydro k 1 o r i d i 10 Liuos, jossa oli 0,1 ml trietyyliamiini 1 ml:ssa DMF:ää, lisättiin 5 minuutissa hämmennetyyn liuokseen, jossa oli 0,41 g N-deformyyli-distamysiiniä 2,5 ml:ssa DMF:ää huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä. 15 minuutin kuluttua lisättiin pienissä annoksissa 0,17 g 4-(N-nitroso-15 -N-metyyliureido)bentsoehappoa ja 0,16 g disyk1oheksyyli-karbodi-imidiä. Reaktioseosta hämmennettiin 2 tuntia ja 25 ml etyylieetteriä lisättiin. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin kromatografi sesti pi i happo -geelillä, eluointiaineena etyyliasetaatin, metanolin ja 20 etikkahapon seokset, saatiin 0,175 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 205-21 0°C (haj.) (isopropanolis ta).
FD-MS: m/z 572 V 6 , (M-C?H?N?0?)+ ‘1 ; 555 ^7,5, (M-N H _--C2H2N202 ) + *j ; 502 ( 1 00 ) ; PMR (DMSO-dg)&: 25 10,90 (leveä signaali, 1H) 10,31 (s, 1H) 9,99, 9,92 (s, 2H) 8,97,8,63 (leveä signaali, 4H) 8,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H) 30 7,97, 7,86 (kaksi dublettia, J = 8,8 Hz, 4H) 7,32, 7,24, 7,18, 7,11, 7,06, 6,94 (leveä signaali, 6H) 3,86, 3,83, 3,80 (s, 9H) 86543 3,48 (m, 2H) 3,17 (s, 3H) 2,60 (m, 2H).
Samalla menetelmällä voidaan valmistaa myös N-deformyyli-5 distamysiinin vastaava N 1 -(2-kloori-etyyli)-N'-nitrosourei-do-bentsyylijohdannainen , t.s. fi-jj-metyy1i-4-\] -metyyli--4 - ^1- metyyl i-4-jj4-(N'-(2-kloori -etyyl i-Ν'-nitrosoureido--bentseeni )-1-karboksiamidoJpyrrol i-2-karboksiamidol^ pyrrol i-2-karboksiamido3pyrroli-2-karboks iami do^propioniami- 10 diinin hydroklori di, sul.p. 182°C (h a j.).
MS-FD : M+ ( 707); M+-1 7 (690); M+-70 (637 ) PMR (DMSO-dg) & : 2,39 (t,2H) 3,50 (dt,2H) 3,69 (t,2H) 1 5 3,79 (s ,3H) 3,85 (s ,3H) 3,89 (s , 3 H) 4,19 (t,2H) 6 ,89-7,25 (m ,8H) 20 7,88 (m,2H) 9,01 (b ,4H) 9,92 (s , 1 H) 9,94 (s , 1 H) 10,06 (s , 1 H) 25 UV (EtOH 95%; C=0,001 72%): Kmaks ξ- 240 30,294 310 41,587.
15 86543 ESIMERKKI 2 /3-^1 -metyyl i - 4-^J -metyyl i - 4-^1-metyyl i-4 - ^4-N,N-bis(2--kloori etyyli)aminotiofeeni-2-karboksiamidoj[pyrroli-2--karboksiamido^pyrroli-2-karboksiami dö^ pyrroli-2-karbok-5 siamido^propioniamidiinin hydrokloridi VAIHE 1: Välituote: 4-[N,N-bis-(2-k1oorietyyli j^-amino-tiofeeni-2-karboksyyli happo Lähtemällä 1,74 g:sta metyyli-4-nitrotiofeeni-2-karbok-sylaattia ja pelkistämällä sinkillä metanoliliuoksessa, 10 joka on kyllästetty kloorivedyllä \_5 - n i trotiofeeni johdannaisen pelkistyksen mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa Can. J. Chem. 44-, 2888 ( 1966)^| , saatiin 0,90 g metyyli-4-ami notiofeeni-2-karboksylaattia , sul.p. 81--82°C (di-isopropyylieetteristä).
15 4 g kylmää etyleenioksidia lisättiin liuokseen, jossa oli 0,9 g metyyli-4-aminotiofeeni-2-karboksylaattia 12,5 ml:ssa 40-prosenttista vesipitoista etikkahappoa 5°C:ssa ja jota hämmennettiin. Seoksen annettiin olla yön yli huoneen lämpötilassa suljetussa astiassa, sen jälkeen 20 konsentroitiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin 25 ml : 11 a vettä. Lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Haihduttamalla orgaaninen liuotin saatiin 1,3 g metyyli-4-|_N,M-bis-(2-hydroksi-etyyli)J-aminotiofeeni-2-karboksylaattia vaaleanruskeana 25 öljynä, joka muuttui kiinteäksi seisotettaessa, sul.p. 68-69°C (etyyliasetaatti-heksaani-seoksesta 60/40).
Saatu bis-hydroksietyyliaminojohdannainen (1,3 g) liuotettiin 1,96 ml:aan fosforioksikloridia ja seosta keitettiin 45 minuuttia pa 1autusjäähdyttäen. Haihdutettiin tyhjössä, 30 jonka jälkeen tummaa jäännöstä käsiteltiin 7,75 ml :11a konsentroitua kloorivetyhappoa 100°C:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 21 ml kylmää vettä ja muodostu- 16 86543 nut liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuotin haihdutettiin ja kiinteä jäännös puhdistettiin kro-matografisesti piihappogeelipyiväässä, eluointiaineena etyyliasetaatin ja metanolin seos, saatiin 0,49 g 4-^N,N-5 -bis-(2-kloori etyylijlj-aminotiofeeni-2-karboksyylihappoa, sul.p. 135-137°C (bentseeni-heksaani-seoksesta, 60/40); EI/MS: m/z 267 (11,M+*);218 (100); 63 (57); PMR (CDC13) 8 ; 9,50 (leveä signaali, 1H) 10 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 6,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H) 3,63 (s, 8H).
VAIHE 2: Otsikossa mainittu yhdiste
Liuos, jossa oli 0,1 ml trietyyliamiinia 0,5 ml:ssa 15 DMF:ää, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,45 g deformyyli- -distamysiini-hydrokloridi a 4,5 ml:ssa DMF:ää huoneen lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä. Seos käsiteltiin pienillä annoksilla 0,23 g : 11 a 4-^N,N-bis-(2-kloorietyyli)^-amino-tiofeeni-2-karboksyylihappoa ja 0,77 g:lla di sykioheksyy-20 1ikarbodi-imidiä. Muodostunutta seosta hämmennettiin yön
yli, sen jälkeen se suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Kiinteä jäännös puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelipyiväässä, eluointiaineena etyyliasetaatin ja etanolin seokset (9:1 ja 8:2 tilavuuksia). Saatiin 25 0,22 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 199-204°C
(isopropyylialkoholista uudel1eenkiteyttämisen jälkeen); FD-MS: m/z 703 MH+ PMR (DMSO-dg) 8 : 10,28 (leveä signaali, 1H) 30 9,94, 9,98 (s, 2H) 8,9-9,3 (leveä signaali, 4H) 17 86543 8,24 (t, J = 5,5 Hz, 1H) 7,67, 6,44 (kaksi duplettia, J = 1,6 Hz, 2H) 7,24, 7,18, 7,07, 7,04, 6,92 (d, J = 1,8 Hz, 6H) 3,85, 3,83, 3,79 (s, 9H) 5 3,8-3,6 (m, 8H) 3,47 (m, 2H) 2,57 (m, 2H) .
Vastaavasti menettelemäl1ä valmistettiin seuraavat yhdisteet : 10 /3-^1-metyyl i-4- ^-metyyl i-4-^[-metyyl i-4-^4 - ^N,N-bis(2- -kloorietyyl ijj-aminoimidatsoli-l -metyyl i-2-karboksiami-dojpyrrol i- 2-karboksiamido^jpyrrol i-2-karboksiamido^pyrro- 1i-2-karboks i ami doj propi oni ami di i ni n hydroklori di; /3-^1 -metyyl i-4 - - metyyl i-4 - -metyyl i-4-^5-^N,N-bis-(2- 15 -kl oorietyyl i)^-aminoimidatsoli-1 -metyyl i -2-karboks i amidol-pyrrol i-2-kar bo ksiamidoj pyrrol i-2-karboksiamido[ pyrrol i--2-karboksiamidoJpropioniamidiinin hydroklori di; /3- ^-metyyl i -4- ^-metyyl i -4- ^1 -metyyl i -4-^4-|jl ,N-bi s ( 2--kloorietyylijaminotiatsoli-2-karboksiamido|pyrroli-2-20 -karboks i am idoj pyrrol i-2-ka rboksi amid o][pyrroli-2-ka rboksi- amidojpropioniamidiinin hydrokloridi ; β - ^-metyyl i-4 - ^1-metyyl i-4- jj_-metyyl i -4-|j>-^N ,N-bis ( 2--kl oori etyyl öjaminot i at sol i-2-karboksiamidoj pyrrol i-2-- ka rboksi am i d ojj pyrrol i-2-ka rboksi ami doj pyrrol i-2-kar boksi -25 amidojpropioniamidiinin hydrokloridi.
16 86543 ESIMERKKI 3 /3 - Tl -metyyli-4-Vl-metyyli-4-Tl-metyyl i-4-\4-N,N-bis(2--kloorietyyli)amino-bentseeni-1-karboksiamidolpyrroli-2-karboksiamidoj pyrroli-2-karboksiamidoj pyrroli-2-karboksi-5 amidojpropioniamidi inin hydrokloridi
Liuos, jossa oli 0,195 g natriumbikarbonaattia 3 ml:ssa vettä, lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 0,4 g deformyyli-distamysiiniä 21 ml:ssa etanolia. Tähän seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,32 g 4-N,N-(2-10 -kloorietyyli)-aminobentsoyylikloridia 3 ml:ssa bentsee- niä. Seosta hämmennettiin kolme tuntia 5°C:ssa, jonka jälkeen 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Haihduttamal1 a tyhjössä, saatiin kiinteä jäännös, joka kromatografoiti in piihappogeelipyiväässä , eluointiaineena kloroformin ja me-15 tanolin seokset (9:1 ja 7:3 tilavuuksia), saatiin 0,22 g otsikossa mainittua yhdistettä, sul.p. 295°C (haj.)(iso-propyylialkoholista ja etyylieetteristä); FD-MS: m/z 697 (34, MH+); 679 (100, M-NH3); PMR (DMSO-dg) δ :
20 T = 50°C
9,91 (s, 1H) 9,82, 9,79 (s, 2H) 8,94, 8,61 (leveä signaali, 4H) 8,11 (t, J = 5,5 Hz, 1H) 25 7,85, 6,82 (kaksi duplettia, J = 8,9 Hz, 4H) 7,26, 7,20, 7,15, 7,07, 7,05, 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 6H) 3,85, 3,84, 3,81 (s, 9H) 3,78 (s, 8H) 3,51 (m, 2H) 30 2,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Samalla menetelmällä saatiin seuraavat yhdisteet: fh> - ^-metyyl i -4- |j -metyyl i - 4- -metyyl i-4-|3-N,N-bis(2- 19 86543 -kloorietyyl i)amino-bentseeni-l-karboksiamidoJ pyrroli-2--karboks iami dcTJ pyrrol i-2-karboks iamidol pyrrol i-2-karbok-siamidq^propioniamidiinin hydrokloridi , sul.p. 170°C(haj.); MS-FD: M+-17 (679); M+-70 (626); M+-2 (CH2CH2C1) (571); 5 PMR (0MS0-d6) S : 2,63 (t,3H) 3,35-4,00 (m, 19H) 6,80-7,40 (m,t0H) 8,20 (t,1H) 8,88 (b ,4H) 1 0 9,90 (t, t H) 9,94 (s , 1H) 10,15 (s , 1H) UV (EtOH 95%: 0=0,003107%): >maks ζ 235 35,896 15 262 35,309 310 39,200; β- [ 1-metyyli-4-[l-metyyli-4-[1-metyyli-4-[1-metyyli-4-[ 4-N,N-bis( 2-kloorietyyliaminobentseeni) -l-karboksamido]-20 pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksiamido]pyrroli-2- karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]propioniamidiinin hydrokloridi, FAB-MS: 819 (M++l), 783 (M++1-HC1); 25 PMR (DMSO-dg) 6 : 2,62 (2H,t), 3,2-4,0 (10H,m), 3,79 (3H,S), 3,80 (3H,s), 3,82 (3H,s), 3,83 (3H,s), 6,80 V.: (2H,m), 6,90-7,30 (8H,m), 7,87 (2H,m), 8,20 (lH,t), 8,90 (4H,b), 9,90 (3H,s), 10,01 (1H,S); uv (EtOH 95 %): λ ma)cs. ε 236 32,532 313 68,403; '* 30 20 8 6 5 4 3 - [l-metyyl i - 4- -metyyl i-4-^1-metyyli-4-^4-oksiraanikar-bonyyl iamino-bentseeni-l-karboksiamidojpyrroli-2-karboksi-am id oJpyrroli-2-karboksiam idoj pyrrol i-2-karboksiamid(Qpro-pioniamidi i n in hydrokloridi; 5 /3- -metyyl i -4- jl -metyyl i -4- [j^-metyy 1 i-4-j[3-oksiraanikar- bonyyliamino-bentseeni-1-karboksiamidoJpyrroli-2-karboksi-amidoJpyrroli-2-karboksiamidojpyrroli-2-karboksiamidoJpro-pioniamidiinin hydrokloridi; fl- -metyyl i-4--metyyl i-4- -metyyl i-4-[4-[l-(atsiridii- 10 ni)karbonyy 1 iamino-bentseeni.-l-karboksiamido^pyrroli-2-kar-boksiamidojpyrroli-2-karboksiamidojpyrroli-2-karboksiamido^-propioni ami d i i n i n hydroklorid i; - -metyyl i - 4- -metyyl i-4 - -metyyl i - 4- (atsiridii- ni)karbonyyliamino-bentseeni-l-karboksiamido]pyrroli-2-kar- 15 boksi.amidojpyrrol i-2-karboksiamidojpyrrol i-2-karboksiamidoj -propioniamidiinin hydrokloridi.
Claims (1)
- 2, 86543 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen distamysiini A-analogin valmistamiseksi, jonka kaava I on «, Γ 1 ^N-A-CO- NH-j-- NH r V., Λ-CO -NH-CH9-CH„-N (I) Ko N 2 2 \ L NH? CH^ J n 2 jossa n on 3 tai 4; A on-^^-tai-(- -jj-; ja joko toinen tähteistä ja R2 on vety ja toinen on ryhmä -CO-N-R3, jossa R3 on C-j^-Cg-alkyyli, joka on substi-NO tuoimaton tai substituoitu halogeeniatomeilla, tai R1 ja R2 ovat samanlaiset ja ne ovat molemmat vety tai C^-Cg-alkyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste H2N η-. NH ll^-CO-NH -CH2-CH2-C^ (II) - Ih3 -*n NH2 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 22 86543 Rl\ ^ N - A - CO ~ X (HI) r2 jossa R·^, r2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on hydroksi tai poistoryhmä, ja haluttaessa muodostetaan ka-van I mukaisen yhdisteen suola tai saadaan vapaa yhdiste suolasta ja/tai haluttaessa erotetaan kaavan I mukaisten isomeerien seos yksittäiseksi isomeereiksi. 23 86543 Förfarande för framställning av en farmaceutiskt aktiv distamycin A-analog med formeln I — —“ V ^N-A-CO- ΝΗη-- NH r2 vn^-co -nh-ch2-ch2-n^ (I) pii n NH„ CH^ n ί i vilken n Sr 3 eller 4; A Sr —(j- — eller ~i_ > och antingen en av resterna Rx och R2 Sr väte och den an-dra Sr en grupp -CO-N-R3/ i vilken R3 Sr C^-C^-alkyl, som NO Sr osubstituerad eller substituerad med halogenatomer, eller R3 och R2 Sr lika och de Sr bäda vSte eller en Cj-C6-alkylgrupp, som Sr osubstituerad eller substituerad med halogen, eller ett farmaceutiskt godtagbart sait dSrav, kSnnetecknat dSrav, att en förening med formeln II H2N li-1 NH ;e. n;-co-«h-ch2-ch2-c^ (iii L J„ nh2 i vilken n betecknar detsamma som ovan, omsättes med en förening med formeln III R·^ ^.N-A-CO-X (III) r2 a·* 86543 i vilken R1, R2 och A betecknar detsamma som ovan och X är hydroxi eller en avgäende grupp, och, om sä önskas, ett salt av en förening med formeln I bildas eller en fri förening erhälls frän ett sait och/eller, om sä önskas, en blandning av isomerer separeras tili enskilda isome-rer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868612218A GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Site specific alkylating agents |
| GB8612218 | 1986-05-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872173A0 FI872173A0 (fi) | 1987-05-18 |
| FI872173L FI872173L (fi) | 1987-11-21 |
| FI86543B true FI86543B (fi) | 1992-05-29 |
| FI86543C FI86543C (fi) | 1992-09-10 |
Family
ID=10598117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872173A FI86543C (fi) | 1986-05-20 | 1987-05-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017599A (fi) |
| EP (1) | EP0246868B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0623193B2 (fi) |
| KR (1) | KR950011408B1 (fi) |
| AT (1) | ATE80617T1 (fi) |
| AU (1) | AU597659B2 (fi) |
| BG (1) | BG60531B2 (fi) |
| BR (1) | BR1101017A (fi) |
| CA (1) | CA1314551C (fi) |
| CS (1) | CS413791A3 (fi) |
| DE (1) | DE3781716T2 (fi) |
| DK (1) | DK254587A (fi) |
| ES (1) | ES2046202T3 (fi) |
| FI (1) | FI86543C (fi) |
| GB (1) | GB8612218D0 (fi) |
| GR (1) | GR3006163T3 (fi) |
| HK (1) | HK31993A (fi) |
| HU (1) | HU201336B (fi) |
| IE (1) | IE60198B1 (fi) |
| IL (1) | IL82553A (fi) |
| MX (1) | MX9203122A (fi) |
| NZ (1) | NZ220361A (fi) |
| PT (1) | PT84896B (fi) |
| SG (1) | SG3793G (fi) |
| SU (1) | SU1528316A3 (fi) |
| UA (1) | UA5928A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA873593B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9403909D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-04-20 | Erba Carlo Spa | Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5821258A (en) * | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
| EP0750913A3 (en) * | 1995-06-30 | 1997-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Disaccharide containing freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| GB9514993D0 (en) * | 1995-07-21 | 1995-09-20 | Pharmacia Spa | Site specific phenyl nitrogen mustards |
| US5808087A (en) * | 1995-11-29 | 1998-09-15 | Mitsui Chemicals, Inc. | Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles |
| AU1596097A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| AU6757698A (en) | 1996-02-26 | 1998-10-30 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| AU734715B2 (en) | 1996-02-26 | 2001-06-21 | California Institute Of Technology | Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded DNA |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6090947A (en) * | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| US6635417B1 (en) | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9610079D0 (en) * | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) * | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816652D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| KR20010063274A (ko) * | 1999-12-22 | 2001-07-09 | 성재갑 | 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| CN1427839A (zh) * | 2000-03-16 | 2003-07-02 | 根索福特股份有限公司 | 含有核酸结合部分的带电荷化合物及其用途 |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| WO2002088119A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc | Halogen-substituted thienyl compounds |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| EP1539151B1 (en) | 2002-08-02 | 2009-03-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| WO2004039318A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| CA2508769A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86210E (fi) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| FR141F (fi) * | 1963-07-26 | |||
| BR6461040D0 (pt) * | 1963-07-26 | 1973-08-02 | Farmaceutici Italia | Processo para preparar novos derivados de pirrol |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (fi) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8517922D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Erba Farmitalia | Carboxamido derivatives |
-
1986
- 1986-05-20 GB GB868612218A patent/GB8612218D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-14 HU HU872168A patent/HU201336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 AU AU73163/87A patent/AU597659B2/en not_active Ceased
- 1987-05-18 UA UA4202591A patent/UA5928A1/uk unknown
- 1987-05-18 FI FI872173A patent/FI86543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 SU SU874202591A patent/SU1528316A3/ru active
- 1987-05-18 IL IL82553A patent/IL82553A/xx unknown
- 1987-05-18 IE IE129287A patent/IE60198B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 ES ES198787304442T patent/ES2046202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 CA CA000537338A patent/CA1314551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 AT AT87304442T patent/ATE80617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 PT PT84896A patent/PT84896B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 DE DE8787304442T patent/DE3781716T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 DK DK254587A patent/DK254587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-19 NZ NZ220361A patent/NZ220361A/en unknown
- 1987-05-19 ZA ZA873593A patent/ZA873593B/xx unknown
- 1987-05-19 JP JP62122375A patent/JPH0623193B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 EP EP87304442A patent/EP0246868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 KR KR1019870004929A patent/KR950011408B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-21 US US07/485,847 patent/US5017599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914137A patent/CS413791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203122A patent/MX9203122A/es unknown
- 1992-11-05 GR GR920402483T patent/GR3006163T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG37/93A patent/SG3793G/en unknown
- 1993-04-01 HK HK319/93A patent/HK31993A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098518A patent/BG60531B2/bg unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101017-7A patent/BR1101017A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86543B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger. | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0722446B1 (en) | Distamycin a analogues as antitumour or antiviral agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| AU724511B2 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| WO1997028123A1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |