FI85377B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85377B FI85377B FI860559A FI860559A FI85377B FI 85377 B FI85377 B FI 85377B FI 860559 A FI860559 A FI 860559A FI 860559 A FI860559 A FI 860559A FI 85377 B FI85377 B FI 85377B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- alkyl
- residue
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 claims description 5
- 241000546283 Streptomyces toyocaensis Species 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 claims description 4
- 241000189165 Nigrospora sphaerica Species 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical group NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims 2
- 241001362614 Crassa Species 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 claims 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000016540 Tyrosine aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 108010042606 Tyrosine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PIVXDCQLELTTCS-HKBOAZHASA-N (8s,13s,14s)-13-but-2-ynyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC#CC)CC2 PIVXDCQLELTTCS-HKBOAZHASA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000000380 anti-gestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KVQZTSMGPIUHME-VAVQOTBLSA-N C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C\C=C/C)CC2 Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C\C=C/C)CC2 KVQZTSMGPIUHME-VAVQOTBLSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000189150 Nigrospora Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound NC=1SC2=C(CN(CC2)C(CC=2OC(=NN=2)C=2C=NC(=NC=2)NC2CC3=CC=CC=C3C2)=O)N=1 ZNEMGFATAVGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C1OCC(C)(C)CO1 YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(C)(C)COC1C1=CC=C(Br)C=C1 QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoxy]oxane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\COC1OCCCC1 XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSOCJXNYVISKX-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexa-1,5-diene-1,4-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1(C)CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 IHSOCJXNYVISKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOOZKMWMDQDEKO-AABGKKOBSA-N C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC#C)CC2 Chemical class C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC#C)CC2 FOOZKMWMDQDEKO-AABGKKOBSA-N 0.000 description 1
- AGFRPZYGSDBGBM-ZPIUSBQCSA-N CC#C[C@@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@@]34[C@H]2CCC5=CC(=O)CC[C@]53C4)CO Chemical compound CC#C[C@@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@@]34[C@H]2CCC5=CC(=O)CC[C@]53C4)CO AGFRPZYGSDBGBM-ZPIUSBQCSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000086363 Pterocarpus indicus Species 0.000 description 1
- 235000009984 Pterocarpus indicus Nutrition 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L chromium(2+);sulfate Chemical compound [Cr+2].[O-]S([O-])(=O)=O RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004310 dioxan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])(*)OC1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002158 estradienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 85377
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 13-alkyyli-llB-fe-nyyligonaanien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien HB-fenyyligo-5 naanien valmistamiseksi.
Ιΐβ-fenyylisteroidit ovat jo tunnettuja. Ensimmäinen antigestageeni (kilpaileva progesteroniantagonisti) on yhdiste RU-485 (11β-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17fl-hyd-roksi-17a-(prop-l-ynyyli)-4,9-estradien-3-oni), joka ku-10 vattiin ensimmäisen kerran ranskalaisessa patenttijulkai sussa 8 100 272. EP-patenttihakemuksessa 82400025.1 (julkaisu nro 0 057 115) ja US-patenttijulkaisussa 4 386 085 esitetään llB-aryyli-17a-propynyyli- ja etynyyli-4,9(10)estradieenejä, EP-patenttihakemuksessa 84101721.3 15 (julkaisu nro 0 116 974) llB-fenyyli-17a-(3-hydroksipro- pyyli)-4,9(10)-estradieenejä, EP-patenttihakemuksessa 84730147.0 (julkaisu nro 0 147 361) 1lB-fenyyli-17a(3-hydroksipropyl-l-enyyli)-4,9(10)-estradieenejä ja EP-patenttihakemuksessa 84730062.1 (julkaisu nro 0 129 499) 20 17B-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyyli)- tai vastaavasti 17a-hydroksi-17B-(3-hydroksipropyyli)-13a-metyyli-4,9-gonaaneja. Näillä yhdisteillä on voimakas affiniteetti gestageenireseptorin suhteen ilman, että niillä itsellään on gestageeniaktiviteettiä. Ne ovat kilpailevia progeste-25 roniantagonisteja (antigestageeneja) ja soveltuvat abort tien aiheuttamiseen, koska ne karkoittavat raskauden ylläpitämiseen tarvittavaa progesteronia reseptorista. Ne ovat arvokkaita ja mielenkiintoisia, sillä niitä voidaan käyttää yhdynnän jälkeiseen hedelmällisyyskontrolliin.
30 Niitä voidaan käyttää myös hormonihäiriöiden hoi toon, kuukautisten aiheuttamiseen ja synnytyksen aloittamiseen. EP-patenttihakemuksissa 84101721.3 ja 84730147.0 esitetyillä yhdisteillä on antigestageenisten ominaisuuksien lisäksi vielä mineralokortikoidien toimintaa torju-35 via vaikutuksia.
2 85377
Ensiksi mainituilla llÖ-aryyli-17a-propynyyli- ja etynyyli-4,9(10)-estradieeneillä on sitä vastoin gluko-kortikoidien vastaista aktiivisuutta ja siten niitä voidaan käyttää myös lääkeaineina kortikoidin indusoimien 5 häiriöiden (viherkaihi) hoitamiseen samoin kuin pitkäaikaisen glukokortikoidihoidon yhteydessä esiintyvien sivuvaikutusten torjumiseen (Cushing-oireisto). Ne mahdollistavat sen tähden myös glukokortikoidien liikaerityksestä johtuvien häiriöiden, ennen kaikkea liikalihavuuden, valio timonkovetustaudin, luun huokoistumisen, sokeritaudin samoin kuin unettomuuden torjumisen.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettaville yhdisteille rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 595 132 ja EP-104 387. En-15 siksi mainitun julkaisun yhdisteet on kuvattu gestagee-neiksi ja jälkimmäisen julkaisun yhdisteiden antigesta-geeninen vaikutus on vähäinen. Lisäksi ranskalaisessa patenttijulkaisussa 8 203 338 kuvataan rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, jotka ovat voimakkaita antiglukokortikoi-20 deja, joilla on myös antigestageenista vaikutusta.
Toistaiseksi ei kuitenkaan ole onnistuttu toivottavassa määrässä saavuttamaan näiden yhdisteiden antiges-tageenisten ja antiglukokortikoidisten vaikutusten välistä erottumista (G. Teutsch julkaisussa "Adrenal Steroid 25 Antagonism", Walter de Gruyter Berlin-New York, 1984, s. 43 ).
Nyt on keksitty, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä yllättäen on erittäin hyviä antigesta-geenisia ja antiglukokortikoidisia vaikutuksia ja sen li-30 säksi, niillä on myös havaittavissa molempien vaikutusten erottumista.
Niinpä esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten 13-alkyyli-llS-fenyyligonaanien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I; 3 3 5 377 5 Γ in Vy 10
I jT'A B I
x 1 R12 jossa 10 A ja B yhdessä merkitsevät happiatomia, C^^-ryhmää tai hiiliatomien 9 ja 10 välistä toista sidosta; X on happiatomi tai hydroksi-iminoryhmä N-'OH; R^ on suoraketjuinen tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyylitähde, jossa on enintään 8 hii-15 liatomia ja
X
II
jossa on oltava ryhmä - C -, jossa X:llä on edellä mainittu merkitys; R2 on a- tai β-konfiguraatiossa oleva metyyli- tai etyylitähde, jolloin kun kyseessä on a-konfi-20 guraatiossa oleva metyyli- tai etyylitähde, R3/R4 on -OH / -C=C-Y -C=C-Y / -OH -OH / -C-CH0-Rc
Il 2 6
O
25 -C-CH0-Ra / -OR,- II 2 b b
O
-CH0 / -C-CH„-Rc J H 2 o 0 -C-CH2-r6 / -CH3 30 0 -OH / -(CH2)m-CH2-R7 -(CH2)m-CH2-R7 / OR5 0 O Ϊ 35 tai »- -- T7I * 4 25377 ja kun kyseessä on β-konfiguraatiossa oleva metyyli- tai etyylitähde,
R3/R4 on -OH / -C=C-Y
-OH / -C-CH^-R, il 2 6 5 0
-C-CH0-Rc / -0RC
ll z b 3
O
-C-CH0-R, / -0Ho li z b o 0 10 -OH / -(CH2)m-CH2-R7
-OH / -CH-CH-(CH2)k-CH2-R
tai Λ 15 f ΐτί jolloin R5 on vetyatomi tai asyylitähde, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 20 Y on vety-, kloori-, fluori-, jodi- tai bromiato- mi, alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, jolloin alkyyli-tähteessä on 1-4 hiiliatomia, R6 on vetyatomi, hydroksi- tai alkyyliryhmä, jolloin alkyylitähteessä on 1 - 4 hiiliatomia, 25 R? on hydroksi- tai syaniditähde, 0-alkyyli- tai O-asyyliryhmä, joissa kummassakin on 1 - 4 hiiliatomia, k on luku 0-2, m on luku 0-3, R9' R10' R11 R12 ovat kuki-n vetyatomi, hydroksi 30 tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai halogeeni-atomi , ja Ιΐβ-fenyylitähteen substituentti on 3- tai 4-asemassa, sille menetelmälle on tunnusomaista, että käsitellään yhdistettä, jolla on yleinen kaava 35 li 5 /5377 5 J_ (II)
OH
10 jossa K on ketaalin, tioketaalin, oksiimin tai metyyliok-siimin muodossa suojattu ketoryhmä, A, B ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, R^ merkitsee samaa kuin R1, jolloin siinä on kuitenkin X K.
Il II
15 ryhmän -C- asemasta ryhmä -C-, R'^ merkitsee samaa kuin Rg, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyyliryhmät on suojattu, ja R'^ merkitsee samaa kuin R^, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksi- tai asyyliryhmät ovat suojattuja, ja edellä mainittujen K:n merkitysten li-20 säksi merkitsee vielä vetyatomia ja suojattua hydroksi-ryhmää, sinänsä tunnetulla tavalla altistamalla yhdiste vettä poistavan aineen vaikutukselle, joka pystyy myös vapauttamaan suojatun ryhmän (suojatut ryhmät), veden lohkaisemiseksi, jolloin samanaikaisesti muodostuu 4(5)-25 kaksoissidos, K^ssä oleva hydroksiryhmä hapetetaan, haluttaessa siten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituenteilla Rg, R^q, ja R^ on merkitys vety, saatetaan reagoimaan mikrobiologisesti hydroksyloi-malla mikro-organismilajien Streptomyces toyocaensis (DSM 30 40 030) ja/tai Streptomyces platensis (NRRL 2364) ja/tai
Nigrospora sphaerica (CBS 98 469) ja/tai Neurospora orassa (ATCC 9278) kanssa ja näin saatujen kaavan I mukaisten hydroksyloitujen yhdisteiden, joissa ainakin yksi substituenteista Rg, R^q» Rj^ ja R12 merkitsee hydroksi-35 ryhmää ja loput vetyä, asemat, joissa on hydroksiryhmiä, 6 d 5 3 7 7 haluttaessa epimeroidaan, hydroksiryhmät haluttaessa eet-teröidään, esteröidään tai substituoidaan halogeeni- tai alkyylitähteellä, Rgtssa ja R^rssä olevat hydroksiryhmät haluttaessa esteröidään tai eetteröidään, jolloin muodos-5 tuu kaavan I mukainen tuote, jossa X on happiatomi, ja haluttaessa se saatetaan tämän jälkeen reagoimaan hydrok-syyliamiinihydrokloridin kanssa tertiaaristen amiinien läsnäollessa lämpötilojen ollessa -20 - +40 °C.
Yleiskaavan I R^ssä olevissa alkyyliryhmissä saa 10 olla enintään 8, ensisijaisesti enintään 4 hiiliatomia. Kun kyseessä ovat tyydyttyneet alkyylitähteet, ensi-
X
II
sijaisia ovat substituoinnit, joissa ryhmä -C- on sitoutunut suoraan fenyylirenkaaseen, toisin sanoen siis for-15 myyli-, asetyyli-, propionyyli- ja butyryyliryhmä tai niiden hydroksi-iminojohdannaiset. Kun kyseessä ovat tyy-dyttymättömät alkyylitähteet, ensisijaisia ovat α,β-
X
II
tyydyttymättömät -C- -ryhmät, joissa ketjun C-atomeissa 1 20 ja 2 on kaksoissidos.
Yleiskaavan I vastineissa R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R1X ja R12 mahdollisesti olevissa alkyyli-, asyyli- ja alkoksiryhmissä saa olla kussakin 1-4 hiiliatomia, jolloin ensisijaisia ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, for-25 myyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, metoksi- ja etoksiryhmät.
Alkenyylitähteistä ensisijainen on propenyyliryhmä, joka voi olla E- tai Z-konfiguraation mukaisessa asemassa, t.s. jos R4 merkitsee ryhmää -CH=CH-(CH2)k-CH2-R6, 30 silloin k merkitsee ensisijaisesti nollaa. Jos R9, R10,
Ru ja R12 merkitsevät halogeenia, kloori on ensisijainen. Kun kyseessä ovat substituentit R9, R10, R13 ja R12 ensisijainen on monosubstituoituminen, t.s. kolme näistä subs-tituenteista merkitsevät silloin vetyatomeja.
35 Antigestageenisen vaikutuksen osoittamiseksi mää- I! 7 d 5 3 7 7 ritettiin keskenmenon aiheuttava vaikutus.
Koe suoritettiin naarasrotilla, joiden paino oli noin 200 g. Tapahtuneen parittelun jälkeen varmistettiin tiineyden alkaminen osoittamalla siittiöiden esiintymi-5 nen emättimen limakalvon sivelynäytteissä. Siittiöiden osoittamispäivää pidetään tiineyden 1. päivänä (=dl p.c.). Eläinten käsittely kulloinkin testattavalla aineella tai liuottimena tapahtui alkioiden pesiytymisen jälkeen päivinä d5 p.c. - d7 p.c. Päivänä d9 p.c. eläimet 10 tapettiin ja kohduista tutkittiin kiinnittymiset ja imey-tymiskohdat. Kaikista kohduista otettiin valokuvat. Kiinnittymisten puuttumista pidettiin keskenmenona.
Koeaineet liuotettiin bentsyylibentsoaatti-risii-niöljy-seokseen (suhde 1+9). Väliainetilavuus kerta-an-15 nosta kohden oli 0,2 ml. Käsittely tapahtui ihonalaisesti (s.c.).
Keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus voidaan osoittaa vertaamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden 116-(4-asetyylifenyyli)-176-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-4,9-20 estradien-3-onin (A), 176-hydroksi-17a-(3hydroksi-l(Z)-propenyyli)-116-(4-propionyylifenyyli)-4,9-estradien-3-onin (B) ja 116-(4-asetyylifenyyli)-176-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l(Z)-propenyyli)-4,9-estradien-3onin (C) biologisia ominaisuuksia EP 82400025.l:ssä esitetyn 116-(4-di-25 metyyliaminofenyyli)-176-hydroksi-17a-(propyn-l-yyli)- 4,9(10)-estradien-3-onin RU 38486 (D), EP 84101721.3:ssa esitetyn 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-178-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyyli)-4,9(10)-estradien-3-onin (E), EP 84730147,0:ssa esitetyn 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-30 178-hydroksi-17a-(3-hydroksiprop-l(Z)-enyyli)-4,9(10)- estradien-3-onin (F) ja EP 84730062.1:ssä esitettyjen 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-176-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyyli )-13a-metyyli-4, 9-gonadien-3-onin (G) ja 116-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-176-(3-hydrok-35 sipropyyli)13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onin (H) biologi siin ominaisuuksiin: 8 85377
Taulukko 1
Keskenmenokoe tiineillä rotilla 5 ---- I Annos Keskenmenot
Aine mg/eläin/päivä n-keskenmeno~positiivinen/n kaikki __s.c._:- 3,3 4/4 A 1,0 4/4 0,3 4/4 10 3,0 4/4 1.0 4/4 B 0,3 4/4 0,1 4/4 3.0 4/4 r 1,0 4/4 15 0,3 4/4 0,1 4/4 10.0 4/4 - 3,0 4/4 ϋ 1,0 2/4 0,3 0/4 20 10,0 4/4 3.0 4/4 c‘ 1,0 0/4 10.0 4/4 3.0 .4/4 F 1,0 4/4 25 0,3 0/4 10.0 4/4 3.0 4/4 G 1,0 4/4 i 0,3 0/4 i 10.0 4/4 30 3,0 4/4 H 1,0 4/4 0,3 0/4 9 85377
Taulukon 1 perusteella on pääteltävissä, että vain keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet annoksen ollessa 0,3 (A) tai 0,1 mg (B,C) ovat keskenmenon suhteen täysin tehokkaita, t.s. ne ovat noin 3-30 kertaa tehokkaampia 5 kuin tekniikan tason yhdisteet. Niinpä esim. EP-patentti-julkaisun 116 974 sivulla 5 olevan taulukon mukaisesti testatun yhdisteen A täydellinen abortin aiheuttava vaikutus saadaan vain annoksella 3,0 mg/eläin/päivä.
Antiglukokortikoidivaikutuksen osoittamiseksi mää-10 ritettiin kaavan I mukaisten aineiden vaikutus tyrosii-niaminotransferaasiin. Koesysteemi perustuu maksaentsyymin, tyrosiiniaminotransferaasin (TAT) aktiivisuuden mittaamiseen RHC (Rat Hepatoma Cells) -soluviljelmissä. Entsyymi katalysoi tyrosiinin aineenvaihdunnan ensimmäis-15 tä vaihetta ja glukokortikoidit indusoivat sitä sekä maksassa että myöskin maksakasvainsoluissa. Aktiivisuus on helposti mitattavissa raakauutteissa [Granner ja Tomkins, Meth. Enzymol. 15 (1970) 633]. Entsyymi muuttaa tyrosiinin aminoryhmän 2-oksoglutaarihapoksi. Tällöin syntyy 20 glutamiinihappoa ja p-hydroksifenyylipyruvaattia. Alkaa- lisessa liuoksessa muodostuu p-hydroksifenyylipyruvaatis-ta stabiilimpaa p-hydroksibentsaldehydiä, jonka absorptio mitataan aallonpituudella 331 nm. TAT-aktiivisuus RHC-soluissa ilmaisee annoksesta riippuvaa induktiota korti- 25 solilla (maksimiaktiivisuus pitoisuutena 10*6 mol/1) tai deksametasonilla (maksimiaktiivisuus pitoisuutena 10‘7 mol/1). Aktiivisuus on stimuloitavissa 4-6 kertaa perusarvoa suuremmaksi. Samanaikainen käsittely kortikoi-dilla ja antiglukokortikoidilla aiheuttaa TAT-aktiivisuu-30 den alentumisen.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä A on tässä kokeessa 30 %, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä B ja C vähemmän kuin 1 % RU 38.486 (D):n aktiivisuudesta, aineen, jota on pidettävä standar-35 dina (7th Int. Congress of Endocrinology July 1-7, 1984, 10 85377
Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Princeton).
Koska yhdisteellä (A) on 10 kertaa, yhdisteillä (B) ja (C) 30 kertaa voimakkaampi antigestageenin vaiku-5 tus kuin yhdisteellä (D), näin ollen on pääteltävissä selvää antiglukokortikoidisten ja antigestageenisten ominaisuuksien erottumista.
Lisäesimerkkinä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä esitettäköön vielä 116-[4-(antihydroksi-10 iminometyyli)-fenyyli]-176-hydroksi-17a-(1-propynyyli)- 4,9-estradien-3-oni-antioksiimi (J); tällä yhdisteellä on (D):lle verrattavissa oleva antiglukokortikoidinen vaikutus. Antigestageenikokeessa sen vaikutus on kuitenkin vähintään 10 kertaa heikompi kuin (D):n.
15 Gestageenireseptorisitomiskokeessa tutkitaan kek sinnön mukaisten yhdisteiden affiniteetti gestageenire-septorin suhteen. Tällöin mitataan antagonistien aiheuttama agonistin torjuminen.
Tällöin käytetään kaniinin kohtuhomogenaatista 20 saatua sytosolia, joka sisältää reseptorimolekyylin, joka on proteiini. Tämä sitoo progesteronia suurella affiniteetilla ja vähäisellä kapasiteetilla. Jos näitä reseptoreita kuormitetaan 3H-progesteronilla testattavan, merkitsemättömän aineen läsnäollessa, testattavan yhdisteen 25 konsentraatiosta ja sitomisaffiniteetista riippuu, kuinka tehokkaasti reseptori torjuu 3H-progesteronia. Sen jälkeen kun reseptorin kanssa sitoutunut progesteroni on erotettu sitoutumattomasta progesteronista, voidaan sitoutuminen saada selville prosenttina ja esittää tämä ar-30 vo koeaineen moolikonsentraation logaritmin suhteen. Saadaan tyypillisiä annoksesta riippuvia torjumiskäyriä ja nyt voidaan saada selville koeaineen konsentraatio, joka tarvitaan referenssiaineen syrjäyttämiseksi täydellisesti reseptorista. Sitomisvoimakkuuden mittana kilpailutekijä 35 K määritetään koeaineen konsentraation suhteena referens- il 8537? slaineen (progesteronin) konsentraatioon, jossa molemmilla yhdisteillä on yhtä suuri 3H-progesteronin torjumis-voima progesteroni-reseptorikompleksista, joten alempi K-arvo merkitsee suurta sitomisvoimaa (korkeaa affiniteet-5 tia).
Taulukko 2
Gestageenireseptorisitoutumiskoe 10 Yhdiste Kaniinin kohtu K (gestageeni) 15 A 1,0 B 1,6 C 0,7 D 2,9 I 1.5 20 K 2,1 L 2,6 M 0,9 25 Taulukko osoittaa, että esimerkkeinä mainitut kaa van I mukaiset yhdisteet A, B, C 113-(4-formyylifenyyli)-17B-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni (I), 17B-hydroksi-17a-(1-propynyyli)-113-(4-propionyylifenyyl-i)-4,9-estradien-3-oni (K), 113-(4-asetyylifenyyli)-173-30 hydroksi-9a,10a-metyleeni-17a-(1-propynyyli)-4-estren-3- oni (L) ja 3-[113-(4-asetyylifenyyli)-17S-hydroksi-3okso- 4,9-estradien-17a-yyli]-propionihappolaktoni (M) ovat gestageenireseptorisitoutumiskokeessa jopa 4 kertaa voimakkaammin vaikuttavia kuin standardina pidettävä yhdis-35 te (D).
Keksinnön mukaisesti saatavista yleiskaavan I mu- i2 -35377 kaisista, farmakologisesti vaikuttavista yhdisteistä voidaan muokata galeniikan sinänsä tunnetuin menetelmin farmaseuttisia valmisteita annettaviksi suoleen, ihonalaisesti tai parenteraalisesti.
5 Yhdisteiden annostus ihmisille on noin 1 - 1000 mg päivää kohden.
Keksinnön mukaista menetelmää yleiskaavan I mukaisten uusien 13-alkyyli-116-fenyyligonaanien valmistamiseksi kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisesti.
10 Lähtemällä yleiskaavan II mukaisista yndisteistä suoritetaan käsittely hapon tai happamen ioninvaihtajan kanssa veden lohkaisemiseksi, jolloin muodostuu 4(5)-kak-soissidos, ja läsnä olevien suojaryhmien poistamiseksi samanaikaisesti. Hapan käsittely tapahtuu sinänsä tunne-15 tulla tavalla liuottamalla kaavan II mukainen yhdiste, jossa on ainakin kaksi suojaryhmää, veden kanssa sekoittuvaan liuottimeen, kuten vesipitoiseen metanoliin, etanoliin tai asetoniin, ja katalyyttisten määrien epäorgaanista happoa tai sulfonihappoa, kuten suolahappoa, rikki-20 happoa, fosforihappoa, perkloorihappoa tai p-tolueenisul-fonihappoa, tai orgaanista happoa, kuten etikkahappoa annetaan vaikuttaa liuokseen niin kauan, että vesi on lohjennut ja suojaryhmät ovat poistuneet. Reaktio, joka tapahtuu lämpötiloissa 0 - 100 °C, voidaan suorittaa myös 25 happamen ioninvaihtajan kanssa. Reaktion kulkua voidaan seurata analyyttisin menetelmin, esimerkiksi ohkokromato-grafioimalla otettuja näytteitä.
Yleiskaavassa II vastineiden K, Klf R’3 ja R’4 esittämät suojaryhmät ovat happamessa ympäristössä hel-30 posti lohkeavia ryhmiä, kuten esim. etyleenidioksiketaa-li-, etyleeniditioketaali-, 2,2-dimetyylitrimetyleeni-dioksiketaali-, hydroksi-imino-, metoksi-imino-, tetra-hydropyranyyli-, metoksimetyyli- tai etoksimetyyliryhmiä.
Jos käytetään yleiskaavan II mukaista yhdistettä, 35 jonka K^ssä on suojattu hydroksiryhmä, tämä muutetaan li i3 85377 sen jälkeen allyylisten hydroksiryhmien hapettamiseen tavallisesti käytettävällä hapettimella, kuten esim. kromihapolla, pyridiinillä, pyridiiniumdikromaatilla, pyri-diiniumkloorikromaatilla, ruunikivellä, Celite'llä ole-5 valla hopeakarbonaatilla, okso-funktioksi. Ensisijainen on lämpötila välillä -20 - +40 °C ruunikiven kanssa suoritettava reaktio.
Hydroksiryhmien sijoittaminen asemiin 6, 7, 15 ja 16 yleiskaavan II mukaisessa steroidirungossa, jossa R9/ 10 R10, Rn ja R12 merkitsevät kukin vetyatomia, tapahtuu mikro-organismien avulla.
Siten tapahtuu 6a-hydroksyloituminen, jos käymiseen käytetään Nigrospora shaerica-lajin (CBS 98469) mikro-organismeja. Neurospora orassa'lla (ATCC 9278) onnis-15 tuu 7a-, Streptomyces platensis'ilia (NRRL 2364) 15S- ja Streptomyces toyocaensis'ilia (DSM 40030) 16a-hydroksy-lolnti.
Käymiset suoritetaan olosuhteissa, joita tavallisesti käytetään suoritettaessa steroidien mikrobiologis-20 ta hydroksylointia mikro-organismeilla. Siten ensin määritellään yleisin tavanomaisin esikokein edullisimmat käymisolosuhteet, kuten esimerkiksi valitaan edullisin elatusaine, sopivin substraattiliuotus- tai suspendoin-tiaine, substraattikonsentraatio, tekniset olosuhteet, 25 kuten lämpötila, ilmastus, pH-arvo ja optimiajät mikro-organismin entsyymin itämisen, substraatin lisäämisen ja substraattikontaktin suhteen analyyttisesti, erityisesti ohutlevykromatografisesti.
Substraatin konsentraatio on tarkoituksenmukaista 30 säätää arvoon noin 100 - 5000 mg litraa kohden elatusai-netta. pH-arvo säädetään ensisijaisesti alueelle 5 7,5. Elatuslämpötila on alueella 20 - 40 °C, ensisijaisesti 25 - 35 °C. Ilmastusta varten viljelyliemeen johdetaan ilmaa ensisijaisesti 0,5-5 litraa minuuttia ja viljely-35 liemen litraa kohden. Substraatin muuttumista seurataan 14 d δ 3 7 7 tarkoituksenmukaisesti ohutlevykromatografisen analyysin avulla. Käymisaika on noin 30 - 130 tuntia.
Näiden sekundääristen alkoholien konfiguraation muuttaminen suoritetaan sinänsä tunnetuin menetelmin, en-5 sisijaisesti Mitsunobu-reaktion mukaisesti atsodikar- boksyylihappoesteri/trifenyylifosfiinilla (Synthesis 1981, 1, Chem. Commun. 1981, 840).
Halogeenisubstituenttien sijoittaminen steroidi-rungon C-6-, C-7-, C-15- tai C-16 -asemaan tapahtuu kir-10 jallisuuden tuntemin menetelmin vastaavien hydroksiryh- mien nukleofiilisen substituoinnin ja inversion avulla, ensisijaisesti trifenyylifosfiinin ja halogeenilähteen kuten esimerkiksi CCl4:n tai CBr4:n kanssa (Chem. Ind. 1966, 900, Can. J. Chem. 1982, 210, J.C.S. Perkin I 1982, 15 681, Synthesis 1983, 139) tai fluoridisubstituenttien ol lessa kyseessä (dietyyliamino)rikkitrifluoridin kanssa (US-patentti 3 914 265 J. Org. Chem. 1983, 393).
Jos halutaan sijoittaa C-6-, C-7-, C-15- tai C-16-alkyylisubstituentteja, käytetään myöskin vastaavia hyd-20 roksyloituja reagensseja. Sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi kuten esimerkiksi mesylaatiksi, tosylaatiksi, jodidiksi, bromidiksi, ensisijaisesti kuitenkin tosylaatiksi muuttamisen jälkeen, korvataan hydroksiryhmä antamalla reaktion tapahtua litiumdialkyylikupraattien tai orgaanisten 25 kupraattien kanssa, joiden kaava on alkyyli2Cu( CN )Li2 [J. Am. Chem. Soc. 103 (1981) 7672].
Siten saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X merkitsee happiatomia, voidaan haluttaessa muuttaa, antamalla niiden reagoida hydroksyyliamiinihydroklo-30 ridin kanssa tertiääristen amiinien läsnäollessa -20 -+40 °C:n lämpötiloissa, oksiimeiksi (kaava I, jossa X merkitsee hydroksi-iminoryhmää N<^/0H, jolloin hydroksiryhmä voi olla syn- tai antiasemassa). Sopivia tertiääri-siä emäksiä ovat esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyli-35 amiini, pyridiini, N,N-dimetyyliaminopyridiini, 1,5-diat- is ^5377 sabisyklo[4.3.0]noneeni-5 (DBN) ja 1,5-diatsabisyklo-[5.4.0]undekeeni-5 (DBU), jolloin pyridiini on ensisijainen.
Jos yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joiden 5 vastineissa R3 R4, R9, R10, Ru, RJ2 on hydroksiryhmä, es-teröinti on toivottavaa, tämä asylointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua happoanhydridin kanssa pyridiinissä huoneen lämpötilassa.
10 Yleiskaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä valmistet taessa lähdetään, kuten esim. EP-patenttihakemuksissa 84101721.3 ja 82400025.1 on esitetty, epoksidista, jonka yleiskaava III on 15 0 *2j |1^1 (III), 20 jossa R2 on 6-asemassa.
llfl-fenyylitähteen sijoittaminen, jolloin muodos-25 tuu A 9-10-5a-hydroksi-rakenne-elementti, tapahtuu joko Cu(I)-katalysoidun Grignard-reaktion avulla käyttämällä vastaavia aryylimagnesiumhalogenideja (Tetrahedron Letters 1979, 2051) tai antamalla reaktion tapahtua tyyppiä R2 Cu(CN)Li2 olevien orgaanisten kupraattien seosten 30 kanssa (J. Amer. Chem. Soc. 103 (1981) 7672).
13a-metyyli- tai 13a-etyylisarjan (R2 on a-asemas-sa) saaminen onnistuu, kuten esim. EP-patenttihakemuk-sessa 84730062.1 on esitetty, säteilyttämällä yleiskaavan IV mukaisia välituotteita 35 i6 8 5 377 5 _ αν>
(L
10 ultraviolettivalolla 9,10-epoksi- tai -metyleeniryhmän sijoittaminen (A ja B merkitsevät silloin yhdessä happiatomia tai CH2-ryhmää) tapahtuu 10-5a,17-dihydroksi-113-fenyyli-väli-tuotevaiheeseen sinänsä tunnetuin menetelmin antamalla 15 reaktion tapahtua esim. vetyperoksidin, orgaanisten per- happojen, kuten esim. m-klooriperbentsoehapon tai perf-taalihapon, tert.-butyylihydroperoksidin tai esim. mety-leenijodidin tai metyleenibromidi/sinkin (SimmonsSmith) kanssa.
20 Substituenttien R3 ja R4 sijoittaminen tapahtuu tavallisen C17-sivuketju-syntesoinnin mukaisesti suorittamalla nukleofiilinen additio 17-ketoniin ja jatkoreak-tioiden avulla ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Voi. 1-25 12). Kun nukleofiilinen additio 13B-alkyylisarjan 17-ke toniin tuottaa addukteja vain viisirenkaan suhteen β-ase-massa olevan hydroksiryhmän kanssa ja sitoutuva ryhmä liittyy viisirenkaan suhteen α-asemaan, tapahtuu additio vastaavaan 13-epi-17-ketoniin yleensä siten, että muodos-30 tuu molempia mahdollisia kohdan C-17 suhteen isomeerisia muotoja, jotka kuitenkin ovat helposti erotettavissa kromatografisesta tai fraktiokiteyttämällä. Monissa tapauksissa molemmat isomeerit ovat farmakologisesti vaikuttavia, joskin vaikutuksen voimakkuudessa voi olla eroa-35 vuuksia.
Il i7 85377
Ryhmän HC=CX, jossa X merkitsee vetyä, alkyyliä, jossa on 1 - 4 atomia tai halogeenia, nukleofiilinen ad-ditio tapahtuu yleiskaavan MC=CX mukaisen yhdisteen avulla, jossa X:lla on edellä mainittu merkitys ja M 5 merkitsee alkalimetallia.
Metalliorgaaninen yhdiste voidaan muodostaa myös in situ ja saattaa reagoimaan 17-ketonin kanssa. Siten esimerkiksi asetyleenin ja alkalimetallin, erityisesti kaliumin, natriumin tai litiumin voidaan antaa vaikuttaa 10 sopivassa liuottimessa olevaan 17-ketoniin alkoholin läsnäollessa tai ammoniakin läsnäollessa. Alkalimetal-li voi vaikuttaa myös esimerkiksi metyyli- tai butyyli-litiumin muodossa. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti dialkyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bent-15 seeni ja tolueeni.
1 7-klooriety.nyyliyhdisteen valmistamiseksi metalliorgaaninen kloorietynyyliyhdiste muodostetaan in situ 1,2-dikloorietyleenistä ja alkalimetallin eet-teriliuoksesta, kuten esimerkiksi metyyli- tai butyyli-20 litiumliuoksesta, ja annetaan reagoida liuottimissa, ku ten tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä olevan 17-ketonin kanssa.
17-bromietynyyli-yhdisteitä voidaan valmistaa myös bromaamalla vastaavaa etynyyli-reagenssia (Angw.
: 25 Chem. 96 (1984) 720).
17-ety.nyyli-17-hydroksi-yhdisteet voidaan hyd-ratoida alkoholiliuoksessa elohopeasuolakatalyysin avulla 17-asetyyli-17-hydroksi-yhdisteiksi (Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093).
30 3-hydroksipropyynin, -propeenin tai -propaanin sijoittaminen 17-asemaan tapahtuu antamalla 17-ketonin reagoida propargyylialkoholin metallijohdannaisten, esimerkiksi 1-litium-3-tetrahydropyran-21-yylioksi-propyyni-1:n kanssa 17-(3-hydroksi-1-propynyyli)-17-- 35 hydroksi-yhdisteiksi, jotka voidaan sen jälkeen hydrata 18 05377 17-(3-hydroksipropyyli- tai 3-hydroksipropenyyli)-17-hydroksi-yhdisteiksi. Hydraus on suoritettava olosuhteissa, jotka takaavat yksinomaan tarttumisen C-C-kol-moissidokseen, tyydyttämättä mahdollisesti läsnäolevaa 5 tetrasubstituoitua 9(10)-kaksoissidosta. Tämä onnistuu esimerkiksi hydrattaessa huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa liuottimissa, kuten metanolissa. etanolissa, propanolissa, tetrahydrofuraanissa (THF) tai etik-kaesterissä lisäämällä jalometallikatalyyttejä, kuten 10 platinaa tai palladiumia.
Homologisten hydroksialkyyni-, hydroksialkeeni-ja hydroksialkaaniryhmien sijoittaminen tapahtuu vastaavalla tavalla käyttämällä propargyylialkoholin homologeja.
Yhdistettä, jonka hydroksipropenyyliryhmässä on 15 Z-konfiguraation mukainen kaksoissidos, syntyy hydrat taessa asetyleeninen kolmoissidos desaktivoidulla jalo-metallikatalyytillä (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. 134, ja H.O. House: Modern Synthetic 20 Reactions 1972, s. 19). Desaktivoituina jalometalli- katalyytteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi 10 % palladiumia bariumsulfaatilla amiinin läsnäollessa tai 5 % palladiumia kalsiumkarbonaatilla lisättäeässä lyijy(II)-asetaattia. Hydraus keskeytetään, kun vetyä on sitoutu-25 nut yksi ekvivalentti.
Yhdistettä, jonka hydroksipropenyyliryhmässä on E-konfiguraation mukainen kaksoissidos, syntyy pelkistettäessä tunnetulla tavalla asetyleeninen kolmoissidos. Kirjallisuudessa on esitetty melkoinen määrä menetelmiä 30 alkyynien muuttamiseksi trans-olefiineiksi, esimerkiksi pelkistys natriumilla nestemäisessä ammoniakissa (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), natriumamidilla nestemäisessä ammoniakissa (J. Chem. Soc. 1955, 3558), litiumilla pienimolekyylisissä amiineissa (J. Am. Chem. Soc.
35 77 (1955) 3378), boraaneilla (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 19 85377 3395 ja 94 (1972) 6560), di-isobutyylialuminiumhydridil-lä ja metyylilitiumilla (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) ja erityisesti litiumaluminiumhydridi/alkoholaatil-la (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Lisämahdollisuu-5 tena on kolmoissidoksen pelkistys kromi (II)sulfaatilla veden tai dimetyyliformamidin läsnäollessa heikosti hap-pamessa ympäristössä (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) samoin kuin yleensä pelkistys transitiometalliyhdistei-den vaikutuksen alaisena vaihtamalla hapetusastetta.
10 Haluttaessa kaavan I mukaisia lopputuotteita, jois sa R3/R4 merkitsee ryhmää V\ 0 > V ' 17-(3-hydroksipropyyli)-yhdiste hapetetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi Jones'in reagenssilla, ruu-nikivellä, pyridiniumdikromaatilla, pyridiniumkloorikro-maatilla, kromihappo-pyridiinillä tai Fetizon-reagens-20 silla hopeakarbonaatti/Celite (Compt. rend. 267 (1968) 900) .
Ryhmän H3C-V^C°-CH3
/l7X
25 sijoittamiseksi 17-ketoni muutetaan tosyylimetyyli-iso-syanidilla 17-nitriiliyhdisteeksi, 17-nitriiliyhdistees-tä saadaan metyylilitiumilla tai metyylimagnesiumbromi-dilla 17-asetyyli-yhdistettä, josta K-tert.-butylaatil-30 la tetrahydrofuraanissa enolisoinnin ja metyylijodi-din kanssa reagoinnin jälkeen saadaan haluttu ryhmä 17-asemaan.
17-syaanimetyyli sivuketjun syntetisoiminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla 17-ketonista, esi-35 merkiksi 17-spiroepoksidin kautta ja lohkaisemalla spi- 20 85377 roepoksidi HCN:llä julkaisun Z. Chem. 18 (1978) 259-260 mukaisesti.
Myöskin 17-hydroksiasetyylisivuketjun sijoittaminen tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, esimer-5 kiksi julkaisussa J. Org. Chem. 47 (1982) 2993-2995 selostetulla menetelmällä.
6-, 7-, 15-, 16- tai 17-asemassa olevat vapaat hydroksiryhmät voidaan esteröidä tai eetteröidä tunnetulla tavalla.
10 Kannat Neurospora orassa (ATCC 9278), Nigrospora shaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) ja Streptomyces toyocaensis ovat tallennettuina kokoelmassa Deutschen Sammlung von Mikroorganismen numeroin DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 ja DSM 40030.
15 Esimerkki 1 17d-etynyyli-1ΐβ-(4-formyylifenyyli)-17£-hydrok-si-4,9-estradien-3-oni
Liuosta, jossa on 9,0 g 3,3-(2,2-dimetyyli-tri-metyleenidioksi)-1ΐβ-J^-(5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-20 2-yyli) - fenyy 1Q-1 7d-etynyyli-9-estreeni-5^, 1 7j6-diolia 90 ml:ssa 70-prosenttista etikkahapon vesiliuosta sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja uutetaan dikloorime-25 taanilla. Kiteyttämällä raakatuote etyyliasetaatti/di- isopropyylieetteristä saadaan 5,3 g 17oi-etynyyli-11|3~ (4-formyylifenyyli)-17/fc-hydroksi-4,9-estradien-3-onia, jonka sulamispiste on 197-198°C.
Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: 30 a) Liuosta, jossa on 25 g 4-bromibentsaldehydiä 250 ml:ssa dikloorimetaania,sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty peräkkäin 37,5 g 2,2-dimetyyli-propaani- 1,3-diolia, 18,75 ml ortomuurahaishappotrimetyylieste-riä ja 20 mg p-tolueenisulfonihappoa 24 tuntia huoneen 35 lämpötilassa. Jatkokäsittelyä varten seos kaadetaan
II
2i 8 5 377 kyllästettyyn NaHCO^n vesiliuokseen ja uutetaan die-tyylieetterillä. Raakatuotteen heksaanista kiteyttämi-sen jälkeen saadaan 37,1 g 4-(5,5-dimetyyli-1,3-diok-san-2-yyli)-bromibentseeniä, jonka sulamispiste on 5 62-64°C.
b) Suspensioon, jossa on 4,5 g magnesiumlas-tuja 120 ml:ssa absoluuttista (abs.) tetrahydrofuraania (THF), lisätään 25°C:ssa ensin 0,05 ml jodimetaania ja sen jälkeen liuos, jossa on 54 g 4-(5,5-dimetyyli-10 1,3-dioksan-2-yyli)-bromibentseeniä 270 ml:ssa abs.
THF:a siten, että sisälämpötila ei kohoa suuremmaksi kuin 45°C. Magnesiumin liuettua täydellisesti jäähdytetään +5°C:seen ja reaktioliuokseen lisätään annoksittain 1,07 g CuCl:a. Sen jälkeen sekoitetaan 15 minuut-15 tia ja tämän jälkeen siihen lisätään tipoittain +5°C:ssa liuos, jossa on 25,4 g 3,3-(2,2-dimetyyli-tri-metyleenidioksi) -5<, 1 0*fc-epoksi-9 (11) -estren-17/3-olia 250 ml :ssa abs. THF:a. Lisäyksen tapahduttua sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa, reaktio-20 liuos kaadetaan sitten seokseen, jossa on jääveden/ja ammoniakin vesiliuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Siten saatu öljymäinen raakatuote kromatografioidaan heksaani/etyyliasetaatti-seoksella aluminiumoksidilla (Merck, Stufe III, neutral). Sen jälkeen kun pääfrak-25 tio on kiteytetty etyyliasetaatti/di-isopropyylieet- teri-seoksesta saadaan 33,8 g 3,3-(2,2-dimetyyli-tri-metyleenidioksi) -11/8-^-(5,5-dimetyyli-1 , 3-dioksan-2-yyli)-fenyyli7“9-estreeni-5o/, 1 7y8-diolia, jonka sulamispiste on 218-220°C. + 36,0° (C^C^» 30 c=0,505).
c) Suspensiota, jossa on 12,7 g kohdassa b) saatua tuotetta, 74 ml sykloheksanonia, 7,1 g alumi- ____ niumisopropylaattia ja 494 ml tolueenia lämmitetään 4 tuntia paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen, jolloin 35 noin kolmanneksen liuottimesta annetaan tislautua pois.
22 85377 Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, muodostunut emulsio suodatetaan Celite'ä käyttäen, suo-datinjäännös pestään perusteellisesti etyyliasetaatilla, suodoksen orgaaninen faasi erotetaan, tämä kuiva-5 taan Na2SO^:lla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatogra- fioinnin jälkeen A^O^slla, neutral, Stufe III, hek-saani/etyyliasetaatilla ja pääfraktion kiteyttämisen jälkeen heksaani/etanoli-seoksesta saadaan 9,6 g 3,3-(2,2-dimetyylitrimetyleenidioksi)-11j8-/3-(5,5-10 dimetyyli-1 , 3-dioksan-2-yyli)-f enyyli7~5o<-hydroksi-9- estren-17-onia, jonka sulamispiste on 209-211°C.
/¾^5 + 62,3° (CH2C12, c=0,510) .
d) Abs. THF:a (495 ml) kyllästetään 30 minuuttia 0°C:ssa asetyleenillä. Tämän jälkeen siihen lisä-15 tään tiputtamalla 100 ml 15-prosenttista n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta ja sen jälkeen liuos, jossa on 8,75 g kohdassa c) saatua ketonia 135 ml:ssa THF:a. Sen jälkeen sekoitetaan 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan sitten noin 2 litraan jäävettä ja 20 uutetaan etyyliasetaatilla. Näin saatua öljymäistä raakatuotetta (9,0 g) käytetään enempää puhdistamatta loppuva ihee s sa.
Esimerkki 2 11 (5- (4-formyylifenyyli)-17j3-hydroksi-17*£- (1-pro-25 pynyyli)-4,9-estradien-3-oni
Seosta, jossa on 20,1 g 3,3-(2,2-dimetyyli-tri-metyleenidioksi) -11 (3-/4- (5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli) - fenyyli7-17oi- (1-propynyyli) -9-estreeni-5«rf, 17)5-diolia 83 ml:ssa 70-prosenttista etikkahapon vesiliuos-30 ta,sekoitetaan 30 minuuttia 60°C:ssa ja jatkokäsitel- lään esimerkin 1 olosuhteissa. Sen jälkeen kun raaka-tuote on kiteytetty metyleenikloridi/di-isopropyyli-eetteristä,saadaan 10,6 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 207-208°C.
23 8 5 377 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä:
Abs. THF:a (1040 ml) kyllästetään johtamalla siihen 30 minuutin ajan 0°C:ssa metyyliasetyleeniä. Tämän jälkeen siihen tiputetaan 0 - +5°C:ssa 84,4 ml 15-pro-5 senttistä n-butyylilitiumin liuosta, lisäyksen jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia ja sitten siihen lisätään ti-poittain liuos, jossa on 19,4 g 3,3-(2,2-dimetyyli-tri- metyleenidioksi) -11 - (5 ,5-dimetyyli -1 , 3-dioksan-2-yyli) - fenyyli7-5cC-hydroksi-9-estren-17-onia (katso esimerk-10 kiä 1c)). Sekoitetaan edelleen 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Raakatuotetta (20,1 g) käytetään enempää puhdistamatta loppuvaiheessa.
Esimerkki 3 15 1 1 β- (4-f ormyylifenyyli) -17o6-hydroksi-13od-metyyli- 17^-(1-propynyyli)-4,9-gonadien-3-oni 1,1 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trime tyleenidioksi)-1 lj3-/4- (5,5-dimetyyli-1, 3-dioksan-2-yyli) -f enyyli7~ 13oJ-metyy-li-170- (1 -propynyyli) -9-goneeni-5o6,1 7e£-diolia annetaan 20 reagoida esimerkin 1 olosuhteissa 15 ml:n kanssa 70-pro-senttista etikkahappoa 60°C:ssa. Raakatuotteen kromato-grafioinnin jälkeen silikageelillä heksaani/etyyliase-taatilla saadaan 530 mg otsikon yhdistettä amorfisena aineena. /¾^5 = +437,8° (CHCl^, c=0,5).
25 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) Liuosta, jossa on 4,0 g kohdassa 1 c) saatua ketonia 600 ml:ssa dioksaania, säteilytetään kvarsilasi-kastolaitteessa 35 minuuttia 25°C:ssa Hg-suurpainekaa-sunpurkauslampulla (Philips HPK 125). Sen jälkeen liuotin 30 poistetaan vesisuihkuvakuumissa ja öljymäinen jäännös kromatografioidaan A^O-^rlla (Merck, neutral, Stufe III) heksaani/etyyliasetaatilla. Kiteyttämällä pääfraktio ..... di-isopropyylieetteristä saadaan 2,05 g 3,3-(2,2-dime- tyyli-trimetyleenidioksi)-11)3-^3-(5,5-dimetyyli-1,3- 24 35377 dioksan-2-yyli) -fenyyli7-5o£-hydroksi-1 3«6-metyyli-9-gonen-17-onia, jonka sulamispiste on 185-187°C.
/0725=+27,30 (CH Cl , c=0,53).
D ^ ^ b) 1,9 g kohdassa a) saatua ketonia annetaan 5 reagoida esimerkin 2 a) olosuhteissa metyyliasetyleenin kanssa. Raakatuotteen kromatografioinnin jälkeen Al^^lla heksaani/etyyliasetaatilla ja pääfraktion kiteyttämisen jälkeen Cl^Cl^etyyliasetaatista saadaan 1,22 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -15,5-dimetyy-10 li-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyylij-l 3«i^metyyli- 1 Ίβ- (1 -pro- pynyyli)-9-goneeni-5oi, 17«W-diolia, jonka sulamispiste on 240-243°C. /o^25=+ 35,2° (CH2C12, c=0,5).
Esimerkki 4 1Ίβ- (3-formyylifenyyli)-17^-hydroksi-17U-(1-pro-15 pynyyli)-4,9-estradien-3-oni 2,7 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11 P~/3-(5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-fenyyl\7~ 1 7ot- (1-propynyyli) -9-estreeni-5o£,17yB-diolia lohkaistaan esimerkin 1 olosuhteissa 30 ml :11a 70-prosenttis-20 ta etikkahappoa. Sen jälkeen kun näin saatu raakatuo- te on kiteytetty dikloorimetaani/asetoni-seoksesta, saadaan 1,15 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 260-262°C. -60,2° (pyridiini, c=0,35).
Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: 25 a) 31,7 mlrsta 3-bromibentsaldehydiä, 75 g:sta 2,2-dimetyyli-propaani-1,3-diolia, 37,6 mlrsta orto-muurahaishappotrimetyyliesteriä ja 50 mg:sta p-toluee-nisulfonihappoa saadaan 500 ml:ssa dikloorimetaania esimerkin 1 a) mukaisissa olosuhteissa heksaanista ki-30 teyttämisen jälkeen 78,0 g 3-(5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-metyylibromibentseeniä, jonka sulamispiste on 42-43°C.
b) 15,0 g:sta 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleeni-dioksi)-5oi, 10o/-epoksi-9 (11) -estren-17^-olia, 62,6 g:sta 35 kohdassa a) saatua ketaalia, 4,82 grsta magnesiumia, 25 8 5377 0,08 ml:sta jodimetaania ja 1,02 g:sta CuCl:a 420 ml:ssa THF:a esimerkin 1 b) mukaisissa olosuhteissa saadaan A^O^lla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella kromato-grafioinnin jälkeen 19,6 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trime-5 tyleenidioksi) —11 /5— -(5,5-dimetyyli-1 ,3-dioksan-2-yyli) - fenyyliJ7-9-estreeni-5oi, 1 7^-diolia värittömänä öljynä.
c) Suorittamalla Oppenauer-hapetus käyttämällä kohdassa b) saatua tuotetta (18,0 g), 10,3 g alumi-niumisopropylaattia, 112 ml sykloheksanonia, 560 ml 10 tolueenia esimerkin 1 c) mukaisissa olosuhteisssa raa- katuotteen di-isopropyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan 13,8 g 17-ketonia, jonka sulamispiste on 19 5-197°C. + 51,2° (CH2C12, c=0,5).
d) 2,5 g kohdassa c) saatua ketonia annetaan 15 reagoida esimerkin 2 a) mukaisissa olosuhteissa metyy- liasetyleenin litiumjohdannaisen kanssa. Raakatuotet-ta (2,7 g) käytetään enempää puhdistamatta loppuvaiheessa .
Esimerkki 5 20 1 lJ5r (3-formyylifenyyli) -1 7e4-hydroksi-13o£-metyy- li-1 7 JS- (1 -propynyyli) -4,9-gonadien-3-oni
Hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa 1,0 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -11/8-/3-(5,5-dime-tyyli-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyyli7-1 3o<-metyyli-1 7^5-25 (1-propynyyli)-9-goneeni-5et, 1 7e(-diolia esimerkin 1 mu kaisesti raakatuotteen silikageelillä heksaani/aseto-niseoksella kromatografioinnin jälkeen saadaan 560 mg otsikon yhdistettä amorfisena aineena. /#£5= + 326° (CHC13, c=0,525).
30 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) Liuosta, jossa on 3,5 g esimerkissä 4 c) saatua ketonia 525 mlrssa dioksaania säteilytetään esimerkin 3 a) mukaisissa olosuhteissa. Kromatografioi-malla raakatuote Al203:lla heksaani/etyyliasetaatti-35 seoksella ja kiteyttämällä pääfraktio di-isopropyyli- 26 85377 eetteristä saadaan 1,97 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetylee-nidioksi)-11^-/3-(5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-fenyy-li7-5»-hydroksi-13«G-metyyli-9-gonen-1 7-onia, jonka sulamispiste on 209-21 1°C. /^5=+27° (CH2Cl2, c=0,525).
5 b) Antamalla kohdassa a) saadun tuotteen (1,8 g) reagoida metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 a) mukaisissa olosuhteissa kromatografioinnin ja etyyliasetaat-ti/di-isopropyylieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 1,12 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-10 11^8-^3-(5,5-dimetyyli-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyyli7~ 1 3#»-metyyli-1 7 j&- (1-propynyyli) -9-goneeni-5o(, 1 7cC-diolia, jonka sulamispiste on 167-170°C. /o*/^=+35,2° (CH2C12, c=0,525).
Esimerkki 6 15 11 β~ (4-asetyylifenyyli) -17/3-hydroksi-1 7o^~ (1-pro- pynyyli)-4,9-estradien-3-oni
Antamalla 2,36 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -11 /3-/4- fl ,1-(2,2-dime tyyli tr ime tyleenidioksi) -etyyli J-f enyyli7~5o<-hydroksi-9-estren-1 7-onia reagoida 20 metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 a) olosuhteissa ja hydrolysoimalla raakatuote sen jälkeen etikkahapol-la esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa saadaan 1,14 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 151-154°C (heksaani/asetoni-seoksesta) . +11 7,1° (CHC13, 25 c=0,525).
Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 50,0 g:sta 4-bromiasetofenonia, 75 g:sta 2,2-dimetyylipropaani-1,3-diolia, 37,6 ml:sta ortomuura-haishappotrimetyyliesteriä ja 30 mg:sta p-tolueenisul-30 fonihappoa saadaan 500 ml:ssa dikloorimetaania esimerk kien 1a) ja 4 a) mukaisissa olosuhteissa raakatuot-teen kromatograf ioinnin jälkeen Al2C>3:lla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 73 g ketaalia värittömänä öljynä.
27 85377 b) 14,1 g:sta 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetylee-nidioksi) -5&, 1Oo/-epoksi-9 (11) -estren-17|3-olia, 4,12 g:sta magnesiumia, 55,92 g:sta kohdassa a) saatua bromiketaa-lia, 0,05 ml:sta jodimetaania ja 874 mg:sta CuCl2:a kaik- 5 kiaan 390 ml:ssa THF:a esimerkin 1 b) mukaisissa olosuhteissa saadaan kromatografioinnin jälkeen 14,6 g adduk-tia värittömänä öljynä.
c) Suorittamalla Oppenauer-hapetus esimerkin I c) mukaisesti 12,8 g:sta kohdassa b) saatua Grignard- 10 tuotetta saadaan raakatuotteen kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/di-isopropyylieetteri-seoksesta 11,5 g 17-ketonia, jonka sulamispiste on 211-215°C.
Esimerkki 7 II j&- (4-asetyylifenyyli) -17ei-hydroksi-1 3oC-metyyli-17j6- 15 (1-propynyyli)-4,9-gonadien-3-oni Säteilyttämällä 4,0 g esimerkissä 6 c) saatua ketonia esimerkin 3 a) mukaisissa olosuhteissa, antamalla siten saadun tuotteen reagoida metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 a) mukaisissa olosuhteissa ja suorit-20 tamalla sen jälkeen etikkahappolohkaisu esim. 1 mukai sesti saadaan 1,09 g 1lj5-(4-asetyylifenyyli)-17ofc-hydrok-si-13«l-metyyli-17 j&-( 1-propynyyli) -4,9-gonadien-3-onia amorfisena aineena. /(^7^=+420,1° (CHCl^, c=0,525). Esimerkki 8 25 1 7[S-hydroksi-11 (3-okso-1 (E) -propenyyli) - fenyyli/-17of (1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni
Liuosta, jossa on 750 mg 17j&-hydroksi-11/3-/¾-(3-hydroksi-1 - (E) -propenyyli) -fenyyli7~ 17ot- (1 -propynyyli)-4 ,9-estradien-3-onia 20 ml:ssa dikloorimetaa-30 nia sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty 4,0 g mangaanidioksidia, 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen suodatetaan Celite'a käyttäen ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 620 mg 17-hydroksi-11jC-/4- (3-okso-1 (E) propenyyli) - fenyyli7~1 loi- (1 -propynyyli) -35 4,9-estradien-3-onia amorfisena aineena.
/^7^5^218,6° (CHC13, c = 0,5) .
28 85377 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) Liuokseen, jossa on 20,0 g 4-bromibentsal-dehydiä 300 ml:ssa abs. THF:a, tiputetaan -10°C:ssa 81 ml 1,6-molaarista vinyylimagnesiumbromidin THF-liuos-5 ta. Lisäämisen jälkeen sekoitetaan 60 minuuttia 0°C:ssa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. A^C^lla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella kromato-grafioinnin jälkeen saadaan 18,6 g 4-(1-hydroksi-2-pro-penyyli)-bromibentseeniä värittömänä öljynä.
10 b) Kohdassa a) saatu tuote (18,6 g) liuotetaan 100 ml:aan THF:a ja sen jälkeen kun on lisätty 25 ml dihydropyraania ja 0,02 ml POCl^a sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kaadetaan kyllästettyyn NaHCO^-liuokseen ja uutetaan dietyylieette-15 rillä. Kromatografioimalla raakatuote A^O^slla heksaa- ni/etyyliasetaatti-seoksella saadaan 19,2 g 4-/.3-(tet-rahydropyran-2-yylioksi)-1(E)-propenyyli/bromibentseeniä värittömänä öljynä.
c) 920 mg:sta magnesiumia, joka on 15 ml:ssa 20 abs. THFta, 0,05 ml:sta jodimetaania ja 13,0 g:sta kohdassa b) saatua bromidia, joka on 50 ml:ssa THF:a, valmistetaan Grignard-reagenssia ja sen jälkeen kun on lisätty 195 mg CuCl:a sen annetaan reagoida 5,0 g:n kanssa 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -5ot, 10oI-25 epoksi-9 (11)-estren-1 7|S"Olia 50 mlrssa THF:a esimerkin 1 b) mukaisissa olosuhteissa; reaktioaika on kuitenkin 24 tuntia. Raakatuotteen kromatografisen puhdistamisen jälkeen saadaan 4,5 g adduktia kellertävänä öljynä.
d) Kohdassa c) saadun adduktin esimerkin 1 c) 30 mukaisen Oppenauer-hapetuksen avulla 3,3 grammasta reagenssia saadaan A^O^slla heksaani-etyyliasetaatti-seoksella kromatografioinnin jälkeen 2,94 g 17-ketonia öljynä.
e) Antamalla kohdassa d) saadun ketonin (2,9 g) 35 reagoida metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 a) mukai- 29 85377 sissa olosuhteissa ja suorittamalla näin saadun raaka-tuotteen lohkaisu hapolla esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa saadaan 960 mg 1 7j3-hydroksi-11|5-/4-(3-hydroksi-1(E)-propenyyli)-fenyyli7-1 Id-(1-propynyyli)-4,9-estra-5 dien-3-onia kiinteänä vaahtona. + 142,4° (CHC13, c=0,5).
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa on 4,07 g 11 jS— (4-formyylifenyy-li) -1 7|J-hydroksi-1 7ci- (1-propynyyli) -4,9-estradien-3-10 onia (katso esimerkkiä 2) 60 ml:ssa pyridiiniä,lisä tään jäävedellä jäähdyttäen annoksittain 3,65 g hyd-roksyyliamiini-hydrokloridia. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia +5°C:ssa, seos kaadetaan jääveden ja 0,5-norm. suolahapon seokseen ja uutetaan dikloori-15 metaanilla. Fraktiokiteyttämällä raakatuote (4,53 g) etyyliasetaatista saadaan: a) 2,17 g (anti-hydroksi-iminometyyli)-fenyy-147-1 7/J-hydroksi-1 7o(,- (1-propynyyli) -4,9-estradien-3-oni-anti-oksiimia, jonka sulamispiste on 242-244°C.
20 b) 880 mg 11(anti-hydroksi-iminometyyli) - fenyyli7-1 7|J-hydroksi-17e£- (1-propynyyli)-4,9-estradien- 3-oni-syn-oksiimia, jonka sulamispiste on 248-251°C.
Esimerkki 10 11 β- (4-formyylifenyyli)-17p-hydroksi-17o(,- (3-hyd-25 roksi-1(Z)-propenyyli)-4,9-estradien-3-oni
Antamalla 5,71 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleeni-dioksi)-11(5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-fenyy-ljJ~17o^-/5- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -1 (Z) -propenyy-li7-9-estreeni-5^, 17jB-diolia reagoida 70 ml:n kanssa 30 70-prosenttista etikkahappoa esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa kromatograafisen puhdistuksen jälkeen saadaan 2,3 g 11 - (4-formyylifenyyli)-17/2-hydroksi-17«£-(3-hydroksi-1(Z)-propenyyli)-4,9-estradien-3-onia kiinteänä vaahtona. + 221,1° (CHCl·^, c=0,520).
30 85377 Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: a) 6,35 g:sta 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-1-propyynia, joka on 115 ml:ssa abs. THF:a, ja 31,6 ml:sta 15-prosenttista n-butyylilitiumin heksaaniliuosta val-5 mistetaan 0°C:ssa orgaanista litiumyhdistettä ja siihen lisätään tipoittain o - +5°C:ssa liuos, jossa on 5,1 g esimerkissä 1 c) saatua ketonia 70 ml:ssa abs. THF:a.
Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan etyyliasetaa-10 tiliä. Raakatuote kromatografioidaan neutraalilla alumi-niumoksidilla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella. öljy-mäisenä pääfraktiona saadaan 7,2 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11/3-Z4- (5,5-dimetyyli-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyy 1ζ7~ 1 loi-(tetrahydropyran-2-yylioksi) - 15 1 -propynyyli7-9-estreeni-5o(,, 1 7^-diolia.
b) Liuosta, jossa on 5,75 g kohdassa a) saatua tuotetta 75 ml:ssa THF:a, hydrataan sen jälkeen, kun on lisätty 5 ml pyridiiniä ja 560 mg palladium/bariumsul-faattia (10 % Pd), huoneen lämpötilassa ja normaalipai-20 neessa. Vedyn sitoutumisen päätyttyä katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 5,71 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11β-/$-(5,5-dime-tyyli-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyyli7-1 (tetrahydro- pyran-2-yylioksi) -1 (Z) -propenyyli7~9-estreeni-5«/, 1 7jS~ 25 diolia öljynä.
Esimerkki 11 11 β- (4-formyylifenyyli) -1 7jB-hydroksi-13ot-metyyli-1 7οξ- (1-propynyyli) -4,9-gonadien-3-oni 420 mg 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-30 1 ΐβ-/4- ( 5,5-dimetyyli-1,3-dioksan-2-yyli)-fenyyli7~13ot- metyyli-1 7öL- (1-propynyyli) -9-goneeni-5«i, 17/8-diolia annetaan reagoida esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa 60°C:ssa, 6,5 ml:n kanssa 70-prosenttista etikkahappoa. Raakatuot-teen kromatografioinnin jälkeen silikageelillä heksaa-35 ni/etyyliasetaatti-seoksella saadaan 180 mg otsikon yh- 3i 8 5 377 ry ^ distettä kellertävänä vaahtona.
(chci3, c=0,5).
Lähtöaineen valmistus tapahtuu seuraavaa tietä: Kohdassa 3 b) esitetyssä additioreaktiossa me-5 tyyliasetyleenin kanssa kromatografioinnin jälkeen saa daan polaarittomana sivutuotteena 480 mg 3,3-(2,2-dime-tyyli-trimetyleenidioksi) -1 1j@-/3- (5,5-dimetyyl i-1 ,3-dioksan-2-yyli) -fenyyliy^-l 3«{-metyyli-1 7oi- (1 -propynyyli) - 9-goneeni-5o/, 1 7|8-diolia kellertävänä öljynä.
10 Esimerkki 12 11/3- (4-asetyylifenyyli) -1 7/?-hydroksi-9oi, lOtA-me-tyleeni-1 7ofc- (1 -propynyyli) -4-estren-3-oni
Antamalla 6,2 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetylee-nidioksi)-11β-£3-|Ί,1-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-15 etyyl i J-f enyyl 10 «έ-metyleeni-1 7oi- (1 -propynyyli) -est- raani-5«£, 1 7/8-diolia reagoida esimerkin 1 mukaisisa olosuhteissa 60 ml:n kanssa 70-prosenttista etikkahapon vesiliuosta raakatuotteen kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti /di-isopropyylieetteri-seoksesta saadaan 20 3,14 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 233- 235°C. g#^5= + 36,4°(CHC13, c = 0,505).
Lähtöaineen valmistus: a) Suspensioon, jossa on 96 g sinkkipölyä 360 ml:ssa abs. THF:a ja 1,73 g kupari (II)asetaattia, 25 lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa hitaasti 9,6 ml jääetikkaa. Tämän jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia 25°C:ssa ja sitten suspensioon lisätään tipoittain 3,36 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 30 21,0 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11 β-β- fl,1-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-etyylij-fenyy-li7-9-estreeni-5^, 1 7j(J-diolia 190 ml:ssa abs. THF:a.
Tämän jälkeen siihen lisätään tipoittain 67,2 ml dibromimetaania siten, että reaktioliuos lämpiää hei-35 kosti kiehuvaksi. Lisäyksen jälkeen (noin 45 minuuttia) 32 ö 5377 lämmitetään edelleen 2 tuntia heikosti kiehuttaen ja sen jälkeen sekoitetaan edelleen 12 tuntia huoneen lämpötilassa.
Jatkokäsittelyä varten reaktiosuspensioon lisä-5 tään tip oittain jäävedellä jäähdyttäen noin 300 ml kyllästettyä NH^Cl-liuosta, laimennetaan metyleeniklo-ridilla, suodatetaan Celite'ä käyttäen ja suodos pestään useaan kertaan ammoniakin vesiliuoksella. Raaka-tuote kromatografioidaan A^O^lla (Merck, neutral, 10 Stufe III) heksaani/etyyliasetaatti-seoksella. Pääfrak-tion kiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista saadaan 13,4 g 3,3-( 2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11JS-/4-^1,1-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-etyylij-fenyy-li7“9°<, 1 Oei-mety leeni-estraani-5o£, 1 ip -diolia, jonka su-15 lamispiste on 170-174°C. = +55,2° (CH2C12, c= 0,510).
b) Hapettamalla Oppenauer-hapetusta käyttäen 5,9 g kohdassa a) saatua tuotetta esimerkin 1 c) mukaisissa olosuhteissa kromatografioinnin jälkeen A^O^illa heksaani/etyyliasetaattiseoksella ja heksaani/di-isopro- 20 pyylieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 5,2 g 17-ketonia, jonka sulamispiste on 206-208°C.
A<7q5 = + 55,2° (CH2C12, C = 0,515).
c) Antamalla 5,3 g kohdassa b) saatua ketonia reagoida metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 a) mukai- 25 sissa olosuhteissa raakatuotteen etyyliasetaatti/di-iso— propyylieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 4,85 g loppuvaiheessa tarvittavaa lähtötuotetta, jonka sulamispiste on 146-149°C. >Wp5= -8,8° (CH2C12, c = 0,510).
Esimerkki 13 30 1 \β(-4-asetyylifenyyli) - 17/?-hydroksi-1 lo&~ (3-hyd- roksi-1 (Z)-propenyyli)-9ci,10oO-metyleeni-4-estren-3-oni
Antamalla 5,9 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -1 lj8-/3-jf 1 ,1-(2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi) -etyylij - f e ny y 1 i/-9«<, 10o(-metyleeni-1 7o(-/3- (tetrahydropy-35 ran-2-yylioksi)-1 (Z)-propenyyli7“®straani-5e<, 1 7^3-diolia reagoida 58 ml:n kanssa 70-prosenttista etikkahapon li 33 85377 vesiliuosta esimerkin 1 mukaisesti raakatuotteen kiteyttämisen jälkeen asetonista saadaan 2,16 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 145-149°C.
+95,8 (CIIC13, c = 0,505) .
5 Lähtöaineen valmistus:
Esimerkissä 12 b) saadun ketonin (7,5 g) annetaan reagoida esimerkin 10 a) mukaisissa olosuhteissa propargyylialkoholi-tetrahydropyranyylieetterin kanssa ja siten saatu addukti hydrataan enempää puhdistamatta 10 esimerkin 10 b) mukaisissa olosuhteissa. Saadaan edel lä mainittua lähtöainetta värittömänä öljynä (5,9 g).
Esimerkki 14 1 7^-hydroksi-1 7oC- (1 -propynyyli) -11β- (4-propionyy-lifenyyli)-4,9-estradien-3-oni 15 Käsittelemällä 11,0 g 3,3-(2,2-dimetyyli-trime- tyleenidioksi)-11^-/4- ^1,1-(2,2-dimetyy1i-trimetyleeni-dioksi)-propyyli^-fenyyl ij-1(1-propynyyli)-9-estree-ni-5ot·, 17jff-diolia 4 9 ml:n kanssa 70-prosenttista etikka-hapon vesiliuosta esimerkin 1 mukaisissa olosuhteissa 20 raakatuotteen heksaani/asetoni-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 6,2 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 133-136°C. /o£^5 = + 123,3° (CHC13, c=0,565).
Lähtöaineen valmistus: a) 66,7 g:sta 4-bromipropiofenonia saadaan ke- 25 talisoimalla 100 g:n kanssa 2,2-dimetyyli-propaani- 1,3-diolia raakatuotteen kromatografioinnin jälkeen A^O^lla 79,7 g ketaalia värittömänä öljynä.
b) 5,39 g:sta magnesiumia, 79,7 g:sta kohdassa a) saatua ketaalia, 20,4 g:sta 3,3-(2,2-dimetyyli-tri- 30 metyleenidioksi) 10o(-epoksi-9 (11) -estren-17jS-olia ja 1,24 g:sta CuCl:a kaikkiaan 540 ml:ssa THF:a saadaan esimerkin 1 b) mukaisissa olosuhteissa kromatografioinnin jälkeen 28,7 g adduktia kellertävänä öljynä.
34 85377 c) Suorittamalla kohdassa b) saadun tuotteen (28,7 g) Oppenauer-hapetus esimerkin 1 c) mukaisesti raakatuotteen kromatografioinnin jälkeen saadaan 27,5 g 17-ketonia kiinteänä vaahtona.
5 d) Antamalla kohdassa c) saadun ketonin (10,9 g) reagoida metyyliasetyleenin kanssa esimerkin 2 mukaisissa olosuhteissa saadaan 11,0 g loppuvaiheessa tarvittavaa lähtöainetta värittömänä öljynä.
Esimorkki 15 10 17ctf-etynyyli- 1 7^-hydroksi-11/3- (4 -propionyylife- nyyli)-4,9-estradien-3-oni
Antamalla 5,9 g 1 7o£-etynyyli-3,3- ( 2,2-dimetyyli-trimetyleenidioksi)-11β-/ϊ-,1-(2,2-dimetyyli-trimety-leenidioksi) -propyyliJ-fenyyli7-9-estreeni-5«tf, 1 7 j?-diolia 15 reagoida 25 ml:n kanssa 70-prosenttista etikkahappoa esi merkin 1 mukaisissa olosuhteissa raakatuotteen etyyli-asetaatti/di-isopropyylieetteri-seoksesta kiteyttämisen jälkeen saadaan 1,99 g otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 114-117°C, /S#£5= + 122,3° (CHC13, c = 0,520).
20 Lähtöaineen valmistus:
Esimerkissä 14 c) saadun ketonin (5,8 g) annetaan reagoida esimerkin 2 mukaisissa olosuhteissa, jolloin kuitenkin propyynin asemesta käytetään asetyleeniä. Saadaan 5,9 g ety.nylointituotetta värittömänä öljynä, jota 25 käytetään enempää puhdistamatta edellä esitetyssä etikka- happo-lohkaisussa.
Esimerkki 16 1 7o6-bromietynyyli-1 7j0-hydroksi-11 β- (4-propionyyli-fenyyli)-4,9-estradien-3-oni 30 Suspensiota, jossa on 1 ,0 g 17o'-etynyyli-17jS-hyd- roksi-1 1/3-( 4-propionyylifenyyli)-4,9-estradien-3-onia, 60 mg hopeanitraattia ja 700 mg N-bromisukkinimidiä 40 ml:ssa asetonia ja 6 mlrssa vettä, sekoitetaan 40 minuuttia 25°C:ssa. Tämän jälkeen seos kaadetaan NH3~ 35 liuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Kiteyttämällä li 35 85377 raakatuote etyyliasetaatista saadaan 720 rag otsikon yhdistettä, jonka hajaantumispiste on 132°C. /#d5= +57'2° (CHC13, c=0,510).
Esimerkki 17 5 11/5- (4-asetyylifenyyli) -1 7jB-hydroksi-1 7ttG- (3-hyd- roksi-1 (Z)-propenyyli-4,9-estradien-3-oni a) 9,74 g:sta propargyylialkoholi-tetrahydropy-ranyylieetteriä, 56,4 ml:sta 15-prosenttista n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta ja 10,01 g:sta 3,3-(2,2-dime- 10 tyyli-trimetyleenidioksi)-11^-/4-^1,1-(2,2-dimetyyli- trimetyleenidioksi) -etyyli J-f enyyliJ7-5oi -hydroksi-9-estren-17-onia (katso valmistusta esimerkissä 6 c) saadaan esimerkin 10 a) mukaisella menetelmällä raakatuot-teen kromatografioinnin jälkeen A^O^jlla heksaani/etyy-15 liasetaatti-seoksella 11,66 g adduktia öljymäisenä THP- eetteri-diastereomeeri-seoksena.
b) Hydraamalla osittain 8,66 g kohdassa a) saatua tuotetta esimerkin 10 b) mukaisella menetelmällä ja lohka.iscMnalla sen jälkeen etikkahapolla esimerkin 1 20 mukaisesti kromatografisen puhdistamisen ja etanolista ki- teyttämisen jälkeen saadaan 2,55 g 1 lj3- (4-asetyylifenyyli) -1 7^-hydroksi-1 lot- (3-hydroksi-1 (Z) -propenyyli-4,9-estradien-3-onia, jonka sulamispiste on 116-118°C.
/^5 = + 193,2° (CH2C12, c = 0,520) .
25 Esimerkki 18 11 (4-asetyylifenyyli)-17/5-hydroksi-17c<-(3-hyd-roksipropyyli)-4,9-estradien-3-oni
Liuosta, jossa on 3,6 g kohdassa 17 a) saatua tuotetta 30 ml:ssa etanolia hydrataan sen jälkeen, kun 30 on lisätty 320 mg palladiumhiiltä (10 %) , huoneen läm pötilassa ja normaalipaineessa vedyn sitoutumisen päättymiseen asti. Sen jälkeen kun katalyytti on suodatettu pois, haihdutetaan kuiviin, öljymäinen raakatuote (3,6 g) liuotetaan 20 ml:aan 70-prosenttista etikkahap-35 poa ja sekoitetaan 45 minuuttia 60°C:ssa. Esimerkin 1 « 85377 mukaisen jatkokäsittelyn ja silikageelillä heksaani/-etyyliasetaatti-seoksella kromatografioinnin jälkeen saadaan 1,6 g 1 λβ~ (4-asetyylifenyyli)-17j8-hydroksi-17oC~ (3-hydroksipropyyli)-4,9-estradien-3-onia kiinteä-5 nä vaahtona. - +177,0°, (CH2C12, c=0,510).
Esimerkki 19 3-/1Ίβ- (4-asetyylifenyyli) -1 7^-hydroksi-3-okso- 4,9-estradien-1 7o6-yyli/-propionihappolaktoni
Liuokseen, jossa on 1,51 g esimerkissä 18 saa-10 tua tuotetta 63 ml:ssa asetonia lisätään tipoittain jäävedellä jäähdyttäen 2,1 ml Jones-reagenssia. Tämän jälkeen sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan veteen, neutraloidaan lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja uutetaan dikloorimetaa-15 nilla. Raakatuotteen kiteyttämisen jälkeen heksaani/etyy- liasetaatti-seoksesta saadaan 1,06 g 3- Ζ1ΐ|δ-<4 -asetyyli-fenyyli) -1 7p-hydroksi-3-okso-4,9-estradien-1 7*6-yyli7-propionihappolaktonia, jonka sulamispiste on 243-245°C. /oi/^5= +149,2° (CH2Cl2, c = 0,50) .
20 Esimerkki 20 11 P~ (4-asetyylifenyyli) -15^,1 7/?-dihydroksi-1 letr (1-propy.nyyli) -4,9-estradien-3-oni 500 ml:aan steriiliä ravintoliuosta, jossa on 1 % glukoosia, 0,1 % hiivauutetta, 0,1 % lihauutetta, 0,2 % 25 tryptoosia, 1,5 % agaria, jonka pH-arvo on 7,2, siirros-tetaan 10 päivän ikäistä Streptomyces platensis-vino-agar viljelmää (NRRL 2364) ja ravistellaan 60 tuntia 30°C:ssa. 300 ml tätä esiviljelmää siirretään 10 litran käymisastiaan, jossa on 5 litraa steriiliä edellä 30 mainitun kokoomuksen omaavaa elatusainetta. Sekoitta malla nopeudella 220 kierr./min. ja ilmastamalla 5 litralla ilmaa/min. viljelmän annetaan kehittyä 29°C:ssa.
12 tunnin kuluttua lisätään 1,0 g 1fi-(4-asetyylifenyyli) -1 7j?-hydroksi-1 7*L - (1 -prop/.nyyli) -4,9-estradien-35 3-onia 60 mlrssa dimetyyliformamidia edeltäneen sterii- li 37 85377
Iin suodatuksen jälkeen. Substraattikonsentraatio on 200 mg/1. Reaktion tarkkailu tapahtuu ohutlevykromatogra- fisesti. 36 tunnin kontaktiajän kuluttua käyminen lopetetaan. Viljelmäliemi uutetaan metyyli-isobutyyliketo-5 nilla ja uute haihdutetaan kuiviin vakuumissa 30-40°C:ssa.
Vaahtoamis - estoaineen (Silikon SH) poistamiseksi saatu jäännös pestään heksaanilla. Tämän jälkeen kromatografioi-daan silikageelillä heksaani/etyyliasetaatti-seoksella. Kiteyttämällä pääfraktio etyyliasetaatti/di-isopropyyli-10 eetteri-seoksesta saadaan 400 mg (38,4 % teoreettises ta) otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 152-154°C.
Esimerkki 21 1 1 (4-asetyylif enyyli) -16^, 1 7^S-dihydroksi-1 Tsi- (1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni 15 1 \β- (4-asetyylif enyyli) -1 7/?-hydroksi-17oC- (1-pro- pynyyli)-4,9-estradien-3-onin (1,0 g) käymiseen käytetään SLroptomyces toyocaensis'ta (DSM 40030) esimerkin 20 mukaisissa olosuhteissa. Käymisaika on 95 tuntia ja kontaktiaika 81 tuntia. Pylväskromatografisen puhdistuk-20 sen ja etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta kiteyttämi- sen jälkeen saadaan 370 mg otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 225-229°C.
Esimerkki 22 11/3-(4-asetyylifenyyli)-6oi, 1 7^-dihydroksi-1 7oC-25 (1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni 1 λβ- (4-asetyylif enyyli) -1 7^-hydroksi-1 7«(- (1-pro-pynyyli)-4,9-estradien-3-onin (1,0 g) käymiseen käytetään Nigrospora sphaerica'a (CBS 98469) esimerkin 20 mukaisissa olosuhteissa.
30 Tällöin käytetään kuitenkin seuraavan koostumuk sen omaavaa elatusainetta: 3 % glukoosia, 1 % maissi-liotetta, 0,2 % NaNO^, 0,1 % KH2P04, 0,2 % K2HPC>4, 0,05 % MgS04, 0,002 % FeS04, 0,05 % KCl, jonka pH-arvo on 6,0. Käymisaika on 112 tuntia, kontaktiaika 100 tuntia. Kro-35 matografisen puhdistamisen jälkeen saadaan 235 mg ot- 38 8 5377 sikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 148-152°C (etyyliasetaatista) .
Esimerkki 23 11 ]5- (4-asetyylif enyyli) -Iti, 1 7jS-dihydroksi-1 7o*-5 (1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni
Suorittamalla 1,0 g:n 11 β- (4-asetyylifenyyli)-1 7/B-hydroksi-1 Ίο£- (1 -propynyyli) -4,9-estradien-3-oni-erän käyminen esimerkin 20 mukaisissa olosuhteissa ja käyttämällä esimerkin 22 elatusainetta, jossa on 10 Neurospora crassa'a (ATCC 9278), kromatografisen puh distuksen jälkeen saadaan 196 mg otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 156-159°C (heksaani-etyyliasetaatti-seoksesta). Käymisaika on tässä tapauksessa 123 tuntia, kontaktiaika 112 tuntia.
15 Esimerkki 24 11 P~ (4-asetyylifenyyli) -6/?-kloori-1 7^?-hydroksi-17etf- (1-propynyyli)-4,9-estradien-3-oni
Liuosta, jossa on 140 mg esimerkissä 22 saatua 11P- (4-asetyylifenyyli) -6*, 1 7y£-dihydroksi-1 7oi- (1-pro-20 pynyyli)-4,9-estradien-3-onia 3 ml:ssa dikloorimetaa- nia, 0,02 ml pyridiiniä ja 0,4 ml tetrakloorimetaa-nia, sekoitetaan, sen jälkeen kun on lisätty 840 mg trifenyylifosfiinia, 2 tuntia +5°C:ssa. Sen jälkeen seos kaadetaan NH^Cl-1luokseen ja uutetaan dikloorime-25 taanilla. Raakatuote kromatografioidaan silikageelil- lä heksaani/etyyliasetaatti-seoksella. Saadaan 116 mg otsikon yhdistettä amorfisena jauheena, jonka pseudo-sulamispiste on 140-144°C.
Esimerkki 25 30 11J8— (4-asetyylifenyyli) -17j0-hydroksi-6 ^-metyyli- 1 7oi- (1-propynyyli) -4,9-estradien-3-oni 5,2 ml:aan 5-prosenttista metyylilitiumin dietyy-lieetteri-liuosta lisätään 0°C:ssa annoksittain 570 mg kupari(I)jodidia. Kuparisuolan liuettua täydelliseti 35 lisätään -20°C:ssa liuos, jossa on 640 mg 11^-(4-asetyy- 39 85377 lifenyyli) -1 7/f-hydroksi-1 let- (1-propynyyli) -6of-tosyylioksi- 4,9-estradien-3-onia 5 mlrssa THF:a ja 5 ml dietyylieet-teriä ja sen jälkeen sekoitetaan 60 minuuttia -20 --10°C:ssa. Jatkokäsittelyä varten seos kaadetaan ammo-5 niakin vesiliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Silikageelillä kromatografioinnin ja pääfraktion kiteyt-tämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä saadaan 360 mg otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 129-131°C.
Lähtöaineen valmistus: 10 Liuokseen, jossa on 560 mg 11 j5 — (4-asetyylifenyy- li) -6·*, 17<*'-dihydroksi-1 7 - (1 -propynyyli) -4,9-estradien- 3-onia 4,5 ml:ssa pyridiiniä lisätään jäävedellä jäähdyttäen 960 mg p-tolueenisulfonihappokloridia ja sekoitetaan 5 tuntia +5°C:ssa. Tämän jälkeen seos kaadetaan 15 30 ml:aan 0,5 n normaalista suolahapon vesiliuosta ja uutetaan useaan kertaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä NaHCO-j-liuoksella, kuivataan Na2S°4:Ha ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan kellertävää öljyä (640 mg), jota käytetään enempää 20 puhdistamatta edellä mainitussa reaktiossa.
Claims (12)
- 40 35377 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 13-alkyyli-HB-fenyyligonaanien valmistamiseksi, joilla on yleinen 5 kaava /s. 1 J-^~>,R (1) v\/ Kio io TN ' I A B x'Wr x^ il ^12 jossa 15. ja B yhdessä merkitsevät happiatomia, Cl^-ryhmää tai hiiliatomien 9 ja 10 välistä toista sidosta; X on happiatomi tai hydroksi-iminoryhmä Ν/ν»0Η; R^ on suoraketjuinen tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyylitähde, jossa on enintään 8 hii-20 liatomia ja X II jossa on oltava ryhmä - C -, jossa X:llä on edellä mainittu merkitys; R3 on a- tai β-konfiguraatiossa oleva metyyli- tai etyylitähde, jolloin kun kyseessä on a-konfiguraa-25 tiossa oleva metyyli- tai etyylitähde, R3/R4 on -OH / -CeC-Y -C=C-Y / -OH -OH / -C-CH--R, il 20 O
- 30 -C-CH0-R, / -0RC Il 2 b 5 O -CHq / -C-CH--R, 3 || Z D o -C-CH0-R, / -CH0 il 2 b 3 35 0 li 41 35377 -°H ' -<CH2>m-CH2-K7 -<CH2>m-CH2-R7 1 0R5 r> 0 Λ Λ 5. tai \- -- TTT ja kun kyseessä on β-konfiguraatiossa oleva metyyli- tai etyylitähde,
- 10 R3/R4 on -0H / -CsC-Y -OH / -C-CHn-R, Il 2 6 0 -C-CH0-R, / -0RC H 2 6 5 0
- 15 -C-CH_-R / -CH0 Il ^ O O 0 -OH / -(CH2)m-CH2-R7 -OH / -CH-CH-(CH2)k-CH2-R7 tai Λ m jolloin
- 25 R5 on vetyatomi tai asyylitähde, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; Y on vety-, kloori-, fluori-, jodi- tai bromiato-mi, alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, jolloin alkyylitäh-teessä on 1 - 4 hiiliatomia,
- 30 Rg on vetyatomi, hydroksi- tai alkyyliryhmä, jol loin alkyylitähteessä on 1 - 4 hiiliatomia, Ry on hydroksi- tai syaniditähde, O-alkyyli- tai 0-asyyliryhmä, joissa kummassakin on 1 - 4 hiiliatomia, k on luku 0-2, 35. on luku 0-3, 42 85377 R9' R10' R11 R12 ovat kukin vetyatomi, hydroksi tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai halogeeniato-mi, ja Ιΐβ-fenyylitähteen substituentti on 3- tai 4-5 asemassa, tunnettu siitä, että käsitellään yhdistettä, jolla on yleinen kaava R,3 10 I J_1 (II) K OH 15 jossa K on ketaalin, tioketaalin, oksiimin tai metyyliok-siimin muodossa suojattu ketoryhmä, A, B ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, R^ merkitsee samaa kuin R^, jolloin siinä on kuitenkin
- 20. K, n M ryhmän -C- asemasta ryhmä -C-, R'^ merkitsee samaa kuin Rg, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksyyliryhmät on suojattu, ja R'4 merkitsee samaa kuin R^, jolloin mahdollisesti läsnä olevat hydroksi- tai asyyliryhmät ovat 25 suojattuja, ja K1 edellä mainittujen K:n merkitysten lisäksi merkitsee vielä vetyatomia ja suojattua hydroksi-ryhmää, sinänsä tunnetulla tavalla altistamalla yhdiste vettä poistavan aineen vaikutukselle, joka pystyy myös vapauttamaan suojatun ryhmän (suojatut ryhmät), veden loh-30 kaisemiseksi, jolloin samanaikaisesti muodostuu 4(5)kak- soissidos, K^rssä oleva hydroksiryhmä hapetetaan, haluttaessa siten saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituenteilla Rg, Rjq, Rj^ Ja R^ on merkitys vety, saatetaan reagoimaan mikrobiologisesti hydroksyloimalla 35 mikro-organismilajien Streptomyces toyocaensis (DSM 40 li 43 85377 030. ja/tai Streptomyces platensis (NRRL 2364) ja/tai Nig-rospora sphaerica (CBS 98 469) ja/tai Neurospora crassa (ATCC 9278) kanssa ja näin saatujen kaavan I mukaisten hydroksyloitujen yhdisteiden, joissa ainakin yksi substi-5 tuenteista Rg, R^, R^ ja Rj^ merkitsee hydroksiryhmää ja loput vetyä, asemat, joissa on hydroksiryhmiä, haluttaessa epimeroidaan, hydroksiryhmät haluttaessa eetteröidään, esteröidään tai substituoidaan halogeeni- tai alkyylitäh-teellä. Reissä ja Reissä olevat hydroksiryhmät haluttaessa 10 esteröidään tai eetteröidään, jolloin muodostuu kaavan I mukainen tuote, jossa X on happiatomi, ja haluttaessa se saatetaan tämän jälkeen reagoimaan hydroksyyliamiinihydro-kloridin kanssa tertiaaristen amiinien läsnäollessa lämpötilojen ollessa -20 - +40 eC. 15 44 85377 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-llB-fenylgonaner med den allmänna formeln Rl 10 !0 I 'A B I i vilken 12 A och B tillsanunans betyder en syreatom, en CH2~ 15 grupp eller en andra bindning mellan kolatomer 9 och 10; X är en syreatom eller en hydroxiiminogrupp N'''OH; är en rakkedjlg eller förgrenad, mättad eller omättad alkylrest med högst 8 kolatomer, X II 20 vilken bör innehälla gruppen - C väri X har ovan nämn- da betydelse; R2 är en i a- eller B-konfigurationen be- fintlig metyl- eller etylrest, varvid dä det är fräga om en i α-konfigurationen befintlig metyl- eller etylrest är R3/R4 -OH / -CeC-Y
- 25 -CeC-Y / -OH -OH / -C-CH„-R, Il z o 0 -C-CH0-Rc / -ORc || Z O J 0
- 30 -CHq / -C-CH0-R<- O II Z O o -C-CH2-R6 / -CH3 o -OH / -(CH2)m-CH2-R7 35 ~ ^ CH2)m-CH2_R7 1 0R5 45 85377 Λ Λ «_ _ 5 ^ ^ och dä det är fräga om en i β-konfigurationen befintlig metyl- eller etylrest är R3/R4 -OH / -C=C-Y -OH / -C-CH--R, Il £ O 10 o -C-CH0-R, / -OR_ Il 2 6 5 O "S"CH2‘R6 / "CH3 O
- 15 -OH / -(CH2)ni-CH2-R7 -OH / -CH=CH-(CH2)k-CH2-R7 eller 4^} varvid R^ är en väteatom eller en acylrest med 1-4 kolatomer ;
- 25 Y är en väte-, klor-, fluor-, jod- eller bromatom, en alkyl- eller hydroxialkylgrupp, varvid alkylresten har 1-4 kolatomer, Rg är en väteatom, en hydroxi- eller alkylgrupp, varvid alkylresten har 1-4 kolatomer,
- 30 R7 är en hydroxi- eller syanidrest, en 0-alkyl- eller O-acylgrupp, vilka bäda har 1-4 kolatomer, k är talet 0-2, m är talet 0-3, Rg, R1q, Rj^ och R12 vardera är en väteatom, en 35 hydroxi eller en alkyl med 1-4 kolatomer eller en halo- «6 8 5377 genatom, och Ιΐβ-fenyIrestens substituent är i 3- eller 4-ställning, kännetecknat därav, att en fö-rening med den allmänna formeln 5 «·3 i2jL''r'4 10 r^T^T (II) K OH 15. vilken K är en ketogrupp som är skyddad i form av en ketal, tioketal, oxim eller metyloxim, A, B och betyder detsamma om ovan, R'^ betyder detsamma som R^, varvid den emellertid X K, II |l 20. stället för gruppen -C- har gruppen -C-, R'g betyder detsamma som R^, varvid de eventuellt närvarande hydroxyl-grupperna är skyddade, och R' ^ betyder detsamma som R^, varvid de eventuellt närvarande hydroxi- eller acylgrup-perna är skyddade, och förutom de ovan nämnda betydel-25 serna för K ytterligare betyder en väteatom och en skyddad hydroxigrupp, behandlas pä ett i och för sig känt sätt genom att utsätta föreningen för päverkan av ett dehydre-rande ämne, som ocksä kan frigöra den skyddade gruppen (de skyddade grupperna), för spjälking av vatten, varvid sam-30 tidigt bildas en 4(5)-dubbelbindning, den i befintliga hydroxigruppen oxideras, om sä önskas bringas de sä här erhällna föreningarna med formeln I, i vilka substituen-ter Rg, R10> R1;L och R12 har betydelsen väte, att genom mikrobiologiskt hydroxylering reagera med mikroorganismar-35 ter Streptomyces toyocaensis (DSM 40 030) och/eller Strep- li 47 β 5 3 77 tomyces platensis (NRRL 2364) och/eller Nigrospora sphae-rica (CBS 98 469) och/eller Neurospora erässä (ATCC 9278) och de sä här erhällna hydroxylerade föreningarna med for-meln I, i vilka ätminstone ett av substituenterna Rg, R^q, 5 R^ och R^2 betyder en hydroxigrupp och de andra väte, epimeras, om sä önskas, i ställningar med hydroxigrupper, hydroxigrupperna företras, föresteras eller substitueras med en halogen- eller alkylrest om sä önskas, de i R^ och R^ befintliga hydroxigrupperna förestras eller företras om 10 sä önskas, varvid bildas en produkt med formeln I, 1 vil-ken X är en syreatom, och om sä önskas brIngas den där-efter att reagera med hydroxylaminhydroklorid 1 närvaro av tertlära aminer vld en temperatur av -20 - +40 °C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3504421 | 1985-02-07 | ||
| DE19853504421 DE3504421A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3527517 | 1985-07-29 | ||
| DE19853527517 DE3527517A1 (de) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860559A0 FI860559A0 (fi) | 1986-02-07 |
| FI860559L FI860559L (fi) | 1986-08-08 |
| FI85377B true FI85377B (fi) | 1991-12-31 |
| FI85377C FI85377C (fi) | 1992-04-10 |
Family
ID=25829248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860559A FI85377C (fi) | 1985-02-07 | 1986-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089635A (fi) |
| EP (1) | EP0190759B1 (fi) |
| CN (1) | CN1033753C (fi) |
| AU (1) | AU580843B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310630C (fi) |
| DE (1) | DE3665307D1 (fi) |
| DK (1) | DK161709C (fi) |
| ES (1) | ES8701778A1 (fi) |
| FI (1) | FI85377C (fi) |
| GR (1) | GR860342B (fi) |
| HU (1) | HU194904B (fi) |
| IE (1) | IE58149B1 (fi) |
| IL (1) | IL77762A (fi) |
| NO (1) | NO171994C (fi) |
| NZ (1) | NZ214998A (fi) |
| PT (1) | PT81969B (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
| GB8513723D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
| DE3866410D1 (de) * | 1987-04-24 | 1992-01-09 | Akzo Nv | 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate. |
| DE3723788A1 (de) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Schering Ag | 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| AU625450B2 (en) * | 1987-07-16 | 1992-07-09 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them |
| ATE85342T1 (de) * | 1987-12-12 | 1993-02-15 | Akzo Nv | 11-arylsteroid-derivate. |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| FR2665901B2 (fr) * | 1989-02-24 | 1994-07-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| DE69032648T2 (de) * | 1989-07-07 | 1999-04-08 | Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec | Androgenderivate zur Hemming der Aktivität der Sexualsteroide |
| DE69034035T2 (de) * | 1989-07-07 | 2004-01-22 | Endorecherche Inc., Ste-Foy | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
| DK0411733T3 (da) * | 1989-08-04 | 1999-06-28 | Schering Ag | 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner |
| DE4042007A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Schering Ag | 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene |
| EP0471612B1 (fr) * | 1990-08-14 | 1998-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-Nor stéroides ayant en position 11béta une chaíne carbonée comportant une fonction amide, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| FR2688004A1 (fr) * | 1992-02-27 | 1993-09-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments. |
| AU4258493A (en) * | 1992-05-21 | 1993-12-13 | Endorecherche Inc. | Inhibitors of testosterone 5alpha-reductase activity |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332284C2 (de) * | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5639598A (en) * | 1994-05-19 | 1997-06-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions |
| US5780220A (en) * | 1994-05-19 | 1998-07-14 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for inhibiting HIV replication |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| US5521166A (en) * | 1994-12-19 | 1996-05-28 | Ortho Pharmaceitical Corporation | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| WO1997041145A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| US6900193B1 (en) * | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| IL122740A (en) * | 1997-01-15 | 2003-09-17 | Akzo Nobel Nv | 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6090798A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| EP1285927A3 (de) * | 2001-08-16 | 2005-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems |
| DE10236405A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE102009034367A1 (de) * | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| PL2576582T3 (pl) | 2010-05-26 | 2020-06-29 | Corcept Therapeutics, Inc. | Leczenie dystrofii mięśniowej |
| CA2977591C (en) | 2015-03-02 | 2024-09-10 | Corcept Therapeutics Inc | Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat acth-secreting tumors |
| ES2906778T3 (es) | 2015-03-30 | 2022-04-20 | Corcept Therapeutics Inc | Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal |
| MX383318B (es) | 2015-08-13 | 2025-03-13 | Corcept Therapeutics Inc | Metodo para diagnosticar de manera diferencial el sindrome de cushing dependiente de la corticotropina. |
| CA3011728A1 (en) | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
| KR102342620B1 (ko) | 2017-03-31 | 2021-12-22 | 코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 자궁경부암을 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 조정제 |
| US11213526B2 (en) | 2017-06-20 | 2022-01-04 | Corcept Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators |
| JP2024500748A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | インスティル バイオ （ユーケイ） リミテッド | 腫瘍浸潤リンパ球の処理 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3231827A1 (de) * | 1982-08-24 | 1984-03-01 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| AU580843B2 (en) * | 1985-02-07 | 1989-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
-
1986
- 1986-01-31 AU AU52913/86A patent/AU580843B2/en not_active Ceased
- 1986-01-31 NZ NZ214998A patent/NZ214998A/xx unknown
- 1986-02-02 IL IL77762A patent/IL77762A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-03 CN CN86100994A patent/CN1033753C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-04 ES ES551625A patent/ES8701778A1/es not_active Expired
- 1986-02-05 DK DK056086A patent/DK161709C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 GR GR860342A patent/GR860342B/el unknown
- 1986-02-05 PT PT81969A patent/PT81969B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 NO NO860425A patent/NO171994C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 DE DE8686101548T patent/DE3665307D1/de not_active Expired
- 1986-02-06 IE IE33486A patent/IE58149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-02-06 CA CA000501252A patent/CA1310630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-06 EP EP86101548A patent/EP0190759B1/de not_active Expired
- 1986-02-06 HU HU86499A patent/HU194904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-07 US US06/827,050 patent/US5089635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-07 FI FI860559A patent/FI85377C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI860559A0 (fi) | 1986-02-07 |
| IE860334L (en) | 1986-08-07 |
| CN1033753C (zh) | 1997-01-08 |
| CN86100994A (zh) | 1986-10-08 |
| IL77762A (en) | 1992-08-18 |
| ES551625A0 (es) | 1986-12-16 |
| AU580843B2 (en) | 1989-02-02 |
| NO860425L (no) | 1986-08-08 |
| HUT40453A (en) | 1986-12-28 |
| AU5291386A (en) | 1986-08-14 |
| DK56086A (da) | 1986-08-08 |
| FI85377C (fi) | 1992-04-10 |
| DK56086D0 (da) | 1986-02-05 |
| NO171994B (no) | 1993-02-15 |
| IE58149B1 (en) | 1993-07-14 |
| EP0190759A2 (de) | 1986-08-13 |
| CA1310630C (en) | 1992-11-24 |
| PT81969B (pt) | 1988-03-03 |
| HU194904B (en) | 1988-03-28 |
| PT81969A (de) | 1986-03-01 |
| NO171994C (no) | 1993-05-26 |
| ES8701778A1 (es) | 1986-12-16 |
| DE3665307D1 (en) | 1989-10-05 |
| GR860342B (en) | 1986-06-03 |
| DK161709C (da) | 1992-01-13 |
| NZ214998A (en) | 1989-06-28 |
| EP0190759A3 (en) | 1986-11-20 |
| EP0190759B1 (de) | 1989-08-30 |
| DK161709B (da) | 1991-08-05 |
| FI860559L (fi) | 1986-08-08 |
| US5089635A (en) | 1992-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85377B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 13-alkyl-11 -fenylgonaner. | |
| FI85274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| AU628015B2 (en) | 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same | |
| FI81588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -fenyl-17-hydroxi-4,9(10)-estradien-3-oner. | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| IE57620B1 (en) | 13alpha-alkylgonanes,their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| FI94349B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 11 -fenyyli-4,9,15-estratrieenien valmistamiseksi | |
| US5292878A (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| US4921845A (en) | 11-arylsteroid compounds | |
| JPH0764870B2 (ja) | １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 | |
| HK1002033B (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| JPH0437080B2 (fi) | ||
| JPH0791312B2 (ja) | 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 | |
| DE3527517A1 (de) | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| WO1995027725A1 (de) | 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE | |
| NO170285B (no) | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |