FI85273B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85273B FI85273B FI873342A FI873342A FI85273B FI 85273 B FI85273 B FI 85273B FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 873342 A FI873342 A FI 873342A FI 85273 B FI85273 B FI 85273B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- ethyl
- uridine
- ethyluridine
- compound
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 26
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 24
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QDGJOXOXJDECLK-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[(benzylamino)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 QDGJOXOXJDECLK-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 3
- GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2,3-dichlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 GVUNXGHTPXWRAI-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 3
- ZHBOBBAXARYIKJ-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2,6-dichlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 ZHBOBBAXARYIKJ-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 3
- CZSXXRCJPMXUIF-GVDBMIGSSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2-bromophenyl)ethylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCCC=2C(=CC=CC=2)Br)[C@@H](O)C1 CZSXXRCJPMXUIF-GVDBMIGSSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(2-bromophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C(=CC=CC=2)Br)[C@@H](O)C1 BIMOUNRUMYLLQM-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 2
- ZAERJOGZYPILSB-ARFHVFGLSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(4-chlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](O)C1 ZAERJOGZYPILSB-ARFHVFGLSA-N 0.000 claims description 2
- QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2,6-dichlorophenyl)ethylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)[C@@H](O)C1 QDKRNJCPYMVCOR-GVDBMIGSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- QVNJPAIMIDJPNS-UNXPZADCSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[2-(2,4-dichlorophenoxy)propylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC(C)OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)[C@@H](O)C1 QVNJPAIMIDJPNS-UNXPZADCSA-N 0.000 claims 1
- WMLVOGBEBJYXKJ-VIBAHUMZSA-N 5-ethyl-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-[[[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]amino]methyl]oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN[C@@H](C)CC=2C=CC=CC=2)[C@@H](O)C1 WMLVOGBEBJYXKJ-VIBAHUMZSA-N 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N [(2r,3s,5r)-5-(5-ethyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H](O)C1 OSRVUALLFOLBRC-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 FOMRIWPLPAZXFI-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 3
- OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanal Chemical compound O=CC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OUYMWWKOMCFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHSJUESVYXWTMA-RRFJBIMHSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-[[(4-chlorophenyl)methylamino]methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CNCC=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](O)C1 WHSJUESVYXWTMA-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LAZNUAGYLOVVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(Cl)=C1Cl JHBVZGONNIVXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VLVLNNQMURDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Br NOYASZMZIBFFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-2-ethyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC(=O)N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OTACXOORCUVHRF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MZHCENGPTKEIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ACIMQXSSGMWVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCN NVXJQKFBPRPHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Br ITRNQMJXZUWZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenethylamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCN OWOUKRYOZIZVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJGSKVRWXIMEC-MMTVNHQJSA-N C1=CC=C(C=C1)CCN[C@@]2([C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N3C=CC(=O)NC3=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCN[C@@]2([C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N3C=CC(=O)NC3=O QCJGSKVRWXIMEC-MMTVNHQJSA-N 0.000 description 1
- QCJGSKVRWXIMEC-DNNBLBMLSA-N C1=CC=C(C=C1)CCN[C@]2([C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N3C=CC(=O)NC3=O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCN[C@]2([C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)N3C=CC(=O)NC3=O QCJGSKVRWXIMEC-DNNBLBMLSA-N 0.000 description 1
- DJXXLDXVJXPNJO-IFIJOSMWSA-N C[C@@H]1[C@H](C[C@](O1)(NCC2=CC=CC=C2)N3C=C(C(=O)NC3=O)C)O Chemical compound C[C@@H]1[C@H](C[C@](O1)(NCC2=CC=CC=C2)N3C=C(C(=O)NC3=O)C)O DJXXLDXVJXPNJO-IFIJOSMWSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101100159988 Escherichia coli (strain K12) yicJ gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- RSEWNGNFIIXLHN-RRFJBIMHSA-N [(2r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 RSEWNGNFIIXLHN-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000951 ion mobility spectrometry-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 85273
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimidiinijoh-dannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten pyrimidiinijohdannaisten ja niiden
tautomeerien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
X
Jv1 15 jossa R2 A on C^.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli ) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi; R3 on vety tai C1.4-alkyyli; 20 R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH.
Tässä käytettynä ilmaisu "C1_4-alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista aikyyliryhmää, jossa on 1 - 4 C-atomia, kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, butyyliä 25 tai tert-butyyliä. "Halogeeni(C1.4-alkyyli ) " tarkoittaa edellä määriteltyä alkyyliryhmää, johon on liittynyt yksi tai useampi halogeeniatomi, kuten esimerkiksi trifluorime-tyyliä tai 2-kloorietyyliä. "C1.8-alkyleeni" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyleeniryhmää, jossa on 1 - 8 C-30 atomia; niistä esimerkkejä ovat -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- tai -CH2CH2CH2CH2-. Asyylioksiryhmä voi olla johdettu alifaattisista, syklo-alifaattisista, aralifaattisista tai aromaattisista karb-oksyylihapoista, joista esimerkkejä ovat muurahaishappo, 35 etikkahappo, propionihappo, voihappo, syklopentyylipropi- 2 8527ό onihappo, fenyylietikkahappo ja bentsoehappo. Edullisia asyylioksiryhmiä ovat C1.4-alkanoyylioksiryhmät. "Aryyli" tarkoittaa substituoimatonta fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on substituentteina yksi tai useampi halo-5 geeni, hydroksi, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi, trifluorime- tyyli, nitro tai fenyyli. Esimerkkejä tällaisista substi-tuoiduista fenyyliryhmistä ovat 2-bromifenyyli, 4-kloori-fenyyli, 2,3-dikloorifenyyli, 2,6-dikloorifenyyli, 2-me-tyylifenyyli ja 2,6-dimetyylifenyyli. "Aryylioksi" tar- 10 koittaa edellä määriteltyä aryyliryhmää, joka on liittynyt happiatomin välityksellä. Esimerkkejä aryylioksiryh-mistä ovat fenoksi, 4-kloorifenoksi, 2,4-dikloorifenoksi ja 2,6-dikloorifenoksi. "Halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
15 Riippuen kaavan I symbolin A merkityksestä, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit voivat olla diastereoisomeereinä. Esillä oleva keksintö käsittää paitsi erilliset diastereomeerit, myös niiden seokset.
Kaavassa I on A edullisesti C1.4-alkyleeni, erityi- 20 sesti -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH( CH3) -. R1 on edullisesti C1_4-alkyyli, erityisesti etyyli. R2 on edullisesti hydroksi. R3 on edullisesti vety tai metyyli. R4 on edullisesti dihalogeenifenyyli, erityisesti 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli. X on edullisesti happi.
I'-': 25 Erityisen edullisia keksinnön mukaisesti valmis tettuja yhdisteitä ovat sellaiset, joissa A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-. R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-dikloorifenyyli ja X on happi.
30 Erityisen edullisia ovat seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 35 5'-( 2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli- uridiini.
3 ö 5 2 7 3
Esimerkkejä muista kiinnostavista keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-5 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 10 5'-(4-klooribentsyyliamino) -2',5’-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-15 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'—[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-20 amino]uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyliamino)-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 25 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-2,4-dikloorife-30 noksi)propyyliamino]uridiini on lisäksi eräs mielenkiin toinen keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että ____ a) yhdiste, jonka kaava on 4 85273
V
HN jj 5 5 1 (II) a R2 10 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai
b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, 20 jonka kaava on O
AA
HN II
R3 25 N 1 (IV)
yicJ
s R2 30 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä R4-A.
5 85273
Menetelmän suoritusmuodon a) mukainen reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertin orgaanisen liuottimen, kuten dimetyyliformamidin (DMF), asetonitriilin tai dimetyylisulfoksidin (DMSO) läsnäollessa. Edullinen liuoin tin on DMF, ja tässä tapauksessa reaktioseos kuumennetaan noin 80 °C: seen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää liuotti- 5 mena ylimäärin kaavan III mukaista amiinia. Ryhmä R kaavassa II on edullisesti aryyli, varsinkin p-tolyyli.
Menetelmän suoritusmuodon b) mukainen pelkistävä 2Q alkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste tai sen tautomeeri saatetaan reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa ja saatu Schiffin emäs hydrataan sitten katalyyttisesti in situ, jolloin saadaan haluttu kaavan I mukainen yhdis-15 te tai sen tautomeeri. Pelkistävä alkylointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, esim. alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi käyttäen jalometallikatalysaatto-2o ria, kuten palladium- tai platinakatalysaattoria, joka voi olla inertillä kantaja-aineella. Edullinen katalysaattori on palladium/hiilikatalysaattori (Pd/C). Katalyyttinen hydraus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Vaihtoehtoisesti kaavan IV 25 mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan saattaa reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa natriumsyaani-boorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. vesipitoisessa alkanolissa, kuten vesipitoisessa metanolissa, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.
30 Edellä olevassa menetelmässä käytetyt lähtöaineet ____ ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä, esimerkiksi siten kuin jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvataan.
6 85273
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ovat virustenvastaisesti aktiivisia ja niitä voidaan käyttää virusinfektioiden, esim. virussyntyisten Herpes simplex -infektioiden kontrolliin tai ennaltaehkäisyyn.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomee- rien in vitro -aktiivisuus Herpes simplex-virus tyyppiä 2 (HSV-2)-tymidiinikinaasia vastaan voidaan osoittaa seu-raavalla kokee1la: Tässä kokeessa käytetty koeseos sisältää 50 mM tris-10 HCl:ää (pH 8), 5 M magnesiumkloridia, 5 mM ATP:tä, 0,3 μΜ 3 H-tymidiiniä (50 Ci/mmol) sopivalla tavalla laimennetussa tymidiinikinaasiuutteessa ja erilaisia kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatioita seoksen kokonaistilavuudessa 100 P1· Koeliuoksia inkuboidaan 37 °C:ssa 15 30 minuuttia ja reaktio päätetään pitämällä liuosta 2 minuut tia kiehuvassa vedessä. Jokaisesta koeliuoksesta otetaan sitten 85 ui selluloosapaperikiekoille, jotka kuivataan, 3 ja ei-fosforyloitu H-tymidiini poistetaan pesemällä 4 mM ammoniumformiaattiin. Kiekkoihin sitoutunut jäljel-20 le jäänyt radioaktiivisuus mitataan sitten tuikespektro- fotometrillä. Kaavan I mukaisen yhdisteen kunkin konsentraa-tion estoaste ilmoitetaan prosentteina kontrollireaktios-ta (100 %) saadun sokkoarvon vähentämisen jälkeen, joka ilmoittaa radioaktiivisuuden, joka sitoutuu kiekkoihin ko-25 keessa, jossa käytetään kuumentamalla inativoituja entsyy mejä. Tämän jälkeen lasketaan IC^-arvo, joka on kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin konsentraatio, joka estää entsyymiaktiivisuuden 50-%risesti. Kaavan I mukaisilla edustavilla yhdisteillä saadut tulokset on 30 esitetty seuraavassa taulukossa:
Taulukko
Yhdiste esimerkistä nro IC50 3b 0,09 35 4b 0,06 4c 0,08 7 85273
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Kantaja-aineet 5 voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, jotka sopivat enteraaliseen, esim. oraaliseen, tai parenteraali-seen lääkeantoon. Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magncsiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleenigly-10 kölit ja vaseliini. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, esim. tabletteja, rakeita, lääkepuikkoja tai kapseleita; tai nestemäisiä, esim. liuoksia, suspensioita tai emulsioita; ne voidaan käsitellä tavallisin farmaseuttisin menetelmin, esimerkiksi steriloida, ja/tai ne voivat 15 sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kos-tutus- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeereja 20 voidaan antaa aikuiselle ihmiselle vuorokausiannoksena noin 1 - 1000 mg, edullisesti noin 5 - 500 mg. Vuorokausiannos voidaan antaa yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena. Edellä annettu annostusalue on käsitettävä vain esimerkiksi ja sitä voidaan vaihdella sekä ylös- että alaspäin 25 riippuen annetusta yhdisteestä, annostusmuodosta, käsiteltävän sairauden vaikeudesta ja potilaan tilasta.
Esimerkki 1 5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)tymidiinin (396 mg) ja 4-klooribentsyyliamiinin (1,5 ml) liuosta 2 ml:ssa dime-30 tyyliformamidia sekoitettiin 2 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin dietyylieetterissä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 56 mg 5 '-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksi-tymidiiniä, sp. 179 - 180 °C.
8 85273
Esimerkki 2 21-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)-uridiini (2 g) liuotettiin 15 mlraan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 2-bromibentsyyliamiinia. Seosta 5 kuumennettiin typpikehässä 80°C:ssa 5 tuntia. Seosta haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin uudelleen toluee-nin kanssa, jolloin saatiin öljy. Se liuotettiin 20 ml:aan vesi/metanoliseosta (1:3) ja jätettiin 1,5 tunniksi jääkaappiin. Kite isona erottunut kiinteä aine suodatettiin 10 ja pestiin vesi/metanoliseoksella (1:3), jolloin saatiin 0,99 g 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 1 44 - 146°C.
Lähtöaine, 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisul-fonyyli)uridiini valmistettiin seuraavasti: 15 26 g 2’-deoksi-5-etyyliuridiinia liuotettiin 400 ml:aan pyridiiniä. Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin sekoittaen vähitellen 20 g p-tolueenisul-fonyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa vielä tunnin ajan, sitten seos jätettiin yöksi 4°C:seen. Liuo-20 tin haihdutettiin ja jäännös haihdutettiin tolueenin kanssa. Jäännöstä ravisteltiin 200 ml: ssa metanolia ja se pantiin 2,5 lunniksi jääkaappiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin. Saatiin 18 g tuotetta, josta uudelleenkiteyttämällä 25 etanolista (450 ml) saatiin 13 g 2'-deoksi-5-etyyli-5'- O-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinia, sp. 189 - 190 °C (hajosi).
Esimerkki 3
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatiin a) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-30 nista ja 2-bromifenyylietyyliamiinista: 5'-/2-(2-bromifenyyli)etyyliamino7-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini, sp. 109 - 111 °C; b) 2’-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dikloorifenyylietyyliamiinista: 35 5'-{2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino7~21,5'-dide- oksi-5-etyyliuridiini, sp. 127 - 128 °C; : ja 9 85273 c) 2'-deoksi-5-etyyli-51-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-dimetyylifenyylietyyliamiinista: 2 ',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/2-(2,6-dimetyyli fenyyli)etyyliamino7uridiini, sp. 73- 76 °C.
5 Esimerkki 4
Analogisesti esimerkin 2 kanssa saatiin a) 21-dooksi-5-ctyyli-5’-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-klooribentsyyliamiinista: 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyy-10 liuridiini, sp. 154 - 156 °C; b) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-O-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,3-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5’-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 158 - 160 °C; 15 c) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 2,6-diklooribentsyyliamiinista: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, sp. 208 - 210 °C; d) 2'-duoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-20 nista ja 1(R)-fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5 VI (R)-fenyylietyyliamino?-uridiini, sp.153 °C, = +27,1° (c = 0,25 %, DMSO); e) 21-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja 1(S)-fenyylietyyliamiinista: 25 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/T(S)-fenyylietyyliami- no?uridiini, sp. 136 °C, /a7^° = -19,5° (c = 0,25 %, DMSO) ; f) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja N-bentsyylimetyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylibentsyyliami-30 no)uridiini, sp. 1 35 - 137 °C; g) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja fenyylietyyliamiinista: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)-uridiini, sp. 123 - 125 °C; 35 h) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridiinis-ta ja 2-(2-metyylifenyyli)etyyliamiinista: 10 85273 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-/-(2-metyylifenyyli)-etyyliamino7uridiini, sp. 117 °C; i) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja N-metyyli-2-fenyylietyyliamiinista: 5 2 1,5 '-dideoksi-5-etyyli-5'-(N-metyylifenyylietyyli- amino)pyridiini, sp. 110 °C; ja j) 2'-deoksi-5-etyyli-5'-0-(p-tolueenisulfonyyli)uridii-nista ja p-amfetamiinista: 5’—/T(S)-bentsyylietyyliamino)-2’,5'-dideoksi-5-10 etyyliuridiini, sp. 150 °C; /«7^° = +23,4° (c = 0,25%, IJMSO) .
Esimerkki 5 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin (0,51 g) liuos 15 ml:ssa etanolia saatettiin typpikehässä reagoi-15 maan bentsaldehydin (0,21 ml) kanssa. Sitten lisättiin 5-%:isen Pd/C-katalysaattorin (75 mg) liete 5 ml:ssa etanolia ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa normaali-paineessa 4,5 tuntia. Katalysaattori suodatettiin pois, suodos haihdutettiin ja saatua vaahtoa hierrettiin dietyy-20 lieetterissä, jolloin saatiin 0,57 g kiinteätä ainetta.
Se liuotettiin metyleenikloridi/metanoliseokseen (9:1) ja kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiin me-tylecnikloridi/mctanoliseosta. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierret-25 tiin dietyylieetterissä ja seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,45 g 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiinia, sp. 121 - 124 °C.
Esimerkki 6
Analogisesti esimerkin 5 kanssa saatiin 30 a) 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinista ja o-tolu-aldehydistä: 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(2-metyylibentsyyliamino)-uridiini, sp. 157 - 158 °C ja b) 5'-amino-5'-deoksitymidiinistä ja bentsaldehydistä: 35 5'-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini, sp. 133 - 135 °C.
11 85273
Esimerkki 7 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiinin jäillä jäähdytettyyn liuokseen metanolin (28 ml) ja veden (9 ml) seoksessa lisättiin 0,17 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 5 sitten 0,5 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propionialdehydiä.
Seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vrk. Liuos konsentroitiin haihduttamalla metanoli, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 15 ml).
10 yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt täen eluointiin metanoli/metyleenikloridiseosta (1:12). Saatiin 0,26 g 25'-dideoksi-5-etyyli-51-/2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi) propyyliamino7uridiinia, sp. 51 - 61 °C.
15 Lähtöaineena käytetty 2-(2,4-dikloorifenoksi)propi- onialdehydi valmistettiin seuraavasti:
Boraanin 1 M liuosta (43 ml) tetrahydrofuraanissa (THF) sekoitettiin typpikehässä jäillä jäähdyttäen ja liuokseen lisättiin tipoittain 2- (2, 4-dikloorifenoksi)pro-20 pionihapon (6,8 g) liuos THF:ssä (40 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdy-Loltiln huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin tipoittain 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jään-25 nökseen lisättiin 22 ml HCl-kyllästettyä metanolia, seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin kyllästettyyn natriumbi-karbonaattiliuokseen (100 ml) ja metyleenikloridiin (100 ml) liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Yhdistetyt orgaanisst uutteet kuivat-30 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,4 g 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolia keltaisena öljynä.
4,68 g dimetyylisulfoksidia lisättiin typpikehässä sekoittaen -60- 50 °C:ssa oksalyylikloridin (3,81 g) liuokseen 75 ml:ssa metyleoniklorIdia. 2 minuutin kuluttua 35 lisättiin 2-(2,4-dikloorifenoksi)propanolin (6,4 g) liuos 12 85273 40 mlrssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin -60°C:ssa vielä 15 minuuttia, sitten lisättiin 13,7 g trietyyliamii-nia. 5 minuutin kuluttua -60 °C:ssa seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin 150 ml vettä. Faasit 5 erotettiin, vesifaasi uutettiin 150 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin peräkkäin nat-riumkloridiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
10 Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluoin-tiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4). Saatiin 1,4 g 2-(2,4-diklooriTenoksi)propiunialdohydiä, sp. 87 - 88 °C.
Seuraava esimerkki kuvaa kaavan I mukaista yhdistettä sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistus-15 ta.
Seuraavia aineosia sisältäviä tabletteja voidaan valmistaa tavallisella tavalla:
Aineosa Tablettia kohti
Kaavan I mukainen yhdiste 100 mg 20 Laktoosi 70 mg
Maissitärkkelys 70 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 5 mg
Magnesiumstearaatti 5 mg__
Tabletin paino 250 mg
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten py-ridiinijohdannaisten ja niiden tautomeerien valmistami-5 seksi, joilla on yleinen kaava I X ^VRl HN | 10 .-Hj
15 R2 jossa A on Cj.g-alkyleeni; R1 on halogeeni, C^-alkyyli tai halogeeni(C1.4-alkyyli) ; R2 on vety, hydroksi tai asyylioksi;
20 R3 on vety tai C1.4-alkyyli; R4 on aryyli tai aryylioksi; ja X on happi tai NH; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 iy'1 HN j 30 | (II) xJ m R2 i4 *52 73 jossa R1, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja R5 on C1.4-alkyyli tai aryyli, tai tämän yhdisteen tautomeeri saatetaan reagoimaan korotetussa lämpötilassa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 R3-NH-A-R4 (III) jossa A, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen 10 tautomeerin valmistamiseksi, jossa X on 0, yhdisteeseen, jonka kaava on 0 Λ,*1 HN ,
15. I 3 Rx | (IV) 20 \-' l1 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen tautomeeriin liitetään pelkistävällä alkyloinnilla ryhmä 25 R4-A.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R* on aryyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on C1.4-alkyleeni.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että R1 on C1.4-alkyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on dihalogeenifenyyli ja X on 35 happi. is 8 5 2 73
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)- tai -CH2-CH(CH3)-, R1 on etyyli, R2 on hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R4 on 2,3- tai 2,6-di- 5 kloorifenyyli ja X on happi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5'-(2,6-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-10 uridiini, 5'-[2-(2,6-dikloorifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi- 5-etyyliuridiini ja 5'-(2,3-diklooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat yhdisteet : 5'-(4-klooribentsyyliamino)-5'-deoksitymidiini, 5'-(2-bromibentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridii-20 ni, 5'-[(2-bromifenyyli)etyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyy-liamino]uridiini, 25 5'-(4-klooribentsyyliamino)-2',5'-dideoksi-5-etyyliuri- diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(R)-fenyylietyyliamino]uridiini , 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[1(S)-fenyylietyyliamino]uri-30 diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(n-metyylibentsyyliamino)uri-diini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-(fenyylietyyliamino)uridiini, 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2—(2-metyylifenyyli)etyyli-35 amino]uridiini, 15 rf 5 2 7 3 2 ' , 5' -dideoksi-5-etyyli-5' -(N-metyylifenyylietyyliami.no )-uridiini, 5'-[1(S)-bentsyylietyyliamino]-2',5'-dideoksi-5-etyyli-uridiini, 5 5'-bentsyyliamino-2',5'-dideoksi-5-etyyliuridiini, 2',5’-dideoksi-5-etyyli-5’-(2-metyylibentsyyliamino)uri-diini ja 5’-bentsyyliamino-5'-deoksitymidiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2',5'-dideoksi-5-etyyli-5'-[2(RS)-(2,4-dikloorifenoksi)propyy-liamino]uridiini. 17 8 5273
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619630A GB8619630D0 (en) | 1986-08-12 | 1986-08-12 | Pyrimidine derivatives |
| GB8619630 | 1986-08-12 | ||
| GB8710775 | 1987-05-07 | ||
| GB878710775A GB8710775D0 (en) | 1986-08-12 | 1987-05-07 | Pyrimidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873342A0 FI873342A0 (fi) | 1987-07-31 |
| FI873342L FI873342L (fi) | 1988-02-13 |
| FI85273B true FI85273B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85273C FI85273C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=26291165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873342A FI85273C (fi) | 1986-08-12 | 1987-07-31 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4886785A (fi) |
| EP (1) | EP0256400B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0643421B2 (fi) |
| CN (1) | CN87105612A (fi) |
| AR (1) | AR243534A1 (fi) |
| AU (1) | AU601464B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291125C (fi) |
| CS (1) | CS271473B2 (fi) |
| DE (1) | DE3781847D1 (fi) |
| DK (1) | DK163128C (fi) |
| ES (1) | ES2052526T3 (fi) |
| FI (1) | FI85273C (fi) |
| GR (1) | GR3006632T3 (fi) |
| HU (1) | HU196427B (fi) |
| IE (1) | IE60600B1 (fi) |
| IL (1) | IL83452A0 (fi) |
| MC (1) | MC1845A1 (fi) |
| NO (1) | NO169962C (fi) |
| NZ (1) | NZ221350A (fi) |
| PH (1) | PH23784A (fi) |
| PT (1) | PT85522B (fi) |
| ZW (1) | ZW14787A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
| US5495010A (en) * | 1987-04-17 | 1996-02-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Acid stable purine dideoxynucleosides |
| US5459256A (en) * | 1987-04-17 | 1995-10-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Lipophilic, aminohydrolase-activated prodrugs |
| US5137724A (en) * | 1990-05-23 | 1992-08-11 | Stichting Rega Vzw | Combinations of TS-inhibitors and viral TK-inhibitors in antiherpetic medicines |
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| US5550132A (en) * | 1994-06-22 | 1996-08-27 | University Of North Carolina | Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
| GB9514268D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine nucleoside |
| GB9608199D0 (en) * | 1995-08-04 | 1996-06-26 | Hoffmann La Roche | Pyrimide nucleoside derivatives |
| US5783689A (en) * | 1996-11-12 | 1998-07-21 | University Of Notre Dame | Antibacterial and antifungal nucleosides |
| RU2011115815A (ru) * | 2008-09-29 | 2012-11-10 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. (Us) | Комбинации средства, регулирующего частоту сердечных сокращений и агониста а-2-альфа рецепторов для применения в способах мультидетекторной компьютерной томографии |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000260A (en) * | 1974-08-29 | 1976-12-28 | Research Corporation | Anti herpes simplex viral compounds and their synthesis |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4093715A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | 5-Iodo-5'-amino-2',5'-dideoxycytidine and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| FR2548190B1 (fr) * | 1983-07-01 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de la sinefungine et de composes analogues |
| NO170884C (no) * | 1986-08-18 | 1992-12-23 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinderivater |
-
1987
- 1987-07-06 DK DK346787A patent/DK163128C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-09 CS CS875236A patent/CS271473B2/cs unknown
- 1987-07-30 US US07/079,730 patent/US4886785A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 FI FI873342A patent/FI85273C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 EP EP87111133A patent/EP0256400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 ES ES87111133T patent/ES2052526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 DE DE8787111133T patent/DE3781847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-05 NZ NZ221350A patent/NZ221350A/xx unknown
- 1987-08-06 IL IL83452A patent/IL83452A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-07 AU AU76685/87A patent/AU601464B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 CA CA000543986A patent/CA1291125C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-07 ZW ZW147/87A patent/ZW14787A1/xx unknown
- 1987-08-10 JP JP62198352A patent/JPH0643421B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-10 HU HU873606A patent/HU196427B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-08-10 MC MC871906A patent/MC1845A1/fr unknown
- 1987-08-10 AR AR87308393A patent/AR243534A1/es active
- 1987-08-11 PH PH35654A patent/PH23784A/en unknown
- 1987-08-11 IE IE214387A patent/IE60600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 PT PT85522A patent/PT85522B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-11 NO NO873362A patent/NO169962C/no unknown
- 1987-08-11 CN CN198787105612A patent/CN87105612A/zh active Pending
-
1989
- 1989-09-29 US US07/414,784 patent/US4956346A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-22 GR GR920403078T patent/GR3006632T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175234B1 (da) | Arylhydrazoner, fremgangsmåder til fremstilling samt anvendelse af disse | |
| PT87719B (pt) | Processo para a preparacao de derivados n-substituidos de estaurosporina | |
| KR910006637B1 (ko) | 트립타민 유도체의 제조방법 | |
| FI85273B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat. | |
| GB2178037A (en) | Distamycin derivatives and process for their preparation | |
| AU606792B2 (en) | Novel acetylenic, cyano and allenic aristeromycin/adenosine derivatives | |
| CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
| NZ221293A (en) | Substituted uridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| GB2120670A (en) | Piperazine derivatives | |
| CN109369623A (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| HUT58693A (en) | Process for preparation of substances having pharmaceutical effectivity | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| GB2204867A (en) | Antifolate pyrimidine compounds | |
| Hsu et al. | Optically active derivatives of imidazolines.. alpha.-Adrenergic blocking properties | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| CA2111439A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof | |
| Delia et al. | Synthesis of 5-substituted aminomethyluracils via the Mannich reaction | |
| US4877803A (en) | Bis-dioxopiperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5354761A (en) | Bipyridyls | |
| KR100277094B1 (ko) | 피리미딘 뉴클레오시드 유도체 | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| CA2103457A1 (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides | |
| Peace | Synthesis of Substituted Hydroxyguanidines and Related Systems | |
| MXPA98000402A (en) | Pirimid nucleosid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |