[go: up one dir, main page]

FI85263C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter. Download PDF

Info

Publication number
FI85263C
FI85263C FI841966A FI841966A FI85263C FI 85263 C FI85263 C FI 85263C FI 841966 A FI841966 A FI 841966A FI 841966 A FI841966 A FI 841966A FI 85263 C FI85263 C FI 85263C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
amino
group
formula
propanediol
Prior art date
Application number
FI841966A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841966A0 (fi
FI841966A7 (fi
FI85263B (fi
Inventor
Kenneth Walter Bair
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI841966A0 publication Critical patent/FI841966A0/fi
Publication of FI841966A7 publication Critical patent/FI841966A7/fi
Publication of FI85263B publication Critical patent/FI85263B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85263C publication Critical patent/FI85263C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/14—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/15—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • C07D263/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings linked in positions 2 and 2' by chains containing six-membered aromatic rings or ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/48—Chrysenes; Hydrogenated chrysenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/50—Pyrenes; Hydrogenated pyrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1 h 5 2 6 3
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten poly-karbosyklisten aromaattisten alkanolijohdannaisten valmistamiseksi sekä uudet välituotteet 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeut
tisesti käyttökelpoisten, korkeintaan 28 hiiliatomia sisältävien, polykarbosyklisten aromaattisten alkanolijoh-dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 R1 i 2
Ar-CH„NH-C-R 2 4 I 3 R -C-R (I)
OH
15 jossa Ar on (οχοίο), Μοχ ΐοχ loj 30 mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substi-tuentilla, jotka yhdessä sisältävät korkeintaan yhteensä 4 hiiliatomia ja ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat halogeeni; syaani; mahdollisesti hydroksi- tai C^-alkok-siryhmällä substituoitu C1_3-alkyyli- tai C1.3-alkoksiryh- 35 mä; halogeenisubstituoitu C1.2-alkyyliryhmä; ryhmä S(0)nR5, jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2 ja R5 on C1.2-alkyyli, 2 85263 joka on mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä; tai Ar on mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli- tai mor-folinoryhmällä; R1 on hydroksilla substituoitu C1.3-alkyy-li; R2 on vety, C^-alkyyli tai hydroksimetyyli; R3 ja R4 5 ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat vety, metyyli ja etyyli; jolloin R1, R2, R3 ja R4 yhdessä sisältävät korkeintaan 5 hiiliatomia; tai ryhmä 10 -C-R2 —/ R4-C-R3 on \_/
0H HO
joka on tyydyttynyt karbosyklinen 6-rengas, joka on subs-15 tituoitu kahdella hydroksiryhmällä; tai niiden esterien valmistamiseksi, joissa kaavan I OH-ryhmä on esteröity etikkahapolla ja R1 on asetoksimetyyliryhmä; tai niiden eetterien valmistamiseksi, joissa R1 on metoksimetyyli tai R2 on etoksimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hy-20 väksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on havaittu olevan biosidinen vaikutus.
Lisäksi keksintö koskee em. uusien yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisia uusia kemiallisia väli-25 tuotteita.
Kirjallisuudessa [Gazz. Chim. Ital. 93 (1963) 118] kuvataan 2-fenyylimetyyliamino-2-metyyli-l,3-propaanidio-lin valmistusta, mutta tällä yhdisteellä ei mainita olevan kasvainten vastaista vaikutusta. Julkaisussa Arzneim 30 Forsch Drug Res. 3211 (1982) 1013 sanotaan kahdella nit-rakriinin [l-nitro-9-((3'-dimetyyliaminopropyyli)amino)-akridiini] kanssa analogisella yhdisteellä, jotka sisältävät 2-amino~2-metyyli-l,3-propaanidioli- ja tris(hydroksimetyyli )metyyliryhmät, olevan kasvainten vastainen 35 vaikutus hiirikokeissa.
3 85266
Kun Ar on 1- tai 9-antrasenyyli, on aromaattinen rengasjärjestelmä edullisesti substituoitu.
Ar on edullisesti 6-krysenyyli tai 3- tai 7-fluor-antenyyli.
5 Erityisen hyvin soveltuvia aromaattisen renkaan substituentteja ovat hydroksilla tai nietoksilla mahdollisesti substituoidut C^-alkyyli- tai -alkoksiryhmät, kloorisubstituoitu C^-alkyyliryhmä, S(0)nR5, kloori, imidatsolyyli, morfolino, syaani tai bromi. Edullisia 10 substituentteja ovat kloori, 2-kloorietyyli, ryhmä OCH2CH2R12, jossa R12 on vety, hydroksi tai metoksi, tai ryhmä S(0)nCH3, jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2. Subs-tituentit voivat olla liittyneinä mihin tahansa soveltuvaan aromaattisen renkaan asemaan. Kun Ar on substituoi-15 tu, on siinä edullisesti vain yksi substituentti.
Soveltuvasti R1 R13 HO _ 4-K2 20 R -C-R on CH-R 3 tai \_/
OH OH HO
jolloin R13 on CH20H, CH(CH3)0H tai CH2CH2OH, 25 R14 on vety, C1.3-alkyyli tai CH20H ja R15 on vety tai metyyli.
R13 on edullisesti CH20H tai CH(CH3)0H. R14 on soveltuvasti vety, metyyli, etyyli tai CH20H.
Edullisesti ryhmä . 30
R1 CHo0H
1 2 I 2lfi -C-RZ -C-R16
4 I 3 I 1S
R -<p-R on H-C-R1'3
OH OH
35 4 85263 jolloin R15 on vety tai metyyli ja R16 on vety, metyyli tai etyyli, edullisesti metyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esterit ja farmaseuttisesti ei-hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia 5 välituotteita kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistettaessa. Siten tämän keksinnön yhteydessä käyttökelpoisiin, kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloihin kuuluvat suolat, joita saadaan epäorgaanisista hapoista, kuten suola-, bromive-10 ty-, rikki- ja fosforihaposta, sekä orgaanisista hapoista, kuten isetioni-, maleiini-, maloni-, meripihka-, sa-lisyyli-, viini-, maito-, sitruuna-, muurahais-, lakto-bioni- ja pantoteenihaposta; orgaanisista sulfonihapois-ta, kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisul-15 foni-, p-tolueenisulfoni- ja naftaleeni-2-sulfonihaposta; askorbiinihaposta sekä aminohapoista, kuten glysiinistä. Soveltuviin suoloihin kuuluvat hydrokloridit, metaani- ja etaanisulfonaatit, laktaatit, sitraatit ja isetionaatit. Edullisia ovat farmakologisesti ja farmaseuttisesti hy-20 väksyttävät suolat, erityisesti ne, jotka liukenevat pa-renteraaliseen antotapaan soveltuviin liuottimiin, esimerkiksi hydrokloridit, metaanisulfonaatit ja isetionaatit.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esterit valmiste-25 taan hapoista, joiden alan asiantuntijat tietävät soveltuvan esterien muodostukseen, ja ne on helppo valmistaa C^-alkaanihapoista, esimerkiksi etikka-, propioni-, n-voi- ja iso-voihaposta.
Estereitä voidaan muodostaa joko kaikista tai vain 30 joistakin kaavan I mukaisten yhdisteiden sisältämistä hydroksyyliryhmistä.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat mm.: 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidio-li, 35 2-((9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaani- dioli, 5 ö 5 2 6 3 2-((1-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaani-dioli, 2-((10-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 5 2-((10-bromi-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidioli, 2-metyyli-2-((10-metyyli-9-antrasenyylimetyyli)amino)- 1.3- propaanidioli, 2-metyyli-2-((10-metyylitio-9-antrasenyylimetyyli)amino)-10 1,3-propaanidioli, 2-((10-(2-kloorietyyli)-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-propaanidioli, 2-((10-hydroksimetyyli)-9-antrasenyylimetyyli)amino-2-me-tyyli-1,3-propaanidioli, 15 10-((1,1-bis)hydroksimetyyli)etyyliamino)metyyli-9-antra- seenikarbonitriili, 2-metyyli-2-((10-metyylisulfinyyli-9-antrasenyylimetyy-li)amino)-l,3-propaanidioli, 2-((10-metoksi-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-20 1,3-propaanidioli, 2-((4,10-dikloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-((4,5-dikloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 25 2-((2,10-dikloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-((3,10-dikloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-((3-fluorantryylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaani-30 dioli, 2-metyyli-2-((2-trifenylenyylimetyyli)amino)-1,3-propaanidioli, 2-((4-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 35 2-((2-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidioli, 6 85263 2-((10-etyylitio-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-( (10-(2-hydroksietyylitio)-9-antrasenyylimetyyli)ami-no)-2-metyyli-1,3-propaanidioli, 5 2-((2-tert-butyyli-10-kloori-9-antrasenyylimetyyli)ami- no)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 2-((10-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-hydroksime-tyyli-1,3-pronaanidioli, 2-((7-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-10 nidioli, 2-((10-(2-hydroksietyloksi)-9-antrasenyylimetyyli)amino-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 2-((10-etoksi-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 15 2-((10-butoksi-9-antrasenyylimetyyli)amino )-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-((10-butyyli-9-antrasenyylimetyyli)amino )-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-hydroksimetyyli-l,3-pro-20 paanidioli, 2-( (6-krysenyylimetyyli)amino)-2-etyyli-l,3-propaanidioli, 2-hydroksimetyyli-2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-l,3- propaanidioli, 25 2-etyyli-2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-1,3-propaani dioli, 2-((10-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-etyyli-l,3-propaanidioli, 2-((3-kloori-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-30 propaanidioli, (+-)(2R*,3S*)-2-((6-krysenyylimetyyli)amino )-2-metyyli- 1.3- butaanidioli, 2-((2-etyyli-9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli ja 2-((3-etyyli-9-antrasenyylimetyyli)ami-35 no)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 7 85263 (+-)(2R*,3S*)-2-((9-antrasenyylimetyyli)amino )-2-metyyli- 1.3- butaanidioli, (+-) (2R*,3R*)-2-(((6-krysenyyli)metyyli)amino)-2-metyy-li-1,3-butaanidioli, 5 2-(((6-krysenyyli)metyyli)amino)-2-etoksimetyyli-l,3-pro- paanidioli, 3-metoksi-2-(((6-krysenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli-1-propanoli, 3-metoksi-2-(((3-fluorantenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli-10 1-propanoli, (+-)(2R*,2S*)-2-(((3-fluorantenyyli)metyyli)amino)-2-me-tyyli-1,3-butaanidioli, 2-etoksimetyyli-2-(((3-fluorantenyyli)metyyli)amino )-1,3-propaanidioli, 15 2-(((9-antrasenyyli)metyyli)amino)-2-etoksimetyyli-l,3- propaanidioli, 2-3-((6-krysenyylimetyyli)amino)-l-a,3-a-sykloheksaani-dioli, 2-6-((3-fluorantenyylimetyyli )amino)-1-a,3-a-sykloheksaa-20 nidioli, 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-isopropyyli-l,3-propaa-nidioli, 2-((3-fluorantenyy1imetyy1i)amino)-2-i sopropyy1i -1,3 -propaanidioli, 25 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,4-butaanidio- li, 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,4-butaani-dioli, 2-(((10)-kloori-l-antrasenyyli)metyyli)amino)-3-metyyli-30 2,5-pentaanidioli, 2-(((10-kloori-2-antrasenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, meso-3-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2,4-pentaanidioli, 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-l,3-propaanidioli, 35 2-(((12-etyyli-6-krysenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidioli, 8 85265 2-(((10-(2-metoksietoksi)-9-antrasenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanldioli, 2-metyyli-2-(((lO-morfolino-9-antrasenyyli)metyyli)ami-no)-1,3-propaanidioli, 5 2-((9-antrasenyylimetyyli)amino)-3-metoksi-2-metyyli-l- propanoli, 2-(((12-kloori-6-krysenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 2-((9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-isopropyyli-l,3-pro-10 paanidioli, 2-((9-antrasenyylimetyyli)amino )-2-metyyli-1,4-butaanidi-oli, 2-(((10-(lH-imidatsol-1-yyli)-9-antrasenyyli)-metyyli )-amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 15 2-(4-etyy1i-3-fluorantenyy1i)metyy1i)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli, 2-(((12-etoksi-6-krysenyyli)metyyli )amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, (Ια,26,3a)-2-(9-antrasenyylimetyyli)amino-1,3-syklohek-20 saanidioli, 2-(((4-kloori-10-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli)metyyli)-amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 2-(((4-etyyli-3-fluorantenyyli)metyyli)amino)-2-metyyli- 1.3- propaanidioli 25 sekä niiden suolat ja esterit.
Näistä kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisesi-merkeistä ovat edullisimpia yhdisteitä 2-((6-krysenyyli-metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli, 2-((3-fluor-antenyylimetyyli)amino-2-metyyli-1,3-propaanidioli ja 2-30 ((10-(2-hydroksietyloksi)-9-(antrasenyylimetyyli)amino)- 2-metyyli-l,3-propaanidioli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden eetterit, esterit ja suolat voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, joka alalla tunnetaan rakenteeltaan analogisten 35 yhdisteiden valmistamiseksi.
g 85263
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (i) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II 5 R1 I 2
Ar-CH=N-C-R (II) R4-i-R3
Ah 10 jossa R*-R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen asianmukaisesti suojattu johdannainen ja poistetaan tarvittaessa suojaus, (ii) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava V 15 R1 * 2
ArCONH-C-R 4 * 3 R -C-R° (V)
OH
20 jossa Rx-R4 merkitsevät samaa kuin edellä ja hydroksiryh-mät ovat mahdollisesti suojattuja, ja poistetaan tarvittaessa hydroksiryhmien suojaus; tai (iii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 25
ArCH2L
jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
30 R1 I 2 NH -C-R* (IV)
2 I 3 R -C-RJ I
OH
jossa R1-R4 merkitsevät samaa kuin edellä.
.. 35 ίο 8 52 63
Menetelmässä (i), jossa kaavan II mukainen yhdiste tai sen asianmukaisesti suojattu johdannainen pelkistetään ja sen jälkeen suojausryhmä poistetaan tarvittaessa, käytettävät olosuhteet ja reagenssit ovat alan asian-5 tuntijoiden hyvin tuntemia, ja mitä tahansa tällaisia olosuhteita ja reagensseja voidaan käyttää. Pelkistys on helppo tehdä metallihydridillä, kuten litiumalumiinihyd-ridillä, natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboori-hydridillä, tai hydraamalla katalyyttisesti, mielellään 10 vedyllä metallikatalysaattorin, kuten palladiumin, platinan tai vastaavien reagenssien, läsnäollessa, kuten esitetään teoksessa J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. p., s. 819-820, McGraw Hill, New York, 1977. Pelkistys tehdään soveltuvasti kaavan II mukaisen yhdisteen ollessa 15 liuotettuna inerttiin liuottimeen tai liuotinseokseen, joka on yhteensopiva pelkistimen kanssa, kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0-80°C, mukavimmin huoneen lämpötilassa.
Litiumalumiinihydridin ja sen kaltaisten reagens-20 sien ollessa kyseessä kuuluvat soveltuviin liuottimiin eetterit (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dietyylieetteri ja dimetoksietaani) mahdollisesti rinnakkaisliuottimena toimivan hiilivedyn (esimerkiksi tolueenin, bentseenin tai heksaanin) läsnäollessa.
25 Natriumboorihydridin ja vastaavien reagenssien ol lessa kyseessä kuuluvat soveltuviin liuottimiin alkoholit (esimerkiksi etanoli, metanoli tai isopropanoli) mahdollisesti rinnakkaisliuottimena toimivan hiilivedyn (esimerkiksi tolueenin, bentseenin tai heksaanin) tai eet-30 terin (esimerkiksi dietyylieetterin tai tetrahydrofuraa-nin) läsnäollessa.
Natriumsyaaniboorihydridin ja vastaavien reagenssien ollessa kyseessä ovat soveltuvia liuottimia natriumboorihydridin yhteydessä esitetyt, ja reaktio on hyvä 35 tehdä hapon, mukavimmin jääetikan, läsnäollessa, kuten esitetään esimerkiksi julkaisussa R. Hutchins et ai. Or- 11 85263 ganic Preparations and Procedures International 11 (1979) 201.
Katalyyttisen hydrauksen ollessa kyseessä ovat soveltuvia liuottimia alkoholit (esimerkiksi metanoli ja 5 etanoli), mahdollisesti hiilivetyliuottimen (esimerkiksi tolueenin tai bentseenin) tai rinnakkaisliuottimena toimivan eetterin (esimerkiksi dietyylieetterin tai tetra-hydrofuraanin) läsnäollessa, hapon (esimerkiksi jääetikan tai kloorivetyhapon etanoliliuoksen) läsnäollessa tai 10 jääetikassa.
On hyvä käyttää kaavan II mukaisten yhdisteiden suojattuja johdannaisia silloin, kun pelkistimenä käytetään litiumalumiinihydridiä. Soveltuvat suojausryhmät ovat yhteensoveltuvia pelkistimen kanssa ja ne on helppo 15 poistaa tuotteelle haitattomissa olosuhteissa; esimerkke jä tällaisista suojausryhmistä ovat bentsyyli-, tetrahyd-ropyranyyli- ja isopropylideenieetterit.
Usein on mukava olla eristämättä kaavan II mukaista yhdistettä, ja antaa kaavan III mukaisen yhdisteen 20 reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, 0 R1
Il I 2
ArCH9 C - H (III) NHL· - C - R (IV) Δ 3*3
R - C - R
. 25 OH
joissa kaavoissa Ar ja R1 - R4 ovat edellä määritellyt, ja pelkistää siten muodostettu kaavan II mukainen yhdiste in situ. Kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden välinen 30 reaktio tehdään soveltuvasti käyttämällä olosuhteita ja reagensseja, jotka alan asiantuntijat hyvin tuntevat, esimerkiksi hapon, kuten sulfonihapon, so. p-tolueenisul-fonihapon, läsnäollessa asianmukaisessa inertissä liuot-timessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi 35 tolueenissa, poistaen vettä atseotrooppisesti, mitä seuraa käsittely pelkistimellä asianmukaisessa liuottimessa, i2 8 5 2 63 soveltuvasti etanolissa tai metanolissa. Vaihtoehtoisesti kaavan II mukaiset yhdisteet, jotka muodostetaan tasapaino-olosuhteissa asianmukaisissa liuottimissa, pelkistetään in situ asianmukaisella pelkistimellä, soveltuvasti 5 natriumbooridridillä. Kaavan III mukainen yhdiste voi olla suojatun aldehydin, esimerkiksi asetaalin, muodossa, jolloin aldehydifunktio vapautuu reaktio-olosuhteissa.
Kaavan III mukainen yhdiste voidaan puolestaan valmistaa antamalla asianmukaisen polysyklisen aromaatti-10 sen hiilivedyn reagoida formyloivan aineen, kuten SnCl4:n ja Cl2CHOCH3:n tai vastaavien reagenssien välisessä reaktiossa syntyvän tuotteen kanssa, esimerkiksi A. Reichen et ai. menetelmällä [Chem. Ber. 93 (1960) 88)], tai käyttäen jotakin muuta tavanomaista alalla tunnettua formy-15 lointireagenssia ja -menetelmää, esimerkiksi Gatterman-Koch -reaktiota ( C0/HC1/A1C13/CuC1 ), Gatterman-reaktiota (HCN/HCl/ZnCl2) tai Vilsmeier-reaktiota (P0Cl3/PhN(Me)CH0 tai P0Cl3/Me2NCH0) (J. March, supra 494-497).
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 20 myös asianmukaisesta polysyklisestä aromaattisesta hiili vedystä, joka on substituoitu asianmukaisella funktionaalisella ryhmällä, kuten CH20H:lla, CHBr2:lla, N:llä tai metyylillä, jolloin tämä funktionaalinen ryhmä muutetaan aldehydiryhmäksi alan asiantuntijoille tutuilla menetel-25 millä.
Kun polysyklinen aromaattinen rengas sisältää substituentteja, voidaan kaavan III mukainen yhdiste valmistaa erilaisin orgaanisessa kemiassa tunnetuin menetelmin polysyklisen renkaan substituentin luonteesta riip-:30 puen. Jos substituentti/substituentit on/ovat esimerkiksi halogeeni/halogeeneja, voidaan lähtöaineet valmistaa käsittelemällä polysyklinen aromaattinen hiilivety suoraan halogenointiaineella (esimerkiksi Cl2:lla, Br2:lla tai S02Cl2:lla) tai epäsuorasti esimerkiksi Sandmeyer-reak-35 tion kautta [D.T. Moury, Chem. Rev. 42 (1948) 213]. Jos substituentti/substituentit on/ovat alkyyli/alkyylejä, voidaan polysyklisen aromaattisen hiilivedyn antaa rea- i3 85263 goida asianmukaisten reagenssien kanssa Friedel-Crafts -reaktion olosuhteissa [P. Gore, Chem. Rev. 55 (1955) 229] .
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan myös valmis-5 taa alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi antamalla yhdisteen N02CH2R2 reagoida asianmukaisen aldehydin, muka-vimmin asetaldehydin tai formaldehydin, kanssa [B.M. Vanderbilt ja H.B. Haas, Ind. Eng. Chem. 32 (1940) 34], mitä seuraa pelkistys [T. March supra 1125-1126] mukavimmin 10 vedyllä metallikatalysaattorin, esimerkiksi platinaa sisältävän katalysaattorin, läsnäollessa asianmukaisessa liuottimessa, mukavimmin jääetikassa.
Menetelmässä (i) pelkistetään kaavan V mukainen yhdiste, mitä seuraa tarvittaessa hydroksiryhmien suo-15 jauksen poisto. Pelkistys voidaan tehdä tavanomaisilla, tämän tyyppiseen pelkistykseen soveltuviksi tunnetuilla pelkistimillä, esimerkiksi hydridillä, kuten litiumalu-miinihydridillä, inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, so. tetrahydrofuraanissa, kohtuullisessa lämpötilas-20 sa, esimerkiksi 0-100°C:ssa, edullisesti eetterin kiehu-mislämpötilassa.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla asianmukaisen hapon ArCOOH tai sen soveltuvan reaktiivisen johdannaisen, esimerkiksi happohalogenidin, rea-25 goida inertissä liuottimessa kaavan IV mukaisen amiinin kanssa, jonka hydroksiryhmät on mahdollisesti suojattu, esimerkiksi kaavan IV mukaisen yhdisteen ollessa dioli isopropylideeniryhmällä. Siten muodostettu kaavan V mukainen yhdiste pelkistetään soveltuvasti in situ ja tar-30 vittaessa poistetaan suojaus, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Kaavan ArCOOH mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alan asiantuntijoille tutuin menetelmin.
Menetelmässä (iii) yhdiste, jolla on kaava ArCH2L, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa.
.35 Soveltuvia poistuvia ryhmiä ovat J. Marchin (supra 683 ja 895) määrittelemät, ja niihin kuuluvat halogeenit, kuten kloori ja bromi, sekä sulfonihappojohdannaiset, kuten p- i4 8 5 2 63 tolueenisulfonaatti. Reaktio tehdään soveltuvasti asianmukaisessa liuottimessa, kuten dipolaarisessa aprootti-sessa liuottimessa tai alkoholissa, kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa 50-150°C, edullisesti 5 50-100°C. Kaavan ArCH2L mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemin menetelmin.
Keksintö koskee lisäksi uusia, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen liittyviä kemiallisia välituotteita, joilla on kaava II, jossa Ar ja Rx-R4 merkitsevät 10 samaa kuin kaavassa I.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on biosidinen vaikutus siinä mielessä, että ne ovat myrkyllisiä tietyille eläville soluille, jotka ovat nisäkkäille haitallisia, esimerkiksi patogeenisille organismeille ja kasvainso-15 luille. Tämä myrkyllisyys patogeenisille organismeille on osoitettu aktiivisuudella viruksia (esimerkiksi Herpes simplex 1/vero), bakteereita (esimerkiksi Mycoplasma smegmatis ja Streptococcus pyogenes), sieniä (esimerkiksi Candida albicans), alkueläimiä (esimerkiksi Eimeria 20 tenella) ja matoja (esimerkiksi Nippostrongylus brasi- liensis) vastaan. Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvainten vastainen aktiivisuus on osoitettu lukuisissa tunnustetuissa kokeissa ja pääasiallisesti aktiivisuudella ve-sivatsa-P388/0-leukemiaa vastaan. Vesivatsakasvainten, 25 P388/0 mukaanluettuna, vastainen aktiivisuus ilmenee kas- vainsolujen lukumäärän pienenemisenä nisäkkäillä, esimerkiksi vesivatsakasvaimia sairastavilla hiirillä, ja siihen liittyvänä elinajan pitenemisenä verrattuna hoitamattomaan, kasvaimia sairastavaan ryhmään. Kasvainten vas-30 täinen vaikutus ilmenee lisäksi mitattavissa olevana tiettyjen kiinteiden kasvainten koon pienenemisenä hiirien hoidon jälkeen verrattuna hoitamattomaan, kasvaimia sairastavaan ryhmään. Siten kaavan I mukaisten yhdisteiden on osoitettu olevan aktiivisia hiirten kasvaimia, . 35 lymfosyyttileukemiaa P388/0, lymfosyyttileukemiaa L1210, melanoottista melanoomaa B16, P815-mastosytoomaa, MDAY/D2-fibrosarkoomaa, paksusuolen 38-adenokarsinoomaa, is 8 5 263 M5076-poikkijuovaislihassarkoomaa ja Lewisin keuhkokarsi-noomaa vastaan.
Aktiivisuuden yhdessä tai useammassa näistä kas-vainkokeista on ilmoitettu olevan osoituksena kasvainten 5 vastaisesta aktiivisuudesta ihmisellä (A. Goldin et ai. teoksessa Methods of Cancer Research, toim. V.T. DeVita, Jr. ja H. Busch, 16, 165, Academic Press, N.Y. 1979).
On olemassa P388/0-alalinjoja, jotka on tehty resistenteiksi seuraaville kliinisesti käyttökelpoisille 10 aineille: sytosiiniarabinosidi, doksorubisiini, syklofos- famidi, L-fenyylialaniinisinappi, metotreksaatti, 5-fluo-riurasiili, aktinomysiini D, cis-platiini ja bis-kloori-etyylinitrosourea. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas vaikutus näitä lääkkeille resistenttejä kasvai-15 mia vastaan kokeessa, jossa tutkitaan edellä esitetyn P388/0:n vastaista vaikutusta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on havaittu olevan myös aktiivisia ihmisten kasvainsoluja vastaan mahasyöpä-, haimasyöpä-, mesoteelikasvain-, luuydinkasvain- ja 20 paksusuolisyöpäprimaariviljelmissä. (Tässä käytettynä "syöpä" on tarkoitus ymmärtää synonyymiksi "pahalaatuiselle kasvaimelle" tai yleisemmin "kasvaimelle", ellei toisin mainita.) Tämä on menettely, jossa lääkkeen aikaansaaman kasvainsolupesäkkeiden muodostumisen, so. kas-25 vainsolujen replikoitumisen, estämisen on osoitettu kor reloivan kliinisen kasvainten vastaisen aktiivisuuden kanssa ihmisellä [D.D. Von Hoff, et ai. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6 (1980) 265; S. Salmon ja D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology 8 (1981) 377].
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on havaittu kasvainten vastainen aktiivisuus, interkaloituvat DNA:n kanssa in vitro. Tämä ominaisuus on määritetty viskomet-risin menetelmin käyttäen W.D. Wilsonin et ai. menettelyä [Nucleic Acids Research 4 (1954) 2697], ja log P, joka . 35 laskettiin C. Hanschin ja A. Leon menetelmällä (teoksessa
Substituent Constants for correlation analysis in Che- !6 85263 mistry and Biology, John Wiley and Sons, New York 1979), on alueella -2 - +2,5.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää eläinten, nisäkkäät ja erityisesti ihminen, mukaanluet-5 tuina, kasvainten hoitamiseksi antamalla vaikuttava, myrkytön määrä kaavan I mukaista yhdistettä, sen eetteriä, esteriä tai happoadditiosuolaa.
Se määrä kaavan I mukaista yhdistettä, joka tarvitaan yhdisteen olemiseksi tehokas biosidisena aineena, 10 tietenkin vaihtelee ja on lopullisesti lääkärin tai eläinlääkärin päätettävä. Huomioon otettaviin tekijöihin kuuluvat hoidettava tila, antotapa, formulan luonne; nisäkkään paino, pinta-ala, ikä ja yleistila; sekä se, mitä nimenomaista yhdistettä käytetään. Soveltuva vaikuttava 15 kasvainten vastainen annos on suunnilleen 0,1-120 mg painokiloa kohden, edullisesti noin 1,5-50 mg, esimerkiksi 10-30 mg painokiloa kohden. Päivittäinen kokonaisannos voidaan antaa yhtenä annoksena, monina annoksina, esimerkiksi 2-6 kertaa päivässä, tai valitun pituisena laskimo-20 infuusiona. Esimerkiksi 75 kg painavalle nisäkkäälle an-nosalue olisi noin 8-900 mg/vrk ja tyypillinen annos olisi noin 200 mg/vrk. Jos on syytä käyttää useita erillisiä annoksia, hoitona voisi tyypillisesti olla 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä annettuna 4 kertaa päivässä 25 tabletin, kapselin, nesteen (esimerkiksi siirapin) tai ruiskeen muodossa.
Vaikka on mahdollista antaa aktiivista yhdistettä (määritelty tässä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen eetteriksi, esteriksi tai suolaksi) yksinään raakakemi-30 kaalina, on edullista, että aktiivinen yhdiste on farmaseuttisessa formulassa. Tällaiset lääketieteelliseen käyttöön tarkoitetut formulat sisältävät aktiivista yhdistettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen ja mahdollisesti muiden tera-35 peuttisten aineosien kanssa. Kantaja-aineen tai -aineiden tulee olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä siinä mielessä, 85263 että ne ovat yhteensopivia muiden formulan aineosien kanssa sekä haitattomia kohteelleen.
Vaikka kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvainten vastaisen vaikutuksen uskotaan olevan vapaassa emäksessä, 5 on usein kätevää antaa kaavan I mukaisen yhdisteen happo-additiosuolaa.
Formuloihin kuuluvat suun kautta, peräsuolen kautta tai parenteraalisesti (ihon alle, lihakseen ja laskimoon) annettaviksi soveltuvat valmisteet.
10 Formulat voivat kätevästi olla yksikköannosmuodos- sa ja ne voidaan valmistaa millä tahansa lääketeollisuudessa tunnetulla menetelmällä. Kaikkiin menetelmiin sisältyy vaihe, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantaja-aineeseen, joka koostuu yhdestä tai useammasta apuai-15 neesta. Yleensä formulat valmistetaan sekoittamalla aktiivinen yhdiste tasaisesti ja perinpohjin nestemäiseen kantajaan, hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai molempiin ja muotoilemalla sitten tarvittaessa tuote halutuiksi valmisteiksi.
20 Suun kautta annettaviksi soveltuvat formulat voi vat olla erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, tärkke-lyskapseleina, tabletteina tai pastilleina, jotka kukin sisältävät ennalta määrätyn annoksen aktiivista yhdistettä; jauheena tai rakeina; tai suspensiona vesipitoisessa 25 tai vedettömässä nesteessä, kuten siirappina, eliksiirinä, emulsiona tai vastaavina kerta-annoksina.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla, mahdollisesti yhden tai useamman apuaineen kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sovel-30 tuvassa koneessa vapaasti virtaavassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, olevaa aktiivista yhdistettä, mahdollisesti sekoitettuna sideaineeseen, liukastusainee-seen, inerttiin laimennusaineeseen, pinta-aktiiviseen tai dispergoivaan aineeseen. Valetut tabletit voidaan valmis-35 taa valamalla soveltuvassa koneessa jauhetun aktiivisen yhdisteen ja mahdollisen soveltuvan kantaja-aineen seosta.
ie 8 5 266
Siirappi voidaan valmistaa lisäämällä aktiivista yhdistettä sokerin, esimerkiksi sakkaroosin, väkevään vesiliuokseen, johon voidaan lisätä myös apuainetta. Tällaisia apuaineita voivat olla makuaineet, sokerin kitey-5 tyrnistä hidastavat aineet tai jonkin muun aineosan liukoisuutta parantavat aineet, kuten moniarvoiset alkoholit, kuten esimerkiksi glyseroli tai sorbitoli.
Peräsuolen kautta annettaviksi soveltuvat formulat voivat olla tavanomaisia kantaja-ainetta, kuten kaakao-10 voita sisältävinä peräpuikkoina.
Parenteraaliseen antotapaan soveltuvat formulat koostuvat mukavimmin aktiivisen aineen steriilistä vesipitoisesta valmisteesta, joka on edullisesti isotooninen potilaan veren kanssa. Tällaiset formulat koostuvat so-15 veltuvasti kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan liuoksesta, joka on isotooninen potilaan veren kanssa. Siten tällaiset formulat sisältävät mukavimmin tislattua vettä, 5 % dektroosia tislatussa vedessä tai fysiologista 20 suolaliuosta sekä kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti ja farmakologisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa, joka asianmukaisesti liukenee näihin liuottimiin, esimerkiksi isetionaattia tai metaanisulfonaattia, edullisesti jälkimmäistä.
25 Edellä mainittujen aineosien lisäksi nämä farma seuttiset formulat voivat sisältää yhtä tai useampaa apuainetta, joita ovat laimennusaineet, puskurit, makuaineet, sideaineet, pinta-aktiiviset aineet, sakeutusai-neet, liukastusaineet, säilöntäaineet (hapettumisenesto-30 aineet mukaanliuettuina), tms.
Seuraavat esimerkit annetaan keksinnön valaisemiseksi, eikä niitä pidä millään tavoin ymmärtää keksintöä rajoittaviksi. Kaikki lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteina.
35 Kaikki liuottimet olivat reagenssilaatua, ja niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta seuraavin poikkeuksin.
i9 8 5 263 THF kuivattiin tislaamalla Na/K-lejeeringistä typen alla (^) ja käytettiin välittömästi. Tolueeni (PhCH^) tislattiin Cal^sta typen alla ja säilytettiin 3 A:n molekyyliseulojen päällä. Käytetyt reagenssit olivat reagenssilaatua, ja 5 niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta ellei toisin mainita. Reagenssien ja kemikaalien valmistajien koko nimi ja osoite annetaan mainittaessa aine ensimmäisen kerran. Sen jälkeen käytetään nimen lyhennettä.
Prcparatiivinen HPLC tehtiin Waters Prep LC/System 10 500A -laitteella käyttäen kahta 500 g:n silikageenipatruunaa (SiC^), ellei toisin mainita. Puhdistuksiin käytetty SiC>2 oli "flash chromatography" -silikageeliä (E. Merck, silica gel 60, 230-400 mesh). Sopivan kokoinen sintteripylväs täytettiin noin 3/4 tilavuudeltaan SiC^lla. ja pakattiin 15 tasaisesti naputtelemalla sintterin ulkopintaa. SiC^-kerrok-sen päälle laitettiin sitten suodatinpaperipala ja puhdistettavan aineen liuos levitettiin tasaisesti pinnalle. Imemällä varovasti imupullon kautta saatiin eluentti kulkemaan nopeasti kerroksen läpi. Sopivan kokoiset fraktiot 20 yhdistettiin tarvittaessa ja käsiteltiin edelleen.
Kaikille esimerkeissä esitetyille kaavan I mukaisille yhdisteille saatiin tyydyttävät alkuaineanalyysitulokset.
Kun välituotteista tai lähtöaineista tehtiin alkuaineanalyysit, ilmoitetaan tutkitut alkuaineet, esimerkiksi (C, H, N) 25 tai (C, H, Cl), jne. Kaikissa edellä mainituissa alkuaine-analyyseissä kokeellisesti määritetyt arvot poikkesivat korkeintaan + 0,4 % teoreettisesta arvosta.
Lähtöaineiden valmistus *; Esimerkki A
-30 A. 6-kryseenikarbaldehydi 5 l:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu ylä-puolisella mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla, jäähdyttimellä ja typensyöttöputkella, lisättiin krysee-niä (Eastman Kodak Co., Rochester, N.Y. 14650, 100 g, 35 0,438 mol) ja o-diklooribentseeniä (2500 ml). Nestettä lämmitettiin, kunnes kaikki isot kappaleet kiinteää ainetta liukenivat (80°C), ja jäähdytettiin sitten nopeas- 20 8 52 63 ti, jolloin saatiin pieniä kiteitä. Jäähdytettiin edelleen jää-suolahauteella 5°C: seen ja lisättiin SnCl4 (Aldrich Chemical Co. , Milwaukee, Wis. 53201, 98 %, 228,2 g 0,876 mol, 102,4 ml) yhtenä annoksena. Lämpötilamuutoksia ei tapahtunut. Pitäen 5 astian lämpötila alle 5°C:na lisättiin o<, cX-dikloorimetyyli-metyylieetteriä (Aldrich, 70,48 g, 0,613 mol, 55,45 ml) pisaroittain tunnin aikana. Saatu suspensio lämmitettiin hitaasti 40°C:seen 4 h:n aikana ja sekoitettiin vielä 16 h. Huomattavaa HCl:n vapautumista tapahtui lämmityksen ja 10 40°C:ssa tapahtuneen reaktion alkuvaiheen aikana. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 10°C:seen ja hydrolysoitiin lisäämällä varovasti 1 1 kylmää vettä. 4 h:n kuluttua kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros suodatettiin, kuivattiin vedettömällä Na2SO^:lla (Mallinckrodt Co., St. Louis, 15 Mo., 100 g) ja suodatettiin uudelleen. Kirkas keltainen liuos jaettiin kahteen osaan ja johdettiin "flash chromatography" -silikageelin läpi (E. Merck, silica gel 60, 230-400 mesh, 500 g) käyttäen tolueenia eluenttina ja keräten 500 ml:n fraktioita. Täten erottui reagoimaton kryseeni 20 (3 g) aldehydistä ja polaarisemmasta tuotteesta. Aldehydiä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja tolueeni poistettiin. Tämän menettelyn aikana muodostui kiteitä, ja ne poistettiin ajoittain suodattamalla. Tuote kuivattiin vakuumi-uunissa (60°C); 6-kryseenikarbaldehydiä saatiin 89,46 g 25 (79,7 %), sp. 167-196°C.
Esimerkki B
10-metyylitio-9-antraseenikarbaldehydi V. Rogovikin et ai. menettelyä ^Zh. Org. Khim. 3 (1969) 13157 muunnettiin seuraavasti: 2 l:n kolmikaula-30 kolviin, joka oli varustettu sekoitussauvalla, jäähdytti-mellä, lisäyssuppilolla, lämpömittarilla, typensyöttö-putkella ja kuplituslaitteella, laitettiin 10-kloori-9-antraseenikarbaldehydiä (Aldrich, 28,0 g, 0,116 mol) ja ; DMF:a (Aldrich, 1 1). Kiinteä aine liukeni, kun reaktio- 35 seos lämmitettiin 60°C:seen. Lisäyssuppilo täytettiin liuoksella, jossa oli Na2S (Mallinckrodt, 28 g, 0,116 mol) 2i 85263 30 ml:ssa vettä. Tämä liuos lisättiin nopeasti kolviin, jolloin tapahtui melkoista räiskymistä tummanpunaisen tiolaatin muodostuessa. Reaktioseosta sekoitettiin 65°C:ssa 45 min ja jäähdytettiin sitten 30°C:seen (jäähaude).
5 Sitten kolviin lisättiin CH^I (Aldrich, 27,36 g, 0,193 mol) pisaroittain 5 min:n aikana. Liuoksen väri muuttui tummanpunaisesta keltaiseksi 3 h:n kuluttua. 15 min:n kuluttua reaktioseokseen lisättiin 1 1 vettä. Muodostunut keltainen kiinteä aine kerättiin suodattamalla, liuotettiin kuumaan 10 tolueeniin (500 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin suodatusapuaineen (Celite, tavaramerkki) läpi. Suurin osa tolueenista poistettiin ja saatu öljy sekoitettiin heksaa-nin (200 ml) kanssa, jolloin saatiin kirkkaankeltainen kiinteä aine. Tuote kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 25,04 g 15 (86 %) 10-metyylitio-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 98,5- 99°C, (C, H, S) .
Esimerkki C
10-(2-kloorietyyli)-9-antraseenikarbaldehydi Vilsmeier-reaktiolla /L.F. Fieser, Org. Syn. Coll.
20 Voi III, (1955) 9§7 valmistettiin 10-(2-kloorietyyli)-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 158-159°C, (PhCH^/CH^OH), (C, H, Cl), 9-vinyyliantraseenista (Aldrich).
Esimerkki D
A. 1,10-dikloori-9-antraseenikarbaldehydi ja 4,10-25 dikloori-9-antraseenikarbaldehydi V.I. Rogovikin et ai. menetelmällä /Zh. Org. Khim 3 (1967) 1315? valmistettiin 1-klooriantrakinonista (Aldrich) 1.10- ja 4,10-dikloori-9-antraseenikarbaldehydien seos.
Nämä yhdisteet erotettiin preparatiivisella HPLC:lla käyt- 30 täen eluenttina tolueenia, jolloin saatiin 3,05 g (14 %) 1.10- dikloori-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 180,5-183°C (Rf = 0,64, Si02, PhCH3), (C, H, Cl), ja 0,59 g (3 %) 4.10- dikloori-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 167-170°C, (Rf = 0,57, Si02, PhCH3) , (C, H, Cl).
22 85263
Esimerkki E
A. 10-bromi-9-antraseenikarbaldehydi Tämä aine valmistettiin 9,10-dibromiantraseenista (Eastman 20 g, 60 mmol) muuntamalla R. Kuhnin ja H. Fische-5 rin menetelmää ^Chem. Ber. 94 (1961) 30607· Tässä menetelmässä reaktioseos jäähdytettiin -78°C:seen ennen nBuLirn lisäystä. Tuloksena oleva seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan 1 h:n aikana ja sitä refluksoitiin sitten, kunnes kiteinen lähtöaine katosi. Sitten seos jäähdytettiin 10 -78°C:seen ja lisättiin DMF kerralla. Kolvi lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja reaktio pysäytettiin 1 M HBr:lla (200 ml). Kaksifaasiseos uutettiin sitten C^C^slla (3 x 500 ml). Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raaka-15 tuote. Se puhdistettiin preparatiivisella HPLCrlla käyttäen tolueenia eluenttina. Liuottimen poiston jälkeen saatiin 13,06 g (76 %) 10-bromi-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 215-216°C /kirj. 218°C, P. Kuhn ja H. Fischer Chem. Ber. 94 (1961) 306 07r (C, H, Br) .
20 Esimerkki F
4,5-dikloori-9-antraseenikarbaldehydi H.O. Housen et ai. menetelmällä /j. Org. Chem. 38 (1973) 11677 valmistettu 1,8-diklooriantraseeni formyloi-tiin esimerkin A mukaisesti (paitsi että käytettiin 25 CH2CI2 liuottimena reaktiossa), jolloin saatiin 4,5-dikloo-ri-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 218-220°C, (PhCH^/CH^OH), (C, H, Cl), /kirj. 224-226°C, E.L. Stogryn, J. Med. Chem.
17 (1974) 5637-
Esimerkki G
30 Fluorianteenin formylointi
Fluorianteeni (Aldrich, 100 g, 0,49 mol) formyloitiin esimerkin A mukaisesti (mutta käytettiin CH2CI2 liuottimena reaktiossa). Raakatuote johdettiin Siedin läpi (1000 g) käyttäen tolueenia eluenttina (3 1). Aldehydien seoksia 35 sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 115 g epäpuhdasta keltaista öljyä. Se 23 85263 liuotettiin 500 mlraan CI^C^ ja laimennettiin 1 l:ksi heksaanilla. Muodostui keltainen sakka, joka eristettiin suodattamalla. Kiinteä aine (joka oli 3-fluorianteeni-karbaldehydiä) kiteytettiin C^C^sn ja heksaanin seoksesta 5 ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 45,7 g puhdasta tuotetta. Suodos lisättiin jäljellä olevaan epäpuhtaaseen seokseen ja liuotin poistettiin. Jäljelle jäänyt materiaali puhdistettiin kromatografisesti Si02:lla (1000 g) käyttäen tolueenia eluenttina. Tästä seoksesta saatiin kolmea alde-10 hydiä (suurin osa 3-isomeeria). Eristetyt kokonaismäärät, tuotteiden nimet ja niiden TLC-käyttäytyminen (SiC^/PhCH^) esitetään seuraavassa.
I. 3-fluoranteenikarbaldehydi 68,73 g (61 %), sp. 103-104,5°C (Rf = 0,27, (C, H), /kirj. 98-99°C, N. Campbell 15 ja N.H. Wilson, Chem. and Ind. (1970) 11147· II. 7-fluoranteenikarbaldehydi 2,10 g (2 %), sp. 139-141°C, (C, H), Rf = 0,38.
III. 8-fluoranteenikarbaldehydi 24,8 g (22 %), sp.
91,5-93°C, (C, H), (Rf = 0,19).
20 Esimerkki H
4-kloori-9-antraseenikarbaldehydi 1-klooriantraseeni, joka oli valmistettu 1-kloori-antrakinonista (Aldrich) H.O. Housen et ai. /J. Org. Chem. 38 (1973) 11677 menetelmällä, formyloitiin esimerkin A 25 mukaisesti (paitsi että käytettiin liuottimena C^C^) , jolloin saatiin 4-kloori-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 129-131°C (PhCH3/CH3OH), (C, H, Cl).
Esimerkki I
10-metyylisulfinyyli-9-antraseenikarbaldehydi 30 1 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu varsisekoittimella ja tiputussuppilolla, laitettiin 10-metyylitio-9-antraseenikarbaldehydiä (esimerkki B, 12,0 g, 48 mmol) ja 450 ml C^C^· Saatu liuos jäähdytettiin 5°C:seen jäähauteella. Liuos, jossa oli MCPBA:a (Aldrich, 35 85 %, 9,64 g, 48 mmol) 350 mlrssa CH2Cl2, lisättiin sitten pisaroittain pulloon 1 h:n aikana. Reaktioseoksen annettiin 24 85263 lämmetä huoneen lämpötilaan tunnin ajan ja pestiin sitten 5 % NaHCO^-liuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin (Na2SO£), suodatettiin, väkevöitiin 500 ml:ksi ja johdettiin SiC>2:n läpi (250 g) käyttäen tolueenia (5 1) eluenttina. Sitten 5 eluoitiin haluttu tuote Sioista käyttäen eluenttina EtOAc (2 1). Liuotintilavuus pienennettiin 100 ml:ksi ja laimennettiin 700 ml:ksi heksaanilla. Syntynyt keltainen kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 11,98 g (94 %) 10-metyylisulfinyyli-9-antraseenikarbalde-10 hydiä, sp. 182-184°C (C, H, S).
Esimerkki J
2-trifenyleenikarbaldehydi Käyttäen esimerkissä A esitettyä formylointimenet-telyä (paitsi että reaktiolämpötila oli 85°C) valmistettiin 15 trifenyleenistä (Aldrich) 2-trifenyleenikarbaldehydiä, sp. 160-161,5°C, (CH2C12/CH30H), (C, H).
Esimerkki K
10-metoksi-9-antraseenikarbaldehydi 2 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu 20 tislauskolonnilla, lämpömittarilla ja jäähdyttimellä, laitettiin 15-kruunu-5:a (Aldrich, 25,89 g, 0,118 mol), NaOCH3 (Aldrich, 7,62 g, 0,141 mol) ja CH^OH (50 ml). 5 min:n kuluttua lisättiin 10-kloori-9-antraseenikarbaldehydiä (Aldrich, 28,4 g, 0,118 mol) ja 900 ml kuivaa tolueenia 25 kirkkaaseen värittömään liuokseen. Liuotinta tislattiin pois, kunnes kolonnin lämpötila kohosi 108°C:seen (300 ml). Lisättiin kuivaa tolueenia siten, että kokonaistilavuudeksi tuli 1 1. Reaktioseosta refluksoitiin 4 h, jäähdytettiin ja kaadettiin Si02_kerrokselle (1000 g), joka oli sintteri-30 pohjaisessa lasisuppilossa. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesta käyttäen tolueenia eluenttina (5 1). Tuotetta sisältävät fraktiot (250 ml) yhdistettiin (noin 3 1) ja liuottimen tilavuus pienennettiin 500 ml:ksi. Muodostuneet kullanhohtavat kiteet suodatettiin, jolloin saatiin kui-35 vauksen (50°C) jälkeen 15,6 g tuotetta. Suodoksen tilavuus pienennettiin 200 ml:ksi, jolloin liuoksesta saostui lisää 25 85263 tuotetta, joka suodatettiin, jolloin saatiin vielä 6,1 g tuotetta. Nämä kaksi erää yhdistettiin, jolloin saatiin 22,51 g (81 %) 10-metoksi-9-antraseenikarbaldehydiä, joka käytettiin jatkoreaktioihin ilman lisäpuhdistusta. Uudel-5 leenkiteyttämällä saatiin analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 164,5-166,5°C (PhCH3), (C, H), Zkirj. sp. 165°C, J.B. Conant ja M. Bramann, J. Amer. Chem. Soc. 50 (1928) 23057.
Esimerkki L
10 10-formyyli-9-antraseenikarbonitriili 25 ml:n kaksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä, lämpömittarilla, typen-syöttöputkella ja kuplituslaitteella sekä sekoitussauvalla, laitettiin 10-kloori-9-antraldehydiä (Aldrich, 5 g, 21 mmol), 15 CuCN (Fisher Scientific Company, 711 Forges Ave., Pittsburgh, pA 15219, 2,14 g, 24 mmol), N-metyylipyrrolidonia (100 ml), DMF:a (15 ml) ja bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridia (Fluka, 0,08 g, 0,1 mmol). Seos kuumennettiin 170°C:seen ja sekoitettiin 15 h typen alla. Seoksesta tuli homogeenista 20 1,5 h:n kuluttua. Reaktioseos jäähdytettiin 70°C:seen ja kaadettiin liuokseen, jonka koostumus oli 16 g FeCl3.6H20 (Mallinckrodt), 70 ml 1,0 M HC1 ja 400 ml H20. Saatua seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 1 h, suodatettiin ja oranssi raakatuote eristettiin. Tuote liuotettiin kuumaan tolueeniin 25 (11) ja johdettiin pienen Si02-määrän (100 g) läpi. Sitten suodos väkevöitiin 75 ml:ksi ja laimennettiin heksaanilla (200 ml). Muodostunut oranssi kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,17 g (68 %) 10-formyyli-9-antraseenikarbonitriiliä, sp. 270-275°C, 30 (C, H, N) .
Esimerkki M
9,10-dihydro-9,10-diokso-l-antraseenikarboksyylihappo
Bentsantroni (Aldrich, tekn. laatu) puhdistettiin kromatografisesti Sioilla käyttäen eluenttina PhCH^ 35 (saanto 83 %), sp. 172-172,5°C Zkirj. 170-171°C, O. Bally ja R. Scholl, Ber 44 (1911) 1656/.
26 85263
Puhdistettu bentsantroni (63,7 g, 0,177 mol) liuotettiin jääetikkaan (15 ml) 90°C:ssa ja sekoitettiin mekaanisella sekoittimella. Jäähdytettiin 80°C:seen ja lisättiin kiinteää CrO^ (Mallinckrodt, 200 g, 2 mol) noin 5 g:n 5 annoksina noin 4 h:n aikana. Eksoterminen reaktio piti seoksen lämpötilan noin 80°C:na tämän ajan ja seoksesta vapautui CC^a. Kun CO^in kehitys loppui ja reaktioseoksen lämpötila aleni, kytkettiin lämpöhaude takaisin päälle ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Sen jälkeen tumman-10 vihreään liuokseen lisättiin 1,5 1 vettä. Reaktioseos suodatettiin, jolloin saatiin tummanruskea kiinteä aine, jota pestiin metanolilla (200 ml), kunnes pesuliuos oli väritöntä. Saatu kiinteä aine liuotettiin kuumaan metoksietano-liin (21) ja suodatettiin suodatusapuaineen läpi (Celite, 15 tavaramerkki) mustan kiinteän jäännöksen poistamiseksi. Liuoksen tilavuus pienennettiin noin 75 ml:ksi (muodostui jonkin verran kiinteää ainetta) ja laimennettiin metanolilla (100 ml), jolloin saatiin tuote. Tämä materiaali suodatettiin, jolloin saatiin 32,0 g (46 %) kullanruskeaa 9,10-di-20 hydro-9,10-diokso-l-antraseenikarboksyylihappoa, sp. 287-289°C, (C, H), /kirj. 293-294°C, Chemistry of Carbon Compunds Illb, toim. E.H. Rodd (1956) 1419, Elsevier,
New York7· 1-antraseenikarboksyylihappo 25 5 l:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu jääh- dyttimellä, lämpömittarilla ja yläpuolisella sekoittimella, lisättiin 9,10-dihydro-9,10-diokso-l-antraseenikarboksyyli-happoa (90 g, 0,357 mol), sinkkipölyä (Mallinckrodt, 250 g, 3,82 mol), CuS04'5H20 (Mallinckrodt, 5 g) ja 28 % NH^OH-30 liuosta (Mallinckrodt, 2500 ml). Seosta lämmitettiin hitaasti, kunnes saatiin tummanpunainen liuos lämpötilan kohotessa 85°C:seen. Liuoksen väri vaaleni 3,5 h:n kuluttua keltaiseksi. Reaktioseosta lämmitettiin vielä 1 h, jäähdytettiin sitten ja ylimääräinen sinkki poistettiin suodattamalla.
35 Suodatuskakku pestiin NH^OH-liuoksella (100 ml) ja heitettiin pois. Suodoksen pH säädettiin varovasti l:ksi annoksit- 27 85263 tain lisätyllä väkevällä HClrlla 1 h:n aikana, jolloin saatiin vaaleanvihreä sakka, joka erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä (200 ml) ja uudelleenkiteytet-tiin kerran metoksietanolin ja veden seoksesta (joka sisäl-5 si pienen määrän HC1), suodatettiin ja kuivattiin 75°C:ssa, jolloin saatiin 65 g (82 %) 1-antraseenikarboksyylihappoa, sp. 249-250°C (C, H), /kirj. sp. 245°C; Chemistry of Carbon Compunds Illb, toim. E.H. Rodd (1956) 1373 Elsevier,
New York/.
10 (1-antryyli)metanoli 500 ml:n kaksikaulakolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, tiputussuppilolla, jossa oli typensyöttö-putki, ja sekoitussauvalla, laitettiin 1-antraseenikarboksyylihappoa (6,88 g, 31 mmol) ja kuivaa THF (250 ml).
15 Lisäyssuppiloon lisättiin ΒΗ^ίη 1 M liuos THF:ssa (Aldrich, 50 ml, 50 mmol) putken avulla. BH^-liuos lisättiin reaktio-seokseen tunnin aikana ja liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin CH^OH, kunnes i^in muodostus loppui. Kolviin lisättiin 5 ml vettä ja sitten 20 5 ml 1 N HC1. Liuottimet poistettiin ja kolviin lisättiin 100 ml tolueenia. Sitten myös tolueeni poistettiin. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin EtOAc:n ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 4,3 g (67 %) (1-antryyli)metano-lia, sp. 124-125°C, (C, H), kirj. 124-125°C, S. Akiyama 25 et ai. Bull. Chem. Soc. Jap. (1962) 35.
1-antraseenikarbaldehydi 2 l:n pyöreäpohjäiseen kolviin, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja magneettisauvalla, laitettiin (1-antryyli)-metanolia (21,0 g, 0,10 mol), CI^C^ (1200 ml) ja pyridi-30 niumkloorikromaattia (PCC) (Aldrich, 32,33 g, 0,15 mol). Sitten seosta refluksoitiin 5 h. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin silikageelin (400 g) läpi käyttäen tolueenia eluoivana liuottimena. Ensimmäinen litra liuosta otettiin talteen ja väkevöitiin, jolloin saatiin 16 g raakatuotetta.
35 Tämä tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLC:lla käyttäen eluenttina tolueenia. Liuotin poistettiin ja puhdas 28 8 5 2 6 3 tuote kiteytettiin uudelleen tolueenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 14,0 g (67 %) 1-antraseenikarbaldehydiä, sp. 130-131,5°C (C, H) /kirj. sp. 126,5-127,5°C, P.H. Gore, J. Chem. Soc. (1959) 16167.
5 Esimerkki N
(10-bromi-l-antryyli)metanoli 10-bromi-l-antraseenikarboksyylihappo, joka oli valmistettu 1-antraseenikarboksyylihaposta (esimerkki M)
E. Barnettin, J.W. Cookin ja H.H. Graigerin menetelmällä 10 /Ber. 57B(1924) 17757, pelkistettiin esimerkin 18 C
mukaisesti BH3:lla THF:ssa, jolloin saatiin (10-bromi-l-antryyli )metanol ia, sp. 125-127°C (EtOAc/heksaani) (C, H,
Br) .
10-bromi-l-antraseenikarbaldehydi 15 Hapettamalla (lO-bromi-l-antryyli)metanoli esimerkin M mukaisella menetelmällä PCC:lla saatiin 10-bromi-l-antra-seenikarbaldehydiä, sp. 134,5-135,5°C (PhCH^/heksaani) (C, H, Br).
Esimerkki O
20 2-kloori-9-antraseenikarbaldehydi ja 3-kloori-9- antraseenikarbaldehydi 2-klooriantrakinonista (Aldrich) H.O. Housen et ai. menetelmällä /J. Org. Chem. 38 (1973) 11677 valmistettu 2- klooriantraseeni formyloitiin esimerkin A mukaisesti
25 (paitsi että käytettiin liuottimena CH2CI2)t jolloin saatiin 4:1 seos 2-kloori- ja 3-kloori-9-antraseenikarbaldehydejä (87 %). Trituroimalla materiaalia metanolilla saatiin aikaan ensisijaisesti 2-kloori-9-antraseenikarbaldehydin kiteytyminen ja kiteyttämällä edelleen tolueenin ja heksaanin seok-30 sesta saatiin puhdas 2-kloori-isomeeri, sp. 149-150°C
7kirj. 158-150°C, GB-patenttijulkaisu 1 149 557/. Metanoli-trituroinnin suodos (R^ = 0,48, SiC^f PhCH^) puhdistettiin edelleen preparatiivisella HPLC:lla, jolloin saatiin puhdas 3- kloori-9-antraldehydi, sp. 122-123,5°C (PhCH^/heksaani) 35 (C, H, Cl). (Rf = 0,48, SiC^, PhCH3) .
29 85263
Esimerkki P
10-etyylitio-9-antraseenikarbaldehydi
Esimerkissä B kuvatulla menetelmällä valmistettiin 10-kloori-9-antraseenikarbaldehydistä (Aldrich) ja etyyli-5 jodidista (Fisher) öljy, joka kiinteytyi 10-etyylitio-9-antraseenikarbaldehydiksi, sp. 74-75,5°C (C, H, S).
Esimerkki Q
10-((2-hydroksietyyli)tio)-9-antraseenikarbaldehydi
Esimerkin B mukaisella menetelmällä (paitsi että 10 alkylointireaktio tehtiin 1 h 65°C:ssa) valmistettiin 10-kloori-9-antraseenikarbaldehydistä (Aldrich) ja 2-jodi-etanolista (Aldrich) 10-((2-hydroksietyyli)tio-9-antraseeni-karbaldehydiä, sp. 103-104°C, (PhCH^/heksaani), (C, H, S).
Esimerkki R
15 2,10-diklooriantraseenikarbaldehydi ja 3,10-dikloori- 9- antraseenikarbaldehydi V.I. Rogovikin et ai. menetelmällä /Zh. Org. Khim.
3 (1967) 13157 valmistettiin 2-klooriantrakinonista (Aldrich) seos, joka sisälsi noin suhteessa 1:1 2,10- ja 20 3,10-diklooriantraseenikarbaldehydejä (68 %). Osa seoksesta erotettiin preparatiivisella HPLCslla käyttäen kierrätys-tekniikkaa (shave/recycle), jolloin saatiin 2,10-dikloori- 9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 175,5 - 176,5°C (PhCH^), (C, H, Cl) ja 3,10-dikloori-9-antraseenikarbaldehydiä, 25 sp. 173,5-175°C (PhCH^), (C, H, Cl). Loppuosa tästä materiaalista käytettiin seoksena.
Esimerkki S
10- etoksi-9-antraseenikarbaldehydi
Muuten esimerkin K mukaisesti, mutta käyttäen NaOEt:n 30 (Aldrich) ja EtOH:n seosta NaOCH^/CH^OH-seoksen sijasta, valmistettiin 10-kloori-9-antraldehydistä (Aldrich) 10-etoksi-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 88-90°C (CHj/C^/ heksaani), (C, H).
Esimerkki T
35 10-(2-hydroksietyloksi)-9-antraseenikarbaldehydi 3 l:n kaksikaulakolviin, joka oli varustettu 30 85263 lämpömittarilla, jäähdyttimellä, sekoitussauvalla, typen-syöttöputkella ja kuplituslaitteella, laitettiin KOtBu (MCB Manufacturing Chemists Inc., 2909 Highland Ave., Cincinnati, OH, 45212, 25 g, 0,22 mol), etyleeniglykolia 5 (1500 ml) ja 10-kloori-9-antraldehydiä (Aldrich, 50 g, 0,207 mol). Seosta sekoitettiin 100°C:ssa 1,5 h. Lisättiin vielä 5 g (0,207 mol) KOtBu ja sekoitusta jatkettiin 0,5 h. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kylmään veteen (1500 ml), sekoitettiin 10 min ja otettiin sakka talteen 10 suodattamalla. Keltainen kiinteä aine liuotettiin 1 Iraan CH2CI2 ja johdettiin Si02:n läpi (100 g) käyttäen 9 1 CH2Cl2· CH2C12 heitettiin pois ja haluttu tuote eluoitiin etyyliasetaatilla (12 1). Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 50°C:ssa tapahtu-15 neen kuivauksen jälkeen 10-(2-hydroksietyloksi)-9-antrasee-nikarbaldehydiä 28,82 g (53 %), sp. 142-144°C, (CH2CI2/ heksaani), (C, H).
Esimerkki U
10-metyylisulfonyyli-9-antraseenikarbaldehydi 20 10-metyylitio-9-antraseenikarbaldehydi (4,50 g, 17,83 mmol) liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml) ja jäähdytettiin 0°C:seen jäähauteella. Liuokseen, jota sekoitettiin magneettisekoittimella lisättiin pisaroittain 15 minrn aikana m-klooriperbentsoehapon (Aldrich, 85 %, tekn.
25 laatu, 7,08 g, 35,76 mmol) liuos 250 mlrssa CH2CI2· Jää-haude poistettiin ja kirkasta liuosta sekoitettiin 2 h.
Liuos pestiin ensin 10 % Na2S203-liuoksella (500 ml) ja sitten kylläisellä Na2CC>2-liuoksella (2 x 100 ml) . Liuotin poistettiin ja raakatuote johdettiin silikageelin läpi 30 (200 ml) sintteriputkessa käyttäen CH2CI2 eluenttina (500 ml). Liuotin poistettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka uudelleenkiteytettiin C^C^/EtOH-seoksesta, jolloin saatiin 10-metyylisulfonyyli-9-antraseenikarbaldehydi, sp. 216-217°C (G, H, S) .
3i 85263
Esimerkki V
10-(2-metoksietoksi)-9-antraseenikarbaldehydi KOtBu (MCB Manufacturing Chemists Inc., 18,2 g, 0,162 mol) metoksietanolissa(1000 ml) käsiteltiin 10-kloori-5 9-antraldehydillä (Aldrich, 25 g, 0,104 mol) ja refluksoi-tiin 2 h. Jäähdytetty reaktioseos laimennettiin vedellä (51) ja syntynyttä öljyä sekoitettiin 2 h, kunnes kiinteytyminen tapahtui. Suodatettu kiinteä aine käsiteltiin kro-matografisesti Sioilla (500 g) käyttäen metyleenikloridia 10 eluenttina, jolloin saatiin 26,9 g (92 %) 10-(2-metoksi-etoksi)-9-antraseenikarboksialdehydiä, sp. 87-88°C (C, H), (CH2Cl2/heksaani) (= 0,16, Si02, CH2C12).
Esimerkki W
10-morfoiino-9-antraseenikarbaldehydi 15 10-kloori-9-antraseenikarboksialdehydiä (Aldrich, 25 g, 0,104 mol) kuumennettiin morfoliinissa (MCB, tekn.
500 ml) 55°C:ssa typen alla 17 h. Reaktioseos kaadettiin veteen (2 1). Suodatettu sakka käsiteltiin kromatografi-sesti Sioilla (1 kg) käyttäen tolueenia (4 1) alkueluent-20 tina lähtöaineen ja sivutuotteiden poistamiseksi. Oranssi tuote eluoitiin sitten Cl^C^slla (2 1), jolloin saatiin 10,58 g (35 %) 10-morfolino-9-antraseenikarboksialdehydiä, sp. 182-184°C (pehmenee 175°C:ssa), (C, H, N), (R^ = 0,16, Si02, CH2C12).
25 Esimerkki X
12-kloori-6-kryseenikarbaldehydi 6-kloorikryseeni (Cambridge Chemical, 70 g, 0,266 mol) formyloitiin esimerkin A mukaisesti, paitsi että käytettiin CH2C12 (2500 ml) reaktioliuottimena. Käsittelemällä 30 kromatografisesti Sioilla (1 kg) käyttäen etyyliasetaattia eluenttina saatiin 19,1 g (25 %) 12-kloori-6-kryseenikarb-aldehydiä, sp. 255-257°C (EtOAc), (R^ = 0,42, Si02/ tolu-eeni) .
Esimerkki Y
35 10-(imidatsol-l-yyli)-9-antraseenikarbaldehydi
Liuokseen, jossa oli 10-kloori-9-antraldehydiä 32 8 5263 (Aldrich, 15 g, 0,062 mol), imidatsolia (Aldrich, 10,2 g, 0,15 mol) ja DMF (300 ml), lisättiin 55°C:ssa KOtBu (MCB, 7,9 g, 0,07 mol) ja sekoitettiin 30 min. Reaktioseos kaadettiin 0,1 M NaOH-1luokseen (1500 ml). Suodatettu sakka 5 käsiteltiin kromatografisesti SiC^Jlla (500 g) käyttäen metyleenikloridia (3 1) alkueluenttina lähtöaineen ja sivutuotteiden poistamiseksi. Keltainen tuote eluoitiin sitten etyyliasetaatilla (2 1), jolloin saatiin 12,29 g (73 %) 10-(imidatsol-l-yyli)-9-antraseenikarbaldehydiä, 10 sp. 194-196°C, (C, H, N), (EtOAc) , (Rf = 0,38, Si C>2, EtOAc) .
Esimerkki Z
2-etyyliantraseeni 5 l:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu jääh-dyttimellä, lämpömittarilla ja yläpuolisella sekoittimella, 15 laitettiin 2-etyyliantrakinonia (Aldrich, 120 g, 0,51 mol), Zn-pölyä (Mallinckrodt, 300 g, 4,59 mol), CaSO^-ö^O (Mallinckrodt, 3,0 g) ja 28 % NH^OH-liuosta (Mallinckrodt, 2800 ml). Lämpötilaa nostettiin, kunnes alkuperäinen tummanpunainen väri vaaleni (noin 6 h). Sitten reaktioseos suoda-20 tettiin. Suodos uutettiin EtOAc:11a, samoin kiinteä sinkki. EtOAc-liuokset yhdistettiin ja liuotin poistettiin. Jäännöstä refluksoitiin seoksessa, jossa oli väkevää HC1 (10 ml) n-PrOH:ssa (100 ml) 2 h. Jäähdytettäessä seos muodostui sakka, joka suodatettiin, pestiin abs. etanolilla (100 ml) 25 ja kuivattiin, jolloin saatiin 40 g (38 %) 2-etyyliantra-seenia, (C, H).
2- ja 3-etyyliantraseeni-9-karbaldehydi 2-etyyliantraseeni (40 g, 0,194 mol) formyloitiin muuten esimerkin A mukaisesti, mutta käytettiin CI^Clj 30 (500 ml) reaktioliuottimena. Käsittelemällä SiC^tlla tolu- eenilla eluoiden saatiin 43,68 g (96 %) 2- ja 3-etyyli-antraseeni-9-karbaldehydien seos.
Esimerkki AA
3,5-difenyyli-7a(7H)-etoksimetyyli-lH,3H,5H-oksatsolo-35 (3,4-c)-oksatsoli
NaH:n 60 % dispersio mineraaliöljyssä (Alfa-Ventron, 33 85263 34,0 g, 0,85 mol) pestiin mekaanisesti sekoittaen kuivalla heksaanilla öljyn poistamiseksi ja suspendoitiin kuivaan DMF:iin (300 ml). Seokseen lisättiin 3,5-difenyyli-lH,3H, 5H-oksatsolo(3,4-c)oksatsoli-7a(7H)-metanolin (208,2 g, 5 0,7 mol, valmistettu J. Piercen, et ai. mukaan /JACS 73 (1951) 2595/) liuos kuivassa DMFrssa (300 ml) pitäen reak-tioseoksen lämpötila 30-35°C:ssa. Suolasuspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 min, laimennettiin kuivalla DMFrlla (200 ml) sekoituksen helpottamiseksi, jäähdytettiin 10 ja käsiteltiin sitten etyylijodidilla (Aldrich, ylimäärin) sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyi 20-35°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ja käsiteltiin sitten varovasti abs. etanolilla (30 ml). Saatu seos laimennettiin Et20:lla (2,5 1) ja syntynyt kiin-15 teä aine poistettiin suodattamalla. Sitten liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin 229,5 g keltaista öljyä, joka sisälsi sekä lähtöainetta että haluttua tuotetta. öljyn kloroformiliuos sekoitettiin Sieniin (200 g) ja liuotin poistettiin. Sitten kiinteä seos lisättiin SiC^-20 kolonnille (800 g). Eluoimalla etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (1:3,5) saatiin 139,7 g (61,3 %) 3,5-difenyyli-7a(7H)-etoksimetyyli-lH,3H,5H-oksatsolo(3,4-c)oksatsolia, sp. 83,5-85°C, (C, H, N). Pääosa tuotteesta käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
25 2-amino-2-etoksimetoksi-l,3-propaanidiolihydro-
kloridi-1/4 H^O
3,5-difenyyli-7a(7H)-etoksimetyyli-lH,3H,5H-oksat-solo(3,4-c)oksatsoli (136 g, 0,42 mol) liuotettiin 6 N HCl:oon (400 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 1,5 h huo-30 neen lämpötilassa. Uutettiin EHOilla (2 x 200 ml) bents-aldehydin poistamiseksi ja vesiliuos väkevöitiin pyöröhaihduttimella värittömäksi öljyksi. Se jäähdytettiin jää-hauteella kiteytymisen aikaansaamiseksi. Muodostunut kiinteä aine lietettiin kylmään CH^CNiiin, suodatettiin, 35 pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin vakuumiuunissa huo-- neen lämpötilassa, jolloin saatiin 71 g (89 %) 2-amino-2- « 85263 etoksimetyyli-1,3-propaanidiolihydrokloridi·1/41^0, sp.
78-79°C, (C, H, Cl, N).
Esimerkki AB
4-atsa-3-hydroksimetyyli-3-metyyli-l-oksaspiro(4.5)-5 dekaani 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidiolin (Aldrich, 303,4 g, 3,0 mol) ja sykloheksanonin (Fisher, 294,5 g, 3,0 mol) liuosta tolueenissa (400 ml) refluksoitiin noin 2 h poistaen vesi atseotrooppisesti. Tuote, joka kiteytyi tolueenista 10 liuoksen jäähtyessä, uudelleenkiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 444,4 g 4-atsa-3-hydroksimetyyli-3-metyyli-1-oksaspiro(4.5)dekaania (80 %), sp. 52-54°C (C, H, N).
4-atsa-3-metoksimetyyli-3-metyyli-l-oksaspiro(4.5)- dekaani 15 NaH:n 60 % dispersio mineraaliöljyssä (Alfa-Ventron, 75 g, 1,9 mol) pestiin mekaanisesti sekoittaen kuivalla heksaanilla öljyn poistamiseksi ja suspendoitiin kuivaan DMF:iin (200 ml). Seokseen lisättiin 4-atsa-3-hydroksi-metyyli-3-metyyli-l-oksaspiro(4.5)dekaanin (27,8 g, 1,5 20 mol) liuos kuivassa DMF:ssa (200 ml) pitäen reaktioseoksen lämpötila 30-35°C:ssa. Tarpeen mukaan lisättiin pieniä määriä DMF:a sekoittamisen helpottamiseksi. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 h, jäähdytettiin ja käsiteltiin metyylijodidilla (Fisher, 234,2 g, 102,7 ml, 1,65 mol) 25 pitäen reaktioseoksen lämpötila 20-30°C:ssa. Seosta sekoitettiin 2 h huoneen lämpötilassa, lisättiin hitaasti abs. etanolia (40 ml) ja laimennettiin kuivalla Et20:lla (3 1). Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin pyörö-haihduttimella. Jäännös jakotislattiin, jolloin saatiin 30 209,7 g (70,3 %) 4-atsa-3-metoksimetyyli-3-metyyli-l- oksaspiro(4.5)dekaania värittömänä nesteenä, kp. 114°C/ 14 mmHg, (C, H, N).
2-amino-3-metoksi-2-metyyli-l-propanoli
Liuosta, jossa oli 4-atsa-3-metoksimetyyli-3-35 metyyli-l-oksaspiro(4.5)dekaania (199 g, 1,5 mol) ja 6 N HC1 (500 ml), refluksoitiin 60 min. Liuoksen jäähtyessä 35 85263 muodostui kaksi kerrosta, joista ylempi, sykloheksanonia sisältävä, poistettiin uuttamalla Et20:lla (2 x 400 ml). Alempi vesikerros väkevöitiin pyöröhaihduttime11a, jolloin saatiin siirappi, joka käsiteltiin sitten ylimäärällä 5 50 % NaOH-liuosta. Syntynyt liete uutettiin dietyylieetterin ja metyleenikloridin seoksella (2:1, 4 x 500 ml) ja sitten metyleenikloridilla (500 ml). Liuotin poistettiin pyörö-haihduttimellä, jolloin saatiin 198 g vaaleaa öljyä. Jako-tislaamalla öljy saatiin 166 g (93 %) 2-amino-3-metoksi-10 metyyli-1-propanolia värittömänä öljynä, kp. 94°C/17 mmHg.
(C, H, N) .
Esimerkki AC
1<X, 2<>> 3 -2-amino-1,3-sykloheksaanidioliasetaatti Tämä yhdiste valmistettiin F. Lichtenthalerin 15 /Ber 96 (1963) 8517 menetelmällä, sp. 177-177°C, (C, H, N), /kirj. 175-177°C, F. Lichtenthaler, Ber. 96 (1963) 8517.
Esimerkki AD
2-isopropyyli-2-nitro-l,3-propaanidioli 2-metyyli-l-nitropropaanin (38,6 g, 0,375 mol, 20 valmistettu N. Kornblumin, B. Tunben ja H. Ungnaden menetelmällä, J. Am. Chem. Soc. 76 (1954) 3029) ja NEt-^n (Eastman 3,79 g, 0,0375 mol) liuos CH^OHrssa (50 ml) lisättiin pisaroittain formaldehydin 37 % vesiliuokseen (Mallinckrodt, 76,2 g, 0,938 mol) sellaisella nopeudella, että reaktio-25 seoksen lämpötila ei ylittänyt 30°C. 72 h:n kuluttua liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen (250 ml). Liuosta uutettiin jatkuvatoimisesti 1 h metyleenikloridilla (1 1). Cl^C^-liuos kuivattiin (MgSO^) , suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 53,3 g 30 2-isopropyyli-2-nitro-l,3-propaanidiolia vahamaisena, valkeana kiinteänä aineena (87 %), sp. 67-72°C /kirj. sp. 87-88°C, B.M. Vanderbilt ja H.B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32 (1940). Ei onnistuttu valmistamaan haluttua tuotetta tällä menetelmällä?.
35 2-amino-2-isopropyyli-l,3-propaanidioliasetaatti ·. Käyttäen esimerkin AM mukaista menetelmää valmistet- 36 8 5263 tiin 2-isopropyyli-2-nitro-l,3-propaanidiolista 98 %:n saannolla 2-amino-2-isopropyyli-l,3-propaanidioliasetaattia, sp. 155-155,5°C. /5.S. Broadbent et ai., J. Heterocyclic Chem. 13 (1975) 337, kuvaavat tämän yhdisteen syntetisoimis-5 ta vapaana emäksenä, sp. 70-72°C._/
Esimerkki AE
Etyyli-N-bentsylideeni-L-alaninaatti Etyyli-N-bentsylideeni-L-alaninaatti valmistettiin G. Storkin et ai. /J. Org. Chem. 41 (1976) 2497 menetel-10 mällä, kp. 98-100°C/0,4 mm /kirj. 100°C/0,3 mm, A. Calcayai et ai. Synthesis (1981) 4457· 2-(2-jodietoksi)tetrahydro-2H-pyraani
Juuri tislattu dihydropyraani (Aldrich, 59,0 g, 0,7 mol) lisättiin pisaroittaan jäähdytettyyn jodietanolin 15 (Aldrich, 98 g, 0,57 mol) liuokseen Etoissa (1 1), joka sisälsi 0,1 g p-tolueenisulfonihappoa (Eastman). Liuosta sekoitettiin 1 h 5°C:ssa. Sitten reaktioseokseen lisättiin kiinteää K2C03 (Mallinckrodt, 5 g) ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin vielä 1 h huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 20 suodatettiin ja kiinteä aine pestiin Et20:lla (1 1). Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja väkevöitiin pyöröhaihdutti-mella (pullossa, joka oli pesty 1 % NEt3:a sisältävällä vedellä). Puhdistamaton 2-(2-jodietoksi)-tetrahydro-2H-pyraani (100 g, 68,9 %) käytettiin sellaisenaan.
25 Etyyli-2-bentsylideeniamino-2-metyyli-4-((tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)-oksi)butyraatti
Litiumdi-isopropyyliamidiliuos valmistettiin lisäämällä pisaroittain n-BuLi:a (Aldrich, 1,6 M heksaanissa, 228 ml, 0,365 mol) liuokseen, joka sisälsi di-isopropyyli-30 amiinia (Aldrich, 51,6 g 0,51 mol) kuivan THF:n (700 ml) ja kuivan HMPA:n (Aldrich, 40 ml) seoksessa, jonka lämpötila pidettiin 30-40°C:na. Sitten liuos jäähdytettiin -70°C:seen ja lisättiin N-bentsylideeni-L-alaninaatin (74,9 g, 0,365 mol) liuos pisaroittain liuokseen antaen reaktioseoksen 35 lämmetä -20°C:seen usean minuutin aikana. Syntynyt punainen liuos jäähdytettiin sitten -70°C:seen.
37 85263 2-(2-jodietoksi)tetrahydro-2H-pyraani lisättiin sitten liuokseen sellaisella nopeudella, ettei reaktio-seoksen lämpötila noussut yli -65°C:n. Liuoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 5 14 h. Liuoksen tilavuus pienennettiin 300 ml:ksi puhalta malla astiaan kuivaa typpeä viimeisten muutaman tunnin ajan lopullisen käsittelyn helpottamiseksi. Reaktio päätettiin lisäämällä kylläistä NaCl-liuosta (800 ml) ja laimennettiin Et20:lla (800 ml). Eetteri poistettiin ja vesikerros uutet-10 tiin heksaanilla (500 ml). Eetteri- ja heksaanikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin (Na2SO^). Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 124 g öljymäistä punaista raakatuotetta. Alipainetislaamalla (1 % NEt^-vesi-liuoksella pestyissä astioissa) (hauteen lämpötila 210°C/ 15 0,3 mm) saatiin 95 g etyyli-2-bentsylideeniamino-2-metyyli- 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)butyraattia, joka vpc:n mukaan homogeenista, ja jolle saatiin asianmukaiset NMR- ja massaspektrit. Tuote säilytettiin typen alla jääkaapissa ja se käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
20 Etyyli-2-bentsylideeniamino-2-metyyli-4-((tetra- hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)butyraatti Liuos, joka sisälsi etyyli-2-bentsylideeniamino-2-metyyli-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)butyraattia (100,0 g, 0,3 mol) THF:ssa (100 ml), lisättiin hitaasti 25 suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (Alfa-ventron, 22,77 g, 0,6 mol) kuivassa THF:ssa (1 1), ja jota sekoitettiin voimakkaasti, sellaisella nopeudella että seos kiehui rauhallisesti. Kun lisäys oli tehty, seosta refluksoitiin 4 h. Reaktioseos jäähdytettiin ja käsiteltiin peräkkäin 30 vedellä (23 ml), 15 N NaOH:lla (23 ml) ja vedellä (45 ml). Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin THF:11a (200 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja väkevöitiin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin etyyli-2-bentsylideeni-amino-2-metyyli-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)buty-35 raattia (81,1 g, 92,0 %) paksuna öljynä, joka käytettiin sellaisenaan.
38 85263 2-bentsyyliamino-2-metyyli-l/4-butaanidioli Epäpuhdas etyyli-2-bentsylideeniamino-2-metyyli-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi)butyraatti liuotettiin (80,1 g, 0,273 mol) 3 N HCl:oon (128 ml). Seos pestiin 5 5 min:n kuluttua EHOilla (200 ml). Vesiliuos väkevöitiin pyöröhaihduttimella paksuksi öljyksi, joka jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi ylimäärällä 50 % NaOH-liuosta. Muodostunut öljymäinen amiini uutettiin Et20:lla (3 x 200 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin 10 saatiin 63,6 g jäykkäliikkeistä öljyä. Tislaamalla saatiin 49,8 g (94 %) 2-bentsyyliamino-2-metyyli-l,4-butaanidiolia vaaleankeltaisena öljynä (kp. 168-170°C/0,35 mm), (C, H, N). 2-amino-2-metyyli-l,4-butaanidiolihydrokloridi 2-bentsyyliamino-2-metyyli-l,4-butaanidioli (31,08 g, 15 0,149 mol) liuotettiin 95 % EtOH:iin (240 ml), joka sisälsi väkevää HCl (21 ml, 0,25 mol) ja 5 % Pd/C (10,0 g), ja pelkistettiin Parrin laitteessa 2,7 atm:n paineella 37 h huoneen lämpötilassa. Sitten katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella (hauteen 20 lämpötila 60°C), jolloin saatiin 20,91 g 2-amino-2-metyyli- 1,4-butaanidiolihydrokloridia (90,2 %) kirkkaana, jäykkä-liikkeisenä, värittömänä öljynä, jolla oli asiaankuuluvat NMR- ja massaspektrit. Se käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Tämä yhdiste on raportoitu asetaattisuolanaan (G. Cardillo, 25 et ai., Chem. Comm. (1982) 130§7, mutta yhdisteestä ei ole annettu tietoja.
Esimerkki AF
10-klooriantraseeni-l-karboksyylihappo 1-antraseenihappo (24 g, 0,108 mol) käsiteltiin 30 N-kloorisukkiinimidillä (Aldrich, 24 g, 0,18 mol) N-metyyli-pyrrolidinonissa (Eastman, 600 ml) ja pidettiin 90°C:ssa typen alla 1,5 h. Reaktioseos laimennettiin vedellä (3,5 1), suodatettiin, kuivattiin ja sakka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 16,41 g (59 %) 10-kloori-35 antraseeni-l-karboksyylihappoa, sp. 257-277°C (C, H, Cl).
39 85263
Etyyli-10-klooriantraseeni-l-karboksylaatti 10-klooriantraseeni-l-karboksyylihappoa (17,3 g, 0,0674 mol), väkevää I^SO^ (1,0 ml) ja abs. etanolia (500 ml) refluksoitiin 3 vrk käyttäen 4 Ä:n molekyyliseuloja 5 Soxhlet-uuttimessa veden poistamiseksi. Liuotin poistettiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla ja kylläisellä NaHCO^lla. Orgaanisesta kerroksesta poistettiin liuotin, jolloin saatiin 14,86 g (77 %) etyyli-10-klooriantraseeni-1-karboksylaattia, joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
10 10-kloori-l-antraseenimetanoli
Liuokseen, joka sisälsi etyyli- 10-klooriantaseeni-l-karboksylaattia (14,86 g, 0,052 mol) THF:ssa (300 ml), lisättiin LiBH^ (Alfa-Ventron, 1,14 g, 0,052 mol) ja seosta refluksoitiin 16 h. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja pH 15 säädettiin 2:ksi suolahapolla. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (500 ml), kuivattiin ilmassa ja käsiteltiin sitten kromatografisesti Si02:lla (500 g) käyttäen EtOAc eluenttina. Liuotin poistettiin pyöröhaihdut-timella, jolloin saatiin kiinteä aine, joka kiteytettiin 20 CCl^sta, jolloin saatiin 10,3 g (81 %) 10-kloori-l-antra-seenimetanolia, sp. 138-140°C, (C, H, Cl).
10-klooriantraseeni-l-karbaldehydi 10-kloori-l-antraseenimetanoli (8,8 g, 0,036 mol) liuotettiin CH2Cl2:iin, käsiteltiin BaMnO^:lla (Aldrich, 25 15 g, 0,059 mol) 3 vrk ja refluksoitiin hetken aikaa.
Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin preparatiivisella HPLCilla käyttäen PhCH-j eluenttina, jolloin saatiin 6,0 g (69 %) hieman epäpuhdasta 10-klooriantraseeni-l-karboksialdehydiä, joka 30 käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki AG
3-nitro-2,4-pentaanidioli
Liuos, joka sisälsi nitrometaania (Aldrich, 73,3 g, 1,2 mol) ja asetaldehydiä (Eastman, 158,6 g, 3,6 mol), 35 jäähdytettiin jäähauteella. Astiaan lisättiin vettä (80 ml) ja Ca(OH)2 (0,40 g). Seosta sekoitettiin typen alla 8 h, 40 85263 neutraloitiin CC^slla ja suodatettiin. Suodosta uutettiin jatkuvasti Cl^C^illa (1 1) 6 h. Metyleenikloridiuute väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 114,6 g (77 %) epäpuhdasta 3-nitro-2,4-pentaanidiolia vaaleankeltaisena sii-5 rappina. Tämä tuote oli epästabiili ja se käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Myös Z. Eckstein ja T. Urbanski, Roczniki Chem. 26 (1952) 571 kuvaavat tämän yhdisteen synteesiä raakatuotteena.
(2d<, 4c*, 5^, 6 -4,6-dimetyyli-5-nitro-2-fenyyli-l, 3- 10 dioksaani
Liuosta, joka sisälsi edellä valmistettua 3-nitro- 2,4-pentaanidiolien raakaseosta (115 g, 0,77 mol), bents-aldehydiä (Fisher, 81,7 g, 0,77 mol) ja p-tolueenisulfoni-happoa (Fisher, 1,28 g) bentseenissä (400 ml), refluksoi-15 tiin 1,5 h poistaen vettä atseotrooppisesti. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa, raakatuote (monimutkainen seos) liuotettiin abs. etanoliin (150 ml). Muodostuneet kiteet kerättiin 36 h:n kuluttua (huoneen lämpötila) ja kuivattiin, jolloin saatiin 25,8 g halutun tuotteen ja toisen isomeerin 20 5:1 seosta (NMR:n perusteella) (C, H, N). Puhdas (2iX,4iX,5^, 6c*.) -4,6-dimetyyli-5-nitro-2-fenyyli-1,3-dioksaani saatiin uudelleenkiteyttämällä abs. etanolista, sp. 117,5-118°C (C, H, N) .
Meso-3-amino-2,4-pentaanidioliasetaatti 25 Valmistettiin (2(Λ, 4 5C*, 6 cO-4,6-dimetyyli-5-nitro-2- fenyyli-1,3-dioksaanista esimerkin AM mukaisesti, paitsi että lämpötila oli 50°C, ja tuote uudelleenkiteytettiin 95 % etanolista, jolloin saatiin meso-3-amino-2,4-pentaanidioliasetaatti, sp. 108,5-109,5°C (C, H, N).
30 Esimerkki AH
12-etyyli-6-kryseenikarbaldehydi 6-etyylikryseeni (Cambridge Chemical, Inc., 60 g, 0,234 mol) formyloitiin esimerkin A mukaisesti, mutta käyttäen Ct^C^ (1000 ml) reaktioliuottimena. Raakatuote 35 käsiteltiin kromatografisesti SiC^lla (1 kg) käyttäen tolueenia eluenttina, jolloin saatiin 50,38 g (76 %) «ι 85263
12-etyyli-6-kryseenikarbaldehydiä, sp. 138-139°C (C, H). Esimerkki AI
10-(imidatsol-l-yyli)-9-antraseenikarbaldehydi Liuos, joka sisälsi 10-kloori-9-antraldehydiä 5 (Aldrich, 15 g, 0,062 mol), imidatsolia (Aldrich, 10,2 g, 0,15 mol) ja DMF (300 ml), käsiteltiin 55°C:ssa KOtBu:lla (MCB, 7,9 g, 0,07 mol) ja sekoitettiin 30 min. Seos kaadettiin 0,1 M NaOH-liuokseen (1,5 1). Suodatettu sakka käsiteltiin kromatografisesti SiC^zlla (500 g) käyttäen CI^C^ 10 (3 1) alkueluenttina lähtöaineen ja sivutuotteiden poista miseksi. Keltainen tuoteraita eluoitiin sitten etyyliasetaatilla (2 1), jolloin saatiin (liuottimen poiston ja kuivauksen jälkeen) 12,29 g (73 %) 10-(imidatsol-l-yyli)-9-antra-seenikarbaldehydiä, sp. 194- 196°C, (C, H, N), (EtOAc).
15 Esimerkki AJ
12-etoksikryseeni-6-karbaldehydi 6-etoksikryseeni (Cambridge Chemical, Inc., 48 g, 0,176 mol) formyloitiin muuten esimerkin A mukaisesti, mutta käytettiin CI^C^ (1000 ml) reaktioliuottimena. Raaka-20 tuote käsiteltiin eristämisen jälkeen kromatografisesti
SiC^Ha (500 g) käyttäen Cf^C^ eluenttina, jolloin saatiin liuottimen poiston ja kuivatuksen jälkeen 33,7 g (64 %) 12-etoksikryseeni-6-karbaldehydiä, sp. 173,5-176°C (C, H). Esimerkki AK
25 4-kloori-10-(2-hydroksietoksi)-9-antraseenikarb aldehydi 1-kloori- ja 4-kloori-9-antraldehydien isomeeriseos (36,8 g, 0,133 mol) etyleeniglykolissa (1000 ml) ja THFrssa (200 ml) käsiteltiin KOtBurlla (MCB, 12,5 g, 0,11 mol) ja 30 pidettiin 80°C:ssa 14 h. Reaktioseos kaadettiin veteen (2 1). Sakka suodatettiin, pestiin vedellä (500 ml), imettiin kuivaksi ja käsiteltiin sitten kromatografisesti silika-geelillä (500 g) käyttäen Cf^C^ alkueluenttina lähtöaineen ja sivutuotteiden poistamiseksi. Haluttu tuote eluoitiin 35 sitten etyyliasetaatilla, jolloin saatiin liuottimen poiston ja uudelleenkiteytyksen jälkeen (EtOAc:sta) 3,0 g (7,5 %) 42 85263 4-kloori-10-(2-hydroksietoksi)-9-antraseenikarbaldehydiä, sp. 141-145°C, (C, H, Cl) .
Esimerkki AL
3-etyylifluoranteenin formylointi 5 3-etyylifluoranteeni (Cambridge Chemical, Inc., 70 g, 0,304 mol) formyloitiin muuten esimerkin A mukaisesti, mutta käytettiin CH2C12 (1 1) reaktioliuottimena. Käsittelemällä kromatografisesti Sioilla (1 kg) saatiin kolme osittain puhdistunutta tuotetta, joista kukin puhdistui ratkai-10 sevasti preparatiivisella HPLC:lla käyttäen PhCH^ eluent-tina. Kukin tuotteista oli isomeeriseos: a) 3- ja 4-etyylifluoranteeni-7-karbaldehydi: 5,0 g; (6 %) (Rf = 0,55, Si02, PhCH3), (C, H), b) 4-etyylifluoranteeni-3-karbaldehydi ja 3-etyyli- 15 fluoranteeni-2-karbaldehydi: 4,7 g (6 %), (R = 0,49, Si02, PhCH3), (C, H), c) 3- ja 4-etyylifluoranteeni-8-karbaldehydi; 47,3 g (60 %) (Rf = 0,38, Si02, PhCH3>, (C, H), d) 4-etyylifluoranteeni-3-karbaldehydi 20 Seos b (4,7 g) uudelleenkiteytettiin kahdesti CH2Cl2:n ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,83 g (2 % 3-etyylifluoranteenista laskettuna) 4-etyylifluor-anteeni-3-karbaldehydiä, sp. 113,5-116°C (C, H).
Esimerkki AM
25 3-metyyli-3-nitro-2,4-pentaanidioli
Kiinteää NaOH (Mallinckrodt, 286 mg, 7,15 mmol) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3-nitro-2-butanolia (Aldrich, 59,6 g, 0,50 mol) ja asetaldehydiä (Eastman, 132 g, 1,50 mol) vedettömässä DMSO:ssa (MCB, 100 ml).
30 Reaktioseosta sekoitettiin typen alla 5 vrk. Sitten liuokseen lisättiin jääetikkaa (0,5 ml). Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella (hauteen lämpötila 45°C), jolloin saatiin keltainen neste. Se laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin CH2C.l2:lla (5 x 200 ml). Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet 35 pestiin ensin vedellä (50 ml) ja sitten kylläisellä NaCl-liuoksella (50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin.
43 85263
Haihtuvat komponentit poistettiin suodoksesta alipaineessa (ensin vesisuihkupumpulla aikaansaadussa ja sitten 0,1 mm:n paineessa (hauteen lämpötila 50-135°C)), jolloin jäi jäyk-käliikkeinen keltainen neste (53,0 g, 64 %). Se sekoitet-5 tiin etyyliasetaatin ja heksaanin seokseen (1:1) (50 ml) ja käsiteltiin pikakromatografisesti Sioilla (1,5 kg, Merck silica gel 60, 230-400 mesh) käyttäen EtOAc/heksaaniseosta (11 1) eluenttina ja keräten 500 ml:n fraktioita. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin pyörö-10 haihduttimella, jolloin saatiin kaikkiaan 43,5 g (53 %) 3-metyyli-3-nitro-2,4-pentaanidiolien diastereomeeriseosta (kaksi mesomuotoa ja D,L-pari, jotka on helppo erottaa NMR:11a DMSO-d6:ssa).
(+-)-(2R*,3RS,4R*)-3-nitro-3-metyyli-2,4-pentaani-15 dioli ja meso-3-nitro-3-metyyli-2,4-pentaanidioli
Edellä kuvatulla kromatografisella käsittelyllä saatiin aikaan diastereomeerien osittainen erottuminen. Ensimmäinen fraktio (500 ml) sisälsi 13,1 g yhtä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 60-61°C (C, H, N). Muut frak-20 tiot yhdistettiin, jolloin saatiin 38,3 g isomeeriseosta, joka sisälsi sekä meso- että D,L-yhdisteitä. Uudelleenki-teyttämällä EtOAc/heksaani-seoksesta (300 ml, 2:1) saatiin 27,8 g (+-)-(2R*,3RS,4R*)-3-nitro-3-metyyli-2,4-pentaani-diolin ja toisen meso-3-nitro-3-metyyli-2,4-pentaanidi-25 oleista seosta suhteessa 4:1, sp. 79-86°C (C, H, N). Nämä kaksi tuotetta käytettiin jatkossa sellaisinaan.
(+-) -(2R*,3RS,4R*)-3-amino-3-metyyli-2,4-pentaani-dioliasetaatti
Liuokseen, joka sisälsi 3-metyyli-3-nitro-2,4-30 pentaanidiolia (16,3 g, 0,1 mol; suhteessa 4:1 D,L-paria ja edellä kuvattua yhtä mesomuotoa) 95 % etanolissa (150 ml), lisättiin jääetikkaa (19 ml) ja 10 % Pd/C (1,0 g, MCB). Pelkistys tehtiin Parrin laitteessa vedyn paineella 3,4 atm 70 h huoneen lämpötilassa, katalysaattori poistettiin 35 suodattamalla Millipore-suodattimen (TM) läpi ja liuotin poistettiin alipaineessa (huoneen lämpötila, 2 vrk).
44 85263 Jäykkäliikkeinen, väritön siirappi liuotettiin abs. etanoliin (30 ml). Liuoksen ollessa vielä hieman lämmin se tehtiin sameaksi lisäämällä vedetöntä Et20 (100 ml) ja laitettiin sitten jääkaappiin. Kahden vuorokauden kuluessa muo-5 dostui värittömiä kiteitä, jotka suodatettiin, pestiin
Et20:lla ja kuivattiin vakuumiuunissa (huoneen lämpötilassa). Puhdasta (+-)-(2R*,3RS,4R*)-3-amino-3-metyyli-2,4-pentaanidioliasetaattia (todettiin NMR:lla DMSO-d^:ssa) saatiin 12,8 g, sp. 110,5-112°C (C, H, N). SU-patenttijul-10 kaisussa 521 272 (CA 85:177498) mainitaan 3-amino-3-metyyli- 2,4-pentaanidioli välituotteena, mutta tiivistelmässä ei esitetä synteesin yksityiskohtia, yhdisteen fysikaalisia ominaisuuksia eikä stereokemiaa.
Meso-3-amino-3-metyyli-2,4-pentaanidioliasetaatti 15 Käyttämällä edellä kuvattua menettelyä saatiin meso-3-metyyli-3-nitro-2,4-pentaanidiolista (konfiguraatio määrittämätön) meso-3-amino-3-metyyli-2,4-pentaanidioli-asetaattia (53 %), sp. 137-138°C (C, H, N).
Esimerkki AN
20 (+-)(2R*,3S*)-2-metyyli-2-nitro-l,3-butaanidioli (A) ja (+-)(2R*,3R*)-2-metyyli-2-nitro-l,3-butaani-dioli (B) 2-nitro-l-propanolin (Aldrich, 63,0 g, 0,60 mol) ja asetaldehydin (Eastman, 39,6 g, 0,90 mol) seokseen, joka 25 oli jäähdytetty jäähauteella, lisättiin typpi suojakaasuna kylmää vettä (40 ml) ja kalsiumhydroksidia (200 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan kahden tunnin aikana ja sekoitettiin 68 h. Syntynyt liuos neutraloitiin ylimäärällä kiinteää CO^· Seosta sekoitettiin 1 h ja suoda-30 tettiin Millipore-suodattimen (TM) läpi. Suodos väkevöitiin alipaineessa 35°C:ssa. Jäännös, jäykkäliikkeinen siirappi, joka kiteytyi osittain kuivattaessa alipaineessa (0,1 mm, huoneen lämpötila, 48 h), trituroitiin kylmällä Et20:lla (3 x 15 ml) ja kuivattiin alipaineessa (0,1 mm, huoneen 35 lämpötila), jolloin saatiin 34,1 g tuotetta, jonka pääteltiin NMR:n perusteella olevan diastereomeeri A (puhtausaste 45 85263 yli 97 %, raseeminen). Diastereomeerin puhtausaste oli uudelleenkiteytyksen jälkeen yli 99 %, sp. 78,5-81°C, (kirj. 78°C; Beil 1,482 julkaisussa Henry, Bull. Soc. Chim. Fr. Ä7 15, 1224), (C, H, N).
5 Alkuperäinen suodos (pesuliuos mukaanluettuna) väke- vöitiin alipaineessa vaaleankeltaiseksi nesteeksi, jolle tehtiin pikakromatografia seuraavasti: näyte sekoitettiin heksaani/EtOAc-seokseen (2:1, 100 ml) ja laitettiin kolonnille, joka sisälsi kuivaa Si02 (Merck silica gel 60, 10 1500 g, 230-400 mesh). Kolonni eluoitiin heksaani/EtOAc- seoksella (2:1, 12 1) ja sitten heksaani/EtOAc-seoksella (1:1, 6 1) keräten 500 ml:n fraktioita. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin. Puhdas tuote eluoitui viimeisten 8 l:n mukana; saanto 37,8 g jäykkäliikkeistä siirappia, 15 jonka pääteltiin NMR:n perusteella olevan kahden raseemisen diastereomeerin (A ja B) seos suhteessa 1:1, (C, H, N).
Tämä ja toinen erä 1:1-diastereomeeriseosta (valmistettu edellä esitetyllä tavalla) yhdistettiin (yhteensä 67 g) ja seokselle tehtiin peräkkäinen neste-neste-erotus 20 vedellä ja etyyliasetaatilla, jolloin saatiin puhtaat näytteet /99 % NMR:n ja HPLC:n perusteella (Hamilton PRP-1 -kolonni, liikkuvana faasina asetonitriilin 3,5 % vesi-liuos)? A:ta (24,9 g, k'= 4,3, C, H, N) ja B:tä (15,8 g, k'= 2,1, C, H, N, väritön jäykkäliikkeinen neste).
25 (+-)(2R*,4S*,5R*)-4,5-dimetyyli-5-nitro-2-fenyyli- 1,3-dioksaani ja (+-)(2R*,4S*,5S*)-4,5-dimetyyli- 5-nitro-2-fenyyli-l,3-dioksaani
Diastereomeeriparien (A ja B) suhteelliset konfigu-raatiot määritettiin vastaavien, bentsaldehydistä valmis-30 tettujen, syklisten asetaalien vertailevan NMR-analyysin perusteella. Siten A (1,49 g, 0,01 mol) ja bentsaldehydiä (Mallinckrodt, 1,06 g, 0,01 mol) kondensoitiin bentseenissä katalyyttisen p-tolueenisulfonihappomäärän läsnäollessa poistaen vettä atseotrooppisesti /H. Piotrowskan, 35 B. Serafinin ja T. Urbanskin menetelmällä, Tetrahedron 109 (1963) 3797. Pestiin kylläisellä NaHCO^-liuoksella, 46 8 52 63 kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja poistettiin bentseeni pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine. Liuottamalla tämä tuote etanoliin 0°C:ssa saatiin öljy, joka eristettiin dekantoimalla emäliuos ja 5 kuivaamalla alipaineessa (0,1 mm, huoneen lämpötila).
Saanto oli 1,48 g (62 %) (+-)(2R*,4S*,5R*)-4,5-dimetyyli- 5-nitro-2-fenyyli-1,3-dioksaania, (C, H, N).
Samalla tavalla valmistettiin B:stä ja bentsalde-hydistä (+-) (2R*,4S*,5S*)-4,5-dimetyyli-5-nitro-2-fenyyli-10 1,3-dioksaani (74 %), (C, H, N).
(+-)(2R*,3R*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioli-asetaatti
Valmistettiin (+-)(2R*,3R*)-2-metyyli-2-nitro-l,3-butaanidiolista esimerkin AM mukaisesti (97 %), (C, H, N), 15 sp. 117-121°C.
(+-)(2R*,3S*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioli-asetaatti
Valmistettiin (+-)(2R*,3S*)-2-metyyli-2-nitro-l,3-butaanidiolista esimerkin AM mukaisesti, (93 %), (C, H, N), 20 sp. 16 3-16 5°C.
(+-)(2R*,3R*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioli-asetaatti
Valmistettiin (+-) (2R*,3R*)-2-metyyli-2-nitro-l, 3-butaanidiolista esimerkin AM mukaisesti (97 %) (C, H, N), 25 sp. 117-121°C.
(+-)(2R*,3S*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioli-asetaatti
Valmistettiin (+-)(2R*,3S*)-2-metyyli-2-nitro-l,3-butaanidiolista esimerkin AM mukaisesti (93 %) (C, H, N), 30 sp. 163-165°C.
Esimerkki 1 B. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolihydrokloridi 2 litran Erlenmeyer-pulloon laitettiin 6-kryseeni-35 karbaldehydiä (21,2 g, 82,7 mmol), jota valmistettiin esimerkissä A, 2-metyyli-2-amino-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 47 85263 9,13 g, 86,8 mmol), p-tolueenisulfonihappomonohydridiä (Eastman, 0,5 g, 2,5 mmol) ja 500 ml tolueenia. Seosta keitettiin muutama minuutti ja vesi (2 - 3 ml) päästettiin poistumaan. Syntyneen kullanvärisen liuoksen annettiin jääh-5 tyä huoneen lämpötilaan, laimennettiin 500 ml:11a abs. etanolia ja sekoitettiin yön yli. Reaktioseokseen sekoitettiin NaBH^CN (Aldrich, 95 %, 2,51 g, 42 mmol). Sen liuettua lisättiin indikaattoria (bromikresolivihreä, Eastman, 5 mg). Syntyneeseen siniseen liuokseen lisättiin 5 pisaraa liuosta, 10 joka sisälsi 1 mol HCl-kaasua 1 l:ssa abs. etanolia, 15 min:n välein. Kolmen vrk:n kuluttua indikaattorin väri muuttui vihreäksi ja sitten keltaiseksi ja pulloon ilmestyi suuritilavuuksinen valkea sakka. Sitten pulloon lisättiin 10 ml em. HCl-kaasun etanoliliuosta. Reaktioseos laimennet-15 tiin 4-kertaiseen tilavuuteen abs. eetterillä ja sekoitettiin 1 h. Sakka suodatettiin huokoskooltaan keskinkertaisen sintterin läpi ja puristettiin kuivaksi. Suodatuskakku pestiin huolellisesti 20 % HCl:lla (5 x 250 ml), puristettiin kuivaksi, pestiin Ci^C^illa (5 x 250 ml), puristettiin ja 20 imettiin kuivaksi. Kiinteä aine liuotettiin 1400 ml:aan abs. etanolia. Lisättiin 1 ml 1 M HCl-kaasua abs. etanolissa ja 5 g aktiivihiiltä (Calgon, tavaramerkki, seosta keitettiin ja se suodatettiin Celite-kerroksen läpi (tavaramerkki, John Manville Co.). Kirkas, keltainen liuos väkevöitiin 25 500 ml:ksi ja laimennettiin 2-kertaiseen tilavuuteen abs.
Et20:lla.
Kiteyttämällä vielä kahdesti CH30H/Et20-seoksesta (1:3) saatiin 18,07 g (57,2 %) 2-((6-krysenyylimetyyli)-amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolihydrokloridia, sp. 241-30 243°C (hajoaa).
Esimerkit 2-49
Esimerkin 1 mukaisilla menetelmillä ja asianmukaisia aldehydi- ja aminoalkanolilähtöaineita käyttäen valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet hydrokloridi-35 suoloinaan (kaikkien yhdisteiden analyysitulokset vastasivat annettuja rakenteita): 48 8 52 63 *Ό ^ I ^ 1Π η 5¾¾¾¾ S 9 Ο ίί ΐ 3 ^ ^ 9 9 Β ο (Λ-'ΙΰΗ^ΟςΝ^ '°9N,f'2N5'0ir'l'flN'fly<fON:''0'oO Ν2ΝΝΝΐηΝ ΝιλΝΝΝΝΓ'λνΪ'ΝΝΝ η ’Τ’ ι , _! (J ι ι ii ι »'-Τι ι -r ι ι ι "S’ «^ΝΝΌθ^νυΐΓ\ΙΛΌΝΌθΡθΝ£>0<ΐΟ 2l n«nnnn^nnnnnnn!h^nSnnn >
ο HWUJUUUUHW^H^LJUJUjHLJLjWWliJ
in ^Ι"υυωωΐιΐ^!^ω^υωυυ^υυ^^ω tt ΣΣωωωωωΣΣιΙϊΣίϋωυΐϋΣΐϋΐϋΣΣϋ} «Λ
ηηηηηηηΝτ nnnnnnnnnnnn cm IIIIIIIIcmXIIXIIIIIIII
£t| UUÖUUÖUUUUUUUUUUUUUUU
iXXIXXXIIIIIIXIIXIIII
nOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
(M NNNNNNNNNNNNNNNNNNNN
ή , χΓΐΙΙΙΧΙΧΙΙΙΧΙΙΙΙΙΙΙΙΙ a:| uuuuuuuuuuuuuuuuuouuu c < 0\ u % c
cm < < G
c X c os ' 5 ^ £ ι cm ι I < S S < r f^i ' < £ __σ> σ\ τ ^ n · 1 5 Τ °> · ^ S £ ι • ι X ι U {κ I I 0\ << X JO\l CC . t D U r; ' °ί °ί ' I (J “ ι -< 1·^
-ί. ^ ι U I ο Λ _!, Γ» θ' η ΣΖΛ σ-> σ\ W
Uc^n-uSjSuU jO u £ £ ω <1 sls°?22Q2 J^2 ·ό°25Π2
® o O
W (Μ Σϊί •H ι 5 Ό <f Ä -H ®
Nn<t^>o^iDov22i!22!22!:22Ni3N
49 85263 ^-33^-¾¾ S 9 9 ^ ^ ^ *1 ~ ~ In ϊ=ί3<ί·Ό235?ί?< ^ - (Λ ό ό Tj-D-q 00 3 3
SjtOOK^iT! 9 η Η 09 K X NinO^NO^ y^^r^N?. ΝΝ S ^ CO (Ν 00 Ο η^Νθ"θ)ΌΐΝ 'Y'V-AAi'VAri.i 7 Η ι N Ν νννη^ννν : IIK\lT»m_LOnri _1 I ~s 1 I I I I I i I I I - ΪλΟΟ”34Λ S 2 O' “ B η ΟΓΛΓΜΟ'.νΟΟΟ)^
Sn^nnnn £} O C'- ^ sO Ο KStcsCMf^r^COiTSCM
—. im rs r\ CM CM cm cm (M M H M N N NNNHHNNN
υ^υυΐιΐυΐϋυ .. r-*~~\ ^^UUUijLJLJ^ UidWLJijLjWLjUjldldH Wijj ΐυωΣΣΣωΣΣ£ϊ ih[u wWuwWwuuwWUlj Σ ω ΕΣωωΣωΐχίωωΣΣω XIX £ $ £ «j * Ο η λΟ ιλ O O O j i KNN -Λ ΓΛΝΤ NT ks *Γ> -p 3 u tttttcmTcuT IIbIIIIIIII « ,* ft
UUOUUUUUO UUUUUUUUUUU * * JL
IIIIIIIII XT
000000000 IlaXIIIUUII n 0I
Ovt CM CM CM cs, CM CM CM CM OQOOOOOOOOO § gO
-L-LJLJ--LJ-.LJ-_L (MCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMjJjj CM
uuuuuuuuu I I KI I I I I I II ^ ί I
uu^uuuuuouu^^u c c 1 I „ ch σ' c
I I
a a 0 o O'
CM cr _ CM I
® _ a rf 5 M 3 CJ 9 t i *£ O « c c c CM < Os Os OS fM S’, < < < a rA J. J. · a 34 lit
Uinn Λ! kj o os o\ ct\ 1 9 O O u u Γ ir9 U. ΐ'υυωυυΐι.Ιι.<υϋΓυ H 9 n « ιλ »A Q r-!· S c-ι rA CM ιΑ >όνόΑΑ(Λθ(ΛΌ O o x § f S S O -, CM - cMKN^^sor-coosO *£g?***3 CMCMCMCMCMCMCMCNrS KS K\ CO r> i^s J n n ’ ψ 9 9 * + 50 85263 P ·Ρ <L) 1-(
-P <D
P -P
^ ^ 0) +-» Ό X) (D Φ ^ X 2 2 ή ^ ό ^ Ί 2 2
CM -η Ό _· tj CM / >1 rH
I · --- » _ · --- 1 f > ·>,·>- vOf^iiA O CM CM ^ CM »Λ P1 !jC! ΗίΛΛΗΠΟΟαίΗ-ΗΗ Τ,ΡΓ1
N N N N N H H N N N QJ-P
•H -H (U
/\ H Ό ·Η O § >] > 2 [τι I -r Ή \ LJ LI LI IjJ UI UI dl H Ή LI Ld LJ LJ LJ LJ tn -H O O H m T^r 7~r Tr 7~r 7"r Τ'? 1o ή p c o <d
LJ LI Id LI LI Li tT> >ift(OCO
C >1 O -P rt) T-I
(D +J tn Q) -P (0
P 0) -H E Q) A
•H
•H II II M II II
L· l^\ Γ'Ί KS KN Ι'Ί .2 £ I I I I I rg J. u u o u u 3 TT c p w w δ δ £ S 1 ΐ “ s; 9 I f IN I I δ 2 B -1 1 “ “
O U U O O O <D
CM CM CM CM CM CM _£ X X I Σ X I o c
UUOUUU H -P
λ; -p
>1 O
tn 3 c ·11 < g ή i K 0 £ ? J1 p (¾ CM 00 2 2 Sf _i
K II K d! 2 H 0) -H
u ^ ^ , τ « 2 £ >: 2
. °CM Ä «-U-U~° £ β C -h 2 £ W
K C I(Ö ^ >1 aiI <u P c H -H
n < «> 21 c-pp^cdod.
04 ' W ^ (1) c >, >, (1) ra in
X , 2 tn « fi c h P -P
o c to fö P « β) rP (d β _ _c __ o 2 c-1-’ 1-1 p o ip tn <u ό to
Cu L i 2 < ra M- jjS-h^o-hp «· i o ° < 2 e p p p 3 b 3 ..... m o cp . —i os t! :nj (OP-PAJiJ-i-ira Ä tn -r r-, o >i tn il il il il il u n ϊ cm ^ _ h O T o X itJ 0) ,2 O CM o ra a: > u cm I cm ra P - r—| ^ Trr 1H qj cm O1 2- 2 2? 2 ^bm· «Λ . Ή "H C r—I p · B ·
J $ | S 3 5 £ < L IH U 1 H S
rä >1
P
•H
r—H
<D
to si 85263 * Näissä tapauksissa aminoalkanolilähtöaine oli hydroklori-disuolana, joka neutraloitiin vastaavalla moolimäärällä natriummetoksidin metanoliliuosta, ja liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella ennen pelkistävän aminoinnin tekemistä 5 esimerkin 1 mukaisesti.
** Näissä tapauksissa aminoalkanolilähtöaine oli asetaatti-suolana, jonka annettiin reagoida vastaavan moolimäärän kanssa natriummetoksidin metanoliliuosta, ja liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella ennen pelkistävän aminoinnin 10 tekemistä esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 50 A. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidiolimetaanisulfonaatti 12 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu 15 yläpuolisella sekoittimella, jäähdyttimellä, lämpömittarilla ja Dean-Stark -loukulla, laitettiin kryseeni-6-karb-aldehydiä (Cambridge Chemical Inc., 202 E. Smith St., Milwaukee, WI, 53207, 260 g, 1,01 mol), 2-amino-2-metyyli- 1,3-propaanidiolia (Aldrich, 213 g, 2,03 mol), p-tolueeni-20 sulfonihappomonohydraattia (Aldrich, 20,8 g, 0,104 mol) ja 3,8 1 PhCH^. Seosta refluksoitiin sekoittaen ja poistaen vettä 2 h (tai kunnes vettä ei enää erottunut). Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 3,8 1:11a abs. etanolia. Seokseen lisättiin sekoittaen kiinteää 25 natriumborohydridiä (MCB, 46 g, 1,22 mol) annoksittain pitäen lämpötila 25 - 30°C:ssa ulkopuolisesti jäähdyttäen. Kun lisääminen oli tehty, seosta sekoitettiin vielä 3 h huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos väkevöitiin alipaineessa 800 mlrksi pitäen astian lämpötila korkeintaan 30 40°C:na. Liete laimennettiin vedellä (6 1) ja jäähdytettiin 5°C:seen.
Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin vedellä (2 x 1,5 1)*. Kiinteä aine suspentoitiin sitten SD3A:n (US Industrial Chem. Co., 2,5 1) ja metaanisulfoni-35 hapon (Alfa Ventron, 107,2 g, 1,12 mol) seokseen. Saatu liuos suodatettiin ja laimennettiin 5 1:11a PhCH^. Kun 52 85263 seoksen oli annettu kiteytyä yön yli huoneen lämpötilassa, se jäähdytettiin °C:seen, pidettiin siinä lämpötilassa 1 h ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin tolueenilla (100 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 417 g (93 %) (sen jälkeen 5 kun suodoksesta saatu toinen erä oli lisätty) 2-((6-kryse-nyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaani-sulfonaattia, sp. 239-240°C (C, H, N, S).
B. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli 10 Liuokseen, joka sisälsi 2-( (6-krysenyylimetyyli)- amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolihydrokloridia (esimerkki 1, 20 g, 52,36 mmol) CH^OHin (200 ml) ja t^Orn (800 ml) seoksessa, lisättiin voimakkaasti sekoittaen pisaroittain 10 minin aikana 1 M NaOH-liuos (55 ml). Syntynyt valkea sakka 15 suodatettiin ja pestiin lämpimällä vedellä (4 x 500 ml) ja sitten Et20:lla (1 1), imettiin kuivaksi ja laitettiin vakuumiuuniin yöksi. Saatiin kaikkiaan 17,43 g (96,4 %) 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolia, sp. 200-202°C, (C, H, N).
20 C. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidiolilaktaatti 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-nidiolin (vapaa emäs, 50B) (3,45 g, 10 mmol) ja maitohapon (Fisher, 85 % neste, 1,04 g, 10 mmol) seosta metanolissa 25 (500 ml) refluksoitiin ja suodatettiin sintterin läpi.
Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella, jolloin saatiin valkea kiinteä raakatuote. Se kiteytettiin (CH20H/Et20) kolmesti, jolloin saatiin 1,84 g (42,2 %) 2-((6-krysenyyli-metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolilaktaattia, sp.
30 163-164°C, (C, H, N).
D. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolisitraatti 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-nidiolin (vapaa emäs, 50B) (3,45 g, 10 mmol) ja sitruuna- 35 hapon (Sigma, 1,92 g, 10 mmol) seosta CH^OHissa (500 ml) lämmitettiin, kunnes se liukeni, ja suodatettiin sitten 53 8 5263 sintterin läpi. Sitten liuotin poistettiin, jolloin saatiin valkea kiinteä raakatuote. Se kiteytettiin sitten kahdesti metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, suodatettiin ja kuivattiin yön yli vakuumiuunissa, jolloin saatiin 1,24 g 5 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaani- diolisitraattia, sp. 146-151°C (C, H, N).
E. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolihydroksietaanisulfonaatti 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-10 nidiolimetaanisulfonaatti (10,0 g, 26,63 mmol) neutraloitiin 1 n NaOH-liuoksella (30 ml) CH^OH/i^O-seoksessa (200/800 ml), kuten esimerkissä ID. Muodostunut valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin peräkkäin lämpimällä vedellä (3 x 500 ml), metanolilla (200 ml) ja Et20:lla (2 x 500 ml), imettiin 15 puolikuivaksi ja suspendoitiin sitten uudelleen metanoliin (500 ml). Tähän seokseen lisättiin 0,43 M 2-hydroksietaani-sulfonihapon vesiliuos (30 ml). Lämmittämällä hieman saatiin liuos, joka suodatettiin. Liuotin poistettiin pyörö-haihduttimella, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Se 20 trituroitiin kuivalla eetterillä, jolloin saatiin 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli-2-hydroksietaanisulfonaatti, (C, H, N, S).
*Huom. Myöhemmissä menettelyissä, joissa viitataan tähän menetelmään, kukin yhdiste suspendoitiin joko abs.
25 etanoliin tai metanoliin ja lisättiin sitten metaanisulfoni-happo. Pienen lämmityksen ja suodatuksen jälkeen liuos laimennettiin etanolilla, heksaanilla tai tolueenilla. Muodostunut sakka suodatettiin sitten ja uudelleenkiteytet-tiin, jolloin saatiin haluttu tuote.
30 Esimerkit 51-66
Esimerkin 50A mukaisilla menetelmillä valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet metaanisulfonaatti-suoloinaan (kaikkien yhdisteiden analyysitiedot sopivat annettuihin rakenteisiin): 54 85263 I · O to — wo «ο ό «O 2 S>
CS O "S' Ci ^ ' —. rv /-> /-\ !-> '— W
[OXJiATJiAOOTIiAOO Ό Ό Ό Ό(Ν CC
ιΛ <|· Ο (Λ (Λ —I O N Λ ϊ Β ON ON 5" ίΛ ^ 0 "H
_ (Λ ON —t ιΓΝ r<N XI NO ON CN O UN 0\ O ON H N -Ρ
υ. ΝΗΝΝΝΝΗΗΝΝΗ —I CM CM I CdO
Π ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ I I I I ' C
U; <t (Λ O CM f-N On On ON (Λ CM NO CO 00 N Nh W 3
ΣΪΛ On Η ιΛ cnJ ιΛ UN GO r-N O UN O' O On .-M tCI 'v.-H
N H N N N N —I—ICNJCSI—I H N H N CM CiiH
:<0 -H
-P C
. -P (0 > <U (0
73 ΗωωΗΗΗυωϋϋωυ <5 w u lp « S
ιλ ^UUJ^iii^liJUUJliJliJ -C W LJ U W -(0 O
ΣυυΣΣΣυϋυϊϊα u Σ lj ui ^ λ * Η '•m O) -H (^ W Ή
(•ΝίΛί'ΝΓ'ΝΓ'ΝΚΝΓ'Νί'ΝΓ'Νί'ΝΓΛ (Λ I
N ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ I U (0 & S
cc. υυυυυυυυυυυ υ ι & ι h -g +» Ο * -Η <ϋ
ΙχΙΙΙΙΙΙΙΙΙ ι τ ι ι" ^ C
ΟοΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Ο η C U ° :(0 Ο
CM fo CM CM CM CM CM (VI CM CM CM CM CM CM , H
1 ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ I xT4 1' I 2 ή X
cc υυυυυυυυυυυ uuuuS <U
to Λ
r \ S :(0 W
< to cA to (0 I 0) -n τ' Ό c Ä >1 to < 0) 0 O' <= I λ w ό UCM * £ u °ϊ n I on -p
^ T Q U U -* O
5 Λ c 5 _ <) O 13
C M. CJ b: 3 x: I 1 1 CM -H
< A tn5 s 2 u u ΰ. - „ 2 o^iu^^ tJ ^ -Hmo g i 1 I —* H I I i ) ΓΛ ~ T: υ^^υ^Λτβΰυο ή Ji^ccc
u · · ' «λ U f— I I i ' U IP U < < < j«!P
Ϊ? OOO * I I O CM CM CM I I I I I I T", ,,
<1 -—I —I —t <3- -=r CM —I —t —I ·—1 <3- Ό Ό On On ON "4J
Q} (U
E <D
•Η Ή
_ Λ _ W H
<U CM CM CM T ® £
m I I I o c -P
“ ^ c. S ©
IQ f'N -( -H CL +J -H
,C —(CMr'N<ruNvOr'--aOO\0-l~CM,- ^ ιΛ NO F!2 UNUNUNUNUN'fNUNUNUN'OOo'0,2S'0y0 -¾
—' * * 'H
* * ·. r-i
1-1 WO
>1 C
P (0 *H Qi
Ή O
α> m w cl * 55 85263 1 OH v /
Esimerkissä 66 R on sykloheksaanidiolirengas ^ • 2
C-R
R4-C-R3 OH
OH
5 Näissä tapauksissa aminoalkanolilähtöaine oli hydro- kloridisuolana, joka neutraloitiin vastaavalla moolimäärällä natriummetoksidin metanoliliuosta, ja poistettiin lämmityksen jälkeen liuotin pyörbhaihduttimellä ennen pelkistävän aminoinnin tekemistä esimerkin 1 mukaisesti.
10 Esimerkki 67 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaani- diyylidiasetaatti 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-nidiolihydrokloridin (5,0 g, 13,1 mmol) ja asetyylikloridin 15 (Aldrich, 5,0 ml, 70,3 mmol) seosta refluksoitiin kuivassa THF:ssa (200 ml) typen alla 12 h. Reaktioseos kaadettiin kylläiseen NaHCO^-liuokseen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). EtOAc-kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (K2C03) ja suodatettiin, jolloin saatiin kellertävä 20 kirkas liuos. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin likaisen valkea kiinteä aine. Se uudelleenkiteytettiin kolmesti tolu-eenin ja heksaanin seoksesta (1:1). Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saatiin 3,67 g (65,2 %) 2-((6-krysenyylimetyyli)-amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiyylidiasetaattia, sp. 136-25 137,5°C (C, H, N).
Esimerkki 68
Meso-3-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2,4-pentaani- diolimetaanisulfonaatti
Pyöreäpohjaiseen pulloon laitettiin meso-3-amino-3-30 metyyli-2,4-pentaanidioliasetaattia (57C), vastaava mooli-määrä natriummetoksidia (MCB) sekä metanolia (100 ml). Lämmitettiin liukenemisen helpottamiseksi, liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella ja kryseeni-6-karbaldehydin lisäämisen jälkeen tehtiin normaali pelkistävä aminointi esi-35 merkin 50A mukaisesti, jolloin saatiin meso-3-((6-krysenyylimetyyli) amino) -2,4-pentaanidiolimetaanisulfonaattia, 56 852 63 sp. 221-223°C, (CHjOH/Et 0), (C, H, N, S).
Esimerkit 69 ja 70 2- β- ( (3-fluorantenyylimetyyli) amino) -1-0(, 3-0(-sykloheksaanidiolimetaanisulfonaatti ja 2-/3-((6- 5 krysenyylimetyyli) amino) -1- c*, 3- P<-sykloheksaani- diolimetaanisulfonaatti
Yhdiste 42 muutettiin vapaaksi emäkseksi esimerkin 50B mukaisesti. Lisättiin vastaava moolimäärä metaanisulfo-nihappoa (Alfa-Ventron 99,5 %) ja uudelleenkiteytettiin 10 (Et20H/Et20), jolloin saatiin 2- /¾-((3-fluorantenyyli- metyyli)amino)-1-cX ,3-cK -sykloheksaanidiolimetaanisulfo-naatti, sp. 214-216°C (hajoaa), (C, H, N, S). 2-/3-((6-krysenyylimetyyli)amino)-1-ck,3- ^-sykloheksaanidioli-metaanisulfonaatti, sp. 280-281°C (hajoaa) (C, H, N, S) 15 valmistettiin vastaavasta hydrokloridista vastaavalla tavalla.
Esimerkki 71 (+-)-(2R*,3RS,4R*)-3-((6-krysenyylimetyyli)amino)- 3- metyyli-2,5-pentaanidiolimetaanisulfonaatti 20 Pyöreäpohjäiseen pulloon laitettiin (+-)-(2R*,3RS, 4R*)-3-amino-3-metyyli-2,4-pentaanidioliasetaattia, vastaava moolimäärä natriummetoksidia (MCB) ja metanolia (100 ml). Liuotin poistettiin pyöröhaihduttimella ja kryseeni-6-karb-aldehydin lisäämisen jälkeen tehtiin normaali pelkistävä 25 aminointi esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin (+-)- (2R *,3RS,4R*)-3-((6-krysenyylimetyyli)amino)-3-metyyli-2,5-pentaanidiolimetaanisulfonaattia, sp. 182-183°C (hajoaa), (EtOH/Et20), (C, H, N, S).
Esimerkki 72 30 (+-)-(2R*,3S*)-2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2- metyyli-1,3-butaanidiolihydrokloridi♦1/3H2O Pyöreäpohjäiseen pulloon laitettiin (+-)(R*,S*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioliasetaattia, vastaava moolimäärä natriummetoksidia (MCB) ja metanolia (100 ml). Lämmi-35 tettiin, poistettiin liuotin pyöröhaihduttimella ja krysee-ni-6-karbaldehydin lisäämisen jälkeen tehtiin normaali 57 85263 pelkistävä aminointi esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin (+-)(2R*,3S*)-2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-butaanidiolihydrokloridi·1/3H20, sp. 238-239°C (hajoaa), (Et0H/Et20), (C, H, Cl, N).
5 Esimerkki 73 (+-)(2R*,3S*)-2-((9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-butaanidiolihydrokloridimonohydraatti Esimerkin 72 mukaisesti valmistettiin antraseeni- 9-karbaldehydistä (Aldrich) ja (+-)-(R*,S*)-2-amino-2-10 metyyli-1,3-butaanidioliasetaatista (+-)-(2R*,S*)-2-((9-antrasenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-butaanidioli-hydrokloridimonohydraattia, sp. 216-217°C (hajoaa), (Et0H/Et20), (C, H, Cl, N).
Esimerkki 74 15 (+-)-(2R*,3R*)-2-(((6-krysenyyli)metyyli)amino)-2- metyyli-1,3-butaanidiolihydrokloridi Esimerkin 73 mukaisesti valmistettiin kryseeni-6-karbaldehydistä ja (+-)-(2R*,3R*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioliasetaatista (40E) (+-)-(2R*,3R*)-2-(((6-krysen- 20 yyli)metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-butaanidiolihydrokloridia, sp. 236-237,5°C (hajoaa), (CH-jOH), (C, H, Cl, N).
Esimerkki 75 (+-)-(2R*,2S*)-2-(((3-fluorantenyyli)metyyli)amino-2-metyyli-l,3-butaanidiolihydrokloridi 25 Esimerkin 73 mukaisesti valmistettiin fluoranteeni- 3-karbaldehydistä ja (+-)-(2R*,3S*)-2-amino-2-metyyli-l,3-butaanidioliasetaatista (+-)-(2R*,2S*)-2-(((3—fluorantenyy-li)metyyli)amino)-2-metyyli-l,3-butaanidiolihydrokloridia, sp. 242-243°C (hajoaa), (Et0H/Et20), (C, H, Cl, N).
30 Esimerkki 76 (+-) (2R*,3S*)-2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-butaanidiolimetaanisulfonaatti Käyttäen esimerkin 50A mukaista pelkistävää aminoin-tia valmistettiin esimerkin 73 mukaisista kahdesta väli-35 tuotteesta (+-)-(2R*,3S*)-2-((6-krysenyylimetyyli)amino)- 2-metyyli-l,3-butaanidiolimetaanisulfonaattia, sp. 220-221°C (hajoaa), (EtOH/Et20), (C, H, N, S).
58 85263
Esimerkki 77 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-pro-paanidioli
Menetelmä (i) Eristetyn imiinln valmistus 5 IA. 2-((6-krysenyylimetyleeni)amino)-2-metyyli- 1,3-propaanidioli
Yksikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-putkella, pystyjäähdyttimellä, mag-neettisekoittimella ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin 10 kryseeni-6-karbaldehydiä (Cambridge Chemical, Inc., 12,82 g, 0,05 mol), 2-metyyli-2-amino-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 5,26 g, 0,05 mol), p-tolueenisulfonihappoa (Fisher, 10 mg) ja tolueenia (500 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Kun kirkas liuos jääh-15 tyi, pulloon lisättiin heksaania (50 ml). Sen jälkeen seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin heksaanilla (3 x 200 ml) ja sitä pidettiin tyhjökaapissa 80 eC:ssa yli yön, jolloin saatiin 8,01 g (46,7 %) haluttua tuotetta, 20 sp. 131 - 132,5 °C (Laskettu: C 80,44; H 6,16; N 4,08.
Saatu: C 80,34; H 6,17; N 4,04). NMR ja IR osoittivat syklisen tautomeerin [2-(6-krysenyyli)-4-metyyli-4-oksat-solideenimetanolin] läsnäolon vaihtelevin määrin riippuen liuottimesta ja pitoisuudesta.
25 A. Eristetyn imiinin pelkistys NaBH,:llä IB. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaanisulfonaatti»0,4 H,0
Yksikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-putkella, pystyjäähdyttimellä, mag-30 neettisekoitussauvalla ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin IA (6,1 g, 0,0187 mol), NaBH4 (1,89 g, 0,05 mol), tolueenia (200 ml) ja absoluuttista etanolia (300 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Sen jälkeen liuotin poistettiin ja jäännöstä ravisteltiin lämpi-35 män veden (500 ml) kanssa, suodatettiin, pestiin edelleen vedellä (2 x 500 ml) ja saatua valkoista kiinteää ainetta 59 8 5 2 6 3 kuivattiin yli yön tyhjökaapissa 80 °C:ssa. Kiinteä aine liuotettiin sitten CH30H:n (400 ml) ja CH3S03H:n (3 ml) seokseen, suodatettiin hienojakoisen lasisintterisuppilon läpi ja saatu kirkas väritön liuos laimennettiin 2 l:ksi 5 dietyylieetterillä. Valkoinen kiteinen kiinteä aine ki teytettiin kahdesti seoksesta CH30H/Et20 (300/700 ml), suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä (300 ml) ja kuivattiin yli yön tyhjökaapissa 80 °C:ssa, jolloin saatiin 5,62 g (68,1 %) yhdistettä 2-((6-krysenyylimetyyli)ami-10 no)-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaanisulfonaatti «0,4 H20, sp. 239 - 240 °C (Laskettu: C 64,24; H 6,25; N 3,12; S 7,14. Saatu: C 64,17; H 6,23; N 3,05; S 7,13).
B. Eristetyn imiinin pelkistys katalyyttisellä hydrauksella 15 IB. 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidiolimetaanlsulfonaatti«Q,25 Et0H»0,33 H70
Parr-ravistuspulloon lisättiin imiini (IA, 0,687 g, 0,002 mol), CH30H (200 ml) ja Pt02 (EM Science, 0,1 g). Suspensiota ravistettiin vedyssä (275,8 kPa) 2 tuntia 20 ja suodatettiin sitten katalyytin poistamiseksi. Sen jälkeen kirkkaasta liuoksesta poistettiin liuotin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Tämä liuotettiin liuokseen, jossa oli absoluuttista etanolia (25 ml) ja ylimäärin CH3SO3H (2 ml). Suodattamisen jälkeen liuos laimen-25 nettiin dietyylieetterillä (125 ml) ja muodostuneet valkeat kiteet erotettiin suodattamalla. Kiinteä aine liuotettiin seokseen abs. EtOH/CH3OH (1:1, 10 ml), suodatettiin ja laimennettiin dietyylieetterillä (100 ml) Tunnin kuluttua kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja 30 pestiin dietyylieetterillä ja kiteitä kuivattiin tyhjö-kaapissa huoneenlämpötilassa yli yön, jolloin saatiin 0,29 g (31,2 %) yhdistettä 2-((6-krysenyylimetyyli)amino )-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaanisulfonaatti*0,25 EtOH*0,33 H20, sp. 229,5 - 230 “C (hajoaminen), (Lasket-35 tu: C 64,11; H 6,40; N 3,05; S 6,98. Saatu: C 64,04; H 6,23; N 3,01; S 6,90).
60 8 5 2 6 3
Menetelmä (li) Amidinpelklstysmenettely IA. Kryseeni-6-karboksyylihappo
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-5 koittimella, lisättiin kryseeni-6-karbaldehydiä (Cambridge Chemical, Inc., 10,0 g, 39 mmol) ja jääetikkaa (1000 ml). Reaktioseos lämmitettiin 50 °C:seen. Saatuun liuokseen lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti Br2 (Aid-rich, 6,2 g, 39 mmol, 2,0 ml) 10 ml:ssa jääetikkaa. Reak-10 tioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa tunnin ajan, käsiteltiin H20:lla (1 ml) ja jäähdytettiin. Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin H20:lla. Kiinteä aine kiteytettiin kahdesti seoksesta THF/PhCh3 (1:1) ja sitten kahdesti THF:stä, jolloin kuivaamisen 15 jälkeen saatiin 3,3 g kryseeni-6-karboksyylihappoa, sp. >305 °C, (C,H).
IB. 6-krysenoyylikloridi
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys-tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-20 koittimella, lisättiin kryseeni-6-karboksyylihappoa (IA, 3,3 g, 13 mmol) ja S0Cl2:a (Aldrich, ylimäärin, 100 ml). Kun reaktioseos oli kuumennettu hitaasti, sitä refluksoi-tiin 2 tuntia, jäähdytettiin, ja SOCl2-ylimäärä poistettiin. Kiinteä raakatuote suspendoitiin kahdesti toluee-25 niin (200 ml) ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimel-la. Raakatuotetta (3,5 g) käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
IC. N-(2-(1,3-dlhydroksi-2-metyyli)propyyll)kry-seenikarboksamidi 30 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys- tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 6-krysenoyylikloridia (IB, 3,50 g, 12 mmol), 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 2,53 g, 24 ml) ja kuivaa tetrahydrofuraania (200 ml).
35 Seosta refluksoitiin 4 tuntia. Tämän ajan kuluessa muodostui valkoinen kiinteä aine. Reaktioseos kaadettiin ve- ei 85263 teen (500 ml) ja suodatettiin. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (700 ml), pestiin vedellä (3 x 500 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,12 g epäpuh-5 dasta valkoista kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml) ja suodatettiin keski-karkean lasisintterisuppilon läpi ja väkevöitiin 200 ml:n tilavuuteen. Kuuma liuos laimennettiin 400 mlrksi heksaa-nilla. Muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla 10 ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaaniseokses-ta, suodatettiin ja kuivattiin tyhjökaapissa, jolloin saatiin 2,06 g (47,8 %) N-(2-(l,3-dihydroksi-2-metyyli)-propyyli)kryseenikarboksamidia, sp. 170 - 171 °C (C, H, N).
15 ID. 2-((6-krysenyylimetyyll)amino)-2-metyyli-l,3- propaanidiolimetaanisulfonaatti
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys-tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin N-(2-(1,3-dihydroksi-2-metyyli)-20 propyyli)kryseenikarboksamidia (1C, 1,0 g, 2,8 mmol) ja kuivaa tetrahydrofuraania (100 ml). Pulloon lisättiin kiinteää LiAlH4:ää (Alfa, 0,53 g, 14 mmol) useina erinä. Reaktioseos tummeni nopeasti syvän ruskeaksi samalla kuin kehittyi kaasua. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huo-25 neenlämpötilassa ja refluksoitiin sitten 14 tuntia. Reaktio pysäytettiin lisäämällä kylläistä Na2S04-liuosta (10 ml) ja sen jälkeen vettä (50 ml). Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, pestiin H20:lla (200 ml) ja kylläisellä 30 NaCl-liuoksella (3 x 200 ml), kuivattiin (K2C03), suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kullanruskea kiinteä aine. Tämä liuotettiin absoluuttisen etanolin (25 ml) ja CH3S03H:n (Alfa, 0,5 ml) seokseen, lämmitettiin ja suodatettiin. Neste laimennettiin 500 ml:ksi heksaanilla, 35 suodatettiin ja kiteytettiin kahdesti abs. Et0H/Et20- seoksesta, jolloin saatiin 0,21 g (16,9 %) 2-((6-kryse- 62 8 5 2 6 3 nyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaani-sulfonaattia, sp. 227 - 228 °C (hajoaminen) (C, H, N, S).
Menetelmä (lii) 6-kloorimetyylikryseenin alkyloin-ti 5 1A. 6-hydroksimetyylikryseeni
Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin kryseeni-6-karbaldehydiä (Cambridge Chemicals, Inc., 25,0 g, 0,975 mol) ja kuivaa tetra-10 hydrofuraania (500 ml). Reaktioseokseen lisättiin kiinteää NaBH4:ää (MC&B, 1,85 g, 0,488 mol) yhtenä eränä. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin jään ja 1 M HCl:n seokseen (1500 ml). Muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja pestiin 15 vedellä (3 x 500 ml). Sitten kiinteä aine liuotettiin kuumaan CH2Cl2/THF-seokseen (1:1, 1500 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin 200 ml:n tilavuuteen kiertohaihduttimella. Liuos laimennettiin heksaanil-la (800 ml) ja muodostunut kiinteä aine poistettiin suo-20 dattamalla ja kuivattiin tyhjökaapissa 80 °C:ssa yli yön. Saatiin kaikkiaan 23,4 g (92,9 %) 6-hydroksimetyylikry-seeniä, sp. 206 - 207 °C (Laskettu: C 88,34; H 5,46. Saatu: C 88,32; H 5,47).
IB. 6-kloorimetyylikryseeni 25 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys- tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 6-hydroksimetyylikryseeniä (IA, 10,7 g, 0,0414 mol), S0C12 (16,54 g, 0,139 mol, 10 ml) ja tolueenia (700 ml). Liuosta lämmitettiin hitaasti tunnin 30 ajan ja sen jälkeen refluksoitiin tunnin ajan. Liuotin poistettiin sitten kiertohaihduttimella. Viimeiset S0C12-ja HC1-jäännökset poistettiin lisäämällä tolueenia (4 x 100 ml) ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimella. Raa-katuotetta (heikosti keltainen kiinteä aine, 17,0 g) käy-35 tettiin ilman lisäpuhdistusta.
63 8 5 2 6 3 1C. 2-((6-krysenyyllmetyyll)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidiolimetaanisulfonaatti
Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu pysty jäähdy ttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-5 koittimella, lisättiin 6-kloorimetyylikryseeniä (IB, 13,3 g, 48 mmol), 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidiolia (Aid-rich, 10,5 g, 0,1 mol), K2C03 (Mallinckrodt, 13,8 g, 0,1 mol) ja absoluuttista etanolia (500 ml). Seosta refluk-soitiin 6 tuntia, jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöi-10 tiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine. Kiinteää ainetta ravisteltiin kuuman veden (500 ml) kanssa ja suodatettiin. Kiinteää ainetta pestiin edelleen lämpimällä vedellä (2 x 500 ml), sen jälkeen se imettiin puolikuivaksi lasisintterillä. Kiinteä aine liuotettiin absoluut-15 tisen etanolin (400 ml) ja CH3S03:n (4 ml) seokseen, suodatettiin keskikarkean lasisintterin läpi ja laimennettiin 2 litraksi dietyylieetterillä. Muodostunut valkoinen kiinteä aine liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (400 ml), suodatettiin uudelleen ja laimennettiin 2 litraksi 20 dietyylieetterillä. Muodostunut kiinteä aine kiteytettiin edelleen kaksi kertaa abs. EtOH/Et2-seoksesta (1:1), suodatettiin ja pantiin tyhjökaappiin yön ajaksi. 2-((6-kry-senyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-propaanidiolimetaani-sulfonaattisaanto oli 6,87 g (32,4 %), sp. 226 - 227 °C 25 (hajoaminen). (Laskettu: C 65,29; H 6,16; N 3,17; S 7,26. Saatu: C 65,09; H 6,23; N 3,12; S 7,20).
Esimerkki 78 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-1,3-propaanidioli 30 Menetelmä (1) Eristetyn Imilnin valmistus IA. 2-((3-fluorantenyylimetyleeni)amino)-2-metyy li- 1,3-propaanidioli
Yksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-putkella, magneettisekoittimellä, 35 pystyjäähdyttimellä ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin 64 85263 fluoranteeni-3-karbaldehydiä (Cambridge Chemicals, Inc., 9,45 g, 0,041 mol), 2-metyyli-2-amino-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 4,31 g, 0,041 mol), p-tolueenisulfonihappoa (Fisher, 8 mg) ja tolueenia (400 ml). Seosta kuumennet-5 tiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Kun kirkas liuos oli jäähtynyt, pulloon lisättiin heksaania (50 ml). Sen jälkeen seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa.
Seos jäähdytettiin 0 °C:seen (3 tuntia) ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin hek-10 saanilla (3 x 200 ml) ja pantiin tyhjökaappiin 50 eC:seen yön ajaksi, jolloin saatiin 12,6 g (96,8 %) haluttua tuotetta, sp. 163 - 165 °C (Laskettu: C 79,47; H 6,03; N 4,41. Saatu: C 79,22; H 6,12; N 4,37). NMR ja IR osoittivat syklisen tautomeerin [2-(3-fluorantenyyli)-4-metyy-15 li-4-oksatsolidiinietanolin] läsnäolon vaihtelevina mää rinä, jotka riippuivat liuottimesta ja pitoisuudesta.
A. Eristetyn amiinin pelkistys NaBH,:llä IB. 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli- 1,3-propaanidioll·1,2 HC1 20 Yksikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä, magneettisekoittimella ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin tuote kohdasta IA (3,17 g, 0,01 mol), NaBH4 (1,0 g, 0,026 mol), tolueenia (100 ml) ja 95-%:ista etanolia (150 ml). Seosta sekoitettiin 25 huoneenlämpötilassa yli yön. Sen jälkeen poistettiin liuotin ja materiaalia ravisteltiin lämpimän veden (300 ml) kanssa, suodatettiin, pestiin edelleen vedellä (2 x 500 ml) ja muodostunutta valkoista kiinteää ainetta kuivattiin yli yön tyhjökaapissa 70 °C:ssa. Sitten kiinteä 30 aine (raakatuotesaanto 3,57 g) liuotettiin seokseen, jonka muodostivat CH30H/abs. EtOH (100 ml) ja kaasumainen HC1 etanolissa (3 ml), suodatettiin hienojakoisen lasi-sintterisuppilon läpi ja saatu kirkas liuos laimennettiin dietyylieetterillä (50 ml). Heikosti keltainen kiteinen 35 kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin dietyylieette- es 8 5263 rillä (300 ml) ja kuivattiin yli yön tyhjökaapissa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 2,0 g (55,1 %) yhdistettä 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaanidioli·1,2 HC1, sp. 260 - 261 “C (Laskettu: 5 C 69,46; H 6,16; N 3,86; Cl 11,71. Saatu: C 69,46; H 6,16; N 3,88; Cl 11,61).
B. Eristetyn imiinln pelkistys katalyyttisellä hydrauksella IB. 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-10 l,3-propaanidioli»HCl«0,4 H,0
Parr-ravistuspulloon lisättiin imiini (IA, 1,59 g, 0,005 mol), absoluuttista etanolia (250 ml) ja Pt02 (EM Science, 0,1 g). Suspensiota ravistettiin ^-atmosfäärissä (275,8 kPa) tunnin ajan ja seos suodatettiin sen jäl-15 keen katalyytin ja liukenemattoman orgaanisen materiaalin poistamiseksi. Kirkkaasta keltaisesta liuoksesta poistettiin liuotin, jolloin saatiin kaikkiaan 0,9 g keltaista kiinteää ainetta. Tämä aine liuotettiin liuokseen, jonka muodosti kaasumainen HC1 (ylimäärin) absoluuttisessa eta-20 nolissa (25 ml). Suodattamisen jälkeen liuos laimennet tiin dietyylieetterillä (25 ml) ja muodostuneet keltaiset kiteet otettiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin dietyylieetterillä, minkä jälkeen niitä kuivattiin yli yön tyhjökaapissa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 0,74 g 25 (40,7 %) yhdistettä 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)- 2-metyyli-l,3-propaanidioli*HCl*0,4 H20, sp. 256 - 257,5 °C (Laskettu: C 69,47; H 6,33; N 3,86; Cl 9,76. Saatu: C 69,37; H 6,32; N 3,85; Cl 9,77).
Menetelmä (iii) 3-kloorimetyylifluoranteenin alky- 30 lointi IA. 3-hydrokslmetyylifluoranteeni·0,1 H,0
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin fluoranteeni-3-karbaldehydiä (Cam-35 bridge Chemicals, Inc., 20 g, 0,0868 mol) ja kuivaa tet- 66 8 5263 rahydrofuraania (200 ml). Kiinteää NaBH4 (MC&B, 1,64 g, 0,0434 mol) lisättiin yhtenä eränä reaktioseokseen. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin seokseen, jossa oli jäätä ja 0,1 M HC1 (1500 5 ml). Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä (3 x 500 ml). Sen jälkeen kiinteä aine liuotettiin kuumaan metyleenikloridiin (2 1), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin 1 litran tilavuuteen kiertohaihduttimella. Liuos laimennettiin 10 heksaanilla (1 1) ja muodostunut kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjökaapissa 80 °C:ssa yli yön. Saatiin kaikkiaan 16,21 g (80,4 %) yhdistettä 3-hyd-roksimetyylifluoranteeni*0,1 H20, sp. 137 - 138 °C (Laskettu: C 87,23; H 5,25. Saatu: C 87,14; H 5,31).
15 IB. 3-kloorimetyyllfluoranteeni
Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu pysty jäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 3-hydroksimetyylifluoranteeni*0,1 H20:ta (IA, 14 g, 0,06 mol), S0C12 (Mallinckrodt, 21,41 20 g, 0,18 mol, 13 ml) ja tolueenia (800 ml). Seosta refluk-soitiin varovasti tunnin ajan ja sen jälkeen voimakkaasti vielä tunnin ajan. Reaktioseoksen tutkiminen ohutkerros-kromatografiällä osoitti, ettei lähtöainetta ollut jäljellä. Liuotin poistettiin seoksesta ja tolueenia (100 25 ml) lisättiin ja poistettiin kiertohaihduttimella neljä kertaa. Kiinteä aine kuivattiin suurtyhjössä yli yön, jolloin saatiin 14,41 g (95,4 %) 3-kloorimetyylifluoran-teenia, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
1C. 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyll-30 l,3-propaanidioli»HCl«0,4 H70
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys-tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 3-kloorimetyylifluoranteenia (1C, 14,3 g, 0,057 mol), 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidiolia • 35 (Aldrich, 10,5 g, 0,1 mol), K2C03 (Mallinckrodt, 15,6 g, 67 85263 0,113 mol), PhCHj/abs. Et OH (1:1)(1000 ml) ja katalyyttinen määrä KI:tä (100 mg). Seosta refluksoitiin yli yön, jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin, niin että saatiin keltainen kiinteä aine. Tätä kiinteää ainetta ra-5 visteltiin kuuman veden (1 1) kanssa ja seos suodatettiin. Kiinteää ainetta pestiin edelleen lämpimällä vedellä (2 x 500 ml), imettiin puolikuivaksi lasisintterillä ja kuivattiin sitten yli yön tyhjökaapissa 60 *C:ssa. Kiinteä aine liuotettiin seokseen, jonka muodostivat ab-10 soluuttinen etanoli (400 ml) ja abs. etanoliin liuotettu kaasumainen HC1 (4 ml, »10 M), suodatettiin keskikarkean lasisintterin läpi ja laimennettiin 2 litraksi dietyyli-eetterillä, minkä jälkeen lisättiin heksaania, niin että kokonaistilavuudeksi tuli 4 1. Muodostunut valkoinen 15 kiinteä aine (11,5 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (300 ml), suodatettiin uudelleen ja laimennettiin 1,5 litran tilavuuteen dietyylieetterillä. Muodostunut kiinteä aine (2,5 g) uudelleenkiteytettiin seoksesta abs. Et0H/Et20 (1:1), suodatettiin ja pantiin tyhjökaappiin 20 yön ajaksi. Saatiin kaikkiaan 1,31 g (6,45 %) yhdistettä 2-((3-fluorantenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-l,3-propaa-nidioli*HCl*0,5 H20, sp. 253 - 254 °C (hajoaminen) (Laskettu: C 69,13; H 6,35; N 3,83; Cl 9,71. Saatu: C 69,32; H 6,32; N 3,81; Cl 9,71).
25 Esimerkki 79 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]metyyli] amino] -2-metyyli-l,3-propaanidioli
Menetelmä (i) Eristetyn imlinin valmistus IA. 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]me-30 tyleeni]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli
Yksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-putkella, pystyjäähdyttimellä, mag-neettisekoittimella ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin 10-(2-hydroksietoksi)-9-antraseenikarbaldehydiä (13,3 g, 35 0,05 mol), 2-metyyli-2-amino-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 68 8 52 63 5,25 g, 0,05 mol), p-tolueenisulfonihappoa (Fisher, 20 mg) ja bentseeniä (500 ml). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 11,5 tuntia. Kun kirkas liuos jäähtyi, muodostui pieni määrä tervamaista ainetta. Keltainen 5 liuos erotettiin tervasta dekantoimalla ja sen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön, jona aikana muodostui kirkkaankeltainen kiinteä aine. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin bentseenillä (2 x 20 ml) ja sen jälkeen heksaanilla (3 x 50 ml) ja sitä pidettiin 10 tyhjökaapissa huoneenlämpötilassa yli yön, jolloin saatiin 14,03 g (79,4 %) 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antra-senyyli]metyleeni]amino]-2-metyy1i-1,3-propaanidiolia, sp. 143 - 145 °C (Laskettu: C 71,37; H 6,56; N 3,96. Saatu: C 71,16; H 6,63; N 3,91). NMR ja IR osoittivat sykli-15 sen tautomeerin [2-[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyy-li]-4-metyyli-4-oksatsolidiinimetanolin] läsnäolon vaih-televina määrinä, jotka riippuivat liuottimesta ja pitoisuudesta.
A. Eristetyn imiinin pelkistys NaBH,;llä 20 IB. 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]me- tyyli]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidloli·HC1
Yksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu pystyjäähdyttimellä, magneettisekoittimella, ja N2-kuplituslaitteella, lisättiin vaiheen IA tuotetta 25 (3,53 g, 0,01 mol), NaBH4:ää (1,00 g, 0,26 mol), toluee- nia (100 ml) ja absoluuttista etanolia (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Sen jälkeen liuotin poistettiin ja materiaali sekä vettä (300 ml) pantiin pulloon. Muodostui öljymäinen keltainen aine, jo-30 ta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 125 ml). Uutteet yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04), seos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin keltainen vaahto. Tämä liuotettiin sitten kaasumaisen HCl:n etanoliliuokseen (ylimäärä), suodatet-35 tiin hienojakoisen lasisintterisuppilon läpi ja muodostu- 69 85263 nut kirkas keltainen liuos laimennettiin 500 ml:ksi di-etyylieetterillä. Muodostui keltainen kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml) ja kuivattiin yli yön tyhjökaapissa 5 70 °C:ssa, jolloin saatiin 3,22 g (82,2 %) yhdistettä 2- [[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]metyyli]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli*HC1, sp. 180 - 183 °C (hajoaminen) (Laskettu: C 64,36; H 6,69; N 3,57; Cl 9,05. Saatu: C 64,30; H 6,70; N 3,53; Cl 9,09).
10 B. Eristetyn imiinin pelkistys katalyyttisellä hydrauksella IB. 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]me-tyyli]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli♦HC1
Pyöreäpohjäiseen pulloon lisättiin imiini (IA, 15 0,706 g, 0,002 mol), CH30H (150 ml) ja Pt02 (EM Science, 0,1 g). Suspensiota sekoitettiin H2-atmosfäärissä (101,3 kPa) 0,5 tuntia ja suodatettiin sitten katalyytin poistamiseksi. Sen jälkeen poistettiin liuotin kirkkaasta keltaisesta liuoksesta, jolloin saatiin keltainen kiinteä 20 aine. Tämä aine liuotettiin sitten ylimäärään 9,3-molaa-rista kaasumaisen HCl:n liuosta absoluuttisessa etanolissa (2 ml). Suodattamisen jälkeen liuos laimennettiin di-etyylieetterillä (100 ml) ja muodostuneet keltaiset kiteet erotettiin suodattamalla. Raakatuote uudelleenkitey-25 tettiin seoksesta Et0H/Et20 (1:4), suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml) ja kiteet kuivattiin tyhjökaapissa 60 °C:ssa yli yön, jolloin saatiin 0,043 g (55,1 %) yhdistettä 2-[[[10-(2-hydroksietoksi)-9-antrase-nyyli]metyyli]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli«HCl, sp. 30 176 - 178 °C (C, H, N, Cl).
70 8 5263
Menetelmä (lii) 9-kloorimetyyli-10-[2-(difenyyll-t-butyylisiloksi)etoksi]antraseenin alkylointl IA. 10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)etoksi]ant-raseenl-9-karbaldehydl 5 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys- tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 10-(2-hydroksietoksi)antraseeni- 9-karbaldehydiä (20 g, 0,75 mol), imidatsolia (Aldrich, 11,24 g, 0,165 mol) ja dimetyyliformamidia (Aldrich, kui-10 vattu aktivoidulla 2 A:n molekyyliseulalla, 130 ml).
Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen jäähauteella ja pulloon lisättiin t-butyyliklooridifenyylisilaania (Aldrich, 22,7 g, 0,0826 mol, 21,5 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin dietyy-15 lieetterin (1 1) ja veden (1 1) seokseen. Dietyylieette-rikerros poistettiin ja vesikerrosta uutettiin lisäerällä dietyylieetteriä (1 1). Eetterikerrokset yhdistettiin ja pestiin peräkkäin vedellä (10 x 1 1) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 1 1), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin 20 ja väkevöitiin 100 ml:ksi kiertohaihduttimellä. Seos (jossa nyt oli kiteitä) laimennettiin sitten heksaanilla (1 1). Muodostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin yli yön tyhjökaapissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 32,48 g (85,6 %) 10-[2-(difenyyli-t-bu-25 tyylisiloksi)etoksi]antraseeni-9-karbaldehydiä, jota käy tettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä 2,48 g tätä ainetta heksaanista ja kuivaamalla yli yön tyhjökaapissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 2,1 g kirkkaankeltaista kiin-30 teää ainetta, sp. 109 - 111 °C (Laskettu: C 78,53; H 6,39. Saatu: C 78,54; H 6,49).
IB. 10-[2-(difenyyll-t-butyylislloksl)etoksl]-9-hydrokslmetyyliantraseeni
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu 35 pystyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneetti- 7i 85263 sekoittimella, lisättiin tetrahydrofuraania (200 ml) ja puhdistamatonta 10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)etok-si]antraseeni-9-karbaldehydiä (IA, 30 g, 0,0594 mol). Kiinteää NaBH4:ää (MC&B, 2,25 g, 0,0594 mol) lisättiin 5 reaktioseokseen yhtenä eränä. Seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin veteen (1 1) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 700 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin vedellä (5 x 500 ml) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin 10 (Na2S04), suodatettiin ja liuos poistettiin kiertohaih- duttimella, jolloin saatiin öljy, joka kiinteytyi jäähdytettäessä. Tuotetta kuivattiin 13,3 Pa:n paineessa yli yön, jolloin saatiin raakatuotteena kaikkiaan 30,0 g (99 %) 10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksiJetoksi]-9-hydroksi-15 metyyliantraseeni, jota käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
14,1 g:n näyte tätä materiaalia puhdistettiin flash-kro-matografiällä Si02:lla käyttäen tolueenia (3 1) ja sitten metyleenikloridia (4 1) eluenttiliuottimina (500 ml:n fraktioita). Fraktiot 8-13 yhdistettiin ja CH2C12 pois-20 tettiin kiertohaihduttimellä, jolloin kuivatuksen jälkeen saatiin 11,26 g (79,8 %:n talteenotto) puhdasta 10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi Jetoksi]-9-hydroksimetyyliant-raseenia, sp. 115 - 117 °C (Laskettu: C 78,22; H 6,76. Saatu: C 78,30; H 6,80).
25 1C. 9.kloorimetyyli-10-[2-(difenyyli-t-butyylisi- loksi)etoksi]antraseeni
Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys-tyjäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin puhdistamatonta 10-[2-(difenyyli-30 t-butyylisiloksi)etoksi]-9-hydroksimetyyliantraseenia (IB, 15,9 g, 0,0313 mol), S0C12 (Mallinckrodt, 11,36 g, 0,0954 mol, 7 ml), ja bentseeniä (450 ml). Seosta refluk-i soitiin varovasti tunnin ajan ja sen jälkeen voimakkaasti vielä tunnin ajan. Reaktioseoksen tutkiminen ohutkerros-35 kromatografiällä osoitti, ettei lähtöainetta ollut enää 72 8 5 263 jäljellä. Liuos poistettiin seoksesta ja siihen lisättiin vielä bentseeniä (3 x 100 ml), joka poistettiin kierto-haihduttimella neljä kertaa, jolloin saatiin 16,0 g (95,4 %) 9-kloorimetyyli-10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)-5 etoksi]antraseenia, jota käytettiin välittömästi ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa.
ID.2-[[[10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)etoksi]~ 9-antrasenyyll]metyyli]amino]-2-metyyli-l,3-propaanidio-li »1,13 HC1 10 Pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu pys ty jäähdyttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin 9-kloorimetyyli-10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)etoksi]antraseenia (1C, 16,0 g, 0,0304 mol), 2-amino-2-metyyli-l,3-propaanidiolia (Aldrich, 6,47 15 g, 0,0616 mol), K2C03 (Mallinckrodt, 8,51 g, 0,616 mol),
PhCH3/abs. EtOH (1:1, 600 ml) ja katalyyttinen määrä KI:tä (100 mg). Seosta refluksoitiin yli yön, jäähdytettiin, suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin ruskea jäännös. Tätä ainetta ravisteltiin lämpimän 20 veden (800 ml) kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 400 ml). Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 x 500 ml), kuivattiin Na2S04) ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 15,9 g ruskeaa öljyä. Tätä ainetta käsiteltiin ylimäärin käytetyllä seoksella, jonka 25 muodosti kaasumainen HC1 absoluuttisessa etanolissa (25 ml) ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin ruskea kiinteä aine. Tämä kiinteä aine pestiin lämpimällä tolueenil-la (3 x 300 ml) ja jäljelle jäänyt kiinteä aine uudel-leenkiteytettiin (i-Pr0H/Et20, 1:10), jolloin saatiin 30 kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä (2 x 200 ml) ja kuivattiin ^ 60 °C:ssa yli yön tyhjökaapissa, jolloin saatiin 0,424 g (2,2 %) yhdistettä 2-[[[10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi )etoksi]-9-antrasenyyli]metyyli]amino-2-metyyli-l,3-35 propaanidioli·!,13 HC1, sp. 185 - 186 “C (hajoaminen) 73 8 5263 (Laskettu: C 70,00; H 7,00; N 2,20; Cl 6,28. Saatu: C 69,80; H 7,01; N 2,47; Cl 6,16).
IE. 2-[[[10-(2-hydroksletoksl)-9-antrasenyyli]metyyli] amino] -2-metyyll-l,3-propaanidioli»HC1 5 Pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu pys ty jäähdy ttimellä, N2-kuplituslaitteella ja magneettise-koittimella, lisättiin yhdistettä 2-[[[10-[2-(difenyyli-t-butyylisiloksi)etoksi]-9-antrasenyyli]metyyli]amino-2-metyyli-1,3-propaanidioli·1,13 HC1 (ID, 0,30 g, 0,0005 10 mol), vedetöntä K2C03 (0,69 g, 0,0005 mol), kuivaa aseto-nitriiliä (5 ml) ja NEt4F-hydraattia (Aldrich, 0,098 g, 0,00066 mol). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos sisälsi yhä jonkin verran lähtöainetta. Pulloon lisättiin lisäerä NEt4F-hydraattia 15 (0,196 g, 0,0013 mol) ja asetonitriiliä (10 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen, kunnes jäljellä ei enää ollut lähtöainetta (3 tuntia). Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka jakouutettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja vedellä (200 ml). Etyyli-20 asetaattikerros pestiin peräkkäin vedellä (2 x 100) ja kylläisellä NaCl-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin raaka-tuotteena keltainen kiinteä aine. Tämä aine liuotettiin ylimäärin käytettyyn kaasumaisen HCl:n ja absoluuttisen 25 etanolin muodostamaan liuokseen (5 ml), suodatettiin ja laimennettiin 500 ml:ksi dietyylieetterillä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin EtOH/Et2-seoksesta (1:4), suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjökaapissa yli yön 60 eC:ssa, 30 jolloin saatiin 0,10 g (51,3 %) yhdistettä 2-[[[10-(2- hydroksietoksi)-9-antrasenyyli]metyyli]amino]-2-metyyli- 1,3-propaanidioli*HC1, sp. 174 - 176 °C (Laskettu: C 64,36; H 6,69; N 3,57; Cl 9,05. Saatu: C 64,43; H 6,70; N 3,52; Cl 9,12).
74 8 5 2 6 3
Terapeuttiset esimerkit Esimerkki a
Kasvainten vastaista vaikutusta tutkivien kokeiden tulokset 2-((6-krysenyylimetyyli)amino)-2-metyyli-5 1,3-propaanidiolille Näiden yhdisteiden kasvainten vastaista vaikutusta tutkittaessa käytettävät menetelmät ovat suurin piirtein samat, kuin mitä käytti the Tumour Panel by the Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National 10 Cancer Institute, A. Goldin, et al.. Methods in Cancer Research, voi. XVI, s. 165, Academic Press (1979). Annos-tasoihin ja aikatauluun on tehty joitakin muutoksia tutki-mustehon parantamiseksi.
Lymfosyyttinen leukemia P388/0 -testi 15 Tähän kokeeseen käytetään samaa sukupuolta olevia CD2-F^ -hiiriä, jotka painavat 3 g:n tarkkuudella 20 g.
Vertailu- ja tutkittaviin eläimiin ruiskutetaan vatsakalvon g sisäisesti suspensiona 10 elävää P388/0-kasvainsolua päivänä O. Kussakin kokeessa käytetään useita annostasoja, 20 joilla saadaan selville yhdisteen i^Q-arvo; kussakin annos-ryhmässä on 6 eläintä. Tutkittavat yhdisteet sekoitetaan joko fysiologiseen suolaliuokseen, joka sisältää 0,5 %
Tween 80, tai tislattuun veteen, joka sisältää 5 % dekstroo-sia, ja ne annetaan vatsakalvon sisäisesti 1, 5 ja 9 päivää 25 kasvaimen istutuksen jälkeen. Annokset lasketaan kunkin eläimen painon mukaan (mg/kg). Kunkin eläimen kuolinpäivä rekisteröidään, kullekin ryhmälle lasketaan mediaani ja hoidettujen ryhmien (T) ja vertailuryhmien (C) keskiverto-elinaikojen suhteet lasketaan. Aktiivisuuskriteeri on T/C x 30 100 = yli 120 %. Lukuisten testien tulokset on koottu taulukkoon I.
75 85263
Taulukko I
Yhdiste Optimiannos (mg/kg) T/C x 100 % (30. päivä- nä elävät poisluettuna) 5 1 121 +280 3 150 +130 19 77 +204 1Q 2 425 +228 9 450 +200 8 94 +160 4 110 +262 15 5 130 +225 7 165 +170 17 387 +190 14 45 +220 20 16 120 +220 18 300 +225 6 300 +204 11 300 +204 25 25 450 +210 24 600 +200 12 90 +270 15 84 +200 30 13 200 +215 20a 150 +170 21 281 +145 35 22 440 +145 23 277 +140 32 160 +300 76 8 5 263
Lymfosyyttinen leukemia LI210 -testi
Testi on muuten samanlainen kuin P388/0-testi, mutta 5 päivänä 0 istutettu L1210-solujen lukumäärä on 10 /hiiri. Käytetty hiirikanta on CD-F^, ja aktiivisuuskriteerinä on 5 T/C x 100 = yli 125 %. Ll210-testin tulokset ovat taulukossa II.
Taulukko II
10 Yhdiste esi- Optimiannos T/C x 100 % (30. päi- merkistä n:o (mg/kg) vänä elävät poisluet- _tuina)_ 1 120 +252 4 110 +194 15 5 150 +217
Melanoottinen melanooma B16 Tähän testiin käytettiin samaa sukupuolta olevia B6C3-F.J-hiiriä, joiden paino oli 20 + 3 g. Bl6-solususpensio 20 valmistetaan läpikulkuhiirestä saadun kiinteän kasvain-kudoksen ei-nektroottisesta osasta. 1 g kasvainta homogenoidaan 9 ml:ssa jääkylmää Earlen suolaliuosta ja suodatetaan 100 meshin seulan läpi solujätteiden poistamiseksi. Kuhunkin eläimeen ruiskutetaan vatsakalvon sisäisesti 25 0,5 ml saatua suspensiota. Annostus on sama kuin P388/0- ja Ll210-testeissä. Kuolinpäivät rekisteröidään 60 päivän aikana ja T/C lasketaan kuten P388/0- ja Ll210-testeissä. Tulokset on koottu taulukkoon III.
Taulukko III
30 Yhdiste esi- Optimiannos T/C x 100 % (30. päi- merkistä n:o (mg/kg) vänä elävät poisluet- _tuina)_ 1 100 +146 4 110 +143 35 5 130 +146 6 300 +200 14 30 +216 77 8 5263 M5076-sarkooma -testi Tämä sarkooma esiintyi alunperin kiinteänä kasvaimena C57Bl/6-hiiren munasarjassa, ja se muutettiin vesi-vatsamuotoon vatsakalvon sisäistä käyttöä varten. Testin 5 suoritustapa on sama kuin P388/0-testin, käytetty hiiri- kanta on B6C3-F.J ja aktiivisuuskriteerinä on T/C x 100 = yli 125 %. M5076-testin tulokset ovat alla olevassa taulukossa.
Taulukko 10 M5076-kokeen tulokset
Yhdiste Optimiannos T/C x 100 % * _(mg/kg)_ 1 105 +168 15 12 85 +162 * 30. päivänä elävät poisluettuina.
Paksusuolen 38-karsinooma-testi 20 Tämä kemiallisesti indusoitu kasvain syntyi C57B1/6- hiiressä ja sitä pidetään yllä kiinteänä kasvaimena tässä hiirikannassa. Ihon alla kasvava kiinteä kasvain poistetaan aseptisesti läpikulkuhiirestä ja laitetaan steriiliin fysiologiseen suolaliuokseen. Kasvaimesta poistetaan näkyvä 25 nekroottinen ja yhdyskudos ja se jaetaan 2-3 mm:n kuutioihin. Kuutio istutetaan ihon alle vatsa-rinta-alueella steriilillä putkipistimellä päivänä 0. Kussakin testissä käytetään useita annostasoja yhdisteen I^Q-arvon selville saamiseksi. Kuhunkin annostasoryhmään kuuluu 10 eläintä ja 30 käsittelemättömään vertailuryhmään 30 eläintä. Tutkittavat yhdisteet preparoidaan joko fysiologiseen suolaliuokseen, joka sisältää 0,05 % Tween 80, tai tislattuun veteen, joka sisältää 5 % dekstroosia, ja annetaan vatsakalvon sisäisesti 1, 5 ja 9 päivää kasvaimen istutuksen jälkeen. Annok-35 sen koko on eläimen painon mukainen (mg/kg). Eläimet tapetaan 20. päivänä ja kunkin kasvaimen suurin (L) ja pienin (W) dimensio mitataan työntötulkilla. Kasvaimen paino lasketaan kaavasta L(W)2/2. Aktiivisuuskriteerinä on T/C x 100 = alle 42 %. Testin tulokset ovat alla olevassa taulukossa.
78 85263 5 Yhdiste Optimiannos T/C x 100 % _(mg/kg)_ 1 120 36 5 150 38 12 65 23 10
Lewisin keuhkokarsinooma-testi Tämä kasvain syntyi spontaanisti C5B1/6-hiiren keuhkoissa, ja sitä pidetään yllä kannassa ihonalaisin siirroin. Kiinteä kasvain poistetaan aseptisesti ja laite-15 taan steriiliin fysiologiseen suolaliuokseen. Elävästä kasvainsolukosta otetut palat hienonnetaan hyvin saksilla ja puristetaan ruostumattomasta teräksestä valmistetun 200 meshin verkon läpi kasvainsolujen suspentoimiseksi. Samaa sukupuolta olevien BD-F-hiirien, joiden paino on 20 20 _+ 3 g, häntä laskimoon ruiskutetaan 10^ elävää solua.
Kuhunkin testiin käytetään useita annostasoja, joilla haarukoidaan yhdisteen LD2Q-arvo. Kussakin annostasoryh-mässä on 10 eläintä ja hoitamattomassa vertailuryhmässä 20 eläintä. Tutkittavat yhdisteet preparoidaan ja annetaan 25 kuten P388/0-testissä. Kunkin eläimen kuolinpäivä rekisteröidään, kullekin ryhmälle lasketaan mediaani ja hoidetun (T) ja vertailuryhmän (C) keskivertoelinaikojen suhde lasketaan. Aktiivisuuskriteerinä on T/C x 100 = > 140 %. Lewis-keuhkosyöpä -testin tulokset ovat alla olevassa 30 taulukossa.
Yhdiste Optimiannos T/C x 100 % _(mg/kg)_ 1 105 +191 35 12 85 +222 79 85263
Esimerkki b: Herpes simplex 1/vero -testi
Herpes simplex 1/vero:11a tehty virusten vastaisuutta tutkiva testi tehtiin pesäkeinhibitiomenetelmällä, jota P. Collins ja D. J. Bauer kuvaavat /Proc. N.Y. Acad. Sei.
5 284 (1977) 49/ ja P. Collinsin ja D. J. Bauerin /J. Anti microbial Chemotherapy 3, Supplement A (1977) 73/ kuvaamalla pesäkkeen pienenemismenetelmällä. Taulukon sarakkeiden otsikot "arvosana" ja "myrkyllisyys" viittaavat pesäke-inhibitiotestiin kun taas "IC,-0" pesäkkeiden pienenemis- 10 testiin.
Taulukko
Herpes simplex 1/vero:11a tehdyn virusten vastaisuus-kokeen tulokset
A
15 Yhdiste n:o Arvosana Myrkyllisyys IC^qB
2-4 Y 1,60 3 -3
24 -4 Y
47 -4 Y 12 20 48 -2 Y 23,8 A. Arvosana: 0 = ei estoa, -1 = 1,25 % esto, -2 = 26-50 % esto, -3 = 51-75 % esto, -4 = 76-100 % esto.
25 Esimerkki c: Candida albicans-testi
Candida albicansilla (CN 1863) tehty sienten vastaisuutta tutkiva koe tehtiin käyttäen pienin muunnoksin liemi-ja agar-laimennuskokeiden yhdistelmää, jota kuvataan teoksessa Laboratory Handbook of Medical Mycology, kpl. 6. s.
30 441-446, M.R. McGinnis, Academic Press, New York, N.Y, 1980.
so 8 5 263
Taulukko
Candida albicansilla (CN 1863) tehdyn sientenvastai-suuskokeen tulokset 5 Yhdiste n:o MIC (mg/1) 2 >50 3 >50 1 100 12 30 10 Väliaine: Wellotest-herkkyystestiagar + 7 % hajotet tua hevosen verta.
Esimerkki d
Bakteerien vastaisuuden tutkiminen Bakteerien vastaisuutta tutkittiin Mycoplasma 15 smegmatisilla (S3264) ja Streptococcus pyogenesillä (CN10) käyttäen pienin muunnoksin tavanomaisia agarlaimennus-kokeita, joita kuvataan teoksessa Manual of Clinical Microbiology, 2. p., toim. E.H. Lenette, E.H. Spaulding ja J.P. Truant, American Society for Microbiology, Washington, 20 DC, 1974.
Taulukko
Streptococcus pyogenesillä (CN10) tehdyn bakteerien vastaisuuskokeen tulokset 25
Yhdiste n:o MIC (mg/1) 1 >10
Esimerkki e 30 Mycoplasma smegmatis -testi
Mycoplasma smegmatisilla (53264) tehdyn bakteerien vastaisuuskokeen tulokset Yhdiste n:o MIC (mg/1) 3 <5 35 1 <10 58 10 81 85263
Esimerkki f
Trichomonas vaginalis -testi
Alkueläinten vastaisuutta tutkittiin Trichomonas vaginalisilla R.M. Michaelsin menetelmällä /Advances in 5 Chemotherapy 3 (1969) 39-1087-
Taulukko
Trichomonas vaginalisilla tehdyn (in vitro) alku-eläinten vastaisuuskokeen tulokset 10
A
Yhdiste n:o Annos Tulos (mg/1)_ 8 40 0,4 7 40 0,4 15 (Stentonin tai muunnettu Diamondin väliaine) A. Koodi: 0 = ei estoa, -1 = 1-25 % esto, -2 = 26-50 %, -3 = 51-75 % esto, -4 = 76-100 % esto.
Esimerkki g 20 Nippostrongylus brasiliensis -testi
Matojen vastaisuutta tutkittiin Nippostrongylus brasiliensisilla D.C. Jenkinsin, R. Armitagen ja T.S. Carringtonin menetelmällä /Zeitschrift fur Parasitenkunde 63 (1980) 261-2697.
25 Taulukko
Nippostrongylus brasiliensisilla (epäkypsiä-vapaasti-eläviä vaiheita) tehdyn matojenvastaisuuskokeen tulokset 30 Yhdiste esimerkistä n:o MIC (mg/1) .... 8 50 3 »50 2 »50
Esimerkki h 35 Eimeria tenella -testi
Alkuelinten vastaisuutta tutkittiin Eimeria tenellalla 82 85263 V.S. Latterin ja D. Wilsonin menetelmällä /Parasitology 79 (1979) 1697.
Taulukko XIII
5 Eimeria tenellalla tehdyn alkueläinten vastaisuus- kokeen (in vitro) tulokset
A
Yhdiste esimerkistä n:o Annos (mg/1) Tulos 12 0,31 0,4 10 3 1,25 0,4 A. Koodi: 0 = ei estoa, -1 = 25 % esto, -2 = 26-50 % esto, -3 = 51-75 % esto, -4 = 76-100 % esto
Esimerkki i 15 LDgQ-testit
Taulukko
Eräiden yhdisteiden LD^Q-arvot (yksi annos vatsakalvon sisäisesti CD-I -uroshiirelle) 20 Yhdiste n:o LD^q (mg/kg) 12 82 1 140 4 100 3 160 25 2 250 32 110
Formulaesimerkit 30 A. Tabletti
Kaavan (I) mukaista yhdistettä (hydro-kloridina) 500,0 mg
Esihyydytettyä maissitärkkelystä 60,0 mg
Natriumtärkkelysglukolaattia 36,0 mg 35 Magnesiumstearaattia 4,0 mg
Kaavan (I) mukainen yhdiste jauhetaan hienoksi ja 83 85263 sekoitetaan hyvin jauhettuihin muihin aineosiin, esihyydy-tettyyn maissitärkkelykseen ja natriumtärkkelysglykolaat-tiin. Jauheet kostutetaan puhdistetulla vedellä rakeiden muodostamiseksi. Rakeet kuivataan ja sekoitetaan magnesium-5 stearaattiin. Formula puristetaan noin 600 mg:n tableteiksi.
B. Tabletti
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 500,0 mg
Maissitärkkelystä 70,0 mg
Laktoosia 83,8 mg 10 Magnesiumstearaattia 4,2 mg
Polyvinyylipyrrolidonia 14,0 mg
Steariinihappoa 28,0 mg
Kaavan (I) mukainen yhdiste jauhetaan hienoksi ja sekoitetaan perinpohjin jauhettuihin täyteaineisiin, maissi-15 tärkkelykseen ja laktoosiin. Jauheet kostutetaan liuoksella, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liuotettuna puhdistettuun veteen ja denaturoituun alkoholiin, rakeiden muodostamiseksi. Rakeet kuivataan ja sekoitetaan jauhettuun stea-riinihappoon ja magnesiumstearaattiin. Formulasta puriste-20 taan sitten noin 700 mg:n tabletteja.
C. Kapselit
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 500,0 mg
Maissitärkkelystä 50,0 mg
Magnesiumstearaattia 3,0 mg 25 Hienojakoinen kaavan (I) mukainen yhdiste sekoite taan jauhettuun maissitärkkelykseen ja kostutetaan denaturoidulla alkoholilla jauheen tiivistämiseksi. Kuivattu jauhe sekoitetaan steariinihappoon ja pakataan kovakuorisiin gelatiinikapseleihin.
30 D. Siirappi
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 250,0 mg
Etanolia 250,0 mg
Glyseriiniä 500,0 mg
Sakkaroosia 3 500,0 mg 35 Makuainetta q.s.
Väriainetta q.s.
84 85263 Säilöntäainetta 0,1 %
Puhdistettua vettä täytetään 5,0 ml:ksi
Kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan etanoliin, glyseriiniin ja osaan puhdistetusta vedestä. Sakkaroosi ja 5 säilöntäaine liuotetaan toiseen osaan kuumaa puhdistettua vettä, lisätään ja liuotetaan väriaine. Liuokset sekoitetaan keskenään ja jäähdytetään ennen makuaineen lisäämistä. Täytetään lopulliseen tilavuuteen puhdistetulla vedellä. Saatu siirappi sekoitetaan perinpohjin.
10 E. Laskimonsisäinen ruiske
Kaavan (I) mukaista yhdistettä 5,0 mg
Glyseriiniä tehdään isotooniseksi Säilöntäainetta 0,1 %
Suolahappoa tai tarpeen mukaan 15 Natriumhydroksidia pH:n säätämiseen
Ruiskeisiin sopivaa vettä täytetään 1 ml:ksi Kaavan (I) mukainen yhdiste ja säilöntäaine lisätään glyseriiniin ja osaan ruiskevedestä. pH säädetään suolahapolla tai natriumhydroksidilla. Vettä lisätään tarpeen 20 mukaan ja liuos on valmis perinpohjaisen sekoituksen jälkeen. Liuos steriloidaan suodattamalla 0,22 yam:n kalvo-suodattimen läpi ja pakataan aseptisesti steriileihin 10 ml:n ampulleihin tai pulloihin.

Claims (5)

85 85263
1. I 2i6 -C-R -C-R
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, korkeintaan 28 hiiliatomia sisältävien, polykar-5 bosyklisten aromaattisten alkanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R1 I 2 Ar-CH0NH-C-R
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 20 nen yhdiste, jossa Ar on 6-krysenyyli, 7-fluorantenyyli tai substituoitu 1- tai 9-antrasenyyli.
2. I 3
10 R -C-RJ (I) OH jossa Ar on 20 mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substi-tuentilla, jotka yhdessä sisältävät korkeintaan yhteensä 30 4 hiiliatomia ja ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat halogeeni; syaani; mahdollisesti hydroksi- tai C^-alkok-siryhmällä substituoitu C^-alkyyli- tai C^-alkoksiryh-mä; halogeenisubstituoitu C^-alkyyliryhmä; ryhmä S(0)nR5, jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2 ja R5 on C^j-alkyyli, 35 joka on mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä; tai Ar on mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli- tai mor- 86 8 5 263 folinoryhmällä; R1 on hydroksilla substituoitu C1.3-alkyy-li; R2 on vety, C1.3-alkyyli tai hydroksimetyyli; R3 ja R4 ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat vety, metyyli ja etyyli; jolloin R1, R2, R3 ja R4 yhdessä sisältävät kor-5 keintaan 5 hiiliatomia; tai ryhmä R1 OH -C-R2 .-/ R4-C-R3 on \—
10 OH H0 -/ joka on tyydyttynyt karbosyklinen 6-rengas, joka on substituoitu kahdella hydroksiryhmällä; tai niiden esterien valmistamiseksi, joissa kaavan I OH-ryhmä on esteröity 15 etikkahapolla ja R1 on asetoksimetyyliryhmä; tai niiden eetterien valmistamiseksi, joissa R1 on metoksimetyyli tai R2 on etoksimetyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 (i) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava II R1 • 2 Ar-CH=N-C-R (II)
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar:n substituenttina on C1.2-alkyyli- 25 tai C1.2-alkoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai metoksilla; tai kloorisubstituoitu C^-alkyyliryhmä; tai ryhmä S(0)nR5 tai kloori, imidatsolyy-li, morfolino, syaani tai bromi, edullisesti kloori, 2-kloorietyyli tai OCH2CH2R12, jossa R12 on vety, hydroksi 30 tai metoksi; tai ryhmä S(0)nCH3, jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2.
4 I 3 I is
15 R -<p-R on H-C-R ° OH OH jolloin R15 on vety tai metyyli ja R16 on vety, metyyli tai etyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[(6-krysenyy-limetyyli)amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai diasetaattiesteri.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[(3-fluoran-tenyylimetyyli)amino]-2-metyyli-l,3-propaanidioli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{[(10-(2-hyd- 30 roksietoksi)-9-antrasenyyli)metyyli]amino)-2-metyyli-1,3-propaanidioli.
9. Uusi kemiallinen välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava II 35 89 85263 R1 • 2 Ar-CH=N-C-R 4 1 3 R -C-R (II)
5 OH jossa Ar on mahdollisesti substituoituna yhdellä tai kahdella substi-tuentilla, jotka yhdessä sisältävät korkeintaan yhteensä 4 hiiliatomia ja ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat 25 halogeeni; syaani; mahdollisesti hydroksi- tai C^-alkok-siryhmällä substituoitu C1.3-alkyyli- tai Cj.j-alkoksiryh-mä; halogeenisubstituoitu C^j-alkyyliryhmä; ryhmä S(0)nR5, jossa n on kokonaisluku 0, 1 tai 2 ja R5 on C1.2-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksiryhmällä; tai 30 Ar on mahdollisesti substituoitu imidatsolyyli- tai mor-folinoryhmällä; R1 on hydroksilla substituoitu C1.3-alkyy-li; R2 on vety, C1.3-alkyyli tai hydroksimetyyli; R3 ja R4 ovat samoja tai eri ryhmiä, joita ovat vety, metyyli ja etyyli; jolloin R1, R2, R3 ja R4 yhdessä sisältävät kor-• ' 35 keintaan 5 hiiliatomia; tai ryhmä 90 8 52 63 R1 /~Λ_-ΟΗ -i-R2 -(Ύ R4-C-R3 on /-
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä 35 88 8 5263 κ1 R« H0 -C-R2 -C-R14 -\ \ R4-C-R3 on CH-R15 tai /-'
5 OH OH H0 jolloin R13 on CH2OH, CH(CH3)OH tai CH2CH2OH; R14 on vety, C1.3-alkyyli tai CH2OH; ja R15 on vety tai metyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene- 10 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmä R1 CH_0H
4 I 3 R -C-R I
25 OH jossa Rx-R4 merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen asianmukaisesti suojattu johdannainen ja poistetaan tarvittaessa suojaus, 30 (ii) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava V R1 1 2 ArCONH-C-R 4 I 3 R-C-R (V) 35 iH 87 8 52 63 jossa R*-R4 merkitsevät samaa kuin edellä ja hydroksiryh-mät ovat mahdollisesti suojattuja, ja poistetaan tarvittaessa hydroksiryhmien suojaus; tai (iii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava 5 ArCH2L jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV 10 R1 I 2 NH2-C-R (IV) r4-L3
15 OH jossa R1-R4 merkitsevät samaa kuin edellä.
5 OH H0 joka on tyydyttynyt karbosyklinen 6-rengas, joka on subs-tituoitu kahdella hydroksiryhmällä. 9i 85263
FI841966A 1983-05-17 1984-05-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter. FI85263C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838313571A GB8313571D0 (en) 1983-05-17 1983-05-17 Chemical compounds
GB8313571 1983-05-17
APAP/P/1984/000003A AP1A (en) 1983-05-17 1984-07-16 Polycyclic aromatic compounds
AP8400003 1984-07-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841966A0 FI841966A0 (fi) 1984-05-16
FI841966A7 FI841966A7 (fi) 1984-11-18
FI85263B FI85263B (fi) 1991-12-13
FI85263C true FI85263C (fi) 1992-03-25

Family

ID=39791481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841966A FI85263C (fi) 1983-05-17 1984-05-16 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter.

Country Status (30)

Country Link
US (6) US4530800A (fi)
EP (2) EP0125701B1 (fi)
JP (3) JPS59225150A (fi)
KR (1) KR910000854B1 (fi)
AP (1) AP1A (fi)
AU (2) AU572509B2 (fi)
CA (1) CA1222750A (fi)
CS (1) CS273314B2 (fi)
CY (1) CY1486A (fi)
DD (1) DD223439A5 (fi)
DE (2) DE3465296D1 (fi)
DK (1) DK242284A (fi)
EG (1) EG17595A (fi)
ES (3) ES532512A0 (fi)
FI (1) FI85263C (fi)
GB (2) GB8313571D0 (fi)
GR (1) GR82278B (fi)
HK (1) HK45089A (fi)
HU (1) HU197875B (fi)
IE (1) IE58416B1 (fi)
IL (1) IL71851A (fi)
MC (1) MC1595A1 (fi)
NO (1) NO157416C (fi)
NZ (1) NZ208168A (fi)
PH (1) PH22265A (fi)
PL (3) PL144294B1 (fi)
PT (1) PT78586A (fi)
SG (1) SG22389G (fi)
SU (3) SU1535377A3 (fi)
ZA (1) ZA843708B (fi)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803221A (en) * 1977-03-15 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4719055A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4719048A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene compound
US4808625A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4829090A (en) * 1983-05-17 1989-05-09 Burroughs Wellcome Co. Chrysene derivatives
US4803226A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4803222A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4808632A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4719046A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene derivatives
US4810727A (en) * 1983-05-17 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Chrysene compound
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4717729A (en) * 1983-05-31 1988-01-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
GB8428931D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
GB8428930D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
ATE86251T1 (de) * 1984-11-15 1993-03-15 Wellcome Found Polycyclische verbindungen, ihre herstellung und sie enthaltende rezepturen.
GB8428932D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
US4827034A (en) * 1985-11-22 1989-05-02 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791231A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4814502A (en) * 1985-11-22 1989-03-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4882358A (en) * 1985-11-22 1989-11-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791232A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791233A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4808753A (en) * 1985-11-22 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4818443A (en) * 1985-11-22 1989-04-04 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4810823A (en) * 1985-11-22 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US5008286A (en) * 1985-11-22 1991-04-16 Burroughs Wellcome Co. Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US5435667A (en) * 1986-02-20 1995-07-25 Slickbar Products Corp. Protection of piles
JP2735609B2 (ja) * 1989-03-31 1998-04-02 協和醗酵工業株式会社 Ｕｃｎ―１０２８ｄ誘導体
US5416244A (en) * 1991-09-30 1995-05-16 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Preparation of isoflurane
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
WO1998039287A1 (en) * 1997-03-05 1998-09-11 Trimeris, Inc. Benzanthrone compounds and antiviral uses thereof
FR2775286B1 (fr) * 1998-02-20 2001-09-07 Centre Nat Rech Scient Derives du triphenylene contre le sida
US6015811A (en) * 1998-10-27 2000-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Antitumor Chrysene derivatives
AU777627B2 (en) * 1999-12-30 2004-10-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. An anti-viral lotion composition and a lotioned tissue product
US6372785B1 (en) * 2000-05-04 2002-04-16 Keith Chan, President Globoasia, Llc Synthesis of 1,8-dichloro-anthracene analogues and pharmaceutical compositions based thereon
US20050107430A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-19 Banik Bimal K. Antimicrobial and antiviral compounds
WO2005089094A2 (en) * 2003-11-21 2005-09-29 The Board Of Regents Of The University And Community College System Of Nevada Materials and methods for the preparation of anisotropically-ordered solids
WO2005119223A1 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Bioprocessors Corp. Compositions of matter useful as ph indicators and related methods
TWI348463B (en) * 2006-03-06 2011-09-11 Lg Chemical Ltd Novel anthracene derivative and organic electronic device using the same
RU2349311C1 (ru) * 2007-08-02 2009-03-20 Михаил Владимирович Кутушов Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний
US7635791B2 (en) * 2008-04-17 2009-12-22 Tpat Ip Llc Biological buffers with wide buffering ranges
US20170313920A1 (en) 2010-10-06 2017-11-02 Thomas P. Daly Biological Buffers with Wide Buffering Ranges
US9090638B2 (en) 2008-04-17 2015-07-28 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8519141B2 (en) 2008-04-17 2013-08-27 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8334402B2 (en) * 2008-04-17 2012-12-18 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7939659B2 (en) * 2008-04-17 2011-05-10 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8822728B2 (en) 2008-04-17 2014-09-02 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8034951B2 (en) 2008-04-17 2011-10-11 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9447310B2 (en) 2008-04-17 2016-09-20 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9475754B2 (en) 2011-10-06 2016-10-25 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734920A (en) * 1956-02-14 New chemical compounds and their
CH135931A (de) * 1927-02-02 1929-10-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung einer chlorhaltigen Aldehydverbindung.
US2194294A (en) * 1938-07-16 1940-03-19 Du Pont Preparation of n-substituted alkylol amines
US2865925A (en) * 1956-03-23 1958-12-23 Sterling Drug Inc Process for preparing n-(2-hydroxyethyl)-n-(lower-alkyl)-9-aminomethylanthracenes and intermediates therein
US3052722A (en) * 1958-06-24 1962-09-04 May & Baker Ltd Aminophenoxyalkane derivatives
US3198794A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenylmethyl quaternary ammonium salts
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
FR95908E (fr) * 1963-11-09 1972-01-31 Degussa Procédé de préparation de nouvelles aminocétones et des alcools secondaires correspondants.
DE2123992C3 (de) * 1971-05-14 1981-03-19 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. 3,9-Bis-äther des Fluoranthens und deren Herstellung
US4034040A (en) * 1971-05-24 1977-07-05 Pfizer Inc. Xylene-diamines as antiviral agents
US3882113A (en) * 1972-12-21 1975-05-06 Richardson Merrell Inc Fluoranthene derivatives
US4197149A (en) * 1975-11-05 1980-04-08 Sigri Elektrographit Gmbh Method for joining together shaped bodies of polytetrafluoroethylene
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
FI800269A7 (fi) * 1979-02-02 1981-01-01 Ciba Geigy Ag Menetelmä 9,10-etanoantraseenin uuden oikealle kiertävän emäksisen johdannaisen valmistamiseksi.
US4211726A (en) * 1979-02-16 1980-07-08 American Cyanamid Company Synthesis of substituted 9,10-anthracene-dicarboxaldehydes and 9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
JPS5999656A (ja) * 1982-11-30 1984-06-08 Toshiba Corp 筒形空気電池
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4551282A (en) * 1983-05-31 1985-11-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
US4997249A (en) * 1990-02-26 1991-03-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Variable weight fiber optic transversal filter

Also Published As

Publication number Publication date
AU1305288A (en) 1988-06-16
EP0125702A3 (en) 1985-03-13
US4530800A (en) 1985-07-23
PL254244A1 (en) 1986-12-16
PL144294B1 (en) 1988-05-31
US4719049A (en) 1988-01-12
ES8603801A1 (es) 1986-01-01
NO841954L (no) 1984-11-19
SU1466648A3 (ru) 1989-03-15
SU1447277A3 (ru) 1988-12-23
KR850001896A (ko) 1985-04-10
ES8603376A1 (es) 1985-12-16
GB2140416B (en) 1986-08-06
CS273314B2 (en) 1991-03-12
DE3473141D1 (en) 1988-09-08
NO157416B (no) 1987-12-07
ZA843708B (en) 1986-01-29
PL145420B1 (en) 1988-09-30
JPH034056B2 (fi) 1991-01-22
ES532512A0 (es) 1985-12-16
DE3465296D1 (en) 1987-09-17
JPH0684336B2 (ja) 1994-10-26
JPS59225150A (ja) 1984-12-18
EP0125701A2 (en) 1984-11-21
FI841966A0 (fi) 1984-05-16
FI841966A7 (fi) 1984-11-18
US4820873A (en) 1989-04-11
IE58416B1 (en) 1993-09-22
PL247759A1 (en) 1985-12-03
US4719236A (en) 1988-01-12
EP0125702B1 (en) 1987-08-12
AU2809884A (en) 1984-12-06
AP1A (en) 1985-07-03
NZ208168A (en) 1988-01-08
PH22265A (en) 1988-07-01
JPH0347157A (ja) 1991-02-28
EG17595A (en) 1990-06-30
HU197875B (en) 1989-06-28
IL71851A0 (en) 1984-09-30
GB2140416A (en) 1984-11-28
FI85263B (fi) 1991-12-13
US4720587A (en) 1988-01-19
AU572509B2 (en) 1988-05-12
GB8412485D0 (en) 1984-06-20
SG22389G (en) 1989-07-14
MC1595A1 (fr) 1985-05-09
HUT34149A (en) 1985-02-28
GB8313571D0 (en) 1983-06-22
PL145421B1 (en) 1988-09-30
EP0125701A3 (en) 1985-03-13
EP0125701B1 (en) 1988-08-03
NO157416C (no) 1988-03-16
KR910000854B1 (ko) 1991-02-11
IE841203L (en) 1984-11-17
ES540160A0 (es) 1986-02-01
EP0125702A2 (en) 1984-11-21
PT78586A (en) 1984-06-01
DK242284A (da) 1984-11-18
HK45089A (en) 1989-06-09
ES540161A0 (es) 1986-01-01
AP8400003A0 (en) 1984-11-01
SU1535377A3 (ru) 1990-01-07
PL254245A1 (en) 1986-12-16
CA1222750A (en) 1987-06-09
CS364584A2 (en) 1990-08-14
ES8604487A1 (es) 1986-02-01
DD223439A5 (de) 1985-06-12
DK242284D0 (da) 1984-05-16
CY1486A (en) 1989-12-08
IL71851A (en) 1987-12-31
US4719047A (en) 1988-01-12
JPS59225149A (ja) 1984-12-18
GR82278B (fi) 1984-12-13
AU599215B2 (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85263C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter.
KR100395280B1 (ko) 신규한3환성화합물및그를함유하는의약조성물
DK168484B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller fysiologisk accetable syreadditionssalte deraf
US4511582A (en) Phenanthrene derivatives
US4551282A (en) Triphenylene derivatives
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
KR100335169B1 (ko) 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물
US4719046A (en) Crysene derivatives
US4719048A (en) Crysene compound
RU2060249C1 (ru) Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
US4866073A (en) Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4717729A (en) Triphenylene derivatives
US4803226A (en) Anthracene derivatives
JPH06211762A (ja) Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
US5241107A (en) Carbocyclic derivatives
US4810727A (en) Chrysene compound
US4808632A (en) Fluoranthene derivatives
CS273348B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
US4827034A (en) Carbocyclic derivatives
US4814502A (en) Carbocyclic derivatives
US4810823A (en) Carbocyclic derivatives
US4818443A (en) Carbocyclic derivatives
JPH0745475B2 (ja) 複素多環式化合物
IL93820A (en) Fused tetracyclic heteroaromatic methylamino (cyclo) alkanol derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED