FI85809B - Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85809B FI85809B FI854330A FI854330A FI85809B FI 85809 B FI85809 B FI 85809B FI 854330 A FI854330 A FI 854330A FI 854330 A FI854330 A FI 854330A FI 85809 B FI85809 B FI 85809B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- hydroxy
- androsten
- polyethylene glycol
- diones
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Magnetic Record Carriers (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
85809
Menetelmä lyofilisoimalla saatavien kuiva-aineiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää lyofilisoimalla saatavien kuiva-aineiden valmistamiseksi, jotka soveltuvat stabiilien, 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dio-neja sisältävien suspensioden valmistamiseksi, joissa asyyliryhminä tulevat kysymykseen steroidikemiassa talo vanomaisesti käytetyt asyyliryhmät, etenkin asetyyli-, heptanoyyli- tai bentsoyyliryhmä.
Vesipitoiset suspensiot, etenkin steroidiyhdisteitä sisältävät injektiosuspensiot, sisältävät H. Suckerin, P. 15 Fuchsin ja P. Speiserin julkaisun "Pharmazeutische Tech-nologie" (1978), Verlag G. Thieme Stuttgart, sivu 616, mukaan suspensioapuaineina esimerkiksi kostutusainetta alhaisina pitoisuuksina, kuten esim. 0,1-0,5 mg/ml po-lysorbaattia tai 0,15 mg/ml dioktyylinatriumsulfosuk-20 kinaattia, suojakolloidia, kuten esim. natriumkarboksi- metyyliselluloosaa tai metyyliselluloosaa ja peptisaatto-ria, kuten esim. fosfaattipuskuria. Tunnetusti näiden aineiden annoksien on pysyttyvä erittäin kapealla raja-alueella, jotta suspension fysikaalisen stabiliteetin 25 säilyminen olisi taattu. Jos koostumus ei kuitenkaan : optimaalisesti pysyttele tällä kapealla raja-alueella, on olemassa vaara, että esiintyy toisaalta suspendoidun vaikuttavan aineen kiteen kasvua, tai että suspendoitu vaikuttava aine sedimentoituu liian aikaisin, niin ettei 30 sitä enää jonkin ajan kuluttua voida suspendoida homogeeniseksi ravistamalla, eikä se vastaa enää Remingtonin julkaisussa "Pharmaceutical Sciences (1980), (A. Osol), sivu 1457, esitettyjä ihanteellisia vaatimuksia.
35 Näin ollen on olemassa todellinen tarve valmistaa sta-*:·: biilia, vesipitoista suspensiota, johon ei liity yllä lueteltuja haittoja. Tämän lisäksi lääketieteessä tarvi-taan suspensioita tippavalmisteina, koska monissa tapauk- 2 85809 sissa potilaat saadaan helpommin ottamaan tippoja kuin kapseleita tai tabletteja. Etenkin ruiskeina annettavia suspensioita voidaan antaa potilaalle parenteraalisesti missä tilassa tahansa.
5
Lyofilisoimalla saatiin yllättävästi kuiva-aineita stabiilien suspensioiden, etenkin 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja vaikuttavana aineena sisältävien injektiosuspensioiden valmistamiseksi, 10 jolle menetelmälle on ominaista, että 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja suspendoidaan vesipitoisessa suspensioväliaineessa ainakin yhdestä fosfolipidistä ja ainakin yhdestä kiinteästä, molekyyli-painoltaan 1000-6000 olevasta polyetyleeniglykolista 15 suhteessa 1:1 - 1:10 koostuvan aineyhdistelmän läsnäollessa kostutusaineena ja aineena suspensioväliaineen viskositeetin kohottamiseksi ja saadut suspensiot lyofi-lisoidaan.
20 Yllättävästi voitiin todeta, että fosfolipidi/poly- etyleeniglykolin suhteella niitä yhdistettäessä on huomattava merkitys lyofilisoimalla saataville, stabiilien suspensioiden valmistamiseksi käytettäville kuiva-aineille.
25
Fosfolipidin ja polyetyleeniglykolin suhde niitä yhdistettäessä on etenkin 1:1 - 1:5,0, edullisesti kuitenkin 1:1 - 1: 3,0.
30 Fosfolipideinä keksinnnön mukaisesti käytettävinä kostu-tusaineina yhdessä polyetyleeniglykolin kanssa tulevat kysymykseen seokset fosfatidyylikoliinista, fosfatidyy-lietanoliamiinista, N-asyylifosfatidyylietanoliamiinista tai fosfatidyylinosiitista, etenkin fosfolipideistä, 35 joissa on 30-98% fosfatidyylikoliinia.
Il 3 85809
Seuraavia markkinoilla olevia tuotteita voidaan käyttää: Fosfatidvvlikoliinipitoisuus Merkin nimi 5 n. 45% Epikuron 145®
Lipoid S45® n. 80-85% Epikuron 170®
Lipoid E80® n. 90-98% Epikuron 200® 10 Lipoid S100®
Etenkin erilaisten fosfolipidien yhdistelmät ovat osoittautuneet sopiviksi.
15 Eräs keksinnön olennainen näkökohta liittyy polyety- leeniglykolin valintaan, koska on todettu, että suspension haluttu stabiliteetti saavutetaan vain käytettäessä, jos mahdollista, polyetyleeniglykolia, jonka molekyyli-paino on korkeampi. Erityisen hyvin toistettavissa olevia 20 tuloksia saadaan, kun käytetään ainoastaan sellaisia kiinteitä polyetyleeniglykoleja, joiden molekyylipaino on 1000-6000. Etenkin 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia sisältävien suspensioiden valmistamiseksi käytetään mieluimmin polyetyleeniglykoleja, joiden molekyylipaino on 25 3000-4000. Näiden kiinteiden polyetyleeniglykolien käytön seurauksena suspensioväliaineen viskositeetti kohoaa hieman, mikä parantaa vaikuttavan aineen suspendoitavuutta ja lisäksi nämä polyetyleeniglykolit toimivat runkoaineina tämän jälkeen tapahtuvassa lyofilisoinnissa (jäädytys-30 vast, sublimaatiokuivauksessa). Edellä esitetyn molekyy-lipainoisia, kiinteitä polyetyleeniglykoleja on markkinoilla erilaisilla nimillä, kuten esim. Polyglykol tai Carbowax 1000®, 1500®, 3000®, 4000®, tai 6000®.
35 Alan ammattimiehelle ei ollut ennakolta arvioitavissa, että keskimääräisellä molekyylipainolla olisi edellä ilmoitetun fosfolipidi/polyetyleeniglykolin välisen suh- 4 85809 teen lisäksi niin suuri vaikutus suspension fysikaaliseen stabi1iteetti in.
Kuten jo mainittiin, yhdistettäessä näitä kahta apuai-5 netta syntyy suspensioväliaine, jonka viskositeetti on hieman korkeampi, ja jossa vaikuttava aine eri kideraken-teisina ja pitoisuuksina on homogeenisesti sekoittuva. Tämän suspensiovällaineen eräs erityinen etu on, että saadut suspensiot voidaan lyofilisoida, minkä ansiosta 10 mahdollisesti vielä esiintyvät stabiliteettiongelmat saadaan vähenemään minimiin. Lyofilisointi suoritetaan esim. siten, että tietty määrä valmistettua suspensiota täytetään yleensä sopiviin astioihin, kuten ampulleihin, esim. lasisiin täyttöampullehin (lasipullo, vial), jonka 15 jälkeen täytetyt ampullit jäädytetään noin -40°C:ssa, jonka jälkeen ne lyofilisoidaan 0,2 - 0,6 mbar:n paineessa ja noin 25-36eC:n loppulämpötilassa.
Näin saatu kuiva-aine rekonstruoidaan ennen kuin sitä 20 käytetään suspensiona, esimerkiksi ennen ruiskeen antamista, fysiologisissa liuoksissa, kuten esim. keittosuolaliuoksissa tai myös fysiologisissa sokeriliuoksissa, kuten esim. rypälesokeriliuoksessa tai tislatussa " vedessä. Sekoittamalla sitä lyhyesti syntyy taas homo- 25 geeninen suspensio, joka ei siinä olevan fosfolipidin ansiosta tartu kiinni astian reunoihin ja joka on ruiskulla helposti kokonaan poistettavissa astiasta.
Yllättävästi onnistutaan ensimmäisen kerran valmista-30 maan lyofilisoinnin avulla kuiva-aineita ja näistä rekonstruoitavia, 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-andros-ten-3,17-dioneja sisältäviä suspensioita, jotka ovat • , fysikaalisesti stabiileja ja jotka soveltuvat myös ruis keisiin. Keksinnön avulla voidaan siis valmistaa myös 35 stabiileja injektiosuspensioita, joita käytetään injek- tiovalmisteena erityisiin tarkoituksiin. Täten stabiileja .·. : suspensioita, etenkin injektiosuspensioita, jotka sisäl- 5 85809 tävät 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dio-neja, edullisesti kuitenkin 4-hydroksi-4-androsten-3,17--dioneja, voidaan käyttää "ready for use"-valmisteina.
5 Suun kautta nautittavina tai ruiskeina annettavina valmisteina käytettäviä suspensioita voidaan antaa aina tarpeen mukaan galeenisessa farmasiassa yleisesti käytettyjen lisäaineiden, kantoaineiden, ja/tai makua parantavien aineiden ja/tai säilöntäaineiden ja/tai hapettumise-10 nestoaineiden (antioksidanttien) kanssa sinänsä tunnetuilla tavoilla suun kautta tai parenteraalisesti käytettävien lääkkeiden ollessa kyseessä.
Kuiva-aineiden ja siitä rekonstruoitavien, suun kautta 15 tai ruiskeina annettaviin valmisteihin soveltuvien sus-pensioden valmistamiseksi voidaan käyttää 10 - 1000 mg, edullisesti 50 - 250 mg kaavan I
fl /\i/ \ 20 iii /\i/\/--- (i), • · ·
I I I
/VV
OR
25 mukaista vaikuttavaa ainetta, jossa kaavassa R on vety-: ' atomi tai 2-12 hiiliatomia sisältävä asyyliryhmä.
Asyyliryhminä tulevat siis kysymykseen steroidikemiassa tavanomaisesti käytetyt asyyliryhmät, etenkin asetyyli-, 30 heptanoyyli- tai bentsoyyliryhmä.
Kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta käytetään edullisesti mikronisoidussa muodossa.
35 Jos vaikuttavaa ainetta käytetään mikronisoidussa muo- dossa, hiukkasten raekoko on 2-20 Mm, mieluimmin kuitenkin keskimäärin 3-6 Mm. Vaikuttavan aineen mikronisointi 6 85809 tapahtuu ultraääni-desintegraattorin avulla (esim. Branson Sonifier) tunnetuilla menetelmillä (J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965).
5 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja. Niitä kuvataan aromataasiestäjinä, jotka estävät 4-androsten-3,17-dionien muuttumisen estrogeeneiksi ihmisen istukkamikrosomeissa (Endrocrinology 100 (1977) 1684-1696 ja US-patentti no. 4,235,893). Yhdisteet voivat 10 estää estrogeeneistä riippuvaisten rintakasvaimien muodostumisen rotilla.
Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöä on kuvattu julkaisussa DE-OS 3 339 295 eturauhasen liikakasvun 15 ennalta ehkäisyyn ja hoitoon.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä, niitä kuitenkaan rajoittamatta.
20 Esimerkki l
Kuivapistoampullin (Trockenvial) koostumus: 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia, mikronisoituna 250 mg 25 Epikuron 170® 5 mg .!*; Epikuron 200® 45 mg
Carbowax 4000® 150 mg
Thiomersal® 0,05 mg 30 Valmistaminen tapahtuu typpikaasukäsittelyllä ja anti-mikrobisissa olosuhteissa. 6,407 g:aan suodatettua ja steriloitua suspensioainetta (17,0 mg Epikuron 170®, 152,5 mg Epikuron 200®, 508,5 mg polyetyleeniglykoli 4000®) sekoitetaan 847,5 mg steriiliä 4-hydoksi-4-andros-35 ten-3,17-dionia ja suspendoidaan. Suspensioon sekoitetaan .··*. 2,746 g steriilisuodatettua Thiomersal-liuosta (0,170 mg
Thiomersal®). Suspension pH-arvo säädetään 5,0 - 6,0 7 85809 lisäämällä n. 1 pisara steriilisuodatettua 0,1N natronli-peää. Suspensio homogenisoidaan (deagglomeroituminen) kaiuttamalla ultraäänidesintergraattorilla. 2,95 g suspensiota kaadetaan 6 ml:n täyttöampulleihin. Pistoampul-5 leihin kaadettu suspensio jäädytetään sublimaatio- vast, jäädytyskuivauslaitteessa -40°C:ssa, jonka jälkeen se lyofilisoidaan 0,4 mbar paineessa ja +35°C:n loppulämpö-tilassa.
10 Rekonstruointiaineen koostumus: natriumkloridia 18 mg vettä enintään 2 ml Käyttövalmiin suspension valmistamiseksi kuiva-ainetta 15 sisältävään ampulliin lisätään ruiskulla 2 ml 0,9 %:sta natriumkloridiliuosta. Lyhyen kääntelyn jälkeen syntyy jälkeen homogeeninen suspensio, joka sisältää 250 mg 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia.
20 Esimerkki 2:
Kuivapistoampullin (Trockenvial) koostumus: 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia mikronisoituna, 250,00 mg 25 Epikuron 200® 50,00 mg
Carbowax 4 000® 75,00 mg .. Thiomersal® 0,05 mg askorbyylipalmitaattia 0,005 mg 30 Valmistaminen tapahtuu vastaavasti ilmoitettuja määriä käyttäen esimerkki 1 mukaisella tavalla.
Rekonstruointiaineen koostumus: : ruiskuun käytettävää vettä 2 ml 35 β 85809
Esimerkki 3;
Kuivapistoampullin koostumus: 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia, 5 mikronisoituna 500 mg
Epikuron 170® 50 mg
Polyglykol 3000® 100 mg
Thiomersal® 0,05 mg
Tocopherol 0,06 mg 10
Valmistaminen tapahtuu vastaavasti ilmoitettuja määriä käyttäen esimerkin 1 mukaisella tavalla.
Rekonstruointiaineen koostumus: 15 natriumkloridia 22,5 mg ruiskuun käytettävää vettä enintään 2,5 ml
Esimerkki 4:
Kuivapistoampullin (Trockenvial) koostumus: 20 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia, mikronisoituna 1000 mg
Epikuron 170® 50 mg
Epikuron 200® 50 mg 25 Polyetyleeniglykolia 300 mg : Thiomersal® 0,05 mg V Tocopherol 0,12 mg
Valmistaminen tapahtuu vastaavasti ilmoitettuja 30 määriä käyttäen esimerkin 1 mukaisella tavalla.
Rekonstruointiaineen koostumus: glukoosia 250,0 mg ruiskuun käytettävää vettä enintään 5 ml 35 li 9 85809
Esimerkki 5:
Mikrokiteiden valmistaminen: 250 mg 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionia liuotetaan 7#5 5 ml:aan asetonia. Tämä liuos sekoitetaan ultraäänidesin-tegraattorissa 75 ml:aan vettä. Vaikuttavan aineen, 4-hydroksi-4-androsten-3,17-dionin saostuneet mikrokiteet kerätään suodatuksen avulla suodattimeen ja pestään kaksi kertaa, kummallakin kerralla 10 ml:n vesimäärällä. Pestyt 10 mikrokiteet kuivataan 40°C:ssa ja >100 mbar paineessa.
Claims (6)
1. Menetelmä lyofilisoimalla saatavien kuiva-aineiden 5 valmistamiseksi, jotka soveltuvat stabiilien, 4-hydroksi-tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja sisältävien suspensioden valmistamiseksi, joissa asyyliryhminä tulevat kysymykseen steroidikemiassa tavanomaisesti käytetyt asyyliryhmät, etenkin asetyyli-, heptanoyyli- tai bentso-10 yyliryhmä, tunnettu siitä, että 4-hydroksi- tai 4-asyy-lioksi-4-androsten-3,17-dioneja suspendoidaan vesipitoisessa suspensioväliaineessa ainakin yhdestä fosfolipidis-tä ja ainakin yhdestä kiinteästä, molekyylipainoltaan 1000-6000 olevasta polyetyleeniglykolista suhteessa 1:1 -15 1:10 koostuvan aineyhdistelmän läsnäollessa kostutusai- neena ja aineena suspensioväliaineen viskositeetin kohottamiseksi ja saadut suspensiot lyofilisoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kuiva-ainei-20 den valmistamiseksi, jotka sisältävät 4-hydroksi- tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja, tunnettu siitä, että kostutusaineena ja aineena suspensioväliaineen viskositeetin kohottamiseksi käytetään yhdistelmää, joka ; koostuu ainakin yhdestä fosfolipidistä ja ainakin yhdestä 25 polyetyleeniglykolista suhteessa 1:1 - 1:5.
3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä kuiva-aineiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kostutusaineena ja aineena suspensioväliaineen viskositee- 30 tin kohottamiseksi käytetään yhdistelmää, joka koostuu ainakin yhdestä fospolipidistä ja ainakin yhdestä polyetyleeniglykolista suhteessa 1:1 - 1:3.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä kuiva-ai-35 neiden valmistamiseksi, jotka sisältävät 4-hydroksi-4- androsten-3,17-dionia, tunnettu siitä, että polyety-leeniglykolina käytetään kiinteää polyetyleeniglykolia, 11 85 809 jonka molekyylipai.no on 3000 - 4000.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä kuiva-aineiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-hydrok- 5 si-tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja käytetään mikronisoituina.
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä kuiva-aineiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-hydrok- 10 si-tai 4-asyylioksi-4-androsten-3,17-dioneja käytetään mikronisoidussa muodossa raekoon ollessa 2-20 μιη. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH530584 | 1984-11-06 | ||
| CH530584 | 1984-11-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854330A0 FI854330A0 (fi) | 1985-11-04 |
| FI854330L FI854330L (fi) | 1986-05-07 |
| FI85809B true FI85809B (fi) | 1992-02-28 |
| FI85809C FI85809C (fi) | 1992-06-10 |
Family
ID=4291364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854330A FI85809C (fi) | 1984-11-06 | 1985-11-04 | Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5002940A (fi) |
| EP (2) | EP0181287B1 (fi) |
| JP (2) | JPS61204118A (fi) |
| KR (1) | KR890000907B1 (fi) |
| AT (2) | ATE51152T1 (fi) |
| AU (2) | AU586988B2 (fi) |
| CA (1) | CA1249223A (fi) |
| CY (2) | CY1898A (fi) |
| DD (1) | DD244292A5 (fi) |
| DE (2) | DE3576650D1 (fi) |
| DK (1) | DK162510C (fi) |
| ES (1) | ES8701491A1 (fi) |
| FI (1) | FI85809C (fi) |
| GR (1) | GR852637B (fi) |
| HK (2) | HK101192A (fi) |
| HU (1) | HU195728B (fi) |
| IE (2) | IE63166B1 (fi) |
| IL (1) | IL76943A (fi) |
| MX (1) | MX9203371A (fi) |
| NL (1) | NL940015I2 (fi) |
| NO (1) | NO169324C (fi) |
| NZ (2) | NZ214069A (fi) |
| PH (1) | PH21673A (fi) |
| PT (1) | PT81429B (fi) |
| SG (1) | SG107192G (fi) |
| ZA (1) | ZA858481B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH673395A5 (fi) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| MX9201782A (es) * | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| GB2344520A (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-14 | Phares Pharm Res Nv | Pharmaceutical carriers comprising lipids and polymers |
| CA2352178A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Mathew Louis Steven Leigh | Phospholipid compositions |
| US6447806B1 (en) | 1999-02-25 | 2002-09-10 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles |
| US6487907B1 (en) * | 1999-07-08 | 2002-12-03 | California Institute Of Technology | Microgyroscope with integrated vibratory element |
| US20050100608A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-12 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Testosterone oral dosage formulations and associated methods |
| ITMI20032054A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Monteres S R L | Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare. |
| US20090258850A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-10-15 | Frincke James M | Stabilized therapeutic compositions and formulations |
| US10987303B2 (en) | 2018-05-02 | 2021-04-27 | LifeMax Laboratories, Inc. | Extended release suspension formulation of lurasidone |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2068447A1 (en) * | 1969-11-26 | 1971-08-27 | Orsymonde | Dehydrated pharmaceutical comps by - lyophilisation |
| LU77457A1 (fi) * | 1977-05-31 | 1979-01-19 | ||
| US4235893A (en) * | 1978-05-08 | 1980-11-25 | Brodie Angela M | Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis |
| US4391755A (en) * | 1982-01-18 | 1983-07-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid monohydrates, formulations containing same and method |
| JPS58206513A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Eisai Co Ltd | セクレチン吸着防止組成物および方法 |
| DE3225706C2 (de) * | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3339295A1 (de) * | 1982-11-15 | 1984-05-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 4-hydroxy- und 4-acyloxy-4-androsten-3,17-dione zur verwendung bei der prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie und diese enthaltende mittel fuer derartige verwendung |
| EP0117811A3 (fr) * | 1983-02-23 | 1987-06-03 | Sanofi S.A. | Compositions pharmaceutiques antifongiques utilisables par voie orale |
| EP0226021A1 (de) * | 1985-12-12 | 1987-06-24 | BBC Brown Boveri AG | Thyristor mit schaltbarem Emitter-Kurzschluss |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/792,077 patent/US5002940A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-30 JP JP60241761A patent/JPS61204118A/ja active Granted
- 1985-10-31 EP EP85810500A patent/EP0181287B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 DE DE8585810500T patent/DE3576650D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 CY CY189885A patent/CY1898A/xx unknown
- 1985-10-31 DE DE8989116154T patent/DE3587020D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 AT AT85810500T patent/ATE51152T1/de active
- 1985-10-31 EP EP89116154A patent/EP0346953B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 AT AT89116154T patent/ATE84718T1/de active
- 1985-11-01 GR GR852637A patent/GR852637B/el unknown
- 1985-11-04 AU AU49344/85A patent/AU586988B2/en not_active Expired
- 1985-11-04 CA CA000494486A patent/CA1249223A/en not_active Expired
- 1985-11-04 DD DD85282435A patent/DD244292A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 IL IL76943A patent/IL76943A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-04 ES ES548492A patent/ES8701491A1/es not_active Expired
- 1985-11-04 PT PT81429A patent/PT81429B/pt unknown
- 1985-11-04 FI FI854330A patent/FI85809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 DK DK509485A patent/DK162510C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 NO NO854403A patent/NO169324C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 ZA ZA858481A patent/ZA858481B/xx unknown
- 1985-11-05 IE IE249090A patent/IE63166B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 NZ NZ214069A patent/NZ214069A/xx unknown
- 1985-11-05 HU HU854256A patent/HU195728B/hu unknown
- 1985-11-05 NZ NZ229276A patent/NZ229276A/xx unknown
- 1985-11-05 IE IE275585A patent/IE63156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 KR KR1019850008247A patent/KR890000907B1/ko not_active Expired
- 1985-11-05 PH PH33012A patent/PH21673A/en unknown
-
1989
- 1989-09-18 AU AU41504/89A patent/AU633844B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203371A patent/MX9203371A/es unknown
- 1992-10-14 SG SG1071/92A patent/SG107192G/en unknown
- 1992-12-17 HK HK1011/92A patent/HK101192A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-10 JP JP5022485A patent/JPH0768130B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-10 CY CY1677A patent/CY1677A/xx unknown
-
1994
- 1994-08-24 NL NL940015C patent/NL940015I2/nl unknown
-
1995
- 1995-12-21 HK HK192095A patent/HK192095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1389089B1 (en) | Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility | |
| CN101138550B (zh) | 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法 | |
| JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| KR20010023522A (ko) | 리포좀으로 캡슐화된 탁산의 투여방법 | |
| US5283067A (en) | Parenteral suspensions | |
| FI85809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av genom lyofilisering erhaollbara torrsubstanser. | |
| AU1253899A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids | |
| JPS61165322A (ja) | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 | |
| CN107320716B (zh) | 碱性成纤维细胞生长因子囊泡及其制备方法 | |
| US3337400A (en) | Aqueous post-surgical injection by infiltration with a local anesthetic, a substantially water-insoluble, local anti-inflammatory gluco corticoid, and an antibiotic | |
| MXPA03006404A (es) | Composiciones quimioterapeuticas de microemulsion de paclitaxel con biodisponibilidad oral mejorada. | |
| PT2197492E (pt) | Novas composições à base de taxóides | |
| AU612343B2 (en) | A dry formulation for the preparation of a suspension of diclofenac in salt form; and a stable suspension produced therefrom | |
| US11260028B2 (en) | Nanosome formulations of aprepitant and methods and applications thereof | |
| WO1992008467A1 (fr) | Preparattion de dispersion | |
| JPWO1992008467A1 (ja) | 分散製剤 | |
| CN113197854A (zh) | 一种氟康唑三元纳米胶束及其制备方法 | |
| CN113613632A (zh) | 麻醉剂的稳定制剂和相关剂型 | |
| RU2236227C1 (ru) | Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата | |
| CN101181284A (zh) | 注射用伊曲康唑冻干组合物及制备方法 | |
| JP2020533318A (ja) | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| ZA200300330B (en) | Amphotericin B Structured emulsion. | |
| CS261241B2 (cs) | Způsob výroby suchých látek | |
| PL151448B1 (pl) | Sposób wytwarzania suchych substancji do sporządzania trwałych zawiesin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MA | Patent expired |