FI84178C - Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84178C FI84178C FI852922A FI852922A FI84178C FI 84178 C FI84178 C FI 84178C FI 852922 A FI852922 A FI 852922A FI 852922 A FI852922 A FI 852922A FI 84178 C FI84178 C FI 84178C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- solution
- mixture
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- -1 4-tosyloxybutyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVMYCHKQPGEOSI-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)ethyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)C(=O)CC21CCCC2 BVMYCHKQPGEOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJYEROELNACKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-2-ylmethanamine Chemical group C1=CC=C2C=CN(CN)OC2=C1 JDJYEROELNACKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC)COC2=C1 RPZMFKMYOVWSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WWNTYBYDQBEENV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)butyl]-4,4-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCNCC1OC2=CC=CC=C2OC1 WWNTYBYDQBEENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)C(=O)CC21CCCC2 HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFPBPKNBYYMTP-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl(ethyl)amino]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN(CC)CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 PAFPBPKNBYYMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSLYIWCIGTTOX-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl(propyl)amino]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN(CCC)CCCCN(C(C1)=O)C(=O)CC21CCCC2 ZMSLYIWCIGTTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHEKWHXHJHCHDA-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)pentyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)C(=O)CC21CCCC2 NHEKWHXHJHCHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JIHUDJSHERMQLB-UHFFFAOYSA-N NCC1COC2=C(O1)C=CC=C2.O2C(COC1=C2C=CC=C1)CNCCCCN1C(CC2(CCCC2)CC1=O)=O Chemical compound NCC1COC2=C(O1)C=CC=C2.O2C(COC1=C2C=CC=C1)CNCCCCN1C(CC2(CCCC2)CC1=O)=O JIHUDJSHERMQLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002013 dioxins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YJPHXPWNPFQMGC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNCC)COC2=C1 YJPHXPWNPFQMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWVKUINDDXVDHE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNC(C)C)COC2=C1 YWVKUINDDXVDHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 84178
Menetelmä tuskaisuudenvastaisten ja verenpainetta alentavien glutarimidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen glutar-5 imidijohdannaisten valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuudenvastaisina ja verenpainetta alentavina aineina.
Tuskaisuus on määritelty peloksi tai huoleksi jotakin tulevaa tapahtumaa kohtaan. Useimmat ihmiset, vaikka-10 kaan eivät kaikki, kärsivät tuskaisuusoireista reaktiona asiaankuuluville ärsykkeille. Joillakin yksilöillä jokapäiväisen elämän paineet saattavat aiheuttaa niin ylivoimaista tuskaisuutta tai paniikkia, että tällainen yksilö on tuottamaton yhteiskunnan jäsen. Vaikka yksilöllinen 15 ryhmäkeskustelu edustaa edullista terapiamuotoa, kemote-rapeuttisten aineiden käyttö on osoittautunut tuskaisuuden hoidossa hyödylliseksi lisäksi, jolla vahvasti ahdistunut yksilö saadaan jälleen tuottamiskyky!seksi samalla, kun hän saa psykoterapeuttista hoitoa.
20 Bentsodiatsepiinien luokkaan kuuluvat yhdisteet ovat nykyisin tuskaisuuden hoitoon käytettyjä aineita. Varsinkin klooridiatsepoksidia, diatsepaamia ja oksatse-paamia käytetään yleisesti. Tämän yhdisteluokan käyttöön liittyy kuitenkin suuri väärinkäytön mahdollisuus varsin-25 kin potilailla, jotka saavat terapiaa. Lisäksi bentsodiat-sepiineilla on yleensä ei-toivottu nukuttava vaikutus ja haitallinen vaikutus muiden lääkeaineiden yhteydessä ja esimerkiksi alkoholin yhteydessä.
Äskettäin kehitetyn tuskaisuudenvastaisen, bentso-30 diatsepiineihin kuulumattoman buspironin ilmoitetaan ole van jokseenkin vapaa näistä ei-toivotuista ominaisuuksista. Myös sillä on kuitenkin tiettyjä haittoja. Buspironin oletetaan vaikuttavan dopamiinirespetoreihin, mistä seuraa monenlaisia sivuvaikutuksia. Nyt on keksitty uusi tus-35 kaisuudenvastaisten glutarimidiyhdisteiden luokka, joilla 2 84178 yhdisteillä ei yleensä ole buspironin ja bentsodiatsepii-nien sivuvaikutuksia.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä terapeuttisesti aktiivisten glutarimidijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava 10 Rfi'0^ <α,2,·> ">_)<» 5
2 O
jossa R2 ja R2 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä 1,2-tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän; 15 R3 on vety tai C1.4-alkyyli; n on kokonaisluku 2-5; ja R4 ja R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaani- tai sykloheksaanirenkaan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-20 ditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että nukleofiili, jolla on kaava 25 RiXx>3 2 jossa Rx, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25 - 150 °C:ssa 1-24 tunnin aikana yhdisteen 30 kanssa, jolla on kaava o 3 84178 jossa n, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja saatu yhdiste eristetään.
Tässä käytettynä ilmaisulla C1.4-alkyyli tarkoitetaan suoraa tai haarautunutta, 1-4 hiiliatomia sisältä-5 vää alkyyliryhmää. Esimerkkejä tässä käytetyistä, 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli ja isobutyyli.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola" tarkoitetaan kaavan 1 mukaisten emästen mitä 10 tahansa myrkyttömiä orgaanisia tai epäorgaanisia happoad-ditiosuoloja. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo ja happamet metal-lisuolat, kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumve-15 tysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyy-lihapot. Näistä esimerkkeinä mainittakoon etikkahappo, glykolihappo, maitohappo, palorypälehappo, malonihappo, meripihkahappo, glutaarihappo, fumaarihappo, omenahappo, 20 viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydromaleiinihappo, bentsoehappo, hydroksibentsoehappo, fenyylietikkahappo, kanelihappo, salisyylihappo, 2-fenok-sibentsoehappo ja 2-hydroksietaanisulfonihapot, kuten me-taanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Voidaan 25 muodostaa joko mono- tai dihappoja, ja tällaiset suolat voivat olla joko hydraatteina tai olennaisesti vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditiosuolat ovat kiteisiä aineita, jotka liukenevat veteen ja erilaisiin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja joilla va-30 paaseen emäsmuotoon verrattuna on korkeampi sulamispiste ja parempi kemiallinen pysyvyys.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, tai sellaiset, joissa n on kokonaisluku 4 ja 35 R4 ja Rs ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaanirenkaan.
4 84178
Toisen edullisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa Rx ja R2 muodostavat yhdessä fuusioituneen fenyyli-renkaan, joka on fuusioitunut kaavan I mukaisen terminaalisen fenyylirenkaan 1,2- tai 3,4-asemaan, ja R3 on vety.
5 Edullisimpia keksinnön mukaisesti saatavia yhdis teitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx, R2 ja R3 ovat vetyjä, n on kokonaisluku 2 tai 4 ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä syklopentaanirenkaan, so. yhdisteet 8-[2-( l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino )etyyli] -8-atsa-10 spiro[4,5]dekaani-7,9-dioni ja 8-[4-(l,4-bentsodioksan-2- yylimetyyliamino)butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni.
Keksinnön mukainen nukleof iilinen kondensaatioreak-tio suoritetaan edullisesti saattamalla noin ekvimolaari-15 set määrät nukleofiilia (II) ja yhdistettä (III) reagoimaan toistensa kanssa noin 1-24 tunnin ajan riippuen reaktanteista, liuottimesta ja lämpötilasta, jossa reaktio suoritetaan. Reaktiolämpötila voi olla noin 25 - 150 °C, edullisesti noin 60 - 150 °C.
20 Milloin käytetyt reaktantit ovat tyypillisiä kitei siä aineita, reaktio suoritetaan edullisesti liuottimia käyttäen. Sopivia liuottimia ovat kaikki ei-reaktiiviset liuottimet, edullisesti sellaiset, joiden kiehumispiste on alueella 60 - 150 °C, esimerkiksi petrolieetterit, kloora-25 tut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, etyleenikloridi, metyleenikloridi tai kloroformi, klooratut aromaattiset hiilivedyt, kuten 1,2,4-triklooribentseeni tai -o-dikloo-ribentseeni, rikkihiili, eetteriliuottimet, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani tai p-dioksaani, aromaattiset 30 liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai alkoholiliuottimet, kuten etanoli. Erityisen edullisia ovat liuottimet, joiden tiedetään edistävän nukleofiilisiä reaktioita, kuten dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformami-di.
35 Kaavan I mukainen tuote eristetään sopivilla mene telmillä, kuten suodattamalla pois kiinteä aines ja haih- 5 84178 duttamalla sitten liuotin suodoksesta. Kaavan I mukaiset glutarimidit voidaan puhdistaa alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi käyttäen niiden pikriini- tai oksaalihap-pokomplekseja.
5 Sellainen kaavan II mukainen nukleofiilinen primaa rinen amiini, jossa R3 on vety, voidaan helposti valmistaa esimerkiksi pelkistämällä vastaavasta syaanijohdannaisesta, jolla on kaava
10 \ A
A> ! (IV) b^ch r2 ch 15 jossa Rj, R2, A ja B merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Tämä pelkistys voidaan suorittaa useilla eri reagenssisys-teemeillä, joita ovat esimerkiksi katalyyttinen pelkistys vetykaasulla ja metallikatalyytillä, kuten Pd/C-katalyy-tillä, Raney-nikkeli-, platina-, rodium-, rutenium- tai 20 platinaoksidikatalyytillä; pelkistys diboraanilla; nat- riumboorihydridillä; pelkistys liuottamalla metallia, kuten litiumia, natriumia, kaliumia, kalsiumia, sinkkiä, magnesiumia, tinaa tai rautaa nestemäiseen ammoniakkiin tai alhaismolekyylipainoiseen alifaattisen amiiniin, tai 25 liuottamalla natriumia, aluminiumia, sinkkiamalgaamaa, sinkkiä, tinaa tai rautaa hydroksyylipitoiseen liuottimeen tai vesipitoiseen mineraalihappoon, tai pelkistys litium-aluminiumhydridillä.
Kaavan II mukaisia nukleofiilejä voidaan valmistaa 30 saattamalla kaavan IV mukainen syaaniyhdiste sopivassa liuottimessa reagoimaan 1-2 mooliekviValentin kanssa, edullisesti noin 1,5 mooliekvivalentin kanssa litiumalu-miniumhydridiä. Reaktio saa jatkua noin 0,5 - 24 tuntia, edullisesti noin 1-5 tuntia, riippuen reaktanteista, 35 liuottimesta ja lämpötilasta. Sopivia lämpötiloja ovat lämpötilat -78 - +60 °C, edullisesti noin 20 °C. Sopivia 6 84178 liuottimia ovat eetteriliuottimet, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF), p-dioksaani, 1,2-dimetoksietaani (DME), diglyymi, tai aromaattiset liuottimet, kuten bent-seeni, tolueeni tai ksyleeni.
5 Sellaiset kaavan II mukaiset sekundaariset amiinit, joissa R3 ei ole vety, voidaan valmistaa jommallakummalla seuraavista menetelmistä: a) vastaava primaarinen amiini (kaava II, R3 = H) alkyloidaan suoraan sopivalla alkyylihalogenidilla, -tosy- 10 laatilla tai -mesylaatilla sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä, käyttäen mukana reaktioseoksessa ekviva-lenttista määrää tai enemmän orgaanista tai epäorgaanista emästä, kuten kaliumkarbonaattia; tai b) vastaava primaarinen amiini (kaava II, R3 = H) 15 asyloidaan sopivalla happokloridilla sopivassa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, käyttäen mukana yhtä tai useampaa mooliekvivalenttia orgaanista typpiemästä, kuten tri(alempialkyyli)amiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai aromaattista amiinia, kuten pyridiiniä. Pyridiiniä 20 voidaan käyttää suurena ylimääränä, jolloin se samalla toimii reaktioliuottimena. Näin saatu amiini voidaan pelkistää vastaavaksi sekundaariseksi amiiniksi (II) standardimenetelmin, kuten pelkistämällä diboraanilla tai li-tiumaluminiumhydridillä.
25 Monet kaavan IV mukaisista syaanijohdannaisista ovat tunnettuja. Tämän keksinnön yhteydessä nämä syaani-johdannaiset on valmistettu saattamalla yhdiste, jolla on kaava
'K
R2 jossa Rx, R2, A ja B merkitsevät samaa kuin kaavassa I, 35 reagoimaan 2-bromi- tai edullisesti 2-klooriakrylonitrii-lin kanssa. Noin ekvimolaariset määrät kaavan V mukaista 7 84178 yhdistettä ja akrylonitriiliä sekoitetaan sopivassa liuot-timessa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin kanssa, jota käytetään 2 ekvivalenttia tai enemmän. Reaktio saa tapahtua lämpötilassa 0 eC:sta reaktioseoksen kiehumispisteeseen 1 5 - 24 tunnin aikana. Sopivia liuottimia ovat dimetyyli- formamidi; dimetyylisulfoksidi; asetoni; klooratut hiilivedyt, kuten hiilitetrakloridi, kloroformi tai metyleeni-kloridi; eetteriliuottimet, kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani (THF) tai diglyymi; aromaattiset liuottimet, 10 kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; tai alkoholiliuot-timet, kuten metanoli tai etanoli.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden poistuvat ryhmät voivat olla mitä tahansa alalla tunnettuja ryhmiä, kuten esimerkiksi rikkihapon tai sulfonihapon estereitä, kuten 15 tosylaatti (OTS) tai mesylaatti (OMS), jodidi, bromidi tai kloridi, tai hydroksyyliryhmä. Tämän keksinnön yhteydessä on valmistettu sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa L on tosylaatti, saattamalla vastaava alkoholi, jolla on kaava 20 0 ?^λΛ H0-(CH2)n-N V (VI)
# R
0 5 25 jossa R«, R5 ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa I, reagoimaan emäksen, kuten kaliumkarbonaatin kanssa ja lisäämällä sen jälkeen lievästi yli ekvilenttisen määrän tosyy-likloridia. Reaktiolämpötila on -78 - noin +60 °C, edulli-30 sesti 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioaika on noin 1 -12 tuntia riippuen reaktanteista, lämpötilasta ja liuot-timesta. Sopivia liuottimia ovat dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi, asetoni, aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, tai eetteriliuottimet, 35 kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani (THF) tai 1,2-dimetoksietaani (DME). Reaktioseoksessa käytetään edulli- 8 84178 sesti mukana halogeenivetyä sitovaa ainetta reaktiossa syntyneen halogeenivedyn neutralointiin. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää yhtä tai useampaa mooliekvivalenttia orgaanista typpiemästä. Sopivia orgaanisia typpiemäksiä 5 ovat tri(alempialkyyliJämiinit, kuten trietyyliamiini, tai aromaattiset amiinit, kuten pyridiini, pikoliinit tai kol-lidiinit. Pyridiiniä, pikoliineja ja kollidiineja voidaan käyttää suurena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla reaktion liuottimena.
10 Tämän keksinnön yhteydessä kaavan VI mukaisia alko holeja on valmistettu saattamalla suunnilleen ekvimolaa-riset määrät hydroksialkyyliamiinia, jolla on kaava HO - (CH2 )n - NH2 (VII) 15 jossa n merkitsee samaa kuin kaavassa I, reagoimaan glu-taarihappoanhydridin kanssa, jolla on kaava 0 20 0 A (VIII) y-/h o jossa R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Edullisesti käytetään joko hydroksyyliamiinia tai glutaarihappo-25 anhydridiä lievästi ylimäärin. Jos reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, reaktiossa muodostunut vesi voidaan poistaa jatkuvasti esimerkiksi Dean-Stark-loukulla, jolloin amidointireaktio saadaan täydelliseksi. Reaktio suoritetaan reaktioseoksen 30 palautusjäähdytyslämpötilassa 12 - 24 tunnin aikana. Raa- katuote voidaan sitten eristää yksinkertaisesti haihduttamalla liuotin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä terapeuttisia aineita, joilla on todettu olevan tuskaisuutta 35 vähentäviä ja verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi oraa- 9 84178 lisesti, parenteraalisesti, kuten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti tai vatsakalvonsisäisesti, tai rektaalisesti. Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä annetaan lääkkeeksi edullisesti suun kautta. Annostetun uuden yhdisteen 5 määrä vaihtelee riippuen käsiteltävän potilaan tuskaisuuden tai verenpainetaudin vakavuudesta ja lääkkeen annostustavasta. Saattaa olla toivottua antaa yhdisteitä toistuvasti päivittäin riippuen potilaan tilasta ja lääkkeen antotavasta.
10 Suun kautta annostettuna tuskaisuudenvastaisesti tehokas kaavan I mukaisen yhdisteen annos on 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg vrk:ssa, edullisesti 0,05 - 5 mg/kg vrkrssa. Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen edullinen tuskaisuudenvastainen annos, jossa kaavassa Rlr R2 15 ja R3 ovat vetyatomeja, n on 4 ja R4 ja R, muodostavat yhdessä syklopentaanirenkaan, on noin 0,1 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Yksikköannossa olevat farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää 1 - 50 mg aktiivista aineosaa ja niitä voidaan ottaa lääkkeeksi kerran tai useampia ker-20 toja päivässä.
Parenteraalisessa lääkeannossa tuskaisuudenvastainen tehokas kaavan I mukaisen yhdisteen annos on noin 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg vrk:ssa, edullisesti noin 0,05 - 5 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Yksikkö-25 annosmuodossa oleva patenteraalinen koostumus voi sisäl tää 0,1 - 10 mg aktiivista aineosaa, ja tällainen lääkeannos voidaan ottaa kerran tai useampia kertoja päivässä.
Antihypertensiivisesti tehokas määrä aktiivista aineosaa on noin 0,005 - 10 mg/potilaan kehonpaino-kg 30 vrkrssa, edullisesti 0,05 - 5 mg/potilaan kehonpaino-kg vrkrssa. Antihypertensiivisen koostumuksen yksikköannos-muoto voi sisältää noin 1 - 50 mg aktiivista aineosaa, edullisesti noin 5 - 25 mg aktiivista aineosaa, ja yksik-köannos voidaan ottaa lääkkeeksi kerran tai useampia ker-35 toja päivässä.
10 84178 Tässä käytettynä ilmaisun "potilas" katsotaan tus-kaisuusoireiden kyseen ollen tarkoittavan ihmistä. Tässä käytettynä ilmaisulla "potilas", kun kyseessä on kohoneen verenpaineen hoito, tarkoitetaan lämminveristä eläintä, 5 esimerkiksi lintuja, kuten kanoja ja kalkkunoita, nisäkkäiden lisäksi, joita ovat kädelliset, ihmiset, lampaat, hevoset, nautaeläimet, siat, koirat, kissat, rotat ja hiiret.
Oraaliseen lääkeantoon yhdisteet voidaan formuloi-10 da kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Yleisimmin käytetään kiinteitä yksikköannoksia, kuten tabletteja tai kapseleita. Kapselit voivat olla tavallisia gelatiinikap-15 seleita, jotka sisältävät lisänä muita aineita, kuten pin-ta-aktiivisia aineita, liukastusaineita, inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tavanomaisten tabletointiperusaineiden kanssa, kuten laktoo-20 sin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kanssa yhdessä sideaineiden, kuten akaasiakumin, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, hajoamista edistävien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, ja liukastus-aineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaatin 25 kanssa.
Parenteraalisessa lääkeannossa yhdisteitä voidaan antaa yhdisteen liuoksen tai suspension injektioannoksina fysiologisesti hyväksyttävässä farmaseuttisessa laimenti-messa tai kantajassa. Sopivia laimennus- tai kantaja-ai-30 neita ovat steriilit nesteet, kuten vesi tai Öljyt, joissa on mahdollisesti lisänä pinta-aktiivisia aineita tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita. Esimerkkejä erilaisista öljyistä, joita keksintöä sovellettaessa voidaan käyttää ovat kivennäisöljyt, eläin- ja kasviöljyt ja 35 synteettiset öljyt, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijaöljy ja mineraaliöljy. Yleisesti vesi, suolaliuos, dekstroosin il 84178 ja muiden sokerien vesiliuokset, etanoli ja glykoli, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, ovat edullisia nestemäisiä kantaja-aineita varsinkin injektoitavissa liuoksissa.
5 Seuraavat esimerkit valaiset keksintöä.
Esimerkki I
2-syaanibentsodioksaani[1,4]
Pyrokatekoli (12 g, 0,11 mol), kaliumkarbonaatti (41,1 g, 0,3 mol) ja 2-klooriakrylonitriili (8 ml, 0,1 10 mol) sekoitetaan asetoniin (200 ml), ja seosta keitetään typpikehässä palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytetään, kiinteä aine suodatetaan pois ja suodoksesta haihdutetaan liuotin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pestään vedellä, ka-15 liumhydroksidiliuoksella (5 %) ja kloorivetyhapolla (5 %). Orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännöksenä saatu öljy (15,73 g) tislataan (120 °C/0,05 mmHg), jolloin saadaan väritön öljymäinen otsikon yhdiste (13,25 g), joka kiteytyy (saanto 83 %), sp. 54 °C. 20 NMR (CDClg, 60 MHz): 6,85 ppm (bs, 4H, aromaattinen), 5,05 ppm (t, 1H, CH) 4,25 ppm (d, 2H, CH2).
Esimerkki 2 2-aminometyylibentsodioksaani[1,4] 2-syaanibentsodioksaani[1,4] (13,2 g, 82 mmol) li-25 uotettuna vedettömään tetrahydrofuraaniin (THF, 150 ml) lisätään tipoittain 0 eC:ssa typpikehässä LiAlH4:n (4,91 g, 122 mmol) suspensioon vedettömässä THF:ssa (100 ml). Seosta lämmitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, sitten seos jäähdytetään jäähauteessa. Hydrolyysi suoritetaan 30 lisäämällä tipoittain kyllästettyä NH4Cl-liuosta. Lisätään vedetöntä natriumsulfaattia, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan keltainen öljy (10,1 g). Hydro-kloridi valmistetaan lisäämällä HCl-eetteriliuosta. Kiinteä otsikon yhdiste kiteytetään uudelleen MeOH/AcOEt-seok-35 sesta (saanto 60 %), sp. 220 °C.
12 841 78
Esimerkki 3 2-(N-isopropyyli)aminometyylibentsodioksaani[1,4] 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (II, R3 = H, 1 g, 6 mmol), isopropyylijodidi (67 ml) ja ylimäärin kalium-5 karbonaattia sekoitetaan asetonitriiliin, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 48 tuntia. Kiinteä aine suodatetaan ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 1,34 g öljymäistä raakatuotetta. Flash-kromatografoimalla silikageelillä (MeOH/CH2Cl2, 8:92) saadaan 0,97 g (78 %) 10 puhdasta tuotetta. Hydrokloridi kiteytetään i-PrOH/AcOEt-seoksesta, jolloin saadaan valkeita kiteitä, sp. 188 °C.
Esimerkki 4 2-(N-n-propyyli)aminometyylibentsodioksaani[l,4] a) 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (II, R3 = H, 15 0,826 g, 5 mmol) liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia argonkehässä ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa. Seokseen lisätään tipoittain propionyylikloridia (0,5 ml, 5,5 mmol) 5 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen liuos pestään sitten ka-20 liumkarbonaatin vesiliuoksella ja laimealla kloorivety-hapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös flash-kromatografoidaan (silikageeli, eluentti AcOEt/CH2Cl2, 1:1,5), jolloin saadaan haluttu tuote.
b) Edellä saatu amidi (1,05 g, 4,75 mmol) liuote-25 taan 25 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF), ja liuos lisätään hitaasti argonkehässä LiAlH4:n (0,284 g, 7,12 mmol) liuokseen vedettömässä argonkehässä. Seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia, ylimääräinen hydridi hajotetaan kyllästetyllä ammoniumklo-30 ridiliuoksella. Seos suodatetaan vedettömän natriumsul- faattikerroksen lävitse, ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 1,25 g väritöntä öljyä. Se puhdistetaan uuttamalla, jolloin saadaan 0,85 g (86 %) 2-(N-n-propyyli)aminome-tyylibentsodioksaania[l,4]. Hydrokloridi kiteytetään iso-35 propanolista, sp. 184 °C.
i3 841 78
Esimerkki 5 N-( 4-hydrokslbutyyli )-3,3-tetrametyleeniglutarimidi 3,3-tetrametyleeniglutaarihappoanhydridin (56,35 g, 335 mmol) liuokseen vedettömässä tolueenissa (650 ml) li-5 sätään 4-hydroksibutyyliamiinia (30 ml, 318,9 mmol).
Seosta kuumennetaan 20 tuntia palautusjäähdyttäen ja Dean-Stark-loukkua käyttäen. Seos jäähdytetään, liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen liuos pestään HCl-liuoksella (5 %), NaOH-liuoksella (5 %) 10 ja NaCl-liuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan otsikon yhdiste tahmeana keltaisena öljynä (68,1 g). Flash-kromatografoimalla käyttäen eluenttina etyyliase-taatti/metyleenikloridiseosta 5:3 saadaan puhdas kaavan V 15 mukainen yhdiste (56 %:n saanto) värittömänä öljynä (43 g)·
Esimerkki 6 N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglu- tarimidi 20 N-(4-hydroksibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglutar- imidi (43 g, 179,6 mmol) liuotetaan pyridiiniin (600 ml). Lisätään kaliumkarbonaattia (50 g). Seos jäähdytetään O °C:seen jäähauhteessa ja siihen lisätään hitaasti iner-tissä kaasukehässä tosyylikloridia (36,5 g, 197,5 ml). 25 Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0 °C:ssa ja 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion päättyminen tarkistetaan ohutkerroskromatografiällä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois, pyridiini haihdutetaan vakuumissa ja öljy-mäinen jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, liuos pes-30 tään vedellä, natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja jälleen vedellä. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimet haihdutetaan, jolloin saadaan raakatuotteena punainen öljy (55,2 g, 81 %). Flash-kromatografoimalla si-likageelillä (CH2Cl2/Ac0Et, 5:1) saadaan puhdas otsikon 35 yhdiste (39,7 g, 58 %) keltaisena öljynä, joka seisotettaessa kiteytyy, sp. 58 °C.
14 84178
Esimerkki 7 8- [4-( l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (0,97 g, 4,8 5 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyyiiformamidiin (DMF, 5 ml). Lisätään kaliumkarbonaattia (2 g). N-(4-tosyylioksi-butyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidi (1,84 g, 4,8 mmol) liuotetaan vedettömään dimetyyiiformamidiin (DMF, 25 ml), ja liuos lisätään hitaasti inertissä kaasukehässä sekoit-10 taen. Seosta sekoitetaan yön yli 120 °C:ssa. Kiinteä aine suodatetaan ja DMF tislataan alennetussa paineessa. Öljy-mäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä, uutetaan kloorivetyhapolla (5 %), tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. 15 Etyyliasetaattiliuos pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltainen öljy. Tämä raakatuote puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelillä (AcOEt/MeOH 5:1, 1:1), jolloin saadaan puhdas otsikon yhdiste (160 mg). 20 Lisää puhdasta materiaalia saadaan ensimmäisistä uutteis ta. Suola muodostetaan HCl-eetteriliuoksessa, suola kiteytetään isopropanoli/etyyliasetaatti/eetteriseoksesta, saadaan kellertäviä neulasia, sp. 191 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta 25 käyttämällä edellä käytetyn 2-aminometyylibentsodioksaa- ni[l,4]:n sijasta N-metyyli-2-aminometyylibentsodioksaa-ni[l,4]:a; N-etyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[l,4]:a; N-n-propyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[1,4]:a tai N-isopropyyli-2-aminometyylibentsodioksaani[1,4]:a saadaan 30 seuraavat yhdisteet: 8— [4— (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-metyyliamino )bu-tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni,hydrokloridisuo-la, 0,75.H20, sp. 50 °C; 8- [ 4- (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-etyyliamino)bu-35 tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, 0,5.H20, sp. 136 °C; is 84178 8-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-n-propyyliamino)-butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, sp. 121 eC; 8- [4-( 1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli-N-isopropyyliamino)-5 butyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, oksalaatti, sp. 133 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] yhdisteellä 2-aminometyylibentsoksatsiini[l,4], saadaan 8-[4-(1,4-10 bentsoksatsin-2-yylimetyyliamino)butyyli]-8-atsaspiro- [4,5]dekaani-7,9-dioni, sp. 151 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-tetrametyleeni-glutarimidi N-(4-tosyylioksibutyyli)-3,3-dimetyyliglutar-15 imidilla, saadaan N-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli- amino)butyyli]-3,3-dimetyyliglutarimidi, hydrokloridisuo-la, sp. 153 °C.
Esimerkki 8 ( - )8- [4-( 1,4-bentsodioksan-2-yyllmetyyliamino )bu-20 tyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 8- [ 4— (1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni (0,91 g) liuotetaan asetonin ja isopropanolin seokseen. (+)Binaftyylifosfori-happoa (BNP, 0,82 g) liuotettuna asetoniin lisätään edel-25 liseen liuokseen, jolloin muodostuu valkeita kiteitä, jotka suodatetaan ja pestään isopropanolilla, etanolilla ja asetonilla. Kiteet suspendoidaan veteen ja tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Saatu vapaa emäs uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivataan ja haihdutetaan, 30 jolloin saadaan raakatuotteena vapaa emäs optisesti rikastettuna. Jäljelle jäänyt vähäinen määrä BNP:n K+-suolaa poistetaan suodattamalla nopeasti silikageelillä (AcOEt/MeOH, 97:3), jolloin saadaan puhdas vapaa emäs (0,44 g).
ie 84178
Hydrokloridisuola valmistetaan eetterissä. Kiteyttämällä etanolista saadaan haluttu tuote valkeina kiteinä. Sp. 200 °C [a]p° = -44,8 ° (H20, c = 0,460).
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta 5 korvaamalla (+)BNP (-)-binaftyylifosforihapolla (BNP), saatiin toinen enantiomeeri: ( + )8-[4-(1,4-bentsodioksan- 2-yy 1 imetyy li amino )bu tyyli] -8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, HCl-suola, sp. 199 °C, [a]“ = +45,1 0 (H20, c = 0,480).
10 Esimerkki 9 8- [4- (1,4-bentsodioksan-2-yyllmetyyliamino)etyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni 2-aminometyylibentsodioksaani[l,4] (1 ekvivalentti) liuotetaan vedettömään dimetyyliformamidiin (DMF). Liuok-15 seen lisätään ylimäärin kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään hitaasti inertissä kaasukehässä sekoittaen N-(2-to-syylioksietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin (1 ekvivalentti) liuos vedettömässä dimetyyliformamidissa (25 ml). Seosta sekoitetaan yön yli 120 °C:ssa, kiinteä aine 20 suodatetaan ja dimetyyliformamidi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä ja uutetaan HCl:llä (5 %). Hapan uute tehdään alkaliseksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu orgaaninen uute pestään suolaliuokset-25 la, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatu keltainen öljymäinen raaka-tuote puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä (AcOEt), jolloin saadaan puhdas otsikon yhdiste. Hydrokloridisuola muodostetaan isopropanolissa konsentroidulla 30 kloorivetyhapolla (1 ekvivalentti). Kiteyttämällä isopro- panolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 177 °C.
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla edellä käytetty N-(2-tosyylioksietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidi N-(3-tosyylioksi-n-propyyli) ja 35 N-( 5-tosyylioksi-n-pentyyli)-3,3-tetrametyleeniglutari- midilla, saadaan vastaavasti 8-[3-(1,4-bentsodioksan-2- i7 841 78 yylimetyyliamino)-n-propyyli] -8-atsaspiro[4, 5]dekaani-7,9-dioni, sp. 176 °C ja 8-[5-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyy-liamino)-n-pentyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dioni, sp. 156 °C.
5 Esimerkki 10 2,3-dihydronafto[l,2b]dioksin-2- ja -3-yylinitriili 1,2-dihydronaftaleenin (2 g, 11,2 mmol), 2-kloori-akrylonitriilin (0,95 ml) ja kaliumkarbonaatin (4,9 g, 35,4 mmol) seosta vedettömässä asetonissa (40 ml) sekoite-10 taan ja keitetään palautusjäähdyttäen argonkehässä 18 tuntia. Kiinteä sakka suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu punertava öljy liuotetaan etyyliasetaattiin, ja liuos pestään peräkkäin vedellä, laimeilla KOH- ja HCl-liuoksilla ja suolaliuoksella, kuiva-15 taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljy (2,17 g) puhdistetaan flash-kromatografialla (silika-geeli, tolueeni/heksaani, 2:1), jolloin saadaan 1,58 g (67 %) valkeata kiinteätä ainetta, joka on molempien isomeerien seos.
20 Esimerkki 11 2- ja 3-(aminometyyli)-2,3-dihydronafto[1,2b]dioksiini
Edellä olevassa esimerkissä valmistettu 2,3-dihyd-ronafto[l,2b]dioksin-2- ja -3-yylinitriilien seos liuote-25 taan 30 mitään vedetöntä tetrahydrofuraania. Tämä liuos lisätään hitaasti 0 °C:ssa argonkehässä LiAlH4:n (0,45 g, 11,2 mmol) suspensioon tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten hydrolysoidaan kyllästetyllä ammoniumhydroksidiliuoksella, lai-30 mennetaan metyleenikloridilla, suodatetaan ja suodos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu öljy (1,61 g) flash-kromatografoidaan kaksi kertaa silikageelillä (CH2Cl2/MeOH, 9:1), jolloin saadaan 2 lähes täysin toisistaan erotettua puhdasta iso-35 meeria.
ie 84178
Esimerkki 12
8-[4-(2,3-dlhydronafto[l,2b]dioksin-2-yylimetyyli-amino)butyyli]-8-atsaspiro[4,5jdekaani-7,9-dioni Vähemmän poolinen 2,3-dihydro- tai -3-aminometyy-5 linafto[1,2b]dioksiineista (0,676 g, 3,1 mmol), kaavan III
(n = 4, R4, R5 = syklopentyyli) mukainen jodidi (1,096 g, 3,1 mmol) ja ylimäärin kaliumkarbonaattia sekoitetaan 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia (DMF) argonkehässä. Seosta kuumennetaan 17 tuntia 100 °C:ssa, seos suodate-10 taan, DMF haihdutetaan ja jäännöksenä saatu öljy liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä ja uutetaan laimealla kloorivetyhapolla. Saatu liuos tehdään alkali-seksi ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saa-15 daan 1,53 g öljymäistä raakatuotetta.
Puhdistamalla flash-kromatografiällä (silikageeli, MeOH/CH2Cl2, 5:95) saadaan 0,62 g puhdasta tuotetta. Hydro-kloridi kiteytetään AcOH/CH2Cl2/i-PrOH-seoksesta, sp. 228 °C.
20 Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää, mutta korvaamalla 2,3-dihydroaminometyy1ina fto[l,2b]dioksi inin vähemmän poolinen isomeeri saman seoksen poolisimmalla isomeerillä, saadaan toinen puhdas isomeeri, sp. 222 °C.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten glutarimi-dijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 ^ I3 R4 3^o^N_(CH2)n'Nv_y<R5 10 jossa Rx ja R2 ovat kumpikin vety tai muodostavat yhdessä 1,2-tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän; R3 on vety tai C^-alkyyli; 15. on kokonaisluku 2 - 5; ja R4 ja R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklo-pentaani tai sykloheksaanirenkaan; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 20 että nukleofiili, jolla on kaava
25 R2 jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25 - 150 °C:ssa 1-24 tunnin aikana yhdisteen kanssa, jolla on kaava
30 Va L-(CH2>n-“_)<R' 35 jossa n, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä ja L on poistuva ryhmä, ja saatu yhdiste eristetään. 20 841 78
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on 60 - 150 °C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on kokonaisluku 4 ja R4 ja
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj ja R2 muodostavat yhdessä 1,2- tai 3,4-asemaan fuusioituneen fenyyliryhmän ja R3 on 10 vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili 2-aminometyyli-bentsodioksaani[1,4] saatetaan reagoimaan N-(4-tosyyliok-sibutyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin kanssa glutar- 15 imidin, 8-[4-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)butyy-li]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi.
5 R5 ovat metyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä syklopentaa-nirenkaan.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleofiili 2-aminometyyli-bentsodioksaani[1,4] saatetaan reagoimaan N-(2-tosyyliok- 20 sietyyli)-3,3-tetrametyleeniglutarimidin kanssa glutarimi- din, 8-[2-(l,4-bentsodioksan-2-yylimetyyliamino)etyyli]-8-atsaspiro[4,5]dekaani-7,9-dionin valmistamiseksi. 2i 84178
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63539484A | 1984-07-30 | 1984-07-30 | |
| US63539484 | 1984-07-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852922A0 FI852922A0 (fi) | 1985-07-26 |
| FI852922L FI852922L (fi) | 1986-01-31 |
| FI84178B FI84178B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84178C true FI84178C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=24547629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852922A FI84178C (fi) | 1984-07-30 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170213B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0631222B2 (fi) |
| KR (1) | KR880002625B1 (fi) |
| AR (1) | AR241161A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49409T1 (fi) |
| AU (1) | AU578962B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244418A (fi) |
| DE (1) | DE3575301D1 (fi) |
| DK (1) | DK163304C (fi) |
| ES (1) | ES8604151A1 (fi) |
| FI (1) | FI84178C (fi) |
| GR (1) | GR851835B (fi) |
| HU (1) | HU197002B (fi) |
| IE (1) | IE58073B1 (fi) |
| IL (1) | IL75901A (fi) |
| NO (1) | NO159089C (fi) |
| NZ (1) | NZ212856A (fi) |
| PT (1) | PT80859B (fi) |
| ZA (1) | ZA855563B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696927A (en) * | 1986-03-05 | 1987-09-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl heterocyclic carbonyl derivatives |
| US4704389A (en) * | 1986-03-05 | 1987-11-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic omega-alkyl-imino-tetrahydro-6H-1,3-thiazin-6-one derivatives |
| PH25227A (en) * | 1986-03-05 | 1991-03-27 | Merrell Dow France Et Co | Aromatic w-alkylamino-tetrahydro-6h-1,3-thiazin-6-one derivatives, pharmaceutical composition containing same and method of use thereof |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| US5158956A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| EP0564520A1 (en) * | 1990-12-24 | 1993-10-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain glutarimide derivatives in the treatment of depression and mania |
| MX9201991A (es) * | 1991-05-02 | 1992-11-01 | Jonh Wyeth & Brother Limited | Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion. |
| WO1992020338A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of glaucoma |
| US5126367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzodioxan derivatives |
| US5126366A (en) * | 1991-06-21 | 1992-06-30 | American Home Products Corporation | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
| US5134140A (en) * | 1991-06-21 | 1992-07-28 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzofuran derivatives |
| US5182292A (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-26 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5221745A (en) * | 1991-06-21 | 1993-06-22 | American Home Products Corp. | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| US5189171A (en) * | 1991-06-21 | 1993-02-23 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5166367A (en) * | 1991-06-21 | 1992-11-24 | American Home Products Corporation | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US5212170A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-18 | American Home Products Corporation | Psychotropic piperidinylmethyl benzodioxans |
| FR2678617B1 (fr) * | 1991-07-01 | 1995-01-20 | Adir | Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane. |
| FR2681325B1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-12-17 | Fabre Medicament Pierre | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JP3136206B2 (ja) * | 1991-10-22 | 2001-02-19 | 中外製薬株式会社 | ベンゾジオキサン誘導体 |
| ZA931343B (en) * | 1992-03-06 | 1993-09-24 | Akzo Nv | 1,4-dioxino(2,3-b)pyridine derivatives. |
| US5235055A (en) * | 1992-09-02 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine |
| US5245051A (en) * | 1992-09-03 | 1993-09-14 | American Home Products Corporation | Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine |
| GB9305672D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Amide derivatives |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| US7582774B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-09-01 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for producing cyclic N-hydroxy imide compounds |
| WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
| KR102022154B1 (ko) * | 2016-11-24 | 2019-09-18 | 한양대학교 산학협력단 | MBD2-p66α(GATAD2A)의 상호작용을 억제하는 화합물을 포함하는 암 전이 억제 및 암 질환 예방 및 치료용 조성물 |
-
1985
- 1985-07-23 AR AR301063A patent/AR241161A1/es active
- 1985-07-23 CA CA000487290A patent/CA1244418A/en not_active Expired
- 1985-07-23 ZA ZA855563A patent/ZA855563B/xx unknown
- 1985-07-24 PT PT80859A patent/PT80859B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 GR GR851835A patent/GR851835B/el unknown
- 1985-07-24 IL IL75901A patent/IL75901A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 ES ES545558A patent/ES8604151A1/es not_active Expired
- 1985-07-24 NZ NZ212856A patent/NZ212856A/en unknown
- 1985-07-25 AT AT85109362T patent/ATE49409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 DE DE8585109362T patent/DE3575301D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-25 AU AU45353/85A patent/AU578962B2/en not_active Ceased
- 1985-07-25 IE IE187085A patent/IE58073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 EP EP85109362A patent/EP0170213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-26 FI FI852922A patent/FI84178C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 HU HU852846A patent/HU197002B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 DK DK344085A patent/DK163304C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 KR KR1019850005433A patent/KR880002625B1/ko not_active Expired
- 1985-07-29 NO NO852994A patent/NO159089C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 JP JP60166059A patent/JPH0631222B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI84178B (fi) | 1991-07-15 |
| HU197002B (en) | 1989-02-28 |
| FI852922L (fi) | 1986-01-31 |
| NZ212856A (en) | 1988-05-30 |
| AR241161A2 (es) | 1991-12-30 |
| AU4535385A (en) | 1986-02-06 |
| DK344085A (da) | 1986-01-31 |
| ATE49409T1 (de) | 1990-01-15 |
| JPS61246180A (ja) | 1986-11-01 |
| IE58073B1 (en) | 1993-06-30 |
| IE851870L (en) | 1986-01-30 |
| ES545558A0 (es) | 1986-01-16 |
| NO852994L (no) | 1986-01-31 |
| DK344085D0 (da) | 1985-07-29 |
| AU578962B2 (en) | 1988-11-10 |
| NO159089B (no) | 1988-08-22 |
| DK163304B (da) | 1992-02-17 |
| KR860001103A (ko) | 1986-02-22 |
| CA1244418A (en) | 1988-11-08 |
| FI852922A0 (fi) | 1985-07-26 |
| EP0170213A1 (en) | 1986-02-05 |
| HUT38338A (en) | 1986-05-28 |
| IL75901A (en) | 1988-11-15 |
| IL75901A0 (en) | 1985-12-31 |
| PT80859B (pt) | 1987-09-18 |
| ES8604151A1 (es) | 1986-01-16 |
| NO159089C (no) | 1988-11-30 |
| DE3575301D1 (de) | 1990-02-15 |
| GR851835B (fi) | 1985-12-02 |
| PT80859A (en) | 1985-08-01 |
| KR880002625B1 (ko) | 1988-12-07 |
| JPH0631222B2 (ja) | 1994-04-27 |
| ZA855563B (en) | 1986-05-28 |
| AR241161A1 (es) | 1991-12-30 |
| DK163304C (da) | 1992-07-06 |
| EP0170213B1 (en) | 1990-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84178C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antianxietiska och antihypertensiva glutarimidderivat. | |
| JPH06293753A (ja) | ２−〔４−〔（４，４−ジアルキル−２、６−ピペリジン ジオン−１−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジン含有組成物 | |
| JPWO2002074746A1 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| BG63938B1 (bg) | Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| CS414091A3 (en) | Condensed benzazepines | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| BG63633B1 (bg) | N-заместени 3-азабицикло(3.2.0) хептанови производни, метод за получаване и използването им | |
| IL98479A (en) | Hexahydroazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2196370A1 (en) | Isoprene derivatives | |
| FI63402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| US5472966A (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
| HK24194A (en) | Pyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and therapeutical use | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| IE50035B1 (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| EP0236931B1 (en) | Aromatic omega-alkylimino-tetrahydro-6H-1,3-Thiazin-6-one derivatives | |
| WO2024158698A1 (en) | Novel f-atpase hydrolase inhibitors | |
| NZ519522A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6087287A (ja) | 縮合トリアジン誘導体 | |
| JPS5931492B2 (ja) | ２−（オメガ−アミノアルコキシ）ジフエニルメチルメタン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |