FI84825C - Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84825C FI84825C FI860157A FI860157A FI84825C FI 84825 C FI84825 C FI 84825C FI 860157 A FI860157 A FI 860157A FI 860157 A FI860157 A FI 860157A FI 84825 C FI84825 C FI 84825C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- ergoline
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 1
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)CNCC1=O LAEXPJQUWCGDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CNCC(=O)N1C1=CC=CC=C1 KADYWLYFLFQIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-BSLALVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- FYHUSGDFBMCJBD-RJPUVWTNSA-N (6ar,10ar)-9-piperazin-1-yl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical class C1CNCCN1C(CN[C@@H]1C2)C[C@@H]1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 FYHUSGDFBMCJBD-RJPUVWTNSA-N 0.000 description 1
- VSIFUDGKXQPSIP-UHFFFAOYSA-N 1-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound NN1C(=O)CNCC1=O VSIFUDGKXQPSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3,5-dioxo-piperazin-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 1
- ONNVDDVJIJEKAU-VUOSCMKMSA-N 4-[[(6aR,10aR)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl]-1-methylpiperazine-2,6-dione Chemical compound O=C1CN(CC(N1C)=O)CC1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 ONNVDDVJIJEKAU-VUOSCMKMSA-N 0.000 description 1
- YPNHNZZRPXMCFO-BDJLRTHQSA-N 4-[[(6aR,9S)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)=C1)C)N1CC(=O)NC(=O)C1 YPNHNZZRPXMCFO-BDJLRTHQSA-N 0.000 description 1
- JECYKSDGHSWHDA-SJKOYZFVSA-N 4-[[(6aR,9S)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl]-1-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)N1CC(=O)N(N)C(=O)C1 JECYKSDGHSWHDA-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- RJCXNCSJGRUWRW-YVEFUNNKSA-N 4-[[(6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)N1CC(=O)NC(=O)C1 RJCXNCSJGRUWRW-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- YXFYLDTZQCOFFD-FZKQIMNGSA-N 4-[[(6ar,9s)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)=C1)C)N1CC(=O)NC(=O)C1 YXFYLDTZQCOFFD-FZKQIMNGSA-N 0.000 description 1
- ILBJJSHICSZOET-UZUQRXQVSA-N 4-[[(6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-1-phenylpiperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)N(CC1=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ILBJJSHICSZOET-UZUQRXQVSA-N 0.000 description 1
- HMGQXIJWKWNMMK-SRCQZFHVSA-N 4-[[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-1-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1CC(=O)N(N)C(=O)C1 HMGQXIJWKWNMMK-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- GKGXKTYGQHBSPX-SRCQZFHVSA-N 4-[[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)N1CC(=O)NC(=O)C1 GKGXKTYGQHBSPX-SRCQZFHVSA-N 0.000 description 1
- CELKAJYKEXOUJE-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperazine-2,6-dione Chemical compound NN1CC(=O)NC(=O)C1 CELKAJYKEXOUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VZSOBNRDMMHDRU-SIYCMGMASA-N CN1C[C@@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CCC3NCC(NC3=O)=O Chemical compound CN1C[C@@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CCC3NCC(NC3=O)=O VZSOBNRDMMHDRU-SIYCMGMASA-N 0.000 description 1
- GVCHCDPAOCKFBG-ODOSVJCGSA-N CN1C[C@@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CCOS(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3 Chemical compound CN1C[C@@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CCOS(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3 GVCHCDPAOCKFBG-ODOSVJCGSA-N 0.000 description 1
- WFDWNBFAFLVEGL-KSFYIVLOSA-N CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)COS(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3 Chemical compound CN1C[C@H](C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)COS(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3 WFDWNBFAFLVEGL-KSFYIVLOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JCRGZMMWXPULIX-UZUQRXQVSA-N [(6aR,9R)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN1C=C2C[C@H]3N(C[C@@H](C=C3C=3C=CC=C1C32)COS(=O)(=O)C3=CC=C(C)C=C3)C JCRGZMMWXPULIX-UZUQRXQVSA-N 0.000 description 1
- DEHHSXGUVDBSAH-NMPNHXORSA-N [(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN([C@H]1[C@@H](C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C1)C1)CC1COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-NMPNHXORSA-N 0.000 description 1
- WFDWNBFAFLVEGL-OPAMFIHVSA-N [(6ar,9r)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WFDWNBFAFLVEGL-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- DEHHSXGUVDBSAH-SAWYMBPVSA-N [(6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DEHHSXGUVDBSAH-SAWYMBPVSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
I 84825
Menetelmä piperatsin-l-yyliergoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti 5 käytettävien ergoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kaava I
0 10 /—( (CHp) n- N N"R7 >Jv M, L Ri 20 jossa R on vety tai metyyli, R3 on vety, halogeeni tai alempi alkyylitio, R2 ja R3 on vety, tai ne muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, R4 on alempi alkyyli, R7 on 25 vety, alempi alkyyli, fenyyli tai amino, W on happiatomi tai 2 vetyatomia, ja n on 0 tai 2.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kondensoidaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, ja katalyytin, kuten kalium- tai ·-: 30 natriumjodidin läsnäollessa 80 - 150°C:ssa 2-24 tunnin ajan kaavan II mukaista ergoliinijohdannaista 2 84825 (°Η2)η-Χ
5 R I
φ:" 10 R-N-— jossa R, R:, R2, R3, r, ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi, mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan 15 III mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa /-<° HN N-R7 ttt V-/ 20
W
jossa R7 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hy-hyväksyttäväksi suolakseen.
25 Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä ylimäärin piperatsiinijohdannaista, joka toimii happoa sitovana aineena, tai käyttämällä ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita ja happoa sitovana aineena epäorgaanista karbonaattia tai trietyyliamiinia. Kun reaktio on kulkenut loppuun, 30 liuotin haihdutetaan pois ja jäännöksenä oleva tuote puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatografisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa prekursoriyhdisteistä 35 sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
3 84825
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla ergoliinijohdannaisilla ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on kohonnutta verenpainetta alentava vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia anksiolyyttisinä aineina ja psy-5 koosien hoidossa.
Keskushermostoon vaikuttavaa sedatiivista farmakologista tehokkuutta tarkkailtiin seuraamalla hiirten käyttäytymistä Irwinin kehittämällä menetelmällä [Irwin, S. Psychopharmacologia, Berl., 13, (1968) s. 222], joka 10 antaa myös viitteitä suuntaa antavasta välittömästä toksisuudesta 7 vuorokauden tarkkailun aikana; lisäksi arvioitiin apomorfiinin vaikutuksen kumoutuminen (vapaasti keskushermostoon vaikuttaessaan apomorfiini saa aikaan hiirillä pakkoliikkeitä, kuten kiipeämistä).
15 Eräillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis teillä saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko 20
Yhdiste Apomorfiinin vaiku- Suuntaa-antava esimerkistä tuksen kumoutuminen välitön toksisuus nro (ED50, mg/kg p.o. ) (LD50, mg/kg p.o. ) : 25 1 4,4 600 2 0,9 300 3 2,2 300 5 0,5 200 9 0,03 400 ; 30 11 0,4 600 12 0,06 500 13 0,02 400 14 0,14 500 16 1,0 200 : ·; 35 4 84825
Jotta saataisiin selville apomor f Uninen keskushermoston kautta indusoiman kiipeilemisen kumoava vaikutus [Protais, P. et ai., Psychopharmacology, 50, (1976) s. 1], yhdisteitä annettiin koiraspuolisille hiirille suun kautta 5 annoksina 0,25 - 10 mg/kg 60 minuuttia ennen kuin annettiin apomorfiini hydrokloridia subkutaanina ruiskeena. Apomorfiinin indusoiman kiipeilykäyttäytymisen kumoutuminen arvioitiin 10 minuutin kuluttua apomorfiinin antamisesta.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoit tautuivat myös inaktiivisiksi lihasrelaksaation indusoin-nissa (Irwinin koe hiirillä) ja lihasten yhteistoiminta-häiriöiden indusoinnissa [Dunhamin juoksupyöräkoe rotilla, Dunham, N. W. et ai., J. Am. Pharm. Ass., 46, (1957) s.
15 208] aina suun kautta annettuun annokseen 10 mg/kg asti.
Tässä kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan antaa parenteraalisesti tai suun kautta, edullisesti suun kautta.
Antotavasta riippuen seokset voivat olla kiinteäs-20 sä, puolikiinteässä tai nestemäisessä annosmuodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspensioina tms.
Seos voi sisältää tavanomaista farmaseuttista kan- ____ taja-ainetta tai laimennusainetta sekä kaavan I mukaista 25 vaikuttavaa ainetta tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja lisäksi se voi sisältää muita aineita, kuten farmaseuttisia aineita, kantaja-aineita, apuaineita jne.
Näiden yhdisteiden annostus riippuu potilaan sukupuolesta, iästä, tilasta ja sairaushistoriasta sekä anto-30 tavasta ja lääkityksen tarkoituksesta. Yleensä valmisteet voidaan antaa yksittäisannoksina tai useampina annoksina vaikuttavan aineosan ollessa noin 0,001 - 5 mg/kg, edullisesti noin 0,005 - 1 mg/kg ruumiinpainoa vuorokaudessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä si-35 sältävät farmaseuttiset seokset valmistetaan sinänsä tun- 5 84825 netuilla menetelmillä käyttämällä tavallisia aineosia.
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut, keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset ovat edullisesti tabletteja, pillereitä tai 5 kapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ohella laimennusaineita, kuten esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, mannitolia, sorbitolia ja selluloosaa; liukuai-neita, kuten piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykole-10 ja; ja ne voivat myös sisältää sideaineita, kuten esim. tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, arabikumia, traganttia ja polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa ja alginaatteja; porei-luseoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, 15 kuten lesiiniä, polysorbaatteja ja layryylisulfaatteja; ja muita myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa.
Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä sekoi-20 tusta, tabletinmuodostusta, sokeripäällystystä tai kalvo-päällystystä .
Myös keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tunnetulla tavalla; ne voivat olla esimerkiksi suun 25 kautta annettaviksi tarkoitettuja siirappeja tai tippoja, ruiskeina annettaviksi tarkoitettuja steriilejä liuoksia, tai peräpuikkoja.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 30 6-metyyli-8fl-(3,5-diokso-plperatsin-l-yyllmetyyli )- ergoliini (I: R = R, = R, = R, = = Rfi = R7 - Ra » Rq = H, R, = CH„,W = 0, n = 1)
Liuosta, jossa oli 4,1 g 6-metyyli-8B-tosyylioks-imetyyliergoliinia, 2,2 g piperatsiini-3,5-dionia ja 0,2 g 35 kaliumjodidia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin 6 84825 5 tuntia 80 °C:ssa. Dimetyyliformamidi haihdutettiin eroon, jäännös liuotettiin metyleenidikloridiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla. Suodatettiin, liuotin haihdutettiin eroon 5 ja tuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2,8 g otsikon yhdistettä, sp. 260 - 262 °C.
Esimerkki 2 1,6 dimetyyli-8 3-(3,5-dlokso-piperatsin-l-yylime-tyyll)ergoliini 10 (I: R, = R7 = R, = = R7 = Rw = Rq = H, R = R„ = CH, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 1,6-dimetyyli-88-tosyylioksimetyyliergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyliergoliinin tilalla, saatiin 15 otsikon yhdiste 80 % saannolla, sp. 268 - 270 °C.
Esimerkki 3 6-metyyli-86-(3,5-diokso-4-metyyli-piperatsin-l-yyllmetyyli-ergoliini (I: R = R, =R;, = = Rfi = R„ = Rg = H, R7 = CH·,, 20 W - 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 4-metyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 75 % saannolla, sp. 235 - 237 °C.
25 Esimerkki 4 6-metyyli-8B-( 3, 5-diokso-4-amino-piperatsin-l-yyli-metyyli)-ergoliini (I: R * Ri = R, = R, = = Rfi = Rft = Rq = H, RA = CH,, R7 = NH, W = 0, n = 1) 30 Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy tettiin 4-amino-piperatsiini-3, 5-dionia piperatsiini-3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 65 % saannolla, sp. 210 - 212 °C.
35 7 84825
Esimerkki 5 6-metyyli-9,10-didehydro-8fi-(3,5-diokso-plperatsin-1-yyli-metyyli)-ergoliini (I: R = R, = Rs =Rft = R7 = Rft = Rp = H, R, + R, kemiallinen 5 sidos R4 = CH,, W = 0, n = 1_)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8fl-tosyylioksimetyylier-goliinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyliergoliinin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 68 % saannolla, sp. 208 -10 210 °C.
Esimerkki 6 6-metyyli-86-(3-okso-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I: R = Rt = R7 = = Rfi = R7 = Rh = Rq = H, R, = CH,, 15 W = H,, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään piperatsiini-2-onia piperatsiini-3,5-dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 75 % saannolla, sp. 238 - 240 °C. Esimerkki 7 20 6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-4-amino-pi- peratsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I; R = Rt = Rt = Rfi = R„ = RQ = H, R, + R, = kemiallinen sidos, R„ = CH,, R7 = NH,, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käy-; j 25 tettiin 4amino-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini-3,5- dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 62 % saannolla, sp. 224 - 226 °C.
Esimerkki 8 6-metyyli-8B-(3,5-diokso-4-fenyyli-piperatsino-l-30 yyllmetyyli)-ergoliini ( I: R = Rt = R7 = R, = R^ = Rfi = Ra = Rq = H, R, = CH7,_R7_= fenyyll, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy-tettin 4-fenyyli-piperatsiini-3, 5-dionia piperatsiini-3,5-35 dionin tilalla, saatiin otsikon yhdiste 70 % saannolla, sp. 260 - 262 °C.
8 84825
Esimerkki 9 1,6-dimetyyli-9,10-didehydro-8B-( 3, 5-diokso-pipe-ratsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R, = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, R = R„ = CH,, 5 W - 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-l,6-dimetyyli-8B-tosyylioksimetyy-li-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 35 % saannolla, sp. 216- 10 218 °C.
Esimerkki 10 6-metyyll-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-4-fenyyli-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = Rt = H, R, + R„ «« kemiallinen sidos, R, = CH,, R7 = 15 fenyyli, W = 0, n = 1)
Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käytettiin 4-fenyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 2.5- dionin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 25 % saannolla, sp. 240-245° C.
20 Esimerkki 11 6-metyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-4-metyyli-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : Rt = R = H, R? + R, = kemiallinen sidos, RA = R7 = CH^, W - 0, n - 1) 25 Kun toimittiin esimerkin 5 mukaisesti, mutta käy tettiin 4-metyyli-piperatsiini-3,5-dionia piperatsiini- 3.5- dionin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 35 % saannolla, sp. 227-229 °C.
Esimerkki 12 30 2-bromi-6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso- piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R7 = H, R7 + R-, = kemiallinen sidos, RA = CH^, W = 0, n= 1, R, = Br)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käy-35 tettiin9,10-didehydro-2-bromi-6-metyyli-8B-tosyylioksime- tyyli-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli-ergolii- 9 84825 nin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 19 % saannolla, sp. 242-245 °C.
Esimerkki 13 2-kloori-6-metyyli-9,10-didehydro-83-(3,5-diokso-5 piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I ; R = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, RA = CH,, W = 0, n =1, R, = Cl)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-2-kloori-6-metyyli-88-tosyylioksi-10 metyyli-ergoliinia 6-metyyli-8ö-tosyloksimetyyli-ergolii- nin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 22 % saannolla, sp. 239-241 °C.
Esimerkki 14 2-metyylitio-6-metyyli-9,10-dldehydro-8S-( 3,5-diok-15 so-piperatsin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, RA = CH,, W = 0, n = 1, R, = SCH,)
Kun toimittiin esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytettiin 9,10-didehydro-2-metyylitio-6-metyyli-8B-tosyyli-20 oksimetyyli-ergoliinia 6-metyyli-8B-tosyylioksimetyyli- ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 15 % saannolla, sp. 206-208 °C.
Esimerkki 15 6-metyyli-9,10-didehydro-8B-(3,5-diokso-piperatsin-25 1-yylietyyli)-ergoliini (1 : R = R, = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH,, W = O, n = 2)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8fl-tosyylioksietyyli-ergo-30 liinia 6-metyyli-8fi-tosyylioksietyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 23 % saannolla, s.p. 240-242 °C.
10 84825
Esimerkki 16 6-propyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-piperat-sin-l-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R7 + R, = kemiallinen sidos, R, = C,H7, 5 W = 0, n = 1)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytet-tiin9,10-didehydro-6-propyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo-liinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 10 % saannolla, s.p. 195-197 °C. 10 Esimerkki 17 6-metyyli-9,10-didehydro-8a-(3, 5-diokso-piperatsin-1-yylimetyyli)-ergoliini (I : R = Rt = R7 = H, R7 + R, » kemiallinen sidos, = CH,, W = 0, n = 1) 15 Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-8a-tosyylioksimetyyli-ergo- liinia 6-metyyli-8a-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste 10 % saannolla, s.p. 212-214 °C. Esimerkki 18 20 6-metyyli-9,10-didehydro-8S-(3,5-diokso-piperatsln- 1-yyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R? + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH^, W = 0, n = 0)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytet-25 tiin 9,10-didehydro-6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo- liinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijasta, saatiin otsikon yhdiste 18 % saannolla, s.p. 237-238 eC. Esimerkki 19 6-metyyli-9,10-didehydro-8a-( 3,5-diokso-piperatsin-30 1-yyli)-ergoliini (I : R = R, = R7 = H, R, + R, = kemiallinen sidos, R4 = CH,, W = 0, n = 0)
Kun toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta käytettiin 9,10-didehydro-6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergo-35 goliinia 6-metyyli-88-tosyylioksimetyyli-ergoliinin sijas ta, saatiin otsikon yhdiste 23 % saannolla, s.p.146-150°C.
Claims (4)
11 84825 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien er-goliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-5 tävien suolojen valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on kaava I 0 /-< 10 \ U Mw R2. 1 I „ (οΓ> (Of R-N —-1 - R1 jossa 20. on vety tai metyyli, Rx on vety, halogeeni tai alempi alkyylitio, R2 ja R3 on vety, tai ne muodostavat yhdessä kemiallisen sidoksen, R4 on alempi alkyyli,
25 R7 on vety, alempi alkyyli, fenyyli tai amino, W on happiatomi tai 2 vetyatomia, ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että kondensoidaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, ja katalyytin, 30 kuten kalium- tai natriumjodidin läsnäollessa 80 150°C:ssa 2-24 tunnin ajan kaavan II mukaista ergoliini- johdannaista 35 i2 84825 (CHp) -X vV
5 R, 1 ©XT" .« TDf R-Nj-l-r1 jossa R, Rj, R2, r3, r4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi, mesyylioksi tai tosyylioksi, kaavan 15 III mukaisen piperatsiinijohdannaisen kanssa ^<° HN N-R7 jij W 20 ^ W jossa R7 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. : : 25 13 8 4825 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara ergolinderivat och deras farmaceutiskt godtag-5 bara salter, vilka derivat har formeln I 0 /—( (CH9)- N N-R7 f \ / η>γΑ M- R3j I X 15 jor, där R är väte eller metyl,
20 Rx är väte, halogen eller lägre alkyltio, R2 och R3 är väte, eller de bildar tillsammans en kemlsk blndning, R4 är lägre alkyl, R7 är väte, lägre alkyl, fenyl eller amino, '25 W är en syreatom eller 2 väteatomer, och n är 0, 1 eller 2, kännetecknat därav, att ett ergolinderivat med formeln II 1 30 u 84825 , <0Ηζ>η-χ JrS c -H- «» _ x-x1 (QTj^" .. Xjt R-N-1-R där R, Rlr R2/ r3/ R4 och n betecknar detsamma som tidigare och X är klor, brom, mesyloxi eller tosyloxi, kondenseras 15 i ett organiskt lösningsmedel, säsom dimetylformamid, och i närvaro av en katalysator, säsom kalium- eller natrium-jodid, vid 80-150°C under 2-24 timmar, med ett piperazin-derivat med formeln III 20 /-<° HN N-R7 III M, : W 25 där R7 och W betecknar detsanuna som tidigare, varefter den erhällna föreningen om sä önskas omvandlas till sitt farmaceutiskt godtagbara sait. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858501078A GB8501078D0 (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB8501078 | 1985-01-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860157A0 FI860157A0 (fi) | 1986-01-13 |
| FI860157A7 FI860157A7 (fi) | 1986-07-17 |
| FI84825B FI84825B (fi) | 1991-10-15 |
| FI84825C true FI84825C (fi) | 1992-01-27 |
Family
ID=10572936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860157A FI84825C (fi) | 1985-01-16 | 1986-01-13 | Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728649A (fi) |
| EP (1) | EP0197241B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61167686A (fi) |
| AT (1) | ATE48999T1 (fi) |
| AU (1) | AU581280B2 (fi) |
| CA (1) | CA1243670A (fi) |
| CS (2) | CS252840B2 (fi) |
| DE (1) | DE3667789D1 (fi) |
| DK (1) | DK16186A (fi) |
| FI (1) | FI84825C (fi) |
| GB (1) | GB8501078D0 (fi) |
| GR (1) | GR860071B (fi) |
| HK (1) | HK95890A (fi) |
| HU (1) | HU195215B (fi) |
| IE (1) | IE58689B1 (fi) |
| MY (1) | MY103696A (fi) |
| SG (1) | SG80590G (fi) |
| SU (1) | SU1500160A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA86268B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317269B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-03-04 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Antiparkinson ergoline derivatives |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| DK0464178T3 (da) * | 1990-01-25 | 1996-01-02 | Pharmacia Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af ergolinderivater |
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| PL304893A1 (en) * | 1992-12-24 | 1995-01-09 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic derivatives of ergoline |
| AU680539B2 (en) * | 1993-08-18 | 1997-07-31 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma |
| GB9711043D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6818658A (fi) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 | ||
| CH615181A5 (en) * | 1975-05-21 | 1980-01-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| BE879822A (fr) * | 1979-02-20 | 1980-03-03 | Erba Farmitalia | Derives de l'ergoline |
| PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1985
- 1985-01-16 GB GB858501078A patent/GB8501078D0/en active Pending
-
1986
- 1986-01-08 US US06/817,135 patent/US4728649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-13 GR GR860071A patent/GR860071B/el unknown
- 1986-01-13 FI FI860157A patent/FI84825C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-13 IE IE8686A patent/IE58689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-14 DK DK16186A patent/DK16186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-14 DE DE8686100391T patent/DE3667789D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-14 AT AT86100391T patent/ATE48999T1/de active
- 1986-01-14 EP EP86100391A patent/EP0197241B1/en not_active Expired
- 1986-01-14 JP JP61004411A patent/JPS61167686A/ja active Granted
- 1986-01-14 CA CA000499525A patent/CA1243670A/en not_active Expired
- 1986-01-14 AU AU52260/86A patent/AU581280B2/en not_active Ceased
- 1986-01-14 ZA ZA86268A patent/ZA86268B/xx unknown
- 1986-01-15 CS CS86329A patent/CS252840B2/cs unknown
- 1986-01-15 SU SU864008378A patent/SU1500160A3/ru active
- 1986-01-15 HU HU86208A patent/HU195215B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-31 MY MYPI88001620A patent/MY103696A/en unknown
-
1990
- 1990-10-04 SG SG805/90A patent/SG80590G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK958/90A patent/HK95890A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914153A patent/CS415391A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE58689B1 (en) | 1993-11-03 |
| DK16186A (da) | 1986-07-17 |
| GB8501078D0 (en) | 1985-02-20 |
| AU5226086A (en) | 1986-07-24 |
| US4728649A (en) | 1988-03-01 |
| FI860157A7 (fi) | 1986-07-17 |
| JPH0524918B2 (fi) | 1993-04-09 |
| SG80590G (en) | 1990-11-23 |
| IE860086L (en) | 1986-07-16 |
| JPS61167686A (ja) | 1986-07-29 |
| DE3667789D1 (de) | 1990-02-01 |
| EP0197241B1 (en) | 1989-12-27 |
| FI84825B (fi) | 1991-10-15 |
| SU1500160A3 (ru) | 1989-08-07 |
| HU195215B (en) | 1988-04-28 |
| CS252840B2 (en) | 1987-10-15 |
| HK95890A (en) | 1990-11-23 |
| CA1243670A (en) | 1988-10-25 |
| CS415391A3 (en) | 1992-05-13 |
| DK16186D0 (da) | 1986-01-14 |
| ATE48999T1 (de) | 1990-01-15 |
| ZA86268B (en) | 1986-09-24 |
| AU581280B2 (en) | 1989-02-16 |
| MY103696A (en) | 1993-08-28 |
| FI860157A0 (fi) | 1986-01-13 |
| CS32986A2 (en) | 1987-03-12 |
| GR860071B (en) | 1986-05-14 |
| HUT40120A (en) | 1986-11-28 |
| EP0197241A1 (en) | 1986-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI60010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| FI84825C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| JPH0226629B2 (fi) | ||
| US3247221A (en) | Benzodioxane derivatives | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| JPH01287068A (ja) | ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 | |
| Rokach et al. | Cyclic amidine inhibitors of indolamine N-methyltransferase | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| US3526636A (en) | Imidazoisoindoles | |
| NO742478L (fi) | ||
| US3635966A (en) | 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3328416A (en) | Certain 2-(substituted hydrazino)-2-thiazolines | |
| US3770766A (en) | 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones | |
| US4252811A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| GB2030133A (en) | Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives | |
| Butler et al. | The synthesis of medium‐sized cyclic lactams by the intramolecular friedel‐crafts cyclization of isocyanates. Formation of novel pyrazolo [3, 4‐c] benzolactams | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 | |
| JPH0892248A (ja) | インドリノン誘導体 | |
| US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |