FI84696B - Foerfarande foer framstaellning av en indometacininnehaollande salvakomposition. - Google Patents

Description

84696

Menetelmä indometasiinivoidekoostumuksen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä indometasiinia sisältävän voidekoostumuksen valmistamiseksi.

Voidepohjien perustana käytettiin aikaisemmin yleisesti rasvoja, öljyjä tai vaseliinia, joilla kaikilla kuitenkin on se epäkohta että ne ovat rasvaisia ja jättävät iholle rasvaisen tunteen. Suurin epäkohta on kuitenkin se että niillä on vain rajoitettu kyky luovuttaa tehoainetta iholle .

Voidepohjien perustana käytetään yleisesti myös öljy/vesi-tai vesi/öljytyyppisiä emulsioita, jotka rasva- tai öljy-komponentin ohella voivat sisältää mm. emulgaattoria, stabilisaattoria, säilytysaineita ja vettä. Näillä tunnetuilla ihonhoitovalmisteilla on kuitenkin se epäkohta, että ne tai niihin sisältyvät tehoaineet eivät tunkeudu ihoon riittävän nopeasti tai riittävässä määrin, jolloin niiden terapeuttinen vaikutus jää kyseenalaiseksi.

Viime aikoina on korostettu voidepohjien koostumuksen ja f valmistustekniikan tärkeyttä siinä mielessä, että ne voi- vat merkittävästi vaikuttaa siihen sisällytetyn tehoaineen biologiseen hyväksikäytettävyyteen. On tullut yhä ilmei-: semmäksi, että tehoaineen liukenemis- tai vapautumisnopeu- della valmisteesta on tässä suhteessa tärkeä merkitys ja, - - että jopa vähäiset muutokset koostumuksessa tai valmistus tekniikassa voivat vaikuttaa suuresti näihin ominaisuuksiin. Juuri voidepohjan kyvyllä luovuttaa tehoainetta on ensisijainen myötävaikutus tehoainetta sisältävän voide--* ' pohjan tehoon.

.·**. On myös tutkittu paljon tehoaineiden penetraatiota tehos tavien aineiden käyttöä lisäaineina topikaalisissa valmisteissa. Tyypillisiä tällaisia yhdisteitä tai yhdisteryhmiä 2 84696 ovat alkyylimetyylisulfoksidit, tyydyttyneet rasvahappoal-kyyliesterit, tyydyttymättömät rasvahappoalkyyliesterit, ja l-alkyyli-atsasyklo-heptan-2-onit, josta tyypillisenä edustajana on l-n-dodekyyliatsasykloheptan-2-oni, eli Azo-ne®.

EP-patenttihakemuksessa 104037 on kuvattu tulehdusta estävä ja analgeettinen, klidanaakkia sisältävä koostumus jossa tehoaineen absorptiota ehdotetaan parannettavan lisäämällä koostumukseen mm. Azone'a määrässä 0,3 - 10 paino-%.

EP-patenttihakemuksessa 0129285 kuvataan puolestaan farmaseuttinen topikaalinen koostumus joka tehoaineen, mm indo-metasiinin ohella, sisältää kaksikomponentti-seosta, jossa on toisaalta N-(2-hydroksietyyli)-pyrrolidonia sekä "solu-kuorta häiritsevää yhdistettä". Eräänä tällaisena viimemainittuna yhdisteenä on ehdotettu öljyhappoa.

Julkaisussa Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York ja Basel, v. 1987, on myös tutkittu erilaisten penetraatiota edistävien aineiden käyttöä transdermaalisissa antosysteemeissä, esim. lääke-: laastareissa. Tämän julkaisun mukaan eivät Azone'n ja öl- ·";· jyhapon yhteiskäyttö laastarin teippiosassa kuitenkin mer- kittävämmin edistänyt lääkeaineiden, mm. indometasiin pe-: .·. netraatiota ihoon.

- - Nyt on yllättävästi havaittu, että voidaan valmistaa indo- metasiinia sisältävä voide, josta indometasiini vapautuu hyvin ja josta indometasiinin penetraatiota ihoon voidaan oleellisesti parantaa. Tähän tavoitteeseen päästään käyt-‘ tämällä voidepohjana spesifisten ainekomponttien ja eri- : tyisesti sen emulgaattorisysteemin tarkoin määriteltyä . ·. koostumusta, yhdessä spesifisten, indometasiinin penetraa- • _ tiota tehostavien aineiden kanssa.

3 84696

Keksinnön kohteena on siten menetelmä indometasiinivoide-koostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumuksen voidepoh-ja on öljy-vesi-tyyppinen emulsiovoide, jossa on vesipitoinen hydrofiilinen faasi ja rasvafaasi, joka rasvafaasi sisältää vahamaisena komponenttina - 14-24 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä rasva-alkoholia määrässä 3-6 paino-%, ja - 16-24 hiiliatomia sisältävien tyydyttyneiden rasvahappojen estereitä 8-20 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa ja/tai niiden mono-, di- tai triglyseridejä, määrässä 4-25 paino-%, sekä öljymäisenä komponenttina - 16-24 hiiliatomia sisältävän tyydyttymättömän rasvahapon esteriä 8-20 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa, määrässä 4-10 paino-%, ja että voiteen hydrofiilinen faasi sisältää hygroskooppista ainetta määrässä 6-12 paino-%, jolloin voide emul-gaattorina sisältää kahden, eri etoksylointiasteen omaavan, 14-24 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin seosta, yhteensä 2-10 paino-%, ja että voidepohja indometasiinin penetraatiota edistävänä aineena sisältää yhdistelmänä rasvafaasissa 1-n-dodekyyli-: atsasykloheptan-2-onia ja öljyhappoa kulloinkin määrässä 1-5 paino-%, jolloin mainitut paino-%:it on laskettu koos-tumuksen kokonaispainosta.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista se, että - rasvafaasin aineosat sulatetaan yhdessä ja niiden enintään noin 75°C:seen lämmitettyyn seokseen liuotetaan emulgaattorit, Azone ja öljyhappo, - hygroskooppisen aineen sisältävän hydrofiilisen faasin lämpötila säädetään enintään noin 75-77°C:seen, : - vesifaasi lisätään rasvafaasiin ja seos emulgoidaan ja homogenisoidaan jäähdyttämällä se tasaisesti nopeudella • . 1°C/1 minuutti - l°C/5 minuuttia samalla voimakkaasti se koittaen, kunnes lämpötila on laskenut arvoon 50-55°C ja 4 84696 homogeeninen emulsio on muodostunut, sekoitusta jatketaan pienennetyllä sekoitusvoimakkuudella kunnes lämpötila on laskenut, sopivasti huoneen lämpötilaan, ja lisätään indo-metasiini.

Indometasiinin täsmällinen kemiallinen nimi on l-(4-kloo-ribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-lH-indoli-3-etikkahappo ja se on hyvin tunnettu mm. tulehdusta estävänä, antipy-reeettisenä ja analgeettisena aineena (vrt. Merck Index 10. painos, 1983, no 4852). Indometasiinia voidaan keksinnön mukaisesti käyttää sekä vapaana happona tai sen sopivana suolana.

Voidekoostumuksessa käytettävä vahamainen tyydyttynyt rasva-alkoholi on erityisesti 16-18 hiiliatomia sisältävä rasva-alkoholi, kuten setyyli- ja stearyylialkoholi, erityisesti setyylialkoholi. Keksinnön mukaisessa valmisteessa rasva-alkoholi toimii ei-ionisoituvana paksunnosaineena ja stabilisaattorina, sekä emulsiotilan parantajana. Rasva-alkoholi toimii myös liuosvälittäjänä tehoaineelle. Rasva-alkoholeilla on lisäksi vettä pidättävä vaikutus ja estävät massavaikutuksen lain perusteella valmisteeseen sisäl-; tyvien rasvahappoestereiden hajoamisen.

Edullinen, esteritasapainon stabiloiva konsentraatio on : noin 4% rasva-alkoholia koostumuksen kokonaispainosta.

Voidekoostumus sisältää vahamaisena sitovana aineena tyydyttyneiden rasvahappojen, kuten steariini- ja palmitiini-hapon, estereitä ja glyseridejä, määrässä noin 4-25, erityisesti noin 8,5-10,5% laskettuna koostumuksen kokonais-painosta.

Sitovat aineet ylläpitävät valmisteen homogeenisuutta ja , estävät nestemäisempien komponenttien tihkumisen tai "hi koilun" ulos pitempiaikaisen säilytyksen kuluessa korkeam- 5 84696 missä lämpötiloissa. Valmisteessa käytetään mieluimmin enintään niin paljon sitovaa ainetta että se riittää estämään valmisteessa käytetyn lisäliuottimen, esimerkiksi glyserolin, näkyvän ulostihkumisen korotetussa lämpötilassa. Ylimäärät sitovaa ainetta eivät ole suotavia sillä tällöin muut aineet ja niiden vaikutus laimenevat tarpeettomasti. Mikäli sitovan aineen konsentraatio ei ole tasapainoitettu huolellisesti muiden komponenttien kanssa, valmisteen stabiilisuus huononee yhden tai useamman toistetun jähmetty-mis- ja nesteyttämisjakson jälkeen.

Erityisen edullisiksi sitoviksi aineiksi ovat osoittautuneet steariini- ja palmitiinihappojen mono-, di- ja tri-glyseridit.

Paras sitominen saadaan aikaan, varsinkin rasvahappoeste-reiden ollessa kysymyksessä, jos sitovan aineen ja rasva-alkoholin, kuten myös muiden komponenttien rasvaryhmässä on sama tai melkein sama lukumäärä hiiliatomeja.

Valmisteessa käytettävä öljykomponentti voi olla tyydytty-mättömän rasvahapon esteri, joka muistuttaa ihon omia ras-voja, näin ollen toimien pehmentävänä aineena. Erityisen -;· edullisiksi ovat osoittautuneet öljyhapon esterit, kuten : öljyhappodekyyliesteri, joka on ihoa ärsyttämätön ja hyvin : siedetty, sekä kemiallisesti pysyvä, sekä öljyhappo-ole- yyliesteri.

' ‘ Valmisteessa käytetty määrä öljykomponenttia on noin 4-10 %, erityisesti 4-6% koostumuksen kokonaispainosta laskettuna. Pehmennysaineet antavat voiteelle pehmeyttä ja miel-:.· ‘ lyttävän tunteen ja tekee voiteesta kosmeettisesti sopi- : van. Ne pitävät myös yllä seoksen homogeenisuutta ympäris- .··. tön lämpötiloissa, se on lämpötiloissa, joissa vahamainen rasva-alkoholi on kiinteä. Lisäksi ne parantavat seoksen plastisuutta sekä mukana käytetyn tehoaineen tasaista ja-: kautumista.

6 84696

Valmisteen rasvaosa voi edellä mainittujen komponenttien ohella sisältää myös pienen määrän, enintään kuitenkin 3, ja mieluimmin vain 1 paino-% hiili-vetytyyppistä vahaa, vaseliinia ja/tai parafiinia, mieluimmin valkovahaa, joka yhdessä pehmentävän komponentin kanssa muodostaa vaseliinia muistuttavan tuotteen, mutta joka on helpommin levitettävissä ja vähemmän rasvainen. Valkovaha muodostaa ihoa peittävän, veden haihtumisen estävän kalvon.

Valmisteessa on huomiota kiinnitetty ennenkaikkea emul-gaattoreiden valintaan. Ionittumattomat pinta-aktiiviset aineet ovat vähemmän ärsyttäviä ja vähemmän toksisia kuin ionittuvat, ja ne ovat näitä huomattavasti paremmin yhteensopiva valmisteen muiden komponenttien kanssa.

Valmisteessa käytetty emulgaattoriseos sisältää kahta, 16-18 hiiliatomia sisältävää ja eri etoksylointiasteen omaavaa rasva-alkoholia, jolloin etyleenioksidiryhmien lukumäärä voi vaihdella laajasti, esim. alueella 5-30 ety-leenioksidiryhmää, sopivasti kuitenkin alueella 12-20. Varsin edulliseksi ovat osoittautuneet etoksiloidut tyydyttyneet rasva-alkoholit, erityisesti setyylistearyylial-: koholit (setyyli- ja stearyylialkoholien seos).

: Erityisen hyvä tehoainetta vapauttava vaikutus on saavu- - tettu käyttämällä noin 3 paino-% emulgaattoriseosta, jossa on suhteessa 1:1 setyylistearyylialkoholia, joka sisältää ; . noin 12 etyleenioksidimoolia, sekä setyylistearyylialkoho- lia, joka sisältää noin 20 etyleenioksidimoolia. Emulgaat-torin ja öljykomponentin välinen painosuhde on mieluimmin *·"- noin 1:2.

: Emulgaattorit eivät toimi ainoastaan pinta-aktiivisina aineina, vaan myös voiteen "runkona", ts. ne antavat puo-Γ likiinteän voidemaisen muodon valmisteelle, jossa vesifaa- si on huomattavasti suurempi kuin rasvafaasi, minkä ansios-• V ta voiteen hinta on edullinen.

7 84696

Emulgaattoreita käytetään yleensä valmistusteknisistä syistä, mutta niiden on myös eräissä tapauksissa todettu edistävän perkutaanista adsorptiota. Keksinnön mukaisessa valmisteessa on emulgaattoreita käytetty myös valmisteen ras-vaisuuden vähentämiseksi, jolloin kuitenkin samalla on voitu säilyttää valmisteen voidemaiset ominaisuudet sekä helppo levittyvyys.

Valmisteen hydrofiilinen osa, eli vesiosa koostuu tunnettuun tapaan vedestä sekä hygroskooppisesta aineesta, kuten glyserolista, propyleeni- ja polyetyleeniglykolista, sorbitolista, ureasta, edullisesti glyserolista.

Hygroskooppisen aineen ja öljykomponentin kokonaiskonsent-raation valmisteessa tulisi mieluimmin olla suurempi kuin 10 paino-% koostumuksesta.

Hygroskooppinen aine hidastaa veden haihtumista ja muodostaa iholle suojaavan kerroksen sen jälkeen kun suurin osa vedestä on iholla haihtunut pois. Tämän kerroksen pysymistä iholla lisää hygroskooppisen aineen viskositeetti.

. Valmiste voi lisäksi sisältää tavanomaisia lisäaineita, ”V kuten säilöntä-aineita ja hajusteita.

/ .* Valmisteen pH on noin 5-7, erityisesti noin 5, mikä vastaa : ihon omaa pH-arvoa, ja on epäedullinen mikrobisen kasvun kannalta.

Keksinnön mukaisessa valmisteessa indometasiinin määrä voi *:*: vaihdella, esimerkiksi alueella 1-20 paino-%. Tyypillisesti-': ti voide sisältää 5 paino-% indometasiinia.

Koska käytetyt emulgaattorit ovat lämpöherkkiä on tärkeätä ettei rasvafaasin lämpötila nouse liian korkeaksi, ylära-jän emulgaattorien lisäyksen yhteydessä ollessa noin 75eC.

β 84696 Tässä vaiheessa on myös huolehdittava siitä, että emul-gaattorit liukenevat hyvin. Hydrofiilisen faasin lämpötila lisäysvaiheessa on mieluimmin suunnilleen sama kuin rasva-faasin tai hieman korkeampi. Lisäyksen jälkeen lämpötilaa alennetaan, esimerkiksi nopeudella noin 1°C/1 minuutti ja samalla^sekoittaen, esimerkiksi käyttäen nk dissolveria ja siipisekoitinta. Emulsion muodostamiseksi lisätään sekoi-tusvoimakkuutta, esimerkiksi kolloidimyllyä käyttäen, samalla kun lämpötilan edelleen annetaan laskea tasaisesti. Voimakas sekoittaminen keskeytetään kun cream-tyyppinen emulsio on muodostunut, ja tämä tapahtuu lämpötilavälillä noin 50-55°C, yleensä 53-54°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitusta jatketaan rauhallisemmin, esimerkiksi pelkällä siipise-koittimella, kunnes voide on saavuttanut huoneen lämpötilan. Sen jälkeen lisätään laskettu määrä indometasiinia.

Kuten jo edellisen perusteella on tullut ilmeiseksi, tehoaineen vapautumiseen voiteesta ja sen penetraatioon vaikuttaa omalta osaltaan myös voidepohjan koostumus, ja valitsemalla voidepohjan komponentit sopivasti, voidaan voiteen vapautumis- ja penetraatio-ominaisuudet optimoida.

. Lisäksi on todettu että voidepohjalla, jonka ainekomponen- tit ja niiden määrät on huolellisesti keskenään tasapaino-tettu, voidaan tehoaineiden vapautumista ja penetraatiota .* ihoon edistää huomattavasti, kuten jälempänä esitetään.

"* : Erityisen selvästi tämä kuitenkin tulee esille silloin kun *" ‘ tehoaineena on indometasiini ja yhdistelmänä indometasii- nin kanssa käytetään voiteen rasvafaasiin liuotettua Azo-ne'a ja öljyhappoa.

Tällainen voidepohja on öljy-vesi-tyyppinen emulsiovoide, jossa on vesipitoinen hydrofiilinen faasi ja rasvafaasi, joka rasvafaasi sisältää vahamaisena komponenttina - 14-24 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä rasva-·:*: alkoholia määrässä 3-6 paino-%, ja 9 84696 - 16-24 hiiliatomia sisältävien tyydyttyneiden rasvahappojen estereitä 8-20 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa tai niiden mono-, di- tai triglyseridejä määrässä 4-25 paino-%, sekä öljymäisenä komponenttina - 16-24 hiiliatomia sisältävän tyydyttymättömän rasvahapon esteriä 8-20 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa, määrässä 4-10 paino-%, ja että voiteen hydrofiilinen faasi sisältää hygroskooppista ainetta määrässä 6-12 paino-%, jolloin voide emul-gaattorina sisältää kahden, eri etoksylointiasteen omaavan, 14-24 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin seosta, yhteensä 2-10 paino-%, ja jolloin kaikki prosentit ovat painoprosentteja voidepohjan kokonaispainosta.

Voidepohjan ainekomponenttien ja niiden tarkemman määrittelyn osalta viitataan siihen mitä edellä on esitetty lää-kevoidekoostumuksen yhteydessä.

Edellä määritellyn voidepohjan valmistamiseksi - rasvafaasin aineosat sulatetaan yhdessä ja niiden enintään noin 75°C:seen lämmitettyyn seokseen liuotetaan . „·. emulgaattorit, V - hygroskooppisen aineen sisältävän hydrofiilisen faa- " sin lämpötila säädetään enintään noin 75 - 77°C:seen, - vesifaasi lisätään rasvafaasiin ja seos emulgoidaan : ja homogenisoidaan jäähdyttämällä se tasaisesti nopeudella * l°C/1 minuutti - l°C/5 minuuttia samalla voimakkaasti se- :Λ: koittaen kunnes lämpötila on laskenut arvoon 50-55°C ja homogeeninen emulsio on muodostunut, minkä jälkeen sekoi-tusta jatketaan pienennetyllä sekoitusvoimakkuudella.

. Menetelmävaiheiden yksityiskohtaisen kuvauksen suhteen viitataan edellä, lääkevalmisteen valmistuksen yhteydessä esitettyyn, jolloin kuitenkin sekä penetraatiota tehosta-vien että lääkeaineiden lisäämisvaiheet jäävät tästä mene-telmästä pois.

10 84696

Seuraavassa esitetään eräitä esimerkkejä keksinnön mukaisista valmisteista.

Esimerkki 1: 5% indometasiinia sisältävän lääkevoiteen valmistamiseksi käytettiin voidepohjana seuraavia aineosia:

Paino-% setanolia 4,00 öljyhappodekyyliesteriä 5,00 glyseriinimonostearaattia 9,50 valkovahaa 1,00 setyylistearyylialkoholia + 12 etyleenioksidimoolia 1,5 setyylistearyylialkoholia + n. 20 etyleenioksidimoolia 1,5 metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,07 propyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,03 glyserolia (85%) 8,00 puhd. vesi ad 100 . Astiaan punnittiin rasvafaasi: glyseriinimonostearaatti, setanoli, öljyhappodekyyliesteri ja valkovaha. Seosta läm-mitettiin vesihautimella n. 75°C:ssa välillä sekoittaen kunnes kiinteät aineet sulivat. Niiden 75°C:seen seokseen lisättiin emulgaattorit ja kulloinkin 3 paino-% Azone'a ja ' öljyhappoa. Toiseen astiaan punnittiin vesifaasi: vesi ja ..· glyseroli. Tähän liuotettiin säilytysaineet käyttäen lyhyt aikaista kiehauttamista, jotta kiinteät aineet liukenesi-vat täydellisesti. Säilytysaineet samoinkuin emulgaattorit ovat kuitenkin lämpöherkkiä, joten niiden pitkäaikaista .kuumennusta tulisi välttää.

Kun molempien seosten lämpötila oli 75°C, vesifaasi kaa-·: dettiin täysin kirkkaaseen rasvafaasiin ja emulsio homoge- 11 84696 noitiin. Tämä tapahtui jäähdyttämällä voidemassa tasaisesti samalla sekoittaen tehokkaasti, käyttämällä alussa ho-mogenointilaitteen suurinta kierrosnopeutta. Emulsio oli täysin homogenisoitunut noin 53-54°C:ssa, jonka jälkeen sekoitusta jatkettiin rauhallisesti. Kun voide oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan siihen sekoitettiin tasaisesti laskettu määrä indometasiinia.

Esimerkki 2:

Esimerkkiä 1 vastaavasti valmistettiin 5 % indometasiinia sisältävä voide, jonka voidepohjalla oli seuraava koostumus : stearyylialkoholia 5,0 öljyhappo-oleyyliesteriä 5,0 glyseriinimonostearaattia 5,0 valkovahaa 1,0 setyylistearyylialkoholia + 25 etyleenioksidimoolia 2,5 setyylistearyylialkoholia + 6 etyleenioksidimoolia 2,5 . .*. propyleeniglykolia 8,0 metyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,08 propyyli-p-hydroksibentsoaattia 0,02 / puhd. vettä ad 100 - ' Kokeellinen osa I.

:*: Kokeen ensimmäisessä osassa tutkittiin eräiden tunnettu- jen, voidepohjissa yleisesti käytettävien tehoaineiden va-. *. pautumista sekä keksinnön mukaisesti käytettävästi voide- pohjasta, että eräistä kaupallisista voidepohjista. Kokeen - tarkoituksena on osoittaa, että voidepohjassa käytettäväl- *"·: lä ainekombinaatiolla ja -määrillä on yleensäkin edullinen vaikutus lääkeaineiden vapautumiseen.

i2 84696

Vapautumista voiteista tutkittiin in vitro dialyysimene-telmällä. Lääkeaineen annettiin diffundoitua 37°C:ssa puoliläpäisevän kalvon läpi voiteesta veteen. Kalvona käytettiin hydrofiilista, huokoista, polymeeristä selluloosakal-voa. Kalvo pingoitettiin lasisylinteriin, jonka sisähal-kaisija oli 41 mm. Vapautuvan lääkeaineen vastaanottajana oli dekantterilasissa 500 ml vettä. Vesi pidettiin liikkeessä magneettisekoittimella, jotta ei muodostuisi nestemäistä diffuusiokerrosta kalvon pintaan, ja lääkeaine kulkeutuisi vapauduttuaan mahdollisimman nopeasti pois, jolloin syntyisivät edulliset olosuhteet vapautumiselle. La-sisylinteri oli kiinnitetty muoviseen kanteen niin, että kun kansi asetettiin dekantterilasin päälle, kalvo asettui n. 2 mm veden pinnan alapuolelle. Dekantterilasi upotettiin termostoituun vesihauteeseen, jonka lämpötila oli 37°C. Kalvolle punnittiin voidepohja ja lääkeaine niin, että näiden yhteismäärä oli 2000 mg. Lääkeaine sekoitettiin kalvolla voiteeseen, ja voide levitettiin mahdollisimman tasaiseksi kerrokseksi kalvon pinnalle. Lääkeaine diffundoitui voiteesta veteen, josta otettiin näyte viiden tunnin vapautumiskoejakson jälkeen.

. Voidepohjana käytettiin esimerkissä l mainittua koostumus- "V ta, jossa emulgaattoreiden määrä on 3%.

is 84696

Tulokset olivat

Taulukko 1

Voidepohja Lääkeaine Vapautunut määrä

Salisyyli- Esimerkin mukai- 3% 29% happo nen voide

Aqualan® 3% 6%

Novalan 5% 10,8%

Apobase " 14,6%

Ambilan " 16,8%

Ultrabase " 20,2% _Neribase__21,1%

Dequalinum Esim. muk. voide 0,5% 47% chlorid_Aqualan®_”__0%_

Camphor Esim. muk. voide 10% 2,5% _Aqualan®_"_0%_

Ketoprofen Esim. muk. voide 5% 2,85% _Aqualan®_"_0,8%

Fluphenamil Esim. muk. voide 5% 0,1% . .·. acid_Aqualan®_"_0%_ V Indometasiini Esim. muk. voide 7,5% *) 10,6% _Aqualan®_7,5% *)_6,4% *) liuotin fosf. pusk. pH 9 ..· Vertailutuotteista ovat Novalan, Apobase, Ambilan, Ultra- base ja Neribase kaupallisia, lääkeaineille yleisesti käy-·:·; tettyjä voidepohjia.

. *. Kokeiden perusteella voidaan todeta että esimerkin 1 mu- '**/ kainen voidepohja sopii erittäin hyvin lääkeaineiden pe- rusvoiteeksi sen hyvien lääkeaineita vapauttavien ominai-*:**: suuksiensa ansiosta. Valmiste on myös fysikaalisilta omi- i4 8 4696 naisuuksiltaan ihovoiteeksi sopivan pehmeä ja helposti levittyvää. Esimerkiksi 3% emulgaattoriseosta sisältävän voiteen dispersioaste on kyllin hyvä pitämään emulsiovoiteen pitkäaikaisessakin säilytyksessä stabiilina. Tämän voiteen pH noin 5 vastaa iholla vallitsevaa pH:ta ja on epäedullinen mikro-organismin kasvulle.

II.

Valmistettiin esimerkkiä 1 vastaavasti lääkevoiteita, joissa oli vaihtelevia määriä Azone'a ja/tai öljyhappoa rasva-faasissa, sekä vastaavaan voidepohjaan lääkevoidetta, jossa Azone ja öljyhappo lisättiin suoraan perusvoiteeseen sen valmistamisen jälkeen, jolloin ne jäivät kokonaan ve-sifaasiin. Valmistettiin myös voide ilman penetraatiota edistäviä lisäaineita, mutta jossa oli 5 % indometasiinia.

Indometasiinin penetraatiota ihmisen eristetyn ihon läpi tutkittiin automaattisella laitteistolla, joka jäljitteli olosuhteita in vivo. Teippikäsittely paljasti kuinka paljon indometasiinia jäi tutkimuksen jälkeen ihoon. In vivo-tutkimuksissa voiteet siveltiin koiraspuolisten Wistar-rottien selkäiholle; indometasiini analysoitiin plasmasta nestekromatografialaitteella, johon oli liitetty fluore-"V senssispektrometri. Määritys perustui indometasiinin muut- tamiseen fluoresoivaksi metaboliitikseen.

: Penetraatiokokeet : :/ Penetraatiokoetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

15 84696

Taulukko 2

Parametrit, jotka kuvaavat indometasiinin penetraatiota voiteista ihmisen ihon läpi in vitro viiden tunnin aikana (n = 3).

Voide J» Kp Penetraatlo t-arvo (10“3 mg en-2 h-1) (10“5 c· h"1) (% ± SD) IND 4,67 9,34 3,75 t 0,21 A 3% S 5,13 10,25 *4,97 ± 0,25 6,47 A 3% U 2,08 4,15 *2,04 t 0,16 11,22 Ö 3% S 5,49 10,98 3,99 ± 0,16 1,57 Ö 3% U 2,84 5,69 *2,16 ± 0,23 8,84

AfcÖ 1% S 4,60 9,21 3,99 ± 0,12 1,72

Aiö 1% U 1,28 2,57 *1,11 ± 0,24 14,34

Atö 3% S 9,43 18,85 *9,73 ± 0,15 40,14

Aiö 3% U 2,89 5,79 *2,35 ± 0,22 7,97 * p < 0,05 c' * tilastollisesti merkittävä ero 5 l:n riskitasolla IND-voiteeseen nähden A = Azone Ö = öljyhappo

Js = keskimääräinen penetraationopeus Kp = permeabiliteettivakio ; Tuloksista ilmenee että indometasiinin penetraationopeus * muuttuu riippuen siitä, sijaitsevatko penetraatiota edis- tävät yhdisteet voiteen sisäisessä eli rasvafaasissa (S) vai sen ulkofaasissa (U).

Indometasiinia sellaisenaan penetroitui perusvoiteesta ihon . läpi vastaanottavaan puskuriliuokseen yhteensä noin 25 yg/ ·;· cm2 viiden tunnin aikana. Kun voide sisälsi Azonea 3% si- - - säisessä faasissa, penetraatio parani hieman kun se taas huononi kun Azone oli ulkofaasissa. 3%:n öljyhapolle ti- 84696 lanne oli likipitäen sama. Huomattava paraneminen saavutetaan kuitenkin voiteella, jossa on 3% Azonea ja 3% öljy-happoa sisäisessä faasissa, indometasiinin penetraationo-peus on tästä voiteesta yli nelinkertainen indometasiini-voiteeseen (IND) nähden ensimmäisen puolentunnin aikana, kumulatiivisesti siirtyneen määrän, 64,5 yg/cm2 ollessa 2,6 kertainen verrattuna indometasiinivoiteeseen.

Indometasiinin_määrän vaihtelut ihossa

Indometasiinin pitoisuus sarveiskerroksessa ja elävässä orvaskedessä oli tutkimuksen kannalta kiinnostavaa, koska näin saatiin tietoa voidepohjan vaikutuksesta ihon läpi penetroituvaan lääkeainemäärään. Lisäksi ihonäytteeseen jäänyt lääkeaine oli helppo määrittää. Indometasiiniannos, joka viidessä tunnissa irtautui voiteesta ja kulki ihon läpi osoittautui suuremmaksi kuin samasta valmisteesta tuona aikana orvasketeen jäänyt lääkeainemäärä. Tulokset ilmenevät oheisesta kuviosta IA. Jälleen 3% Azonea ja 3% öljyhappoa sisäisessä faasissa sisältävän voiteen tehokkuus on ilmeinen.

Perkutaaninen ijfleyteyminen _in vivo

Indometasiinin imeytyminen rotan iholle levitetyistä voi-; teista vereen on havainnollistettu oheisessa kuviossa IB.

; Siinä esitetään indometsiinin pitoisuus rotan plasmassa kun 5 %:sen lääkevoiteen sivelystä eläimen selkäiholle ; . määrässä 0,1 g/cm2 oli kulunut 12 tuntia (n = 3). Tässä- kin kokeessa 3% Azonea ja 3% öljyhappoa sisältävä voide on tehokkain, sillä tästä voiteesta imeytyi lähes kymmenker-: : täinen määrä pelkkään indometasiinivoiteeseen nähden.

Claims (10)

1. Menetelmä indometasiinivoidekoostumuksen valmistamiseksi, jossa koostumuksen voidepohja on öljy-vesi-tyyppinen emulsiovoide, jossa on vesipitoinen hydrofiilinen faasi ja rasvafaasi, joka rasvafaasi sisältää vahamaisena komponenttina - 14-24 hiiliatomia sisältävää tyydyttynyttä rasva-alkoholia määrässä 3-6 paino-%, sekä - 16-24 hiiliatomia sisältävien tyydyttyneiden rasvahappojen estereitä 8-20 hiiliatomia sisältävien alkoholien kanssa ja/tai niiden mono-, di- tai triglyseridejä, määrässä 4-25 paino-%, sekä öljymäisenä komponenttina - 16-24 hiiliatomia sisältävän tyydyttymättömän rasvahapon esteriä 8-20 hiiliatomia sisältävän alkoholin kanssa, määrässä 4-10 paino-%, ja että voiteen hydrofiilinen faasi sisältää hygroskooppista ainetta määrässä 6-12 paino-%, jolloin voide emul-gaattorina sisältää kahden, eri etoksylointiasteen omaavan, 14-24 hiiliatomia sisältävän rasva-alkoholin seosta, yhteensä 2-10 paino-%, ja että voidepohja indometasiinin ihopenetraatiota edistä-: vänä aineena sisältää yhdistelmänä rasvafaasissa 1-n-dode- kyyli-atsasykloheptan-2-onia (Azone) ja öljyhappoa kul-: loinkin määrässä 1-5 paino-%, jolloin mainitut paino-% on .·’ laskettu koostumuksen kokonaispainosta, tunnettu siitä, että ;. - rasvafaasin aineosat sulatetaan yhdessä ja niiden enintään noin 75°C:seen lämmitettyyn seokseen liuotetaan emulgaattorit, Azone ja öljyhappo, - hygroskooppisen aineen sisältävän hydrofiilisen faa- : sin lämpötila säädetään enintään noin 75-77®C:seen, - vesifaasi lisätään rasvafaasiin ja seos emulgoidaan ··’ ja homogenisoidaan jäähdyttämällä se tasaisesti nopeudella 1°C/1 minuutti - leC/5 minuuttia samalla voimakkaasti se- ie 84696 koittaen, kunnes lämpötila on laskenut arvoon 50-55°C ja homogeeninen emulsio on muodostunut, sekoitusta jatketaan pienennetyllä sekoitusvoimakkuudella kunnes lämpötila on laskenut, sopivasti huoneen lämpötilaan, ja lisätään indo-metasiini.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että rasvafaasi sisältää Azone'a ja öljyhap-poa kumpaakin noin 3 paino-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulgaattorina oleva rasva-alkoholi sisältää 5-30 etyleenioksidimoolia, erityisesti 10-20 etyleenioksidimoolia.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että rasva-alkoholi sisältää 16-18 hiiliatomia.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että emulgaattori on 12 etyleenioksidimoolia sisältävän setyylistearyylialkoholin ja 20 etyleenioksidimoolia sisältävän setyylistearyylialkoholin seos.

: 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet- -;· t u siitä, että seos on l:l-seos.

: .·. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet- [II." t u siitä, että emulgaattorin kokonaismäärä on 3 paino-% voidepohjan kokonaispainosta.

8. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene- • ' telmä, tunnettu siitä, että indometasiinin pitoi- : suus on 1-20, edullisesti 5 paino-% voiteen koko painosta.

9. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet- "I" t u siitä, että jäähdytysnopeus on noin l°C/2 minuuttia - 10/4 minuuttia. i9 84696

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että voideseosta sekoitetaan voimakkaasti kunnes lämpötila on saavuttanut arvon noin 53-54"C.