[go: up one dir, main page]

FI84477B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI84477B
FI84477B FI843417A FI843417A FI84477B FI 84477 B FI84477 B FI 84477B FI 843417 A FI843417 A FI 843417A FI 843417 A FI843417 A FI 843417A FI 84477 B FI84477 B FI 84477B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carbon atoms
alkoxy
hydrogen
amino
alkyl
Prior art date
Application number
FI843417A
Other languages
English (en)
Other versions
FI84477C (fi
FI843417A7 (fi
FI843417A0 (fi
Inventor
Karl G Grozinger
James T Oliver
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of FI843417A0 publication Critical patent/FI843417A0/fi
Publication of FI843417A7 publication Critical patent/FI843417A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84477B publication Critical patent/FI84477B/fi
Publication of FI84477C publication Critical patent/FI84477C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 84477
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita diatsiini-etenyylifenyylioksaamihappoja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita diatsiini-etenyylifenyylioksaamihappoja, joiden kaava (I) on ÖR 2 0 n _ NH - C - C - OR 1 (!) jossa
Rl on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R2 on vety, kloori, hydroksyyli, 1-4 hiiliatominen alkoksi, di(1-2 hiiliatominen alkyyli)amino-(1-4 hiiliatominen alkoksi) tai -NH-CO-CO-OR·] ; A on R-ι Rj R-j R. R~
Nw W3 4^3 ^ N A ' ^ N A tai Nvn^\ ; R3 on vety, metyyli, 1-4 hiiliatominen alkoksi, amino tai asetamido; ja R4 on vety, amino, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai -NH-CO-CO-OR1; tai sen toksitonta, farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, ... kun R-j on vety.
Kromoglykaatti, jota tavallisesti annetaan natriumsuolana, on tehokas ja hyödyllinen antiallergeeninen aine. Sitä on ylei- 2 84477 sesti määrätty bronkiaaliastman hoitoon. Kromoglykaatti on monia vuosia hyväksytty tehokkaasti bronkodilaattoriksi, kun sitä annetaan inhaloimalla kiinteänä aineena. Sillä tiedetään kuitenkin olevan tiettyjä haittoja; se esimerkiksi ei ole aktiivinen suun kautta annettuna, minkä vuoksi etsitään uusia oraalisesti aktiivisia antiallergeenisia aineita.
Patenttikirjallisuudessa ja tieteellisessä kirjallisuudessa on esitetty monia oksamaattijohdoksia. Tällaista tekniikan tasoa kuvaavat seuraavat: (a) 4-substituoidut tiatsoli-2-oksaamihapot, US-patentti 4,238,496, ja (b) N,N1 -(fenyleeni)dioksaamihappo ja sen johdokset, saksalainen kuulutusjulkaisu 2,362,409.
(c) N-fenyylioksaamihappojohdannaiset, jotka kuvataan käyttökelpoisiksi ennakkoehkäiseviksi aineiksi allergisia ja anafylaktisia reaktioita varten, saksalainen hakemusjulkaisu 25 25 226, (d) aromaattiset ja heterosykliset oksaamihappojohdannaiset, jotka kuvataan käyttökelpoisiksi käsiteltäessä välittömiä yliherkkyysreaktioita, US-patentti 4.054.666, ja - (e) N-(2-tienyyli)-oksaamihappojohdokset, jotka kuvataan käyttökelpoisiksi ennakkoehkäiseviksi aineiksi allergisia ja anafylaktisia reaktioita varten, saksalainen hakemusjul-kaisu 25 09 457.
Alalla ei kuitenkaan ole aikaisemmin esitetty diatsiini-etenyylioksaamihappoja tai niiden estereitä tai suoloja.
3 84477
Eräs hyvänä pidetty keksinnön mukaan saatu yhdisteiden alaryhmä muodostuu niistä kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa: R-j on vety tai etyyli, R2 on vety, A on /3 V /3 R4\ _/R3 NW w }<% i N A ' ^ tai R3 on vety tai metyyli, ja R4 on vety tai -NH-CO-CO-OR-| , ja niiden toksittomista, farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista.
Kaavan I käsittämät yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen -- nh2 (II) A-CH=CH— £2-(2-aminofenyyli )etenyylijdiatsiini, jossa A ja R2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan oksalaattihalogenidin, parhaiten kloridin kanssa, minkä jälkeen valinnaisesti hydrolysoidaan esteriryhmä.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottamalla tai suspendoimalla kaavan II mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola inerttiin nestemäiseen mediumiin ja sekoittamalla oksaalihappojohdos hitaasti liuokseen tai suspensioon, parhaiten tipottain. Esimerkkejä sopivista inerteistä nestemäisistä mediumeista 4 84477 ovat bentseeni, tolueeni, ksyleeni, metyleenikloridi, dimetyy-liformamidi tai tertrahydrofuraani. Reaktion vapauttaman hapon neutraloimiseksi on lisäksi suositeltavaa lisätä reaktioseokseen orgaanista emästä, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia. Koska reaktio on voimakkaasti eksoterminen, oksaalihappojohdos tulee lisätä hitaasti ja tarvitaessa jäähdyttäen.
Koska useimmat /2-(aminofenyyli)etenyyli/diatsiinit ovat niukkaliukoisia, on edullista antaa reaktioseoksen seistä pitkän aikaa, esimerkiksi yön yli, sekoittaen tai sekoittamatta, ennenkuin reaktiotuote eristetään.
Reaktioseos työstetään tavalliseen tapaan, so. haihduttamalla inertti nestemäinen medium, uuttamalla jäännös sopivalla liuottimella tai liuotinseoksella, kuten eetterillä, etyyliasetaatilla, kloroformilla, heksaanilla tai minkä tahansa kahden tai useamman näiden liuottimen seoksella, puhdistamalla uuttoliuos, haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä jäännös uudelleen. Eräissä tapauksissa jatkopuhdistaminen pylväs-kromatografian avulla on edullista.
Jos halutaan saada kaavan I mukainen lopputuote, jossa R^ on vety, esteriryhmä poistetaan emäs- tai happokataiyytillä. Sopivia tällaisia katalyyttejä ovat vahvat emäkset, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai mineraalihapot, kuten suolahappo, rikkihappo tai fosforihappo.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa kaksivaiheisella menetelmällä, jossa (a) Nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan metyylidiatsiinin (pyrimidiini, pyratsiini tai pyridatsiini) kanssa sopivassa liuottimessa, kuten etikkahappoanhydridissä , muurahaishapossa tai vastaavassa, jolloin saadaan välituotteena /2-(nitro-fenyyli)etenyyli/diatsiinia, seuraavan kaavion mukaisesti: s 84477 Λ Γ \ Λ RWR3 Ö»
Xi.
s KA
R4 r3 \ R3 N02 & ch3 n _> L “2 (b) /2-(nitrofenyyli)etenyyli/diatsiini pelkistetään vastaavaksi amiiniksi metallilla tai metallisuolalla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä, vesipitoisessa hapossa A.J. Bechamp'in menetelmällä Ann. Chim. Phys. /3/ 42, 186, (1854).
Eräiden /2-lnitrofenyyli)etenyyli/diatsiinijohdosten valmistus on kuvattu kirjallisuudessa. Esimerkiksi 4-/2-(p-nitro-fenyyli)etenyyli/2-aminopyrimidiini 6 84477 /Ο-^γ^ι
H9N L
2 xno2 voidaan valmistaa abstraktissa C.A. 62: 10448-c (japanilainen patentti 19652, 1964) kuvatulla tavalla. Samoin yhdisteet NH9 Λ
CH;5 T
ja 11 ^ h2n^ KJ· voidaan valmistaa yleismenetelmillä, jotka on kuvattu seuraa-vissa artikkeleissa: J. Med. Chem. 1290 (1970), J. Chem. Soc. C 1343 (1967) ja J. Pharm. Soc. Jap. T2, 909 (1953).
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1
Etyyli 2-(4-pyrimidinyyli)etenyylifenyyli-4-oksamaatti 7 84477 1.2 g etyylioksalyylikloridia lisättiin tipottain suspensioon, joka sisälsi 1,3 q 4-/2-(p-aminofenyyli)etenyyli/pyrimidiiniä 30 ml;ssa metyleenikloridia, jossa oli 1,6 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos pestiin ensin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen vedellä ja tämän jälkeen natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja lopuksi haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformista ja petrolieetteristä, jolloin saatiin 1,3 g (66,3 % teoreettisesta) otsikkoyh-distettä, jonka sulamipiste oli 171-173°C.
Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavasti: 24.2 g p-nitrobentsaldehydiä, 15,5 g 4-metyyli-pyrimidiiniä ja 16,7 g etikkahappoanhydridiä sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja seosta kuumennettiin 5 tuntia 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin 500 mlsaan vettä ja vesiseos uutettiin useita kertoja kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin, kunnes erottautui kiteitä. Lisäämällä eetteriä saatiin 28 g (77 % teoreettisesta) 4-/2-(p-ntirofenyyli)ete-nyyli/pyrimidiiniä, sp. 213 - 215°C.
100 ml 4N suolahappoa lisättiin tipottain seokseen, joka sisälsi 28 g 4-/2-(p-nitrofenyli)etenyyli/pyrimidiiniä, 250 ml etanolia ja 28 g rautalastuja. Reaktion lämpötila nousi 65°C:een ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin vettä ja sen jälkeen 200 ml 30-pro-senttista kaliumhydroksidin vesiliuosta ja 1 1 kloroformia. Seos suodatettiin seliitin läpi ja kloroformikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöi-tiin. Lisäämällä eetteriä saatiin 10,3 g (42,4 % teoreettisesta) 4-/2-(p-aminofenyyli)etenyyli/pyrimidiiniä, sp.
227 - 230°C, jota käytettiin enempää puhdistamatta lähtö-yhdisteenä.
8 84477
Esimerkki 2 2-(4-pyrimidinyyli)etenyylifenyyli-4-oksamiinihappo ja sen etanoliamiinisuola 13,> ml IN natriumhydroksidiliuosta lisättiin tipottain suspensioon, joka sisälsi 4 q etyyli 4-/2-(4-pyrimidinyyli)ete-nyyli/fenyylioksamaattia (kts. esimerkki 1), 50 ml vettä ja 50 ml etanolia, samalla voimakkaasti sekoittaen, kunnes muodostui kirkas liuos. Saatu liuos tehtiin happameksi 2N suolahapolla ja näin muodostunut sakka erotettiin suodat-tamalla. Suodoskakku kuivattiin, jolloin saatiin 2 g 2-(4-pyrimidinyyli)etenyy1 ifenyyli-4-oksamiinihappoa, sp. 214 -216 °C.
Happo suspendoitiin seokseen, joka sisälsi 50 ml N,N-di-metyyliformamidia ja 1 g etanoliamiinia, ja näin muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin eetterillä. Saatiin 1,3 q (29 K teoreettisesta) happoyhdisteen etanoliamiinisuolaa, sp. 202 - 205°C.
Esimerkki 3 E tyyli 2-(2-etoksioksalyyliaminopyrimidin-4-yyli)etenyy-lifenyyli-4-oksamaatti 19 ml etyylioksalyylikioridia lisättiin tipottain liuokseen, joka sisälsi 13,5 g 4-/2-(p-aminofenyyli)etenyyli/-2-aminopyrimidiiniä 75 ml:ssa kuivaa pyridiiniä. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia huoneen lämpötilassa; reaktion kulku tarkistettiin aika ajoin ohutlevykromatogra-fialla. Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseos kaadettiin jääveteen. Puhdistamaton tuote uutettiin kloroformilla, kuivattiin ja puhdistettiin silikageelipylväässä. Kloroformista ja eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 9,0 g (34 % teoreettisesta) etyyli 2-/2-(etoksioksalyyliaminopy-rimi di η-α-y y 1 i ) etenyyl i / f eny yl i-4-o ksamaa tt ia , sp. 191 - 9 84477 193 °C.
Lähtöyhdiste valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, joka sisälsi 21,8 g 2-amino-4-metyylipyrimi diiniä ja 30,2 g p-nitrobentsaldehydiä 43 ml:ssa muurahaishappoa, refluksoitiin 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1 litraan vettä ja vesiseos neutraloitiin 5N natriumhydroksidiliuoksella. Puhdistama ton tuote uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin natriumsulfaa tiliä ja väkevöitiin kuiviin. Puhdistamaton tuote puhdistettiin silikageelipylväässä, jolloin saatiin 27,b g (57 % teoreettisesta) 4-/2-(p-nitrofenyyli)etenyyli/2-aminopyrimidiiniä, sp. 214 - 216°C, joka käytettiin seuraajassa vaiheessa puhdistamatta.
100 ml 4N suolahappoa lisättiin tipottain sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 21, b g 4-/2- (p-ni tro fenyyli )-e tenyyli/-2-aminopyrimi diiniä, 250 ml etanolia ja 22 g rautalastuja. Lisäyksen aikana reaktiolämpötila nousi 65°C:een ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia 65°C:ssa. Lisättiin vettä ja sen jälkeen 200 ml 30-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja 1 litra kloroformia. Kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamisen ja eetterin lisäyksen jälkeen saatiin 13,5 g (71,7 % teoreettisesta) 4-/2-(p-ami no fenyyli)-etenyyli/2-aminopyri-midiiniä, joka käytettiin lähtöaineena enempää puhdistamatta.
Käyttämällä sopivia lähtöaineita ja edellisissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanssa analogisia menetelmiä valmistettiin myös seuraajat yhdisteet, joilla on kaava 10 84477
x yR2 O O
r^>C li li _i_m - c - c - or1
Esimi A R2 NHCOCOOR^^ sp. °c' n: o 4 L jl H 3-NHCOCOOC2H5 127-123
Etanoliamiinisuola 5 L^jl^ H 3-NHCOCOOH. 161-163 6 I Π H 2-^000000^5 105-110
Etanoliamiinisuola 7 H Z-N11000001* 151-153 8 ζΧ, 2"0H 4-NHCOCOOC2H5 145-147 .
• a 5-Cl 3-NHC0C00C2H5 147-148 10 a 3-0CH2CH2N(CH3)2 4-NHC0C00C2H5 156-159 v 11 4-0CH2CH2N(CH3)2 3-I^HC0G00C2H5 176-178
Seskvihydrokloridi - 11 84477
Esim. A R2 NHCOCOQE^ sp. °C
n : o 12 2-1^000000¾ 4-NHC0C00C2H5 135-137 oc2h5 13 Νΐ^ H A—NHCOCOOC^^ 156-159
C2h5°\A
14 H A-l^lHCOCOOC^Hc 267-269
h3c^X
fK3 15 H 4-I']HCOCOOC2H5 149-151 16 0 H ' 3-NHC0C00C2H5 234-236 CH^H-HN^Kr" 17 0 fll H 3-NHCOCOOH 195-197 ·.
CH -(ί-ΗΝ'^ιΓ^ Trometaanisuola 18 H 4-NHC OC OOC 2H^ 203-205 19 (il H 4-NHCOCOOH 199-201
Etanoliamiinisuola 20 CX H VNHCOCOOÖgHj 165-166 21 f η H 4-NKCOCÖOH >500
Natriumsuola 12 84477
Esim. A R2 NHCOCOOF^ sP· °C
ILLQ----- 22 H 3-NHCOCOOCPH5 131-133 23 Ij^^l H 3-NHCOCOOH 205-206 E tano liami misuola NHCOCOOC2H5 24 jj5^ H 4-NHC0C00C2H5 203-205 h3c^n^
NHCOCOOH
25 M H 4-NHC0C00H 274-275 pj dietanoliamiini- ^ NHCOCOOC2H3 hydraatt isuola 26 Pjl H 3-NHC0C00C2H5 197-199 C hemihydraatt l
NHCOCOOH
27 fjj H 3-NHCOCOOH 197-199 H^C di-trometaanisuola : 23 n XX H 3-NHC0C00C2H5 199-201
C2H50-C-C-HN
29 Θ Θ
op f il H 3-N-COCOO
Il Q JL tetra-natriumsuola- >350 ----- O-C-C-N/%^ Q dihydraatti
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden toksittomilla, farmakologi-4 sesti hyväksyttävillä suoloilla on hyödyllisiä farmakodynaa-misia ominaisuuksia. Tarkemmin sanoen niillä on lämminverisillä is 84477 eläimillä, kuten rotilla immunologisia, tulehduksenvastaisia ja anti-allergeenisia aktiivisuuksia. Ne ovat sen vuoksi hyödyllisiä hoidettaessa allergiatauteja, kuten allergeenista astmaa, riniittiä, konjuktiviittia, heinäkuumetta, urtikariaa, ruoka-allergioita ja vastaavia.
Tyypillisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin kromoglykaatin kanssa in vivo anti-allergeenisen aktiivisuuden määrittämiseksi.
Anti-allergeeniset ominaisuudet määritettiin rotilla PCA-tes-tin avulla (Passive Cutaneous Anaphylaxis test) oleellisesti Goose'n ja Blair'in (Immunology 16: 749-760, 1969) kuvaamalla tavalla. Rotan seerumi laimennettiin siten, että herkistämät-tömissä rotissa saatiin ihoreaktiot, joissa halkaisijat olivat välillä 10 ja 15 mm. PCA-testi suoritettiin duplikaattina inji-soimalla 0,1 ml tätä antiseerumilaimennusta rottien, joiden selät oli ajeltu, kumpaakin kylkeen. Näin käsitellyt rotat inji-soitiin intravenöösisti (i.v.) 24 tuntia myöhemmin 0,02 mg:lla ovalbuumia 0,5 ml:ssa 1 % Evans Blue liuosta 5 minuutin sisällä testattavien yhdisteiden intravenöösin antamisen jälkeen tai 30 minuutin kuluttua oraalisesta antamisesta. 30 minuutin kuluttua ovalbumiiniärsytyksestä rotat tapettiin tukahduttamalla hiilidioksidilla ja iho reflektoitiin. Siniseksi värjäytyneiden alueiden halkaisijat mitattiin mm:nä ja määritettiin keskimääräinen halkaisija. Laskettiin ympyrän pinta-ala. Vertailuryhmän keskimääräinen pita-ala nunnina otettiin 100 %:ksi. Yhdisteiden testiryhmien tulokset ilmoitettiin prosentuaalisena muutoksena V näistä vertailuarvoista. Annos-vastekäyristä arvioitiin annos, joka pienentää siniseksi värjäytyneen pinta-alan kokoa 50 % (ED5o).
Seuraavassa taulukossa on annettu tämän kokeen tulokset muutamalla tyypillisellä esillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä: u 84477 c
CD
. C
O -H
• 5 Q -H Ή • 44 σ ODC (0 <i CD ΙΛ A r-l ιΛ \ C - ·. ·. ·. —
Ω σ I—I I—I CM CM CO CM CM O O pH pH
LlJ Ξ i—l CA pH
Ή •Η ·Η -*_) 44 4-) I 4->
4-> 4-> I I -H I CO
CO CO O O i—( I H CO
CO CO Q- CL ^ >4 '—I E
ε ε Q. Q. X p—( X CO
cd co co co c x I x co to co £ £ ω x ι ή c jx -3C -¥ -Η ·Η (*_ C a··—I CD o
ooc c-h ω - x I L_ I
I I ·Η ·Η t0 L— CM X p—- *H -a
<t Ά -H -H -3i -Η I C -H r-H I
I I ε ε O Lt ·Η CD pH X -H
•H-HCO CO f4 □ r-H 44 X X pH
pH -H CO CO "D O X 03 X C X
x x -* ja x —e x ^ I id x X X O O X -¥ C -H <J· 4-) c
C C I I I I CD »-H I CD CD
03 03 ΓΑ CM CM Λ <*- X C --. C*_ «4— *4— I I I I ·Η X -Η -Η ·Η
•Η ·Η Ή ·Η ·Η ·ιΗ pH I "O pH pH
iH iH Ή f—C r—1 iH X* *H X X
X X X X X X X I £ X X
XXX X X X C C -H I c CCCCCCCD-HCna-ID CD CD CD CD CD 03 CD XI X | 4->
4-)4-)(4. ((_ 4-) 4-) p-v -H Q.-HC CD
ω ω ·η ·η ω ω ·η ε ο 4-> -η ' ρ ** pH H I ρ"'- pH Ή E 44 Ο ·Η *ρ4 ·Η pH X *Η Ή X Cn Ή CO ·Η ιΗ '—I ι—I X X ι—I ιΗ X» X ' E CO Ε Χ« χ χ c c χ χ c ο. ωε·Η χ χ χ ω ω χ χ ·η ·η ι co tn c CC4-) 4J c C XJ CO Μ) to λ ·Η
•Η ·Η <D 0) ·Η ·Η -H -3C ·Η I -2ί Q. CD
Ό Ό ρ—«· ρ—» "Ό Τ3 ε 044-Η0-Η 44 •Η ·Η ·Η CO ·Η C0 ·Η ·Η ·Η 44 4J I -Η C0 η ε ε ι—ι *η ρη c ε ι ε (η cd co χ -a χ *ό ε Ή ·Η X Ο X Ο ·ρ4 ·Η X Ή CO X I X ·Η •Η (Η (Η X D X D *4 (4 CL XJE4-)-H44 (4
Z-HXXCosCcOX X I I CO CD pH CD X
44 Q. Q. ·Η Ή ·Η Ή Q. CL <t M3 CO E X E O.
44 ι I Ό C T3 C | -H | -H -H - I X I ·Η I
(0 4 <t H H H ·Η ·ϊ D <J 4J I44CM O CM C M3 44 IA
CO —P —P E Ή ε ·Η P—P 44 --- 4-4 CM 44 ---- I ·— CD --- 4-> -P
.¥ | ·Η ε Ή E I CO I (0 CO I =r I <4— I CO I
X CM CM U CO U CO CM CO CM CO -H CO CM | . N H CM CO CM
Ή X ·Η X ·Η E EpH'E ·Η pH E
CT pH Ή Q. pH CL pH Ή CO -H CO X CO Ή ph -H X -H CO -H
O pH pH I O I OiHCDpHCDXCDpHXiHXpHCOpH
E X X <J- C <ί C >. -¥ >, JC 44 J£ >. >P >P C >. -X >,
O -X >, — CO '— CO xo X O 03 O X C X 03 XO X
f4 44 4J 144 1 44 44 | 44 | -H -H 44 CD 44 44 44 |4->
^LJLJNONgiLIrOUlOQoyLuj l)LI<tlJ
I O
•H ·* 03 C 03 :co 03 44
44 CO CO -H •H -3C X) M
£03 Ή <t LA X CD CA CM fA <ί (A CD
X ε ι—I Ή <—1 *—1 pH
i5 84477 o
Q
m σ □ ^ ^ κ\ o 1A — “ » 0 o ^ o <j ι-t o <r oo UJ E Ή \/ •H Ή •P 4J |
•p 4-> I C I
CO I CO O ·Η 'P I
® £ CO CL Ό -P ^ = “ £= Q. -H I -P Ή ® £- coco ε c co rn to ® ra .c ·η ·η co >*
-C -H P Ό P >S
0 'P O c >* -H Ό | 1 c i h o. e >s <r
'H CO -H o 'P -C I
i -p i ε c p i c
•P j= ·Η CO H >> o -H
-p® h κι ε o. a T3 ^ ” >> j; co o a p ^ >»o -h c co ε
£ ° C I <-H -P -H -C -P
© -Λ >> -P E -P P
**— ^ <*- I >s -p CO c >s •P * -H -H rH CO -H -P Q.
Ρ'Ρ rH rH CO CO ι-t -P O
>> rp >»>> ra ε >» e c
>« >* >s>v -¥ © >s CO ’P
c>« cc oracen ε ®c ai a> -h o co’p p ® -pc*. ra o .o o -H-p
® **- © -H -¥ I P I rH -P
'P r-s i—| O <t ® <f >s CO
•p ^ -h >n 4-> i ^ i >. co
<P rH >s 0) -P ·ρ -P *—1 E
>\ C 11-·< (0 .—f COCO
ε i' r >. © ο >- >s corn • H C ® C 4J I >s O X CO ^ ^
Z ·Ρ "Γ -H 01 -H C X> C rH O O
ra<u ra^cot-Hd)prao-H i -p ^ -u-r-t'-n >, l- co L— n ra <j· ® "*· cdh o >»·η^·ρ (0JC i
Pp p >, 3 -P rH I rH ·Η O -P
>,>, m CD >vMD >sd-UrH
“-•^coo-C-he^i^-p©^
1 c rH | -H c I C -H C H I >S
C^-jiOcsjm-HCsICUrHlOECMC
^ -3 3 w 4-> -H ^ P >>-P (0 ^ ®
'®rairaEi©>»©-p|c*-C^ P ε C^l p co CNI I -P I 1-H esi -H
>•3 >, -H r-s © r-s Q Ή •P ·Η ·Η Q. rH -H -H ε ·Ρ C -H >s P 1 P rH I o rH rH | rH CO rH >*
^C^HJ >> esi e >>>s CSI >s 4-> >s C
1 o >> ' co >.^-r co >, >-— >n ra >><d H -P » e -p I -p -P 1 I I -H -P -p
ra C PJ CM LuICNI Hl LJ <t N <f Ό U CD
© :co
© -P
-t-ι ra ra -h •p .y
T3 P
C © a 1-H Cs| ΓΛ <ί lΛ l*\ > E N N esiesi esi esi ie 84477
Farmaseuttista käyttöä varten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan lämminverisille eläimille tooppisesti, peroraalisesti, parenteraalisesti, rektaalisti tai hengitystien kautta aktiivisina ainesosina tavanomaisissa farmaseuttisissa seoksissa, so. seoksissa, jotka muodostuvat oleellisesti iner-tistä farmaseuttisesta kantajasta ja tehokkaasta määrästä aktiivista ainesosaa.

Claims (2)

  1. n 84477 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita diatsiini-etenyylifenyylioksaamihappoja, joiden kaava (I) on R 2 0 0 an H _ NH - C - C - ORi (I) jossa Rl on vety tai 1-4 hiiliatominen alkyyli; R2 on vety, kloori, hydroksyyli, 1-4 hiiliatominen alkoksi, di{1-2 hiiliatominen alkyyli)amino-(1-4 hiiliatominen alkoksi) tai -NH-CO-CO-OR-I ; A on rW3 RW3 I tai '' ^ N ^ N N R3 on vety, metyli, 1-4 hiiliatominen alkoksi, amino tai asetamido; ja R4 on vety, amino, 1-4 hiiliatominen alkoksi tai -NH-C0-C0-0R-] ; tai sen toksitonta, farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, kun R-| on vety, tunnettu siitä, että amiini, jonka kaava on v>f w,"2 is 84477 > 'f rt ^ N = CH -Ν”2 tai R f. R, π rt rt N I --NH~ ^ N -L rt 2 jossa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan oksalaattihalogenidin kanssa, minkä jälkeen valinnaisesti hydrolysoidaan esteriryhmä ja valinnaisesti muodostetaan vapaan hapon suola. i9 84477 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror, vilkas formel (I) är 0R2 ° M _ NH - C - C - ORi (I) där R-| är väte eller en alkyl med 1-4 kolatomer; 1*2 är väte, klor, hydroxyl, alkoxi med 1-4 kolatom, di(alkyl med 1-2 kolatom)amino-(alkoxi med 1-4 kolatom) eller -NH-CO-CO-ORi? A är yx Rw3 I eller λ] ^ N ^ N x N R3 är väte, metyl, alkoxi med 1-4 kolatom, amino, eller acetamido; och R4 är väte, amino, 1-4 kolatomig alkoxi, eller -NH-CO-CO-OR-| ; eller dess ogiftiga, farmakologiskt godtagbara sait, da R-| är väte, kännetecknat därav, att en amin med formeln Vtf w- kA -Xl·"2 N CH = CH 20 84477 "1’’ rK *! ^ N = CH - NH2 eller N --NFL· <s., _I
  2. 2 N CH = CH där R2/ R3 och R4 avser det samma som ovan, omsätts med oxalathalogenid, varefter estergruppen eventuellt hydrolyseras och den fria syrans salt eventuellt bildas.
FI843417A 1983-09-01 1984-08-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. FI84477C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52852283A 1983-09-01 1983-09-01
US52852283 1983-09-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843417A0 FI843417A0 (fi) 1984-08-30
FI843417A7 FI843417A7 (fi) 1985-03-02
FI84477B true FI84477B (fi) 1991-08-30
FI84477C FI84477C (fi) 1991-12-10

Family

ID=24106021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843417A FI84477C (fi) 1983-09-01 1984-08-30 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror.

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0137979B1 (fi)
JP (1) JPS60142968A (fi)
KR (1) KR900001217B1 (fi)
AT (1) ATE38224T1 (fi)
AU (1) AU569541B2 (fi)
CA (1) CA1219873A (fi)
CS (1) CS241100B2 (fi)
DD (1) DD227964A5 (fi)
DE (1) DE3474817D1 (fi)
DK (1) DK158725C (fi)
ES (1) ES8505934A1 (fi)
FI (1) FI84477C (fi)
GR (1) GR80245B (fi)
HU (1) HU192576B (fi)
IE (1) IE59035B1 (fi)
IL (1) IL72833A (fi)
NO (1) NO843477L (fi)
NZ (1) NZ209405A (fi)
PH (1) PH22753A (fi)
PT (1) PT79163B (fi)
SU (1) SU1342410A3 (fi)
ZA (1) ZA846826B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
WO1992000963A1 (fr) * 1990-07-12 1992-01-23 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de styryle et leur utilisation comme medicaments
JP2832923B2 (ja) * 1990-07-13 1998-12-09 吉富製薬株式会社 スチリル化合物およびその医薬用途
AU2516199A (en) * 1998-01-12 1999-07-26 Novartis Ag Pyridinylpyrimidine amines as immunoglobuline e (ige) synthesis inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1259685A (en) * 1969-04-03 1972-01-12 Soc D Etudes Prod Chimique Amino-pyrimidine derivatives
US3993679A (en) * 1972-12-20 1976-11-23 The Upjohn Company Cyano phenylene dioxamic molecules
US4054666A (en) * 1973-03-23 1977-10-18 American Home Products Corporation Compositions and methods of treating immediate hypersensitivity reactions with thiazolyl oxamic acid derivatives
US3953468A (en) * 1974-03-15 1976-04-27 The Upjohn Company 3-Cyano thiophen-2-yl oxamic acid and derivatives
CA1066714A (en) * 1974-06-10 1979-11-20 John B. Wright Pharmaceutical n-phenyloxamic acid derivatives
DE2828091A1 (de) * 1978-06-27 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 4-substituierte thiazoloxamsaeuren sowie ihre salze und ester
JPS5761028A (en) * 1980-09-30 1982-04-13 Sanyo Chem Ind Ltd Formation of heat-insulating primer layer and heat-insulating structure

Also Published As

Publication number Publication date
DE3474817D1 (en) 1988-12-01
EP0137979A1 (en) 1985-04-24
DD227964A5 (de) 1985-10-02
JPS60142968A (ja) 1985-07-29
AU569541B2 (en) 1988-02-04
IE842237L (en) 1985-03-01
FI84477C (fi) 1991-12-10
HU192576B (en) 1987-06-29
DK418484D0 (da) 1984-08-31
DK418484A (da) 1985-03-02
IL72833A0 (en) 1984-11-30
NO843477L (no) 1985-03-04
KR900001217B1 (ko) 1990-02-28
DK158725B (da) 1990-07-09
PT79163A (en) 1984-09-01
CA1219873A (en) 1987-03-31
ZA846826B (en) 1986-04-30
GR80245B (en) 1985-01-03
NZ209405A (en) 1987-05-29
CS241100B2 (en) 1986-03-13
EP0137979B1 (en) 1988-10-26
IL72833A (en) 1987-09-16
SU1342410A3 (ru) 1987-09-30
IE59035B1 (en) 1993-12-15
PT79163B (en) 1986-11-18
CS654584A2 (en) 1985-07-16
PH22753A (en) 1988-11-28
ATE38224T1 (de) 1988-11-15
HUT37129A (en) 1985-11-28
FI843417A7 (fi) 1985-03-02
AU3260084A (en) 1985-03-07
DK158725C (da) 1990-12-10
KR850002258A (ko) 1985-05-10
FI843417A0 (fi) 1984-08-30
ES535572A0 (es) 1985-06-16
ES8505934A1 (es) 1985-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81351B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-pyridylsubstituerade 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/ 2,3-f/bentsimidazol-6-oner och -6-tioner.
AU726521B2 (en) N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
US5329046A (en) Biscationic acid amide and imide derivatives and processes for their preparation
CA2166203C (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
JPH0153276B2 (fi)
PL190034B1 (pl) Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne
US4188486A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
CN102224154A (zh) 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
FI81340B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara oxindolkarboxamidderivat.
PL119641B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina
AU623897B2 (en) Indolyl and indazolyl cyclic amides
ME00979B (me) DERIVATI INDOL-2-ONA, DISUPSTITUISANI NA 3-POZICIJI, NJIHOVO DOBIJANJE l PRIMJENA U TERAPIJI
SU1436873A3 (ru) Способ получени производных 1,2,4-триазолокарбамата или их кислотно-аддитивных солей
FI84477B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror.
US4404214A (en) 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same
FI78084B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat.
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
US5569661A (en) Process for the production of b-carbolines
JPH0378854B2 (fi)
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
IE893374L (en) Chemical process for the preparation of imidazoquinoxalines¹and intermediates for use in the process
SU627752A3 (ru) Способ получени стереооднородных цис- или транс-5,6-алкилен-5,6-дигидропиримидин-4(3н)онов
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
Mikhailichenko et al. sym-triazines. 7. Hydrolysis and cyclization of 1, 3, 5-triazine series mononitriles
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM LTD.