FI83957C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DIARYLFOERENINGAR. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DIARYLFOERENINGAR. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83957C FI83957C FI853415A FI853415A FI83957C FI 83957 C FI83957 C FI 83957C FI 853415 A FI853415 A FI 853415A FI 853415 A FI853415 A FI 853415A FI 83957 C FI83957 C FI 83957C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- methyl
- diphenylpiperidyl
- dihydro
- propyl
- Prior art date
Links
- -1 cyano, difluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KWUQQEXPGBUDEN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 KWUQQEXPGBUDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZGDIGQLFOVNBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GCUMHOAQJSSYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl UFBVEBSZOZXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SRWXAEWJDHEZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIBWSXHAAWWDNZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OC(F)F)C(=O)O Chemical compound CC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)OC(F)F)C(=O)O RIBWSXHAAWWDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYEMGSHJTLLSFC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(=C(N1)C)C(=O)O)(C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)O Chemical compound CC1=CC(C(=C(N1)C)C(=O)O)(C2=CC=CC(=C2)C#N)C(=O)O JYEMGSHJTLLSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 claims 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXLGUWJCTSGSDB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QXLGUWJCTSGSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTVVEKSXUOEVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-phenylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIINRAPRGKQSK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1Cl GOIINRAPRGKQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C#N QVTPWONEVZJCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFOZKQZOGJYKC-UHFFFAOYSA-N 3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 LAFOZKQZOGJYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 HFIUSWPRDIPIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWVWPAUIWCJRN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C#N AGWVWPAUIWCJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(C#N)=C1 XWDBGBRSNUIXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJNJSZPVZLYBU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(F)=C1 TUJNJSZPVZLYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHSWNHOFPGMKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(chlorosulfamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 WGHSWNHOFPGMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRDRIVCVOXDHT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1OC(F)F DBRDRIVCVOXDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKZQHDYXIJSNK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(=CC1=CC=CC=C1OC(F)F)C(=O)O Chemical compound CC(=O)C(=CC1=CC=CC=C1OC(F)F)C(=O)O HBKZQHDYXIJSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKZMVCPINABOG-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCCCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)OC)C3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CC(=O)OCCCN1CCC(CC1)(C2=CC=C(C=C2)OC)C3=CC=C(C=C3)OC FSKZMVCPINABOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N Mefruside Chemical compound C=1C=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=CC=1S(=O)(=O)N(C)CC1(C)CCCO1 SMNOERSLNYGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006226 butoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N dihydralazine Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=C(NN)C2=C1 VQKLRVZQQYVIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002877 dihydralazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950002281 fendizoate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004678 mefruside Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229950001506 metembonate Drugs 0.000 description 1
- VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-2-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(\N)=C\C VCDOXKMVZZSCQK-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl QQXPSPWWWCQBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCWNBDTXYCDEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-fluorophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(F)=C1 ZMCWNBDTXYCDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LYUBYLJQOZIBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACIBRFWDJOUSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]methylidene]butanoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC(OC(F)(F)C(F)F)=C1 NACIBRFWDJOUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940124550 renal vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten diaryy- liyhdisteiden valmistamiseksi 1 83957Process for the preparation of new therapeutically useful diaryl compounds 1 83957
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeut- 5 tisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi,The invention relates to a process for the preparation of new therapeutically useful compounds,
joilla on yleiskaava Ihaving the general formula I
R6^r=\^ R7 Ar 0 V-' 10 1 N fR6 ^ r = \ ^ R7 Ar 0 V- '10 1 N f
R300C>. ^C-O-A-N VR300C>. ^ C-O-A-N V
Γ \_/\ (I) R2^^N^\ri H R8 R9 15 jossaΓ \ _ / \ (I) R2 ^^ N ^ \ ri H R8 R9 15 where
Ar merkitsee rengasta, jolla on kaava R4 yC^r5 20 x jossa Y merkitsee vinyleeniä (-CH=CH-) tai ryhmää, jolla on kaava N—^ / " 0 25Ar represents a ring of formula R4 yC ^ r5 20 x wherein Y represents vinylene (-CH = CH-) or a group of formula N - ^ / "0
Rl ja R2 merkitsevät kumpikin Cj-C^-alkyyliä, R3 merkitsee vetyä tai C3-C7-alkoksialkyyliä, R4 ja R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, nitroa, syaania, trifluorimetyyliä tai täydel-30 lisesti tai osittain fluorilla substituoitua C1-C4-alkok-sia, R6, R7, R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai C1-C4-alkoksia ja A merkitsee suora- tai sivuketjuista C2-C5-alkyleeniä, ja niiden suolojen valmistamiseksi .R 1 and R 2 each represent C 1 -C 4 alkyl, R 3 represents hydrogen or C 3 -C 7 alkoxyalkyl, R 4 and R 5 are the same or different and represent hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl or fully or partially fluorine-substituted Cl -C 4 alkoxy, R 6, R 7, R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen or C 1 -C 4 alkoxy and A represents straight or side chain C 2 -C 5 alkylene, and for the preparation of their salts.
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä käytetään lääketeollisuudessa lääkeaineiden valmistamiseen.The novel compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry for the preparation of medicaments.
2 839572 83957
On tunnettua, että tietyillä, eri tavoin substitu-oiduilla 1,4-dihydropyridiinijohdannaisilla on farmakologisesti hyödyllisiä ominaisuuksia. Esimerkkeinä mainittakoon EP-patenttihakemukset 88 903, 94 159 ja 106 276.It is known that certain differently substituted 1,4-dihydropyridine derivatives have pharmacologically useful properties. Examples are EP patent applications 88,903, 94,159 and 106,276.
5 Nyt on yllättäen keksitty, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, jotka eroavat tunnetun tekniikan tason yhdisteistä sikäli, että 4-asemassa on kaksinkertaisesti substituoitu piperidiinirengas, on erityisen mielenkiintoista farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne 10 eroavat edullisella tavalla nykyisen tekniikan tason yhdisteistä.It has now surprisingly been found that the novel compounds of the formula I, which differ from the compounds of the prior art in that the 4-position is a disubstituted piperidine ring, have particularly interesting pharmacological properties which advantageously distinguish them from the compounds of the prior art.
C^-Cg-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi heksyyli-, neopentyyli-, isopentyyli-, butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, propyy-15 li-, isopropyyli- tai erityisesti etyyli- tai metyyliryh-mää.C 1 -C 6 alkyl is straight-chain or side-chain and denotes, for example, hexyl, neopentyl, isopentyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl or especially ethyl or methyl.
C3-C7-alkoksialkyyli merkitsee esimerkiksi metok-sietyyli-, etoksietyyli-, propoksietyyli-, isopropoksi-etyyli-, butoksietyyli-, metoksipropyyli-, 2-metoksi-l-20 metyyli- etyyli tai 2-etoksi-l-metyylietyyliryhmää.C3-C7-Alkoxyalkyl denotes, for example, methoxy-ethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxy-ethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-20-methylethyl or 2-ethoxy-1-methylethyl.
Halogeeni merkitsee bromia ja erityisesti fluoria ja klooria.Halogen means bromine and especially fluorine and chlorine.
C^-C^-alkyyli on suora- tai sivuketjuinen ja merkitsee esimerkiksi butyyli-, i-butyyli-, sek-butyyli-, t-bu-25 tyyli-, propyyli-, isopropyyli-, etyyli- tai erityisesti metyyliryhmää.C 1 -C 4 alkyl is straight-chain or side-chain and denotes, for example, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, propyl, isopropyl, ethyl or, in particular, methyl.
Cx-C4-alkoksissa on happiatomin ohella jokin edellä mainituista C^-C^-alkoksiryhmistä. Ensisijainen on metoksi-ryhmä.C 1 -C 4 alkoxy has, in addition to the oxygen atom, one of the above-mentioned C 1 -C 4 alkoxy groups. The primary is the methoxy group.
30 Täydellisesti tai osittain fluorilla substituoitu C1-C4-alkoksi on esimerkiksi 1,1,2,2-tetrafluorietoksi, trifluorimetoksi, 2,2,2-trifluorietoksi tai difluorimetok-si.C 1 -C 4 alkoxy which is completely or partially substituted by fluorine is, for example, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or difluoromethoxy.
Suoraketjuinen tai sivuketjuinen C2-C5-alkyleeni on 35 esimerkiksi tetrametyleeni, 1,2-dimetyylietyleeni, 1,1-dimetyylietyleeni, 2,2-dimetyylietyleeni, isopropylideeni, 1-metylietyleeni, 2-etyylipropyleeni ja erityisesti ety- li 3 83957 leeni tai propyleeni.The straight-chain or side-chain C2-C5 alkylene is, for example, tetramethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 2,2-dimethylethylene, isopropylidene, 1-methylethylene, 2-ethylpropylene and in particular ethyl 3 83957 ethylene or propylene. .
Suoloina tulevat kysymykseen kaikki suolat happojen kanssa. Erityisesti mainittakoon lääketeollisuudessa tavallisesti käytettävien epäorgaanisten ja orgaanisten hap-5 pojen farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Suolat, jotka eivät ole farmakologisesti hyväksyttäviä, joita voidaan esimerkiksi ensin saada menetelmätuotteina keksinnön mukaisia yhdisteitä teollisessa mittakaavassa valmistettaessa, muutetaan ammattimiehen tuntemin menetelmin farmakolo-10 gisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Sellaisiksi soveltuvat esimerkiksi vesiliukoiset ja veteen liukenemattomat happo-additiosuolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojo-didi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti, asetaatti, sitraat-ti, glukonaatti, bentsoaatti, Hibenzat, Fendizoat, buty-15 raatti, sulfosalisylaatti, maleaatti, lauraatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, oksalaatti, tartraatti, Amsonat, Embonat, Metembonat, stearaatti, tosylaatti, 2-hydroksi- 3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti tai mesilaatti, mutta myös suolat Bumetanid'in, Furosemid'in, Etacryn-hapon, 20 Tienilin-hapon tai 4-kloorisulfamoyylibentsoehapon kanssa.Suitable salts are all salts with acids. Particular mention should be made of the pharmacologically acceptable salts of inorganic and organic acids commonly used in the pharmaceutical industry. Salts which are not pharmacologically acceptable, for example which can first be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by methods known to the person skilled in the art. Suitable as such are, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulphate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, Hibenzat, Fendizoate, butyrate, malosalate, sulphosurate, sulphosate. , malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, Amsonat, Embonat, Metembonate, stearate, tosylate, 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate or mesilate, but also salts of Bumetanid, Furosemide, With Etacryn acid, 20 Thienilinic acid or 4-chlorosulfamoylbenzoic acid.
Korostettavia Ar-ryhmiä ovat fenyyli-, 3-fluorife-nyyli-, 2-kloorifenyyli-, 3-kloorifenyyli-, 4-kloorifenyy-li-, 2,3-dikloorifenyyli-, 2-syaanifenyyli-, 3-syaanife-nyyli-, 2-trifluorimetyylifenyyli-, 3-trifuorimetyylife-25 nyyli-, 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyli-, 2-difluori-metoksifenyyli-, 3-difluorimetoksifenyyli-, 2,1,3-bentsok-sidiatsol-4-yyli- ja erityisesti 2-nitrofenyyli ja 3-nit-rofenyyliryhmä.Highlight Ar groups include phenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl , 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, 2-difluoromethoxyphenyl, 3-difluoromethoxyphenyl, 2,1,3-benzoxy a cidiazol-4-yl and especially a 2-nitrophenyl and a 3-nitrophenyl group.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukaisten kanelihappojohdannaistenThe process according to the invention for the preparation of the novel compounds of the formula I and their salts is characterized in that a) the cinnamic acid derivatives of the formula II
Ar R300C.With R300C.
35 H35 H
OO
4 83957 ja kaavan III mukaisten enamiinijohdannaisten . “P" 5 H 11 V/ (III)4 83957 and enamine derivatives of formula III. "P" 5 H 11 V / (III)
H \ ^C-O-A-N XH \ ^ C-O-A-N X
jCjc
A “ p tai R8 R9 10 b) kaavan V mukaisten enamiinienA “p or R8 R9 10 b) enamines of formula V.
R300C HR300C H
,x R2 NH2 15 ja kaavan VI mukaisten bentsylideenikarboksyylihappojoh-dannaisten R6rz=r\/ Rl hr 0 ^—7 1 11 /“v, x R2 NH2 15 and the benzylidenecarboxylic acid derivatives of the formula VI R6rz = r \ / Rl hr 0 ^ -7 1 11 / “v
20 jj/N^/C-0-Α-Ν X20 jj / N ^ / C-O-Α-Ν X
T N—' \ (VI) o^Ri tai R8 R9 25 c) kaavan Vili mukaisten aldehydien hr Λ (Vili)T N— '\ (VI) o ^ Ri or R8 R9 25 c) hr Λ (Vili) of aldehydes of formula Vili
HB
30 ja kaavan V mukaisten enamiinien ja kaavan IV mukaisten β-ketokarboksyylihappojohdannaisten R6 R7 35 N / \/ (IV) /C-O-A-N X v ' CH9 \ /\30 and enamines of formula V and β-ketocarboxylic acid derivatives of formula IV R6 R7 35 N / \ / (IV) / C-O-A-N X v 'CH9 \ / \
Λ- KΛ- K
R8 R9 I; 5 83957 annetaan reagoida keskenään sellaisenaan (sellaisinaan) tai suoloinaan ja sen jälkeen haluttaessa saadut suolat muutetaan vapaiksi emäksiksi tai saadut emäkset muutetaan 5 suoloiksi, jolloin vastineilla Ar, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y ja A merkitsevät samaa kuin edellä.R8 R9 I; 83957 is reacted with one another (as such) or as its salts and then, if desired, the salts obtained are converted into the free bases or the bases obtained are converted into the salts with the equivalents Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y and A have the same meaning as above.
Menetelmän muodot samoin kuin ensisijaiset ja erityisen ensisijaiset suoritusmuodot on esitetty patenttivaatimuksissa .Forms of the method as well as preferred and particularly preferred embodiments are set out in the claims.
10 Muunnelmien a-c mukainen menetelmä suoritetaan so pivissa, ensisijaisesti inerteissä orgaanisissa liuot-timissa. Esimerkkeinä mainittakoon alkoholit, kuten etanoli, metanoli, isopropanoli, tai tert-butanoli, eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, gly- 15 kolimonoetyylieetteri, glykolidimetyylieetteri tai muut liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili tai heksametyylifosforihappotriamidi tai erityisesti klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai tetrakloorietyleeni.The process according to variants a-c is carried out in suitable, preferably inert, organic solvents. Examples which may be mentioned are alcohols, such as ethanol, methanol, isopropanol, or tert-butanol, ethers, such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, glycol monoethyl ether, glycol dimethyl ether phorethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile, , chloroform or tetrachlorethylene.
20 Reaktiolämpötiloja voidaan - reagenssien reak tiivisuudesta riippuen - vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilojen ollessa välillä 20 - 150 °C, ensisijaisesti välillä 20 - 100 °C, erityisesti käytettävän liuottimen kiehumislämpötilassa.Depending on the reactivity of the reagents, the reaction temperatures can be varied within wide limits. In general, the reaction is carried out at temperatures between 20 and 150 ° C, preferably between 20 and 100 ° C, especially at the boiling point of the solvent used.
25 Menetelmä voidaan suorittaa normaalipaineessa tai normaalia korkeammassa paineessa, jolloin työn suorittaminen normaalipaineessa on sääntönä ja normaalia korkeampaa painetta voidaan käyttää erityisesti ammoniakin kanssa tapahtuvissa reaktioissa.The process can be carried out at normal pressure or at a higher-than-normal pressure, in which case it is the rule to carry out the work at normal pressure and a higher-than-normal pressure can be used, in particular for reactions with ammonia.
30 Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää muun nelman a-c mukaisesti reaktioon osallistuvia aineita käytetään yleensä kulloinkin moolimäärin, jolloin kuitenkin -reaktio-olosuhteista riippuen - haluttaessa niitä voidaan käyttää ylimäärinkin.When carrying out the process according to the invention according to the other sub-paragraphs a-c, the substances involved in the reaction are generally used in molar amounts in each case, however, depending on the reaction conditions, they can be used in excess if desired.
35 Keksinnön mukaisesti saatavien aineiden eristäminen 6 83957 ja puhdistaminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. siten, että liuotin tislataan pois vakuumissa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta tai puhdistus suoritetaan jollakin tavallisista puhdistus-5 menetelmistä, kuten esimerkiksi kromatografoimalla kolonnissa sopivalla kantajalla.The substances obtained according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. by distilling off the solvent in vacuo and recrystallizing the residue obtained from a suitable solvent or by purification by a conventional purification method, such as column chromatography on a suitable support.
Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. kloorattuun hiilivetyyn, kuten metyleenikloridiin tai kloroformiin tai lisätään pienimo-10 lekyylistä alifaattista alkoholia (etanolia, isopropanolia), joka sisältää haluttua happoa tai johon haluttu happo lisätään sen jälkeen.Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or adding a lower alkyl aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol) containing the desired acid or to which the desired acid is then added.
Suolat saadaan talteen suodattamalla, saostamalla uudelleen, saostamalla erilleen liitäntäsuolaa liuotta-15 mattomalla liuottimena tai haihduttamalla liuotin pois.The salts are recovered by filtration, reprecipitation, precipitation of the coupling salt as an insoluble solvent or evaporation of the solvent.
Saadut suolat voidaan alkaliseksi tekemällä, esim. ammoniakin vesiliuoksella, muuttaa vapaiksi emäksiksi, jotka puolestaan voidaan jälleen muuttaa happoadditiosuo-loiksi. Tällä tavalla happoadditiosuolat, jotka eivät ole 20 farmakologisesti hyväksyttäviä, voidaan muuttaa farmakolo gisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.The salts obtained can be converted into the free bases by alkalization, e.g. with aqueous ammonia, which in turn can again be converted into acid addition salts. In this way, acid addition salts which are not pharmacologically acceptable can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts.
Lähtöyhdisteet tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kanelihappojohdannaisia II ja 25 bentsylideenikarboksyylihappojohdannaisia VI voidaan valThe starting compounds are known from the literature or can be prepared according to methods known from the literature. Cinnamic acid derivatives II and 25 benzylidenecarboxylic acid derivatives VI can be selected
mistaa esimerkiksi G. Jonesin mukaisesti ["The Knoevena-gel Condensation", Org. Reactions, Voi. XV, 204f (1967)]. Enamiinijohdannaisia III tai enamiinia V voidaan saada esimerkiksi A.C. Cope'n mukaisesti [J. Amer. Chem. Soc. 30 67, 1017 (1945)]. B-ketokarboksyylihappojohdannaisia IVaccording to, for example, G. Jones ["The Knoevena-gel Condensation", Org. Reactions, Vol. XV, 204f (1967)]. Enamine derivatives III or enamine V can be obtained, for example, from A.C. According to Cope [J. Amer. Chem. Soc. 30 67, 1017 (1945)]. B-Ketocarboxylic Acid Derivatives IV
voidaan valmistaa D. Borrmann'in ["Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Voi VII/4 230 ff (1968)] tai Y. Oikawa'n ym:n mukaisesti [J. Org. Chem. 43, 2087 35 (1978)].may be prepared D. Borrmann'in [ "Umsetzung von mit Diketen Alcohol, Phenol und MERCAPTANE", Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol VII / 4 230 ff (1968)] or Y. et al Oikawa'n in accordance with the [ J. Org. Chem. 43, 2087 35 (1978)].
Il 7 83957Il 7 83957
Edellä olevat valmistusmenetelmät on esitetty ainoastaan selventämistarkoituksessa eikä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus rajoitu näihin menetelmiin. Pikemminkin näiden menetelmien jokaista muunnelmaakin voi-5 daan käyttää samalla tavalla keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.The above methods of preparation are presented for illustrative purposes only and the preparation of the compounds of the invention is not limited to these methods. Rather, each variation of these methods can be used in a similar manner to prepare the compounds of the invention.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä 1,4-dihydropyridii-nin 4-asemassa on kiertokeskus. Keksinnön piiriin sisältyvät sen vuoksi sekä enantiomeerien valmistus ja toisen 10 kiertokeskuksen läsnä ollessa diastereomeerien valmistus, että myös niiden seosten ja rasemaattien valmistus.In the compounds of the formula I, the 4-position of 1,4-dihydropyridine has a center of rotation. The invention therefore includes both the preparation of enantiomers and, in the presence of a second center of rotation, the preparation of diastereomers, as well as the preparation of mixtures and racemates thereof.
Ensisijaisia menetelmämuunnelmia ovat muunnelmat a ja b .The preferred method variations are variations a and b.
Seuraavien valmistusesimerkkien tarkoituksena on va-15 laista keksintöä lähemmin sitä rajoittamatta. Sp. tarkoittaa sulamispistettä, kp. merkitsee kiehumispistettä.The following manufacturing examples are intended to illustrate the invention in more detail without limiting it. Sp. means melting point, kp. indicates the boiling point.
Esimerkkejä 1. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyy-20 lipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi_Examples 1. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenyl-20 lipiperidyyli-1) propyylijesteri-hydrokloridi_
Menetelmämuunnelma c)Method variant c)
Seosta, jossa on 4,53 g 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g aset-etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/este-25 riä 100 ml:ssa 2-propanolia, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä jäännös kromatografoidaan silikageelillä etikkahappoetyyliesterin ollessa eluenttina. Yhtenäisistä tuotefraktioista jää kuiviin haihduttamisen jälkeen jäljel-30 le kiinteää vaahtoutunutta jäännöstä, joka liuotetaan meta-noliin ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäljelle jäävä kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja otsikon aine saostetaan lisäämällä petrolieetteriä. Sp. 135°C:sta alkaen (hajoten); 35 saanto; 9,3 g.A mixture of 4.53 g of 3-nitrobenzaldehyde, 3.45 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester and 11.38 g of acetic acid / 3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester in 100 ml 2-propanol, boil under reflux overnight. The cooled solution is evaporated to dryness and the residue which remains is chromatographed on silica gel with ethyl acetate as eluent. After evaporation to dryness, the homogeneous product fractions leave a solid foamy residue which is dissolved in methanol and ethereal hydrochloric acid is added. The solution is evaporated to dryness, the remaining solid residue is dissolved in a small amount of methanol and the title compound is precipitated by adding petroleum ether. Sp. From 135 ° C (decomposed); 35 yield; 9.3 g.
8 83957 Lähtöyhdisteitä saadaan seuraavasti: a) Asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)- propyylj»7esteri_ 23,6 g 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propanolia liuo-5 tetaan 100 ml:aan absoluuttista tolueenia ja sekoittaen lisätään 16 ml 50-%:ista diketeeniliuosta asetonissa. Usean päivän ajan huoneen lämpötilassa seisottamisen jälkeen (DC-kontrolli) erä haihdutetaan kuiviin ja jäännös kuivataan suurtyhjössä. Jäljelle jäävä vaaleankeltainen, sitkeä 10 öljy käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.8 83957 The starting compounds are obtained as follows: a) 23.6 g of 3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propanol are dissolved in 100 ml of acetic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -propyl] ester. absolute toluene and 16 ml of a 50% solution of diketene in acetone are added with stirring. After standing for several days at room temperature (DC control), the batch is evaporated to dryness and the residue is dried under high vacuum. The remaining pale yellow, viscous oil is used without further purification in the next step.
b) 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propanolib) 3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propanol
Seosta, jossa on 40 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 24,7 g 3-bromipropanolia, 116,4 g kaliumkarbonaattijauhetta ja noin 1 g kaliumjodidia 500 ml:ssa dioksaanin ja 1-bu-15 tanolin seosta 1:1, lämmitetään kiehuttaen noin 48 tuntia paluujäähdyttäjän alla voimakkaasti sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin. Öl-jymäinen jäännös liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin ja liuos suodatetaan vielä kerran. Suodoksen kuiviin haihdut-20 tamisen jälkeen saadaan tuotetta kellertävänä öljymäisenä jäännöksenä, joka muuttuu hitaasti vahamaiseksi kiinteäksi aineeksi. Saanto: 44,8 g. Suolahapon eetteriliuoksen kanssa saadaan hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen 2-propa-nolissa. Sp. 226-7°C.A mixture of 40 g of 4,4-diphenylpiperidine, 24.7 g of 3-bromopropanol, 116.4 g of potassium carbonate powder and about 1 g of potassium iodide in 500 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and 1-bu-15tanol is heated to reflux for approx. 48 hours under reflux with vigorous stirring. After cooling, filter, the filtrate is evaporated to dryness. The oily residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is filtered once more. After evaporation of the filtrate to dryness, the product is obtained as a yellowish oily residue which slowly turns into a waxy solid. Yield: 44.8 g. With ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained, which is recrystallized from 2-propanol. Sp. 226-7 ° C.
25 Vaihtoehtoisesti otsikon yhdistettä b) saadaan kie hutettaessa seosta, jossa on 352 g 4,4-difenyylipiperidiiniä, 128 g natriumhydroksidigranulaattia, 2,5 1 metyleeni-kloridia, 500 ml vettä, 218 g 3-bromi-1-propanolia ja katalyyttisin määrin faasinsiirtokatalyyttiä (esim. bentsyyli-30 trimetyyliammoniumkloridia), 10 tuntia paluujäähdyttäjän alla. Erotettu orgaaninen faasi pestään vedellä, yhdistetyt vesifaasit uutetaan metyleenikloridilla. Natriumsulfaatilla suoritetun yhdistettyjen orgaanisten faasien kuivaamisen jälkeen kirkas, ruskehtava liuos haihdutetaan kuiviin.Alternatively, the title compound b) is boiled by boiling a mixture of 352 g of 4,4-diphenylpiperidine, 128 g of sodium hydroxide granulate, 2.5 l of methylene chloride, 500 ml of water, 218 g of 3-bromo-1-propanol and a catalytic phase transfer catalyst (e.g. benzyl-30 trimethylammonium chloride), for 10 hours under reflux. The separated organic phase is washed with water, the combined aqueous phases are extracted with methylene chloride. After drying the combined organic phases over sodium sulfate, the clear, brownish solution is evaporated to dryness.
35 Hartsimainen ruskea jäännös liuotetaan 4,5 Iraan kiehuvaa petrolieetteriä (kiehumisalue 100-140°C), liuos suodatetaan35 The resinous brown residue is dissolved in 4.5 liters of boiling petroleum ether (boiling range 100-140 ° C), the solution is filtered
IIII
9 83957 kuumana erilleen liukenemattomasta jäännöksestä ja jäähdytetään. Yön seisottamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä vapaana emäksenä värittöminä, karkeina kitenä. Sp. 97°C. Saanto: 303 g.9 83957 hot separated from the insoluble residue and cooled. After standing overnight, the title compound is obtained as the free base as a colorless, coarse putty. Sp. At 97 ° C. Yield: 303 g.
5 Samalla tavalla valmistettiin seuraavia lähtöyhdis- teitä: 4-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)butanolia, hydrokloridin sp. 209-212°C, 2- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyylipropanolia, sp.In a similar manner the following starting compounds were prepared: 4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) butanol, m.p. 209-212 ° C, 2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-methylpropanol, m.p.
10 115-116°C, 3- /4,4-di-(4-metoksifenyyli)piperidyyli-1^propanoli, hydrokloridin sp. 130-134°C (kiteessä on 1 ekvivalentti metano-lia) , 3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-2-metyyli-2-propanoli, hyd-15 rokloridin sp. 181-183°C, 2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etanoli, hydrokloridin sp. 197-199°C.115-116 ° C, 3- [4,4-di- (4-methoxyphenyl) piperidyl-1H-propanol, m.p. 130-134 ° C (1 equivalent of methanol in the crystal), 3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-methyl-2-propanol, m.p. 181-183 ° C, 2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethanol, hydrochloride m.p. 197-199 ° C.
Antamalla edellä mainittujen alkoholien reagoida di-keteeniliuoksen kanssa esimerkin 1a mukaisesti, saadaan vas-20 taavia asetetikkahappoesterijohdannaisia, joita käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.By reacting the above alcohols with the di-ketene solution according to Example 1a, the corresponding acetic acid ester derivatives are obtained, which are used without further purification in the next step.
Menetelmämuunnelma b)Method variant b)
Seosta, jossa on 15,38 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li) akryylihappo-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli_7~ 25 esteriä ja 3,45 g 3-aminokrotonihappometyyliesteriä 100 mlrssa 2-propanolia, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen yön ajan. Jäähdytetty liuos haihdutetaan kuiviin, vaahtou-tunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleeni-kloridia ja lisätään suolahapon eetteriliuosta. Uudelleen 30 kuiviin haihduttamisen ja kiinteän jäännöksen pieneen mety-leenikloridimäärään liuottamisen jälkeen lisätään niin paljon etikkahappoetyyliesteriä, että kevyt samentuma jää pysyväksi. Jääkaapissa paikoillaan oltuaan otsikon yhdiste kiteytyy yön aikana hienoiksi, lievästi kellertäviksi värjäy-35 tyneiksi suomuiksi (mikroskooppi). Sp. 230-231°C (hajoten); saanto: 13,6 g.A mixture of 15.38 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] -7-25 ester and 3.45 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester per 100 ml 2-propanol, heated to reflux overnight. The cooled solution is evaporated to dryness, the foamed solid residue is dissolved in a small amount of methylene chloride and ethereal hydrochloric acid is added. After re-evaporation to dryness and dissolution of the solid residue in a small amount of methylene chloride, ethyl acetate is added in such an amount that a slight turbidity remains. After being in the refrigerator, the title compound crystallizes overnight into fine, slightly yellowish-colored stains (microscope). Sp. 230-231 ° C (dec.); yield: 13.6 g.
ίο 83957ίο 83957
Muina liuottimina kondensointireaktiossa käytetään tert-butanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania tai kloorattuja hiilivetyjä. Tuotesaannot ovat 60-80 % teoreettisesta määrästä.Other solvents used in the condensation reaction are tert-butanol, dioxane, tetrahydrofuran or chlorinated hydrocarbons. Product yields are 60-80% of theory.
5 Muina otsikon yhdisteeni, suoloina valmistetaan: hydrobromidia: sp. 229-230°C (haj.) hienoja levysiä (etik-kahappoetyyliesteristä ja di-isopropyylieetteristä); fumaraattia: sp. 144-145°C (haj.) hienoja suomuja (etikka-happoetyyliesteristä); 10 maleaattia: sp. 151-152°C (haj.) karkeita neulaskimppuja (etikkahappoetyyliesteristä).5 Other salts of the title compound are prepared as: hydrobromide: m.p. 229-230 ° C (dec.) Fine plates (from ethyl acetate and diisopropyl ether); fumarate: m.p. 144-145 ° C (dec.) Fine flakes (from ethyl acetate); 10 maleates: m.p. 151-152 ° C (dec.) Coarse needle bundles (from ethyl acetate).
Otsikon yhdisteen 1. vapaata emästä saadaan, jos kon-densointierä haihdutetaan kuiviin ja vaahtoutunut kiinteä jäännös liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia; sen 15 jälkeen kun di-isopropyylieetteriä on lisätty, kunnes hieno samentuma on jäänyt pysyväksi, emäs kiteytyy jääkaapissa paikoillaan oltuaan hienoina levysinä. Sp. 145-147°C.1. The free base of the title compound is obtained if the condensing batch is evaporated to dryness and the foamed solid residue is dissolved in a small amount of methylene chloride; after diisopropyl ether has been added until a fine turbidity persists, the base crystallizes in the refrigerator after being in the form of fine plates. Sp. 145-147 ° C.
Lähtöyhdistettä 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryy-lihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä 20 (cis/trans-isomeeriseosta) saadaan seuraavasti: 40,14 g asetetikkahappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyy-li-1)propyyli/esteriä, 15,97 g 3-nitrobentsaldehydiä, 8,0 ml etikkahappoa ja 0,5 ml piperidiiniä lämmitetään kiehuttaen 300 ml:ssa bentseeniä vedenerottajaa käyttäen. Kun vettä on 25 erottunut 1,9 ml, jäähtynyt liuos pestään kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen vedellä. Nat-riumsulfaatilla suoritetun orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen kirkas, punaisenruskea liuos haihdutetaan suurva-kuumissa vakiopainoiseksi. Saatua punaisenruskeaa sitkeä-30 viskoosista jäännöstä käytetään suoraan enempää puhdistamatta kondensointiin. Saanto: 52 g raakatuotetta. Liuotti-miksi soveltuvat lisäksi tolueeni ja klooratut hiilivedyt. Raakatuotteen saanto on 90-100 % teoreettisesta määrästä.The starting compound 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester (cis / trans isomer mixture) is obtained as follows: 40.14 g of acetic acid / 3- (4,4-Diphenylpiperidyl-1) propyl / ester, 15.97 g of 3-nitrobenzaldehyde, 8.0 ml of acetic acid and 0.5 ml of piperidine are heated to reflux in 300 ml of benzene using a water separator. After 1.9 ml of water have separated, the cooled solution is washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with water. After drying the organic phase over sodium sulfate, the clear, red-brown solution is evaporated to high weight under high heat. The resulting red-brown viscous residue is used directly for condensation without further purification. Yield: 52 g of crude product. Solvents and toluene and chlorinated hydrocarbons are also suitable. The yield of the crude product is 90-100% of the theoretical amount.
Antamalla vapaan emäksen reagoida ekvimoolimäärän 35 kanssa fumaarihappoa saadaan lähtöyhdisteen fumaraattia; 11 83957 sp. 128°C:sta alkaen (haj.), hienoja neulaskimppuja, etik-kahappoetyyliesteristä.By reacting the free base with an equimolar amount of 35 fumaric acid, the fumarate of the starting compound is obtained; 11 83957 sp. From 128 ° C (dec.), Fine bundles of needles, from ethyl acetate.
Antamalla reaktion tapahtua suolahapon eetteriliuok-sen kanssa saadaan hydrokloridia: sp. 152-155°C (hienoja 5 levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä).Reaction with ethereal hydrochloric acid gives the hydrochloride: m.p. 152-155 ° C (fine 5 plates, from ethyl acetate and diethyl ether).
Menetelmämuunnelma a)Method variant a)
Seosta, jossa on 134,6 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyy-li)akryylihappometyyliesteriä, 204,5 g 3-aminokrotonihappo-/'3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteriä ja 4,5 ml 10 etikkahappoa 2,7 l:ssa vedetöntä dioksaania, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen 20 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 45 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään otsikon yhdisteen 1. ymppikiteitä ja seoksen annetaan olla paikoillaan 24 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään dioksaa-nilla ja di-isopropyylieetterillä ja sitten kuivataan va-kuumissa 75°C:ssa. Tuote (270 g) jaetaan 1,5 litraan mety-leenikloridia ja ammoniakin vesiliuokseen (pH 11) liukeneviin osiin, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla 20 ja sitten liuotin tislataan pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 2,5 Iraan dioksaania, sitten lisätään 35 ml väkevää suolahappoa (37 %), lisätään ymppikiteitä ja annetaan olla paikoillaan 40 tuntia. Erilleen kiteytynyt tuote suodatetaan erilleen, pestään dioksaanilla ja sen jälkeen di-iso-25 propyylieetterillä ja kuivataan 100°C:ssa vakuumissa. Saadaan otsikon ainetta vaaleankeltaisena jauheena (mikroskooppi: pieniä neulasia). Sp. 198-200°C; saanto: 246 g.A mixture of 134.6 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid methyl ester, 204.5 g of 3-aminocrotonic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester and 4.5 ml 10 acetic acid in 2.7 l of anhydrous dioxane, heated under reflux for 20 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, 45 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) are added to the mixture, seed crystals of the title compound 1 are added and the mixture is left to stand for 24 to 15 hours at room temperature. Filter, wash with dioxane and diisopropyl ether and then dry in vacuo at 75 ° C. The product (270 g) is partitioned between 1.5 liters of methylene chloride and aqueous ammonia (pH 11), the organic phase is dried over sodium sulphate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 2.5 l of dioxane, then 35 ml of concentrated hydrochloric acid (37%) are added, seed crystals are added and the mixture is left to stand for 40 hours. The separated crystallized product is filtered off, washed with dioxane and then with diisopropyl ether and dried at 100 ° C under vacuum. The title substance is obtained in the form of a pale yellow powder (microscope: small needles). Sp. 198-200 ° C; yield: 246 g.
Lähtöyhdistettä 3-aminokrotonihappo-/'3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteriä valmistetaan seuraavasti: 30 260,5 g asetetikkahappo-/"3-(4,4-difenyylipiperidyy- li-1) propyylij^esteriä sekoitetaan 1,6 litrassa 2-propanolia yön ajan 260 ml:n kanssa väkevää ammoniakkiliuosta. Saostunut hieno, lievästi okranvärinen sakka suodatetaan erilleen ja pestään kylmällä 2-propanolilla, dietyylieetterillä ja 35 lopuksi petrolieetterillä, sp. 144-150°C, saanto: 225 g.The starting compound 3-aminocrotonic acid - [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester is prepared as follows: 260.5 g of acetic acid - [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] The ester is stirred in 1.6 liters of 2-propanol overnight with 260 ml of concentrated ammonia solution, the precipitated fine, slightly ocher-colored precipitate is filtered off and washed with cold 2-propanol, diethyl ether and finally with petroleum ether, mp 144-150 ° C, yield : 225 g.
Sen jälkeen kun suodokseen on lisätty vielä 100 ml väkevää 12 83957 ammoniakkiliuosta, usean päivän ajan jääkaapissa seisotta-misen jälkeen saadaan edelleen 12 g tuotetta, jolla on sama sulamispiste.After adding a further 100 ml of concentrated ammonia solution 12 83957 to the filtrate, after standing in the refrigerator for several days, a further 12 g of product having the same melting point are obtained.
Vaihtoehtoisesti lähtöyhdistettä saadaan, jos aset-5 etikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esterin 2-propanoliliuokseen johdetaan kaasumaista ammoniakkia, kunnes mitään sakkaa ei enää saostu. Saanto noin 90 % teoreettisesta määrästä.Alternatively, the starting compound is obtained if gaseous ammonia is introduced into a 2-propanol solution of acetic acid / 3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester until no more precipitate precipitates. Yield about 90% of theory.
2. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-10 diini-3,S-dikarboksyylihappo-S-metyyli-S-/^-(4,4-difenyy- lipiperidyyli-1) etyyli^/esteri-hydrokloridi_ 4,53 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä, 3,45 g:sta amino-krotonihappometyyliesteriä ja 11 g:sta asetetikkahappo-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) etyyli,7esteriä saadaan 100 ml:ssa 15 2-propanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 137°C:sta alkaen (hajoten); saanto: 8,5 g.2. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-3,5-dicarboxylic acid S-methyl-S- [4- (4,4-diphenylpiperidyl) 1) ethyl 4 / ester hydrochloride 4.53 g of 3-nitrobenzaldehyde, 3.45 g of aminocrotonic acid methyl ester and 11 g of acetic acid / 2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethyl, 7-ester are obtained In 100 ml of 2-propanol according to Example 1 the title compound, m.p. is from 137 ° C (decomp.); yield: 8.5 g.
3. 4-(3-svaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)propyyl\7esteri-hydrokloridi_ 20 3,93 g:sta 3-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami- nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan 80 ml:ssa tert-butanolia esimerkin 1 mukaisesti otsikon yhdistettä, jonka sp. on 136-146°C (hidasta nesteytymistä, 25 amorfista petrolieetteristä saostettuna); saanto: 5,9 g.3. 4- (3-Cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) propyl ester hydrochloride 3.93 g of 3-cyanobenzaldehyde, 3.45 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester and 11.38 g of acetic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl)]. ) propyl / ester is obtained in 80 ml of tert-butanol according to Example 1 to give the title compound, m.p. 136-146 ° C (slow liquefaction, precipitated from amorphous petroleum ether); yield: 5.9 g.
4. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*2- (4,4-difenyylipiperidyyli- 1)-2-metyylipropyyli/esteri-hydrokloridi_ 15,8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-30 po—/"2— (4,4-difenyylipiperidyyli-1) -2-metyylipropyyli7este-riä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan 100 ml:ssa tetrahydrofuraania esimerkin 1 mukaisesti 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 155°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-35 lieetteristä saostettuna); saanto: 13,6 g.4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) 2-methylpropyl / ester hydrochloride from 15.8 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid 30- [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -2-methylpropyl] ester and 3.45 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester in 100 ml of tetrahydrofuran according to Example 1 give, after a reaction time of 12 hours, the title compound, m.p. from 155 [deg.] C. (slow liquefaction, amorphous, precipitated from Petro-35 ether); 13.6 g.
83957 5. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri-diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyyli-piperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 13/16 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-5 poetyyliesteriä ja 18,91 g:sta 3-amino-krotonihappo-£3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa tetrahydrofuraania kuuden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 230-232°C (hienoja kulmikkaita kiteitä, asetonitriilistä ja dietyyli-10 eetteristä kiteytettynä); saanto: 29,7 g.83957 5. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4,4-diphenyl-piperidyl- 1) propyl / ester hydrochloride from 13/16 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid-5-ethyl ester and 18.91 g of 3-aminocrotonic acid β- (4,4-diphenylpiperidyl) -1) propyl ester is obtained according to Example 1 in 100 ml of tetrahydrofuran after a reaction time of 6 hours with the title compound, m.p. is 230-232 ° C (fine angular crystals, crystallized from acetonitrile and diethyl ether); yield: 29.7 g.
6 . 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-/"3- (1,1,2,2-tetra-f luorietoksi) fenyyli^/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-^3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri- hydrokloridi_ 15 40,33 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetrafluori etoksi) fenyyli/akryylihappometyyliesteriä ja 37,85 g:sta 3-aminokrotonihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyy-li,7esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 400 ml:ssa tetrahydrof uraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa 14 tunnin reaktio-20 ajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 189-192°C; saanto: 57 g.6. 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- 3- (4,4-Diphenylpiperidyl-1) propyl} ester hydrochloride from 40.33 g of 2-acetyl-3- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] acrylic acid methyl ester and 37.85 g of 3-aminocrotonic acid - [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester are obtained according to Example 1 in 400 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of glacial acetic acid for 14 hours. After 20 time, the title compound, mp 189-192 ° C, yield: 57 g.
7. 1,4-dihydro-2,6-dimetyy11-4-/3-(1,1,2, 2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-me-tyyli-S-/^-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydro-25 kloridi_ 4,03 g:sta 2-asetyyli-3-/’3-(1 ,1 ,2,2-tetraf luorietoksi) fenyyli^/akryylihappometyyliesteriä ja 3,4 g:sta 3-amino-krotonihappo-/"2- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) etyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia kah-30 deksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130-140°C (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-lieetteristä ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 6,2 g.7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-S- N- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethyl / ester hydrochloride from 4.03 g of 2-acetyl-3- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] / Acrylic acid methyl ester and 3.4 g of 3-aminocrotonic acid - [2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethyl] ester are obtained according to Example 1 in 80 ml of 2-propanol after a reaction time of 8 to 30 hours. the title compound, mp 130-140 ° C (precipitated from slow liquefaction, amorphous, Petro-ether and diethyl ether (1: 1)), yield: 6.2 g.
i4 83957 8. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-fumaraatti_ 4,99 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- 5 /2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa jääetikkaa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 130°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, 10 hienoja levysiä, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieet-teristä kiteytettynä); saanto: 3,7 g.i4 83957 8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-methoxyethyl) -5- [2- (4.4) -diphenylpiperidyl-1) ethyl / ester fumarate from 4.99 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid 5/2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethyl / ester and 1.6 g 3-Aminocrotonic acid 2- (2-methoxyethyl) ester is obtained according to Example 1 in 60 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of glacial acetic acid after a reaction time of 4 hours with the title compound, m.p. is from 130 ° C (slow liquefaction, 10 fine plates, crystallized from ethyl acetate and diethyl ether); yield: 3.7 g.
9. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)pyri- diini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-metoksietyyli)-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-fumaraatti_ 15 5,12 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihappo- /3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,6 g:sta 3-aminokrotonihappo-2-(2-metoksietyyli)esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa tert-butanolia viiden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste 20 on 184-185°C (kulmikkaita suomuja, etikkahappoetyyliesteristä ja dietyylieetteristä kiteytettynä); saanto: 5,3 g.9. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-methoxyethyl) -5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl) -1) propyl / ester fumarate from 5.12 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester and from 1.6 g 3-Aminocrotonic acid 2- (2-methoxyethyl) ester is obtained according to Example 1 in 80 ml of tert-butanol after a reaction time of 5 hours with the title compound having a melting point of 184-185 ° C (angular flakes, crystallized from ethyl acetate and diethyl ether); yield: 5.3 g.
10. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-f3-/4 ,4-di-(4-metoksif enyyli) piperidyyli-1_7propyyli3 esteri-hydrokloridi 25 4,4 g:sta asetetikkahappo-3-/4,4-di-(4-metoksifenyy li) piperidyyli-1/propyyliesteriä, 1,15 g:sta 3-aminokroto-nihappometyyliesteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia 12 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp.10. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3,4-di- (4-methoxy) enyl) piperidyl-1- [7-propyl] ester hydrochloride 4.4 g of acetic acid 3- [4,4-di- (4-methoxyphenyl) piperidyl] -1-propyl ester, 1.15 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester and 1.51 g of 3-nitrobenzaldehyde are obtained according to Example 1 in 60 ml of tert-butanol after a reaction time of 12 hours with the title compound, m.p.
30 on 138°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, pet-rolieetteristä saostettuna); saanto: 4,9 g.30 is from 138 ° C (slow liquefaction, amorphous, precipitated from petroleum ether); yield: 4.9 g.
11. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py- ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/4-(4,4-difenyy-lipiperidyyli-1)butyyli/esteri-fumaraatti_ 35 3,94 g:sta asetetikkahappo-/4-(4,4-difenyyliperidyy- li-1)butyyli/esteriä, 1,15 g:sta 3-aminokrotonihappometyyli- li is 83957 esteriä ja 1,51 g:sta 3-nitrobentsaldehydiä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tert-butanolia kuuden tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 123— 126°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteristä ja mety-5 leenikloridista kiteytettynä); saanto: 3,9 g.11. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) butyl / ester fumarate 35 from 3.94 g of acetic acid / 4- (4,4-diphenylperidyl-1) butyl / ester, 1.15 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester 83957 and 1, 51 g of 3-nitrobenzaldehyde are obtained according to Example 1 in 80 ml of tert-butanol after a reaction time of 6 hours with the title compound, m.p. is 123-126 ° C (fine needles, crystallized from ethyl acetate and methylene chloride); yield: 3.9 g.
12. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/1 ,1 -dimetyyli-2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/esteri-hydrokloridi 15.8 g:sta 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)akryylihap-10 ρο-/Ί,1-dimetyyli-2-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)etyyli/es- teriä ja 3,45 g:sta 3-aminokrotonihappometyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 120 mlrssa 2-propanolia 15 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 148°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petro-15 lieetteristä saostettuna); saanto: 11,3 g.12. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [1,1-dimethyl-2- (4,4) -diphenylpiperidyl-1) ethyl / ester hydrochloride from 15.8 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) acrylic acid-10? - [1,1-dimethyl-2- (4,4-diphenylpiperidyl-1) ethyl] ester and 3.45 g of 3-aminocrotonic acid methyl ester are obtained according to Example 1 in 120 ml of 2-propanol after a reaction time of 15 hours with the title compound, m.p. is from 148 ° C (slow liquefaction, amorphous, precipitated from Petro-15 ether); yield: 11.3 g.
13. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-difluorimetoksi-fenyyli)pyridiini-3,S-dikarboksyylihappo-l-etyyli-S-/^- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyylijesteri-hydrokloridi 3.8 g:sta 2-asetyyli-3-(2-difluorimetoksifenyyli)ak-20 ryylihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä ja 1,3 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 mlrssa tert-butanolia 20 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 126°C:sta alkaen (hidasta nesteytymistä, amorfista, petrolieetteristä 25 ja dietyylieetteristä (1:1) saostettuna); saanto: 2,8 g.13. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-difluoromethoxy-phenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 1-ethyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ester hydrochloride 3.8 g of 2-acetyl-3- (2-difluoromethoxyphenyl) acrylic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester and 1.3 g of 3-aminocrotonic acid ethyl ester are obtained from Example 1. in 60 ml of tert-butanol after a reaction time of 20 hours to give the title compound, m.p. from 126 ° C (slow liquefaction, amorphous, precipitated from petroleum ether and diethyl ether (1: 1)); yield: 2.8 g.
14. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)py ridiini-3 , S-dikarboksyylihappo-S-/’!- (4 ,4-difenyylipiperi-dyyli-1)propyyli7esteri_ 6.8 g 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nitrofenyyli)-30 pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyyli)-5-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli^/esteri-hydrokloridia sekoitetaan 40 ml:n kanssa 0,5-norm. natronlipeää ja 100 ml:n kanssa dioksaania kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Dioksaanin pääosan tislaamisen jälkeen jäännökseen lisä-35 tään 15 ml 2-norm. suolahappoa. Maitomaisen samea liuos uutetaan neljä kertaa 100 ml:n erillä kloroformi/n-butanoli- ie 83957 seosta (3:1) ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 50 ml:11a kyllästettyä keittosuolaliuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen kloroformi/metanoli-seoksesta (1:1). Sp. 192-195°C 5 (hajoten); saanto: 5,4 g.14. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid S - [(4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester 6.8 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -30 pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-cyanoethyl) -5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) propyl / ester hydrochloride is mixed with 40 ml of 0.5-norm. sodium hydroxide solution and 100 ml of dioxane for three hours at room temperature. After distilling off most of the dioxane, 15 ml of 2-norm are added to the residue. hydrochloric acid. The milky cloudy solution is extracted four times with 100 ml portions of chloroform / n-butanol 83957 (3: 1) and the combined organic phases are washed with 50 ml of saturated brine. The organic phase is evaporated to dryness and the solid residue is recrystallized from chloroform / methanol (1: 1). Sp. 192-195 ° C (dec.); yield: 5.4 g.
Lähtöyhdistettä 1/4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-nit-rofenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-(2-syaanietyy-li)-5-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan seuraavasti: 10 Seosta, jossa on 8,1 g 2-asetyyli-3-(3-nitrofenyyli)- akryylihappo-2-syaanimetyyliesteriä ja 10,6 g 3-aminokroto-nihappo-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä 120 ml:ssa 2-propanolia ja 0,5 ml jääetikkaa, lämmitetään paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen neljä tuntia. Sen jälkeen 15 kun pääosa liuottimesta on tislattu pois, jäännös haihdutetaan kuiviin 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen ja uudelleen toistamiseen suoritetun 50 ml:n tolueenierän lisäämisen jälkeen. Kiinteänä vaahtoutunut jäännös liuotetaan isopropanoliin ja kirkkaaseen liuokseen lisätään dietyyli-20 eetteriä, kunnes ilmaantuu ensimmäinen pysyvä samentuma. Jääkaapissa seisottamisen jälkeen lähtöyhdiste kiteytyy erilleen hienoina levysinä. Sp. 158-160°C; saanto: 14,3 g.The starting compound 1/4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (2-cyanoethyl) -5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl) -1) Propyl / ester is obtained as follows: A mixture of 8.1 g of 2-acetyl-3- (3-nitrophenyl) -acrylic acid-2-cyanomethyl ester and 10.6 g of 3-aminocrotonic acid - / “3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester in 120 ml of 2-propanol and 0.5 ml of glacial acetic acid, heated under reflux for four hours. After distilling off most of the solvent, the residue is evaporated to dryness after the addition of a 50 ml portion of toluene and after the addition of a repeated 50 ml portion of toluene. The solid foamed residue is dissolved in isopropanol and diethyl ether is added to the clear solution until the first permanent turbidity appears. After standing in the refrigerator, the starting compound crystallizes apart as fine plates. Sp. 158-160 ° C; yield: 14.3 g.
Suolahapon eetteriliuoksella saadaan lähtöyhdisteen hydrokloridia, joka kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/ 25 metanoli-seoksesta. Sp. 184-194°C (hidasta nesteytymistä).An ethereal solution of hydrochloric acid gives the hydrochloride of the starting compound, which is recrystallized from methylene chloride / methanol. Sp. 184-194 ° C (slow liquefaction).
15. 1 ,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-^f3- (1,1 , 2,2-tetra-fluorietoksi)fenyyli/pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-^5-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri- hydrokloridi_ 30 22,2 g:sta 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)bentsalde- hydiä, 12,9 g:sta 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 37.9 g:sta asetetikkahappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)-propyylj/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 280 ml:ssa tert-butanolia 14 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdis- 35 tettä, jonka sp. on 196-197°C (hajaantuen, metyleeniklori-dista ja di-isopropyylieetteristä kiteytettynä), saanto: 48.9 g.15. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl] pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- - (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester hydrochloride 22.2 g of 3- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) benzaldehyde, 12.9 g of 3-aminocrotonic acid ethyl ester and 37.9 g of g of acetic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) -propyl] ester according to Example 1 in 280 ml of tert-butanol after a reaction time of 14 hours gives the title compound, m.p. 196-197 ° C (decomposed, crystallized from methylene chloride and diisopropyl ether), yield: 48.9 g.
Il i7 83957 16. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-difluorimetoksi- fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 1,6 g:sta 3-difluorimetoksibentsaldehydiä, 1,3 g:sta 5 3-aminokrotonihappoetyyliesteriä ja 3,8 g:sta asetetikka-happo-/3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 mlrssa tetrahydrofuraania neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 197-198°C (hienoja levysiä, etyleenikloridista ja 10 etikkahappoetyyliesteristä kiteytettynä); saanto: 5,1 g.II 17 83957 16. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-difluoromethoxyphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl) 1) propyl / ester hydrochloride from 1.6 g of 3-difluoromethoxybenzaldehyde, 1.3 g of 3-aminocrotonic acid ethyl ester and 3.8 g of acetic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester is obtained according to Example 1 in 80 ml of tetrahydrofuran after a reaction time of four hours with the title compound, m.p. is 197-198 ° C (fine plates, crystallized from ethylene chloride and ethyl acetate); yield: 5.1 g.
17. 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dime- tyylipyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 2,72 g:sta 2-asetyyli-3-(2,3-dikloorifenyyli)akryy-15 lihappometyyliesteriä ja 3,79 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 100 ml:ssa 2-propanolia seitsemän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 228-230°C (hienoja neulasia, metanolista ja etikkahappoetyyli-20 esteristä kiteytettynä); saanto: 4,2 g.17. 4- (2,3-dichlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5 - [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) propyl / ester hydrochloride from 2.72 g of 2-acetyl-3- (2,3-dichlorophenyl) acrylic acid methyl ester and 3.79 g of 3-aminocrotonic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl) 1) the propyl / ester is obtained according to Example 1 in 100 ml of 2-propanol after a reaction time of seven hours with the title compound, m.p. is 228-230 ° C (fine needles, crystallized from methanol and ethyl acetate); yield: 4.2 g.
18. 4-(2,1,3-bentsoksidiatsol-4-yyli)-1,4-dihydro- 2,6-dimetyyli-pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/3- (4,4-dif enyylipiperidyyli-1) propyyli/esteri-hydrokloridi 2,5 g:sta 2-asetyyli-3-(4-bentso/c7/’l # 2,57oksadiat-25 solyyli)akryylihappometyyliesteriä ja 3,8 g:sta 3-aminokro-tonihappo-/3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,5 ml:ssa etikkahappoa neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 208-210°C (hienoja, kokka-30 reisiä kiteitä, etikkahappoetyyliesteri/metyleenikloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,1 g.18. 4- (2,1,3-benzoxydiazol-4-yl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4, 4-Diphenylpiperidyl-1) propyl / ester hydrochloride 2.5 g of 2-acetyl-3- (4-benzo [c] [2,5] oxadiazol-25-solyl) acrylic acid methyl ester and 3.8 g of 3 -aminocrotonic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl] ester is obtained according to Example 1 in 60 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of acetic acid after a reaction time of 4 hours with the title compound, m.p. is 208-210 ° C (fine, cooked-throat crystals, crystallized from acetic acid ethyl ester / methylene chloride); yield: 4.1 g.
19. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(3-fluorifenyyli)py ridiini-3 , 5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/’3- (4,4-dif enyy-lipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi_ 35 2,44 g:sta 2-asetyyli-3-(3-fluorifenyyli)akryylihap pometyyliesteriä ja 4,39 g:sta 3-aminokrotonihappo-/3-(4,4- ie 83957 difenyylipiperidyyli-1)propyyli^esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 50 ml:ssa tetrahydrofuraania viiden tunnin reak-tioajan jälkeen otsikon yhdistettä/ jonka sp. on 213-216°C (hienoja, kulmikkaita kiteitä, metyleenikloridi/di-isopro-5 pyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto: 4,8 g.19. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-fluorophenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5H-3- (4,4-diphenylpiperidyl) 1) propyl / ester hydrochloride from 2.44 g of 2-acetyl-3- (3-fluorophenyl) acrylic acid methyl ester and 4.39 g of 3-aminocrotonic acid [3- (4,4-83957 diphenylpiperidyl) 1) The propyl ester is obtained according to Example 1 in 50 ml of tetrahydrofuran after a reaction time of 5 hours with the title compound / m.p. is 213-216 ° C (fine, angular crystals, crystallized from methylene chloride / diisoprop-5 p-ether); yield: 4.8 g.
20. 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2-trifluorimetyyli-fenyyli) pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/*3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli7esteri-hydrokloridi 2,7 g: sta 2-asetyyli-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-10 akryylihappometyyliesteriä ja 4,4 g:sta 3-aminokrotonihap-po-/”3- (4,4-difenyylipiperidyyli-1) propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 60 ml:ssa tert-butanolia neljän tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 158-162°C (hienoja, kuutiomaisia kiteitä, metyleenikloridi/ 15 di-isopropyylieetteri-seoksesta kiteytettynä); saanto 1,2 g.20. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl-phenyl) pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ester hydrochloride 2.7 g of 2-acetyl-3- (2-trifluoromethylphenyl) -10 acrylic acid methyl ester and 4.4 g of 3-aminocrotonic acid [3- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl / ester is obtained according to Example 1 in 60 ml of tert-butanol after a reaction time of 4 hours with the title compound, m.p. is 158-162 ° C (fine, cubic crystals, crystallized from methylene chloride / diisopropyl ether); yield 1.2 g.
21. 4-(2-syaanifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli- pyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-etyyli-5-Z"3- (4,4-dife-nyylipiperidyyli-1) propyyll^/esteri-hydrokloridi_ 3,93 g:sta 2-syaanibentsaldehydiä, 3,45 g:sta 3-ami-20 nokrotonihappometyyliesteriä ja 11,38 g:sta asetetikkahap-po-f3-(4,4-difenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 80 ml:ssa 2-propanolia 10 tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 178-181°C (hienoja neulasia, etikkahappoetyyliesteri/metyleeni-25 kloridi-seoksesta kiteytettynä); saanto 8,4 g.21. 4- (2-Cyanophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl-5-Z '3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) propyl N-ester hydrochloride 3.93 g of 2-cyanobenzaldehyde, 3.45 g of 3-amino-20-nocrotonic acid methyl ester and 11.38 g of acetic acid p-3- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) the propyl / ester is obtained according to Example 1 in 80 ml of 2-propanol after a reaction time of 10 hours, the title compound, mp 178-181 ° C (fine needles, crystallized from ethyl acetate / methylene chloride), yield 8.4 g.
22. 4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyylipy-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyli-5-/^-(4,4-dife-nyylipiperidyyli-1)propyyli/esteri-hydrokloridi 3,6 g:sta 2-asetyyli-3-(2-kloorifenyyli)akryylihap-30 pometyyliesteriä ja 5,7 g:sta 3-aminokrotonihappo-£3-(4,4-di-fenyylipiperidyyli-1)propyyli/esteriä saadaan esimerkin 1 mukaisesti 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 0,9 ml:ssa etik-kahappoa kahdeksan tunnin reaktioajan jälkeen otsikon yhdistettä, jonka sp. on 150°C (haj.); saanto 3,3 g (hienoja 35 neulasia, metyleenikloridista/di-isopropyylieetteristä kiteytettynä) .22. 4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-methyl-5- [4- (4,4-diphenylpiperidyl-1) propyl ester hydrochloride from 3.6 g of 2-acetyl-3- (2-chlorophenyl) acrylic acid p-methyl ester and 5.7 g of 3-aminocrotonic acid β- (4,4-diphenylpiperidyl-1 ) propyl / ester is obtained according to Example 1 in 20 ml of tetrahydrofuran and 0.9 ml of acetic acid after an reaction time of 8 hours with the title compound, m.p. is 150 ° C (dec.); yield 3.3 g (fine 35 needles, crystallized from methylene chloride / diisopropyl ether).
I, i9 83957I, i9 83957
Teknillinen käyttökelpoisuusTechnical applicability
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät niistä teknillisesti arvokkaita. Ne 5 ovat erityisesti tehokkaita verisuonia laajentavia aineita, joilla on sepelvaltimohoitoaineiden ominaisuuksia. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen tehokkuus, johon liittyy vähäinen toksisuus, ilmenee erityisesti hitaasti etenevänä, voimakkaana ja pitkäaikaisena verenpai-10 netta alentavana vaikutuksena. Sen lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on ääreis-, sepelvaltimo-, aivo- ja munuaisverisuonia laajentavia sekä salidiureetti-sia ominaisuuksia.The compounds of the formula I and their salts prepared according to the invention have valuable properties which make them technically valuable. They 5 are particularly effective vasodilators with coronary therapeutic properties. The pharmacological efficacy of the compounds according to the invention, which is associated with low toxicity, is manifested in particular by a slow-progressing, potent and long-lasting antihypertensive effect. In addition, the compounds of the invention have peripheral, coronary, cerebral and renal vasodilator and salidiuretic properties.
Erinomaisen tehokkuutensa ansiosta, johon liittyy vä-15 häinen toksisuus ja oleellisten sivuvaikutusten puuttuminen, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat yllättävällä ja edullisella tavalla tunnetun tekniikan yhdisteistä. Edullisina ominaisuuksina on mainittava esimerkiksi: hitaasti etenevä verenpainetta alentava vaikutus, suurempi 20 verenpaineen alentumisen määrä, kauan säilyvä verenpainetta alentava vaikutus, verenpaineen alentumisen hyvä ohjattavuus, vain vähäinen ja toistuvan annon yhteydessä häviävä sydämen sykinnän tiheyden kohoaminen, erinomainen elimistöön soveltuvuus, laaja terapeuttinen käyttöala, keskeisten sivu-25 vaikutusten puuttuminen, kineettisten vuorovaikutusten puuttuminen muiden aineiden kanssa, sietokehityksen poisjääminen, tasapainoiset fysikaaliset ominaisuudet ja suuri stabiilisuus.Due to their excellent efficacy, which is associated with low toxicity and the absence of substantial side effects, the compounds of the invention differ in a surprising and advantageous manner from the compounds of the prior art. Advantageous features include: slow-acting antihypertensive effect, higher rate of hypotension, long-lasting antihypertensive effect, good controllability of hypotension, only slight and loss of repeated heart rate with repeated dosing, excellent intermittent use, excellent systemic compatibility, page-25 absence of effects, absence of kinetic interactions with other substances, absence of tolerance development, balanced physical properties, and high stability.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukais-30 ten yhdisteiden ja niiden suolojen erinomainen tehokkuus mahdollistavat niiden käytön ihmisten lääkkeinä, jolloin indikaatioina tulevat kysymykseen erityisesti primaariset (oleelliset) ja sekundaariset vaikeusasteeltaan kaikenlaiset liikapaineisuustilat, sepelvaltimo-sydänsairaudet (se-35 pelvaltimoiden toiminnanvajavuus, sydänkouristus, sydänli-hasinfarkti jne.), ääreis- ja aivoverenkiertohäiriöt 20 83957 (aivohalvaus, väliaikaiset aivoverenkiertohäiriöt, munuais-valtimoahtauma jne.) ja sairaudet, jotka johtuvat kohonneesta veden- ja natriumin pidättymisestä.The excellent efficacy of the compounds of the formula I and their salts according to the invention makes it possible to use them as human medicaments, in particular primary (essential) and secondary hypertension conditions of all kinds, coronary heart disease (heart failure, cardiac artery insufficiency, hasinfarction, etc.), peripheral and cerebrovascular disorders 20 83957 (stroke, temporary cerebrovascular disorders, renal artery stenosis, etc.) and diseases due to increased water and sodium retention.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käyte-5 tään lääkeaineiden valmistamiseksi, joita käytetään mainittujen sairauksien torjumiseen. Tällaisten lääkeaineiden valmistuksessa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan farmaseuttisen apu-ja/tai kantaja-aineen kanssa.The compounds according to the invention are used for the preparation of medicaments for the control of said diseases. In the preparation of such medicaments, a compound of the formula I or a pharmacologically acceptable salt thereof is mixed with a pharmaceutical excipient and / or carrier.
10 Lääkeaineina keksinnön mukaisesti valmistettuja far makologisesti vaikuttavia yhdisteitä (=vaikutusaineita) käytetään ensisijaisesti yhdistelmänä sopivien farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa tablettien, lääkerakeiden, kapselien, peräpuikkojen, laastareiden (esim. TTS-laasta-15 rien), emulsioiden, suspensioiden tai liuosten muodossa, jolloin vaikutusainepitoisuus on ensisijaisesti välillä 0,1-95%.The pharmacologically active compounds (= active ingredients) prepared according to the invention as medicaments are preferably used in combination with suitable pharmaceutical excipients and carriers in the form of tablets, granules, capsules, suppositories, patches (e.g. TTS patches), emulsions, suspensions or solutions. in a form in which the active ingredient content is preferably between 0.1 and 95%.
Mitkä apu- ja kantaja-aineet soveltuvat haluttuihin lääkeaineresepteihin, ovat ammattimiehen tiedossa ammatil-20 lisen tietämyksensä perusteella. Liuottimien, geelin muodostajien, peräpuikkopohjusteaineiden, tablettiapuaineiden ja muiden vaikutusaineen kantajien ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaat-toreita, vaahtoamisestoaineita, makua parantavia aineita, 25 konservointiaineita, liukenemista välittäviä aineita, väriaineita tai erityisesti sisään tunkeutumista edistäviä aineita ja kompleksien muodostajia (esim. syklodekstriinejä).Which excipients and carriers are suitable for the desired drug prescriptions are known to the person skilled in the art on the basis of his professional knowledge. In addition to solvents, gelling agents, suppository bases, tablet excipients and other carriers for the active ingredient, for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, antifoams, flavoring agents, preservatives and preservatives, in particular dissolving agents, colorants can be used. cyclodextrins).
Vaikutusaineita voidaan antaa suun kautta tai paren-teraalisesti (erityisesti perlinguaalisesti, laskimonsisäi-30 sesti tai ihon kautta).The active ingredients can be administered orally or parenterally (especially perlingually, intravenously or transdermally).
Jos keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja/tai niiden suoloja on tarkoitus käyttää mainittujen sairauksien hoitamiseen, farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös yhtä tai useampaa muuta farmakologisesti aktii-35 vista muiden lääkeaineryhmien aineosaa, kuten muita verisuonia laajentavia aineita, liikapaineisuutta alentavia 2i 83957 aineita,J3 -reseptorisalpaajia, vesityslääkkeitä, natriumin eritystä lisääviä aineita, alkaloideja jne., kuten Nife-dipin, Dihydralazin, Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Poly-5 thiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin, Rauwolfia-alkaloidit jne.If the compounds according to the invention and / or their salts are to be used for the treatment of said diseases, the pharmaceutical preparations may also contain one or more other pharmacologically active ingredients of other classes of drugs, such as other vasodilators, antihypertensive agents, 833 blockers, J3 receptor blockers. , dehydrating drugs, sodium secretagogues, alkaloids, etc., such as Nife-dipin, Dihydralazine, Propranolol, Labetalol, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid, Poly-5 thiazide, Hydrochlorothiazide, Resergin, Reserpin, .
FarmakologiaPharmacology
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden lii-10 kapaineisuutta alentava tehokkuus voidaan osoittaa spontaanisesti ylipaineisella rottamallilla.The hypersensitivity-reducing efficacy of the compounds of the invention can be demonstrated spontaneously in an overpressure rat model.
Liikapaineisuuden vastaisen vaikutuksen määrittämiseksi alla mainittuja yhdisteitä annetaan mainituin annoksin neljänä peräkkäisenä päivänä kullekin kuudelle rotalle 15 (kanta SHR/N/Ibm/Bm o* , 250-350 g), joilla on peritty korkea verenpaine (RR > 180 mmHg) päivittäin kerran päivässä mahaletkulla. Verenpaineen mittaus tapahtuu kulloinkin kuusi ja kyseisessä tapauksessa kaksi tai 24 tuntia aineen annon jälkeen.To determine the antihypertensive effect, the following compounds are administered at the indicated doses for four consecutive days to each of 15 rats (strain SHR / N / Ibm / Bm o *, 250-350 g) with inherited hypertension (RR> 180 mmHg) once daily by gastric tube. . Blood pressure is measured six and in any case two or 24 hours after administration.
20 Verenpaineen mittaus suoritetaan lämpökammiossa 36°C:ssa häntävaltimon paremman läpivirtauksen saavuttamiseksi. Tätä varten eläimet pannaan perforoituihin reikäle-vyhäkkeihin ja mittaukset tehdään 20-40 minuuttia lämmittämisen aloittamisesta. Systolisen valtimoverenpaineen mit-25 taamiseksi häntään työnnetään renkaan muotoinen kalvosin, jossa on puhallettava kumikalvo läpivirtauksen sitomiseksi ja renkaan muotoinen pietsokidetuntoelin pulssiaaltojen merkitsemistä varten. Tapahtuneen verivirtauksen sitomisen jälkeen häntävaltimossa kalvosimen painetta vähennetään jat-30 kuvasti. Pulssiaaltojen palautuminen painetta alennettaessa näkyy automaattisesti systolisena verenpaineena ja tulostetaan (Biihler, R. et ai.: Microprocessor-based automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings of the 4th international symposium on rats with spontaneous 35 hypertension and related studies, Rascher, R. et al. (toim.), Schattaeur Verlag, Stuttgart, New York, 1982, s. 410-413).Blood pressure is measured in a heat chamber at 36 ° C to achieve better flow through the tail artery. To this end, the animals are placed in perforated hole-cages and measurements are taken 20 to 40 minutes after the start of heating. To measure systolic arterial blood pressure, an annular cuff with an inflatable rubber membrane to bind the flow and an annular piezoelectric sensing member for marking pulse waves is inserted into the tail. After binding of the blood flow that has taken place in the tail artery, the pressure of the cuff is reduced continuously. The recovery of pulse waves when the pressure is reduced is automatically reflected as systolic blood pressure and is printed (Biihler, R. et al .: Microprocessor-based Automation of blood pressure measurement in the conscious rat. R. et al. (Eds.), Schattaeur Verlag, Stuttgart, New York, 1982, pp. 410-413).
22 8395722 83957
Pulssisignaalit ja paineen jakautuminen esitetään analyysiä varten graafisena piirroksena. Mittaustapahtumaan totuttamista varten eläimiä valmennetaan 14 päivää ennen aineella tapahtuvaa koetta. Toisen valmennusviikon aikana nostetaan 5 verenpaine-ennakkoarvoja. Ainetta saaneita eläinryhmiä verrataan kontrolliryhmään.Pulse signals and pressure distribution are shown as a graph for analysis. In order to get used to the measurement event, the animals are trained 14 days before the experiment with the substance. During the second training week, 5 blood pressure presets are raised. The groups of animals that received the substance are compared with the control group.
Seuraavassa taulukossa kokeillut yhdisteet tunnistetaan juoksevista numeroista, jotka vastaavat esimerkkien numeroita. Taulukko I ilmoittaa keksinnön mukaisesti valmis-10 tettuja yhdisteitä edustavien yhdisteiden antaman verenpaineen prosentuaalisen alentumisen (BP) rotalla annon tapahduttua suun kautta.In the following table, the compounds tested are identified by sequential numbers corresponding to the numbers of the examples. Table I shows the percentage reduction in blood pressure (BP) given to rats by the compounds according to the invention after oral administration.
li 23 83957li 23 83957
Taulukko ITable I
Prosentuaaliset muutokset (BP) syntyperäisesti ylipaineisilla rotilla sen jälkeen kun niille on annettu annos päivittäin kerran neljänä peräkkäisenä päivänä (N=6/annos): 5 annos mg/kg on laskettu vapaaksi emäkseksi.Percentage change (BP) in natively hypertensive rats after once daily dosing for four consecutive days (N = 6 / dose): 5 mg / kg dose is calculated as free base.
BP (muutos-% kontrolliin verrattuna) ° Annos Keskiarvo mittausaiankohtaa kohden: nro /Umol/kg mg/kg tunteja annon jälkeen (päivät) 2h (1 . ♦4 . pv) 6h (1.-4.pv) 24h (I.O.pv) 10 1 5 3,05 -47 -30 -7 1 10 6,09 -50 -37 -9 1 25 15,24 -48 -45 -25 2 25 14,89 -51 -36 -2 3 25 14,74 -48 -41 -19 15 4 25 15,60 -51 -44 -25 5 10 6,24 -51 -41 -20 6 25 17,02 -21 -21 -10 8 25 15,99 -44 -33 0 9 10 6,50 -40 -19 -12 20 10 10 6,70 -53 -45 -14 11 10 6,24 -40 -18 -2 12 5 3,12 -54 -33 -15 13 5 3,22 -15 -8 -3 16 25 16,12 -41 -29 -6 25 17 25 15,84 -49 -43 -30 10 25 15,17 -49 -41 -16 19 25 14,57 -46 -38 -7 20 25 15,82 -44 -30 -17 21 25 15,09 -37 -25 -1 30 22 25 14,98 -43 -28 -2BP (% change from control) ° Dose Mean per measurement time: No. / Umol / kg mg / kg hours after administration (days) 2h (1 ♦ 4 days) 6h (1-4 days) 24h (IOpv ) 10 1 5 3.05 -47 -30 -7 1 10 6.09 -50 -37 -9 1 25 15.24 -48 -45 -25 2 25 14.89 -51 -36 -2 3 25 14, 74 -48 -41 -19 15 4 25 15.60 -51 -44 -25 5 10 6.24 -51 -41 -20 6 25 17.02 -21 -21 -10 8 25 15.99 -44 -33 0 9 10 6.50 -40 -19 -12 20 10 10 6.70 -53 -45 -14 11 10 6.24 -40 -18 -2 12 5 3.12 -54 -33 -15 13 5 3, 22 -15 -8 -3 16 25 16.12 -41 -29 -6 25 17 25 15.84 -49 -43 -30 10 25 15.17 -49 -41 -16 19 25 14.57 -46 -38 -7 20 25 15.82 -44 -30 -17 21 25 15.09 -37 -25 -1 30 22 25 14.98 -43 -28 -2
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH465284 | 1984-09-28 | ||
| CH465284 | 1984-09-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853415A0 FI853415A0 (en) | 1985-09-06 |
| FI853415L FI853415L (en) | 1986-03-29 |
| FI83957B FI83957B (en) | 1991-06-14 |
| FI83957C true FI83957C (en) | 1991-09-25 |
Family
ID=4280111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853415A FI83957C (en) | 1984-09-28 | 1985-09-06 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DIARYLFOERENINGAR. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR930001404B1 (en) |
| AU (1) | AU574842B2 (en) |
| CA (1) | CA1291137C (en) |
| DK (1) | DK440885A (en) |
| ES (3) | ES8703148A1 (en) |
| FI (1) | FI83957C (en) |
| GR (1) | GR852364B (en) |
| HU (1) | HU194210B (en) |
| IE (1) | IE66677B1 (en) |
| IL (1) | IL76511A (en) |
| NO (1) | NO169586C (en) |
| NZ (1) | NZ213629A (en) |
| PT (1) | PT81209B (en) |
| ZA (1) | ZA857477B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK704488D0 (en) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | NEW N-SUBSTITUTED AZAHETEROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS |
| DK142287A (en) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | OPTIC ACTIVE 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES |
| AU638205B2 (en) * | 1988-02-19 | 1993-06-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically pure r-(-)-niguldipine and its derivatives for treating tumorous diseases |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI793848A7 (en) * | 1978-12-18 | 1981-01-01 | Sandoz Ag | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-09-06 FI FI853415A patent/FI83957C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 HU HU853602A patent/HU194210B/en unknown
- 1985-09-26 KR KR1019850007105A patent/KR930001404B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-27 IE IE238485A patent/IE66677B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 ES ES547385A patent/ES8703148A1/en not_active Expired
- 1985-09-27 NO NO853833A patent/NO169586C/en unknown
- 1985-09-27 PT PT81209A patent/PT81209B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 NZ NZ213629A patent/NZ213629A/en unknown
- 1985-09-27 ZA ZA857477A patent/ZA857477B/en unknown
- 1985-09-27 GR GR852364A patent/GR852364B/el unknown
- 1985-09-27 DK DK440885A patent/DK440885A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-09-27 IL IL76511A patent/IL76511A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 CA CA000491694A patent/CA1291137C/en not_active Expired
- 1985-09-27 AU AU47948/85A patent/AU574842B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554068A patent/ES8708135A1/en not_active Expired
- 1986-04-16 ES ES554067A patent/ES8800201A1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83957B (en) | 1991-06-14 |
| HUT38627A (en) | 1986-06-30 |
| ES8708135A1 (en) | 1987-10-16 |
| NO169586C (en) | 1992-07-15 |
| GR852364B (en) | 1985-12-13 |
| DK440885A (en) | 1986-03-29 |
| CA1291137C (en) | 1991-10-22 |
| KR930001404B1 (en) | 1993-02-27 |
| AU574842B2 (en) | 1988-07-14 |
| ES554067A0 (en) | 1987-11-01 |
| IE66677B1 (en) | 1996-01-24 |
| ES8703148A1 (en) | 1987-02-16 |
| ES8800201A1 (en) | 1987-11-01 |
| NO853833L (en) | 1986-04-01 |
| IE852384L (en) | 1986-03-28 |
| AU4794885A (en) | 1986-04-10 |
| IL76511A (en) | 1990-06-10 |
| KR860002497A (en) | 1986-04-26 |
| NZ213629A (en) | 1989-07-27 |
| FI853415L (en) | 1986-03-29 |
| PT81209A (en) | 1985-10-01 |
| ES547385A0 (en) | 1987-02-16 |
| NO169586B (en) | 1992-04-06 |
| FI853415A0 (en) | 1985-09-06 |
| ES554068A0 (en) | 1987-10-16 |
| DK440885D0 (en) | 1985-09-27 |
| HU194210B (en) | 1988-01-28 |
| PT81209B (en) | 1988-01-22 |
| ZA857477B (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4707486A (en) | Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use | |
| FI83954C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful asymmetric 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid esters | |
| FI79700B (en) | FRUIT PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV NYA, PHARMACEUTICAL FORM OF DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES. | |
| Meguro et al. | New 1, 4-dihydropyridine derivatives with potent and long-lasting hypotensive effect | |
| KR920005742B1 (en) | Process for the preparation of pharmaceutically useful dihydropyridinyl dicanboxylate amide and esters | |
| US4994461A (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US4975440A (en) | Optically-active 1,4-dihydropyridine | |
| FI83957C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA DIARYLFOERENINGAR. | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| US4321384A (en) | Antihypertensive agents | |
| US4814455A (en) | Dihydro-3,5-dicarboxylates | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6289662A (en) | 1,4-dihydropyridine derivative | |
| JPS62226960A (en) | Monocyclic esters, processes for their preparation and medicaments containing these esters for the treatment and prevention of hypertension, coronary heart disease, peripheral and cerebral circulation disorders and/or diseases due to increased water- or sodium retention. | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6352031B2 (en) | ||
| JP2664941B2 (en) | 1,4-dihydropyridine compound | |
| EP0107293A2 (en) | Dihydropyridines | |
| EP0370821B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| FI80678C (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMSTATION OF A THERAPEUTIC ANALYZTER ESTER AV 1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETHYL-3- (ALCOXY CARBONYL ELLER ELCOXYLOXYCARBONYL) -4-SUBSTITUTES PHENYL) PYRIDIN-5-CARBOXY | |
| NZ226717A (en) | Substituted pyrrolidine-alkyl 1,4-dihydropyridine carboxylate derivatives and medicaments | |
| JPH0155268B2 (en) | ||
| EP0216542A1 (en) | Dihydropyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH |