FI83782C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83782C FI83782C FI861934A FI861934A FI83782C FI 83782 C FI83782 C FI 83782C FI 861934 A FI861934 A FI 861934A FI 861934 A FI861934 A FI 861934A FI 83782 C FI83782 C FI 83782C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- mmol
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QGWQUVBGUUQJHY-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)thiophen-3-yl]oxyheptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C=2OCCN=2)=C1 QGWQUVBGUUQJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- YWOCPLCLKUUPHB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C(=O)NCCO)=C1 YWOCPLCLKUUPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AINVMTPHDUDZJT-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloroheptyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCCCCl)ON=1 AINVMTPHDUDZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 4,5-dihydro-2-oxazolyl Chemical group 0.000 description 4
- GNADIFGDFHOHCW-UHFFFAOYSA-N 5-(7-iodoheptyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(CCCCCCCI)ON=1 GNADIFGDFHOHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- JXLNWXSFQZMWPP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)S1 JXLNWXSFQZMWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PJSULAFUXXSACP-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)thiophen-2-yl]oxyheptyl]-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)S1 PJSULAFUXXSACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMTXHEGYSNJUKC-UHFFFAOYSA-N CC1(NOC=C1)CCCCCCCOC=1C=C(SC1)C(=O)O Chemical compound CC1(NOC=C1)CCCCCCCOC=1C=C(SC1)C(=O)O WMTXHEGYSNJUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CS1 FWHWSIDEKGSJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHLNLJATUHVCJE-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxamide Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(=O)NCCO)S1 VHLNLJATUHVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJHNJCILMMRIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6-iodohexane Chemical compound ClCCCCCCI QTJHNJCILMMRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVSDAMUJGWUUJU-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CSC(C(O)=O)=C1 IVSDAMUJGWUUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CS1 FFIUBSLJPHJUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWVCVIGPNKPAT-UHFFFAOYSA-N 5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)S1 WBWVCVIGPNKPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGOFUSLKGXRBX-UHFFFAOYSA-N 5-[7-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)thiophen-3-yl]oxyheptyl]-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound O1C(=NCC1)C=1SC=C(C=1)OCCCCCCCC1=CC(=NO1)OC OPGOFUSLKGXRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001018147 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N Methyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CS1 PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033060 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LQOXZBKAAJDINZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC(OCCCCCCCC=2ON=C(C)C=2)=C1 LQOXZBKAAJDINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIHGEOLKYTUCP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[7-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)heptoxy]thiophene-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CC=C1OCCCCCCCC1=CC(C)=NO1 VKIHGEOLKYTUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 83782
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla substituerande isoxazolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia, joilla on kaava (I)
Rl ^!^^>-(CH2)n-0-A (I) jossa Ri on alempi alkyyli, n on kokonaisluku 6, 7 tai 8, A on ryhmä, jonka yleiskaava on
"’ΤΗΊ TVO
s/ 'o/ (II) tai (III) ja R2 on vety, metyyli, kloori tai bromi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä parhaana pidetyssä ryhmässä Ri on metyyli tai etyyli, jolloin erityisen hyvänä pidetään metyyliä. R2 on parhaiten vety ja n on parhaiten luku 7 .
2 83782
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden eräässä erityisen hyvänä pidetyssä ryhmässä A on kaavan II mukainen 5_(4,5_dihydro-2-oksatsolyyli)-tienyyliryhmä, joka on rikkiatomiin nähden liittynyt alfa-asemassa isoksatso-lyyli-alkyylioksiryhmään.
Yksittäisiä, erityisen hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat 5_(7_(5_(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksi-heptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ja 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-4-tienyyli)oksiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli.
Yleiskaavan I mukaisia isoksatsolijohdoksia voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että yleiskaavan IV mukainen yhdiste lNVirV(CH'2)n'"0""B · N~0
H
jossa * R1 j a n tarkoittavat samaa kuin edellä, B on ryhmä, jonka yleiskaava on : ; R2 o 0.
^-nh_CH2-C H2~ 0H nh“ CHf CH2- OH
Y tai 51 ia R9 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan käsitte-lemällä vettä poistavalla reagenssilla, jolloin muodostuu : : oksatsolirengas.
li 3 83782
Keksinnön mukainen reaktio voi tapahtua inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Jos reaktio suoritetaan liuottimen läsnäollessa, tällaisiksi sopivat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksylseni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, klooribentseeni, metyleenikloridi, hiilitetrakloridi, eetterit, kuten dioksaanr, tetrahydrofuraani, dimetyyli-formamidi ja vastaavat, tai tällaisten liuottimien seokset. V/että poistavina aineina tulevat tällöin kysymykseen tällaisessa syklisoinnissa tavallisesti köytetyt reagenssit, esimerkiksi fosforioksikloridi, fosforipentakloridi, tionyy1ikloridi ja vastaavat.
Vettä poistavaa reagenssia voidaan käyttää ekvivalentti määrä tai pieni ylimäärä, esimerkiksi 1,1 - 3 moolia yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen moolia kohti. Reaktio tapahtuu -20 - +10°C:ssa, parhaiten -5 - +5°C:ssa.
Keksinnön mukaisen menetelmän eräässä erityisen hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa syklisoidaan yleiskaavan IV mukaiset yhdisteet ilman mitään erityistä liuotinta käsittelemälJä ylimäärällä nestemäistä, vettä poistavaa reagenssia, joka tässä tapauksessa toimii samalla myös liuottimena -30 - +10°C:ssa, parhaiten -5 - +5°C:ssa, erityisen suosi tel lust i jäähauteessa noin 0°C:ssa.
Tähän tarkoitukseen sopivia reagensseja ovat jälleen fosforioksikloridi tai tionyylikloridi, jolloin erityisen ; edulliseksi on osoittautunut tionyylikloridin käyttäminen.
*- Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yleiskaavan IV mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tunnetuista tuotteista. Erityisesti ne voidaan syntetisoida seuraavan reaktiokaavion mukai- : : : sesti ja esimerkeissä annettujen yksityiskohtaisten *. tietojen mukaisesti,
Seuraavassa reaktiokaaviossa R^ ja n tarkoittavat 4 83782 samaa kuin kaavassa I. Reaktiokaaviossa annetun reaktio-järjestyksen mukaisesti voidaan syntetisoida sekä yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa B on kaavan V mukainen yhdiste että myös yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa B on kaavan VI mukainen ryhmä. Vastaavasti reaktiokaavion kaavoissa X, XI, Xlla ja XIII on hydroksi- tai isoksatsolyyli-alkyylioksiryhmä joko alfa- tai be ta-asemassa, ja mikäli tämä on alfa-asemassa, mahdollisesti läsnäoleva ryhmä on beta-asemassa sitoutunut tienyyliryhmään.
5 83782 R eakt iokaavio 8,T>'"3
R, N-0X
2±r\ ° w lb' /— C - OH j > BuLi i 2. JiCHj^Cl HO R1
X II V(CHjn-CI
I (R2*h,CH3) N-c/ I * J sm
Ro 1 Na J
\- ° Rlsr^\
iyi -°CH3 ί V(CH2)n- J
HO
XT (R^-H/CHj) EX
R,r\ ^X^-0"3 T V(CH )n-0/ . TytCH^-O7 2 S02Cl2/Et3N N^./ 2 - . . .Bl/K-CO-
Xlla (R2=H,CH3) 2' 2 3 ΧΠ b (R?-Cl , Br) : ^-oh ; xy°+-
ΣΗ (Rj-H.CHj.C^BrJ
; 1. soci2
,, 2 NHj-CHj-CHj-OH
U (Rv».alkyyli) (R2 = H/CH3iCI,Br) 6 83782
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on infektion-vastainen, erityisesti selvä virustenvastainen vaikutus. Nämä arvokkaat farmakologiset ominaisuudet voidaan määrittää in vitro ia in vivo käyttämällä standardi-menetelmiä. Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on tällöin huomattava vaikutus erityisesti erityyppisiä enteroviruksia, pikornaviruksia ja nuhaviruksia vastaan ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää ihmislääketieteessä virussairauksien hoitamiseen ja profylaksiaan.
Antiviraalisten ominaisuuksien tutkimuksessa käytettiin seuraavia testimenetelmiä:
Laakeapohjäisissä mikrotiitterilevyissä sarjalaimennettiin kolmasti tutkittavien aineiden liuokset MEM-alustalla (minimum essential medium). Kunkin MEM-alustalla olevan viruslaimennuksen ja MEM-alustasca olevan solususpension yhtä suuriin tilavuuksiin lisättiin 15 % FCS-seerumia (vasikansikiön veriseerumi). Tällöin valittiin solukon-sentraatio siten, että 1-2 päivän kuluttua muodostuu yhtenäinen solukenttä. Viruslaimennukset säädetään siten, että estoainetta lisäämättä saadaan täydellinen sytopaattinen vaikutus 3 - 4 päivän kuluttua. Kontrolleina oli mukana soluja ( solukontrol 1 i ) , soluja virusten : ' kanssa (viruskontrolli) ja soluja testattavien aineiden : kanssa eri konsentraatioissa (toksisuuskontrolli) .
• Pienimpänä toksisena konsentraationa (MTK) saatiin . .·. aineen se konsent raatio, jossa havaittiin vielä pienempi · solutiheys kuin solukontrollissa.
Testattavat aineet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin, laimennettiin MEM-alustaan ja suspendoitiin hyvin ·.· ’ ultraäänen avulla.
.··. Keksinnön mukaisista yhdisteistä tutkittiin niiden 7 83782 antiviraalinen vaikutus tyypillisenä poikkileikkauksena Bl.-55-tyyppisillä nuhaviruksilla, B-9-tyyppisillä Echo-viruksilla ja tyypin 2 polioviruksilla. Näille saatiin pienin estokonstraatio (MHK, pg/ml).
Tässä standardimenetelmänä tunnetussa virusten estotes-tissä saatiin yleiskaavan I mukaisille yhdisteille, kuten esimerkiksi 5-(7-(5-(4,5-d.i hydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyli)oksiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolille (yhdiste A) tai 5-( 7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-4-tienyyli)ok-siheptyy1i )-3-metyy1i-isoksatsoli1le (yhdiste B) taulukossa 1 annetut MHK-arvot.
Taulukko 1
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden virustenvastainen vaikutus in vitro
Orqanismi Pienin estokonsetnraatio (MHK, ug/ml)
Serotyyppi Yhdiste A Yhdiste B
Rhino, tyyppi 3 0,03 0,1 16 0,3 1,0 ·!' 26 0,3 1,0 32 1,0 3,0 37 0,03 0,03 40 0,1 1,0 55 0,3 0,3
Echo, tyyppi B-9 0,03 1,0
Polio, tyyppi 2 0,1 1,0 MTK1 10 10 1 Pienin toksinen konsentraatio
Tavallisiin yhdisteisiin, joilla on antiviraalisia ominaisuuksia, verrattuna keksinnön mukaisilla yhdisteillä 8 83782 on etuna paremmat lipofiiliset ominaisuudet, jotka mahdollistavat veri-aivoesteen ylittämisen.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät niitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen applikointiin sopivien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa. Näitä ovat esimerkiksi farmaseuttisesti vaarattomat liuottimet, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleneiglykoli, vaseliini ja vastaavat. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina ja vastaavina; puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi voiteina tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina.
Ne on mahdollisesti steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabilointi- tai emulgointiaineita, osmoottista painetta muuttavia suoloja ja vastaavia.
Erityisesti voivat farmaseuttiset preparaatit sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä muiden -] terapeuttisesti arvokkaiden aineiden, esimerkiksi muiden tulehdustenvastaisen tai virusten vastaisten tehoaineiden kanssa. Näiden kanssa voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet, esimerkiksi yhdessä edellä annettujen apu- ju/tai kanLaja-aineiden kanssa, formuloida yhdis-telmäpreparaateiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä: Esimerkki 1: 5-(7-(5-(4.5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksi- heptyyli)- 3-met\yli-isoksatsoli li ? 83782 0,60 g (1,64 millimoolia) N-(2-hydroksietyyli)-5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tiofeenikar-boksyylihappoamidia (II/) lisätään 2,5 ml:aan tionyyli-kloridia 0°C:ssa, sekoitetaan 15 minuuttia 0°C;ssa ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaatti 1 i uoksen ja etyyliasetaatin kesken. Uutetaan vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Puhdistamaton tuote (0,52 q kellertäviä kiteitä) puhdistetaan py1väskromatograafisesti (1:35, piihappogeeli 60, raekoko 0,040-0,063; eluointiaine: etyyliasetaattispetrolieetteri = 3:1).
Saanto: 0,29 g värittömiä kiteitä (50,7 % teoreettisesta) Sp. = 69 - 70°C (di-isopropyylieetteri) Lähtömateriaali voidaan valmistaa seuraavasti: 5- (7-klooriheptyyli)-3-metvvli-isoksatsoli (Vili) 21,0 g (0,216 moolia) 3,5-dimetyyli-isoksatsaliä; (VII, valmistus: C. Kashima et ai., Bul1.Chem.Soc.Jap.
46, 310, 1973) liuotetaan 200 ml:aan absoluuttista :· tetrahdyrofuraania, liuos jäähdytetään -80°C:een ja tässä lämpötilassa tiputetaan 40 minuutin sisällä 160 ml n-butyy1l1ltiumia (1,5 m liuos n-heksanissa, 0,216 moolia). Sexoitetaan vielä 15 minuuttia alle -75°C lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisätään tipottain liuokseen, jossa 53,5 g (0,217 moolia) 1-jodi- 6- klooriheksaania (valmistus: W.F.Huber, J.Am.Chem.Sqc. 73, 2730, 1951) 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu- *·“- raania siten, että lämpötila ei ylitä -60°C. Lisäyksen jälkeen sekoitetaan vielä 15 minuuttia -60°C:ssa ja annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
Reaktioseos jaetaan metyleenikloridin ja 0,2 n suolahapon 10 83782 kesken, vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa metyleeni-kloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote (noin 45 g) tislataan erittäin kuulakolonnissa (ilmahauteen lämpötila 80°C/U,2 mbar).
Saanto: 26,9 g, kellertävä öljy.
5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappo-metyyliesteri (Xlla) 9,3 g (43,1 millimoolia) 5-(7-klooriheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolia ja 7,12 g (47,4 millimoolia) natriumjodidia kuumennetaan 24 tuntia refluksoiden 60 ml:ssa absoluuttista asetonia. Sen jälkeen jäähdytetään, saostunut NaCl erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä asetonia ja suodokseen lisätään 7,16 g (45,3 millimoolia) 5-hyd-roksi-2-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteriä (XI) ja 13,1 g (94,8 millimoolia) kaliumkarbonaattia. Kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden, .jäähdytetään ja suurin osa haihdutetaan. Jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään pienellä määrällä kyllästettyä natriumvetysulfiittiliuosta, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
- " Raakatuote (11,9 g; 82 % teoreettisesta) kiteytetään ____ uudelleen di-isopropyylieetteristä.
Saanto: 5,2 g vaalean roosanvärisiä kiteitä (35;5 % teoreettisesta) · 5p. = 55-56°C (di-isopropyylieetteri) 5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappo (XIII) - - 0,98 g (2,90 millimoolia) 5-(7-(3-metyy 1 i-4-isoksatso- il 11 83782 lyyli)heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappometyyli-estariä kuumennetaan refluksoiden seoksessa, jossa on 6 ml etanolia ja 4 ml vettä, ja tähän liuokseen lisätään tipottain 10 minuutin kuluessa 0,18 g (3,19 millimoolia) kaliumhydroksidia liuotettuna seokseen, jossa on 6 ml vettä ja 4 ml etanolia. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 2,5 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen suurin osa haihdutetaan, jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi tehdään happameksi pH-arvoon 1,5 2 n suolahapolla. Uutetaan kolme kertaa yhteensä 80 ml:lla eetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 0,90 g värittömiä kiteitä (95,8 % teoreettisesta) Sp. = 96-97°C (di-isopropyylieetteri) N-(2-hydroksietyyli)-5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi (IV) 2 ml tionyylikloridia lisätään hitaasti tipottain samalla jäähdyttäen ja sekoittaen 0,81 g:aan (2,51 millimoolia) 5-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)heptyyli-oksi )-2-1iofeenikärboksyylihappoa, jolloin muodostuu kirkas liuos. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 6 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja 15°C lämpötilassa lisätään tipottain liuos, jossa on 0,34 g (5,51 millimoolia) etanoliamiinia 5 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, haihdutetaan vähän ja jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kerran pienellä määrällä etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 0,81 g kellertäviä kiteitä (88,2 % teoreettisesta) Sp. = 107-10°C (asetonitriili) 12 83782
Esimerkki 2: 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsoLyyli)-4-tienyyli)oksi-heptyyli)-3-metoksi-isoksatsoli 2,06 g (5,62 miJlimoolia) N-(2-hydroksietyyli)-4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappoamidia (IV) lisätään 5 ml:aan tionyylikloridia 0°C:ssa, sekoitetaan 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjössä lämmittämättä. Jäännös jaetaan kyllästetyn natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Uutetaan vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Raakaöljy puhdistetaan py1väskromatograafisesti (1:40, piihappogeeli 6U, raekoko 0,040 - 0,063; eluointiaine: etyy1ia setaa11i : petro 1ieetteri = 3:1).
Saanto: 0,52 g kellertäviä kiteitä (26,5 % teoreettisesta) Sp. = 67 - 68°C (di-isopropyylieetteri).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 4-hydroksi-2-tiofeenikarboksyylihappometyyliesteri (XI) 50,0 g (0,347 moolia) 4-hydroksi-2-tiofeenikarboksyyli-happoa ja 58,3 g (0,694 moolia) natriumbikarbonaattia 990 ml:ssa absoluuttista 2-butanonia kuumennetaan typen alla kiehuttaen ja lisätään tipottain 43,7 g (0,347 moolia) dimetyy1isulfaattia 20 minuutin aikana. Kuumennetaan vielä 2,5 tuntia refluksoiden. Tämän :: jälkeen haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan kyliäs- : tetyn natriumbikarbonaatti liuoksen ja eetterin kesken.
Vesi faasi uutetaan vielä viisi kertaa käyttämällä kulloinkin 80 mi eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit 13 83782 kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 49,6 g kellertäviä kiteitä (90 ?ό)
Sp. = 84 - 85°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri) 5-(7-.iodiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsoli (IX) 16,66 q (77,23 millimoolia) 5-(7-klooriheptyy1i )-3-metyyli-isoksatsolia (VIII) ja 12,75 g (85,06 millimoolia) natriumjodidia NaJ kuumennetaan refluksoiden 110 ml:ssa vedetöntä asetonia. 7 tunnin kuluttua on ^H-NMR:n perusteella reagoinut noin 85 ¾ ja 22 tunnin kuluttua noin 89 %. 27 tunnin kuluttua haihdutetaan ja jaetaan dikloorimetaanin ja veden kesken (lisäämällä muutama ml 2 n suolahappoa). Vesifaasi ravistellaan vielä yhteensä 250 ml:n kanssa dikloorimetaania ja orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati1la ja haihdutetaan. Saanto: 22,95 g ruskeaa nestettä (96,7 % teoreettisesta) 4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappometyyliesteri (Xlla) 6,42 g (40,60 millimoolia) 4-hydroksi-2-tiofeenikar-boksyylihappometyyliesteriä (XI) ja 11,88 g (38,67 millimoolia) 5-(7-jodiheptyyli)-3-metyy1i-isoksatsolia (IX) sekä 5,34 g (40,60 millimoolia) kaliumkarbonaattia (K^COj) 130 ml:ssa vedetöntä asetonia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden. Seisotetaan yön yli, minkä jälkeen haihdutetaan, jaetaan 2 n natriumhydroksidin ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan useita kertoja yhteensä 150 ml:lla eetteriä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumculfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 12,56 g keltaisia kiteitä (96,3 % teoreettisesta) Sp. = 58-60°C
14 83782 4-(7-(3-metyyli-3-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tio-feenikarboksyylihappo (XIII) 11,34 g (33,61 millimoolia) 4-(7-(3-metyyli-5-isoksatso-lyyli)-heptyylioKsi)-2-tiofeenikarboksyylihappometyyli-esteriä kuumennetaan refluksoiden seoksessa, jossa on 95 ml etanolia ja 45 ml vettä, ja tähän liuokseen lisätään tipottain 2,18 g (38,9 millimoolia) kaliumhydroksidia liuotettuna seokseen, jossa on 70 ml vettä ja 46 ml etanolia. Kuumennetaan refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen jäähdytetään, haihdutetaan, jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja vesifaasi uutetaan useita kertoja eetterillä sen jälkeen, kun se on tehty happameksi pH-arvoon 1 2n suolahapolla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatti/aktiivihiilellä ja haihdutetaan. Saanto: 0,28 g keltaisia kiteitä (85,6 S teoreettisesta) Raakatuote voidaan sen jälkeen käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa tai kiteyttää uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan värittömiä kiteitä.
Sp. 110-13°C
N-(2-hydroksietyyli)-4-(7-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoamidi (IV)
Noin 15 ml tionyylikloridia lisätään 0°C:sas 5,3 g:aan (16,44 millimoolia) 4-(7-(3-metyy1i-5-isoksatsolyy1i)-heptyylioksi)-2-tiofeenikarboksyylihappoa ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Erotetaan imulla vesipumpun tyhjössä, minkä jälkeen jäännös otetaan 40 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania ja lisätään tipottain ja jäähdyttäen liuos, jossa on 2,2 g (36,09 millimoolia) ____: etanoliamiinia 40 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania.
..· Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytetään, jaetaan veden ja dikloorimetaanin kesken, jolloin faasien erottamista helpotetaan lisäämällä hieman 2n suolahappoa. Kummankin faasin takaisinravistelun 15 83782 jälkeen orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatti/ak-tiiv/ihiilellä ja haihdutetaan.
Saanto: 5,74 g ruskeita kiteitä (95,6 % teoreettisesta)
Sp. 56-57°C (raakatuote, jota voidaan ilman saantotappiota käyttää suoraan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseen ).
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja isoksatsolijohdoksia, joilla on kaava (I) Rl ^ V-(CH2)n-0-A (I) \C> jossa Ri on alempi alkyyli, n on kokonaisluku 6, 7 tai 8, A on ryhmä, jonka yleiskaava on XK) TK) (II) tai (III) ja R2 on vety, metyyli, kloori tai bromi, tunnettu siitä, että yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste Ri ^-(CH2)n-0-B (IV) o' jossa Ri ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, B on ryhmä, jonka yleiskaava on R2 tj \_____\ O y— c-nh-ch2-ch2-oh g y— c-nh-ch2-ch2-oh (v) tai (VI) li 83782 ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, syklisoidaan käsittelemällä vettä poistavalla reagenssi11 a, jolloin muodostuu oksatsoli-rengas.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(7-(5-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-tienyyli)oksiheptyyli)-3-metyy1i-isoksatso1i.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(7-(2-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-4-tienyyli)oksiheptyy1i)-3-metyy1i-isoksatsoli. 18 83782
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT149385 | 1985-05-17 | ||
| AT149385 | 1985-05-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861934A0 FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| FI861934L FI861934L (fi) | 1986-11-18 |
| FI83782B FI83782B (fi) | 1991-05-15 |
| FI83782C true FI83782C (fi) | 1991-08-26 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861934A FI83782C (fi) | 1985-05-17 | 1986-05-09 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (fi) |
| EP (1) | EP0211157B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (fi) |
| KR (1) | KR930006776B1 (fi) |
| AT (1) | ATE59647T1 (fi) |
| AU (1) | AU588315B2 (fi) |
| CA (1) | CA1271481A (fi) |
| CS (1) | CS254349B2 (fi) |
| DD (1) | DD258812A1 (fi) |
| DE (1) | DE3676378D1 (fi) |
| DK (1) | DK167679B1 (fi) |
| ES (1) | ES8801805A1 (fi) |
| FI (1) | FI83782C (fi) |
| HU (1) | HU197003B (fi) |
| NO (1) | NO164352C (fi) |
| NZ (1) | NZ216125A (fi) |
| SG (1) | SG43191G (fi) |
| SU (1) | SU1493106A3 (fi) |
| UA (1) | UA5548A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA863652B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| ATE365734T1 (de) * | 1997-11-07 | 2007-07-15 | Basf Ag | Herbizide furanyl- und thienyloxyazine |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1986
- 1986-05-09 FI FI861934A patent/FI83782C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 NZ NZ216125A patent/NZ216125A/xx unknown
- 1986-05-13 DD DD86290190A patent/DD258812A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-13 CA CA000508965A patent/CA1271481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 DE DE8686106529T patent/DE3676378D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-14 AT AT86106529T patent/ATE59647T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-14 EP EP86106529A patent/EP0211157B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-14 NO NO861923A patent/NO164352C/no unknown
- 1986-05-15 KR KR1019860003792A patent/KR930006776B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-16 ZA ZA863652A patent/ZA863652B/xx unknown
- 1986-05-16 ES ES555030A patent/ES8801805A1/es not_active Expired
- 1986-05-16 UA UA4027501A patent/UA5548A1/uk unknown
- 1986-05-16 AU AU57508/86A patent/AU588315B2/en not_active Ceased
- 1986-05-16 JP JP61110975A patent/JPH0680059B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-16 CS CS863572A patent/CS254349B2/cs unknown
- 1986-05-16 SU SU864027501A patent/SU1493106A3/ru active
- 1986-05-16 HU HU862078A patent/HU197003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 DK DK228086A patent/DK167679B1/da not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 SG SG43191A patent/SG43191G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK167679B1 (da) | 1993-12-06 |
| US4812472A (en) | 1989-03-14 |
| EP0211157A1 (de) | 1987-02-25 |
| ES8801805A1 (es) | 1987-07-16 |
| SG43191G (en) | 1991-08-23 |
| KR860009011A (ko) | 1986-12-19 |
| NO861923L (no) | 1986-11-18 |
| DK228086A (da) | 1986-11-18 |
| NO164352C (no) | 1990-09-26 |
| ZA863652B (en) | 1987-01-28 |
| FI83782B (fi) | 1991-05-15 |
| UA5548A1 (uk) | 1994-12-28 |
| HU197003B (en) | 1989-02-28 |
| DD258812A1 (de) | 1988-08-03 |
| FI861934L (fi) | 1986-11-18 |
| JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
| CS254349B2 (en) | 1988-01-15 |
| SU1493106A3 (ru) | 1989-07-07 |
| KR930006776B1 (ko) | 1993-07-23 |
| CA1271481A (en) | 1990-07-10 |
| AU5750886A (en) | 1986-11-20 |
| JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| NZ216125A (en) | 1988-10-28 |
| ES555030A0 (es) | 1987-07-16 |
| HUT43594A (en) | 1987-11-30 |
| DE3676378D1 (de) | 1991-02-07 |
| EP0211157B1 (de) | 1991-01-02 |
| FI861934A0 (fi) | 1986-05-09 |
| AU588315B2 (en) | 1989-09-14 |
| ATE59647T1 (de) | 1991-01-15 |
| NO164352B (no) | 1990-06-18 |
| DK228086D0 (da) | 1986-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2183632C2 (ru) | Антагонисты эндотелина: n-[[2'-[[(4,5-диметил-3-изоксазолил)амино]сульфонил]-4-(2-оксазолил)[1,1'- бифенил]-2-ил]метил]-n,3,3-триметилбутанамид и n-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-[(3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил ]-4'-(2-оксазолил)[1,1'-бифенил]-2-сульфонамид и их соли | |
| SU1528321A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5395839A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US5786355A (en) | 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| JP5640002B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド | |
| CS208798B2 (en) | Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid | |
| CN116514779B (zh) | 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0238202A2 (en) | Glycerol derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| JP3101677B2 (ja) | ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬 | |
| FI83782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerande isoxazolderivat. | |
| CN102367239B (zh) | 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 | |
| EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| RU2737085C2 (ru) | Новое соединение 2,4,6-тризамещенного s-триазина, способ его получения и его применение | |
| DK163580B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexancarboxylsyrederivater | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| US4923870A (en) | 2-Carbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxygenzoyl)piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them | |
| DK153942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater | |
| FI61187B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitumoera 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalaktitolderivat | |
| FI90866C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 4-/2-(imidatsol-1-yyli)etyylitio/bentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| CS268697B2 (en) | Method of new isoxale derivatives production | |
| KR100245957B1 (ko) | (-)-(3r)-3-메틸-4-(4-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일)페녹시)부티르산 세포부착 저해제 | |
| JPS63250374A (ja) | 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |