FI83775B

FI83775B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazepinderivat.

Info

Publication number: FI83775B
Application number: FI865056A
Authority: FI
Inventors: Jagabandhu Das; David Mack Floyd; John Krapcho
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1985-12-12
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1991-05-15
Also published as: CZ915486A3; CA1271748C; HUT43572A; DK163731C; CN86108530A; FI865056A7; HU196760B; DE3688788T2; IE863224L; IL95607A0; DK595686D0; NO865012D0; AU591726B2; EP0229329A1; CZ278686B6; DE3688788D1; PL262928A1; NO865012L; KR900001177B1; CA1294617C

Description

1 83775

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bents-atsepiini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsatsepiini-johdannaisten 10 «o su.

*. j, (I) 4 I Λ> R1

<CH,I

I 2 n 15

Rj R3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R ja Rx ovat kumpikin vety tai C1.4-alkyyli tai R on vety ja Rx on C1.4-alkyyli, C2_4-20 alkenyyli, C2_4-alkynyyli, fenyyli tai fenyyli-C^-alkyy-li; R2 ja R3 ovat kumpikin C1.4-alkyyli; R4 ja Rs ovat kumpikin riippumattomasti vety, halogeeni, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai trifluorimetyyli; ja n on 2 tai 3.

Seuraavassa on määritelty eri termejä, joita käy-25 tetään tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen bentsat-sepiinien kuvaamiseen. Nämä määritelmät koskevat termejä käytettäessä niitä koko tekstissä (jollei niitä ole muulla tavalla rajattu tietyissä erikoistapauksissa) joko yksinään tai osana suurempaa ryhmää.

30 Termit "alkyyli" ja "alkoksi" tarkoittavat sekä suoria että haarautuneita ketjuryhmiä.

Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.

Termit "alkenyyli" ja "alkynyyli" tarkoittavat se-35 kä suoria että haarautuneita ketjuryhmiä.

2 83775

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Nämä happoadditiosuolat tarjoavat usein hyödyllisen keinon tuotteiden eristämiseksi reaktioseoksista muodos-5 tamalla suola väliaineessa, jossa se on liukenematon. Vapaa emäs voidaan sitten saada neutraloimalla esim. emäksellä, kuten natriumhydroksidilla. Mikä tahansa muu suola voidaan sitten muodostaa vapaasta emäksestä ja sopivasta epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta. Kuvaavia ovat 10 hydrohalogenidit, erityisesti hydrokloridi ja hydrobromi-di, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, boraatti, asetaatti, tartraatti, maleaatti, sitraatti, sukkinaatti, bentsoaat-ti, askorbaatti, salisylaatti, metaanisulfonaatti, bent-seenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti ja vastaavat.

15 Hiiliatomit 3- ja 4-asemissa kaavan I mukaisen yh disteen bentsatsepiiniytimessä ovat asymmetrisiä hiili-atomeja. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat täten enantio-meerien ja diastereomeerien muodossa ja niiden raseemisinä seoksina; ne kaikki kuuluvat tämän keksinnön piiriin. 20 On uskottu, että ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on d-cis-konfiguraatio, ovat tehokkaimpia ja siten edullisia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat hyödyllisiä sydän-veri-25 suonisairauksien lääkeaineina. Nämä yhdisteet toimivat verisuonia laajentavina aineina ja ne ovat erityisen hyödyllisiä verenpainetta alentavina aineina.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden yllättäviä ja arvokkaita ominaisuuksia on näytetty toteen farmakologisil-30 la kokeilla.

1. Kudoskylvyssä pidettiin pala kaniinin aorttaa, jota kontraktoitiin depolarisoivalla kaliumliuoksella, Testattavaa yhdistettä lisättiin liuokseen ja 50 %:n relaksaatioon tarvittava pitoisuus (IC50) määritettiin. Tä-35 mä koe antaa kuvan kalsiumantagonistisesta vaikutuksesta.

Saatiin seuraavat tulokset: a _oc„3 $3775 &β·

5 I

(fH2)2 n(ch3)2

Yhdiste_X3_x2_x3 _ 0

II

10 diltiazem S CH3-C-0- H

SQ 32 002 CH2 CH3- 6-CF3 SQ 31 828 CH2 CH2=CH-CH2- 6-CF3

Yhdiste_IC50_ diltiazem 1,050 15 SQ 32 002 14 SQ 31 828 77

Tulokset osoittavat, että SQ 32 002 on 73 kertaa tehokkaampi ja SQ 31 828 13 kertaa tehokkaampi kuin dil-20 tiazem kalsiumantagonistina.

2. Viiden rotan ryhmille, joilla oli korkea verenpaine, annettiin oraalisesti syöttöletkun avulla testattavia yhdisteitä. Tämä koe kuvaa yhdisteiden verenpainetta alentavia ominaisuuksia ihmisellä. Päävaltimon veren-25 paine mitattiin 24 tuntia yhdisteen antamisen jälkeen.

Seuraavat numeroarvot kuvaavat suoraan verrannollisesti verenpaineen laskua rottaryhmillä neljän peräkkäisen 6 tunnin jakson aikana.

30 Tunteja yhdisteen antamisen jälkeen

Yhdiste_0-6 6-12 14-18 18-24 diltiazem 6 14 14 14 SQ 32 002 24 23 21 30 SQ 31 828 28 32 30 29 : 35

Tulokset osoittavat, että sekä SQ 32 002 että SQ 32 828 ovat huomattavasti tehokkaampia verenpainetta alentavina yhdisteinä kuin diltiazem.

4 83775

Antamalla seosta, joka sisältää yhtä (tai yhdistelmää) tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä, kohonnutta verenpainetta potevan nisäkkään (esim. ihmisen) verenpaine laskee. Päivittäiset annokset n.

5 0,1 - 100 mg/kg, edullisesti n. 1 - n. 50 mg/kg kehon painoa päivässä, ovat sopivia verenpaineen alentamiseksi, ja ne voidaan antaa yksikköannoksena tai jaettuina annoksina. Aine annetaan edullisesti suun kautta, mutta ruoansulatuskanavan ulkopuolisia, kuten ihonalaisia, lihaksen-10 sisäisiä tai laskimonsisäisiä antotapoja voidaan myös käyttää.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden verisuonia laajentavasta aktiivisuudesta johtuen on uskottu, että tällaiset aineet sen lisäksi, että ne ovat verenpainetta alen-15 tavia aineita, voivat myös olla hyödyllisiä epäsäännöllistä sykettä vastustavina aineina, kurkkutauteja vastustavina aineina, astmaa vastustavina aineina ja sydänli-hasinfarktin rajoittamisessa.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 20 voidaan myös muodostaa yhdistelmiksi virtsan eritystä edistävän aineen tai B-adrenergisen aineen tai suonen painetta muuttavan entsyymiehkäisimen kanssa. Sopivia virtsan eritystä edistäviä aineita ovat virtsan eritystä edistävät tiatsidi-aineet, kuten hydrokloriditiatsidi ja 25 bendroflumetiatsidi, ja sopivia B-adrenergisiä aineita ovat nadololi; sopiva suonenpainetta muuttava entsyymieh-käisin on kaptoprili.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla ensin 2-nitrotolueenin, jolla on kaava II 30 R-t9lN0! 35 reagoida bentsylideenimalonaatin kanssa, jolla on kaava (III) 5 83775 Γο}-"· I 0

1 II

CH=C-(C-OY)2 5 jossa Y on alkyyli.

Reaktio voidaan suorittaa polaarisessa nonprootti-sessa liuottimessa (esim. dimetyyliformamidissa) vahvan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa, ja se antaa 10 tuotteen, jolla on kaava [öVr5 R4-Cq Xch-(c-oy)2 <iv) 15 \X^N02

Kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistys antaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 20 ^R5 i^VCH2-C^ ? (V) R4-K)l CH-(C-0Y)2 25 \/^NH2

Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisellä hyd-rauksella (käyttäen esimerkiksi palladium/hiiltä katalyyttinä) tai käyttäen kemiallista pelkistintä (esim.

30 ferrosulfaattia tai stannokloridia).

Kaavan V mukaisen amiinin käsittely alkalimetalli-alkoksidilla (esim. natriummetoksidilla) ja alkoholilla (esim. metanolilla) antaa vastaavan bentsatsepiinin, jolla on kaava VI / . 35 «4-@^~έ-οϊ (VI)

H

6 83775

Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio vahvan emäksen (esim. litiumdi-isopropyyliamidin tai kaliumheksame-tyylidisilatsidin) kanssa suoritetaan haihtuvassa liuot-timessa, kuten tetrahydrofuraanissa alennetussa lämpöti-5 lassa. Alkylointi saadaan aikaan lisäämällä alkylointiai-

R

i netta (esim. R1-CH-halogenidiyhdistettä), ja se antaa yhdisteen, jolla on kaava 10

15 H

Joissakin tapauksissa alkylointireaktio voi edetä täydellisemmin, jos kaavan VI mukaisen yhdisteen typpi-atomi bentsatsepiiniytimessä on ensin suojattu osallistu- 20 masta reaktioon, esim. käsittelemällä kaavan VI mukaista bentsatsepiiniä emäksellä, kuten natriumhydridillä, jota seuraa reaktio alkoksimetyylibromidin kanssa. Alkylointi-reaktion loppuunsaattamisen jälkeen typpisuojaryhmä poistetaan.

25 Kaavan VII mukaisen yhdisteen valmistaminen kaavan IV mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa valinnaisilla menetelmillä. Kaavan IV mukaisen yhdisteen alkylointi käsittelemällä emäksellä, kuten natriumhydridillä, jota

30 R

i seuraa reaktio alylointiaineen (esim. R1-C-halogenidin) kanssa, antaa yhdisteen, jolla on kaava : >· Θ''5, I ΓΗ-η (VIII) R4i9lN02 \-°Y) 2

O

II

7 83775

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen pelkistys antaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 5 (oj* i /^,CH2-cT /Ch-r2 <ix) R4-K)T \ nh (C-OY) _ wn2 II 2 0 10

Pelkistys voidaan suorittaa käyttäen kemiallista pelkistintä (esim. ferrosulfaattia tai stannokloridia) tai katalyyttistä hydrausta (käyttäen esim. palladium/-hiiltä katalyyttinä).

15 Kaavan IX mukaisen amiinin käsittely alkalimetal- lialkoksidilla (esim. natriummetoksidilla) ja alkoholilla (esim. metanolilla) antaa vastaavan kaavan VII mukaisen bentsatsepiinin.

Kaavan VII mukaisen yhdisteen dekarboksylointi 20 voidaan suorittaa käsittelemällä yhdistettä ylimäärällä litiumjodidia kuumassa pyridiinissä, antamaan isomeerien seos, jolla on kaava 25 f—' * (x) »«-ίοϊ γτ

^0 R1 H

30 cis-isomeeri (xi)

35 R4 JL R

H

trans-isomeeri 8 83775

Edullinen cis-isomeeri on yleensä vallitseva isomeeri, joka on muodostettu edellä esitetyn reaktion aikana. Muutaman vesitipan käyttäminen edellä kuvatussa reaktiossa nostaa cis-isomeerin suhdetta trans-isomeeriin.

5 Isomeerit voidaan erottaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä, kuten kiteyttämistä tai kromatografiaa. Vaihtoehtoisesti reaktiot, joita kuvataan tämän jälkeen, voidaan suorittaa käyttäen diastereomeeristä seosta (kaavojen X ja XI mukaisten yhdisteiden seosta). Isomeerinen 10 seos voidaan erottaa isomeerikomponenteikseen milloin tahansa reaktiosarjän aikana.

Kaavan X tai XI mukaisen yhdisteen käsittely alka-limetallihydridillä (esim. natriumhydridillä) inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa tai dimetyyli-15 sulfoksidissa, jota seuraa reaktio yhdisteen kanssa, jolla on kaava halogeeni- (CH2)n-NR2R3 (XII) 20 antaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava /N-v R2 R3 30 tai vastaavan trans-isomeerin.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden resoloituja enantiomeerejä voidaan valmistaa hydrolysoimalla ensin kaavan VI mukainen yhdiste, jotta saadaan vastaava karboksyylihappo, jolla on kaava

II

9 83775 R4 ~^ί^Τ1θΗ (XIV) 5

H

Hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä kaavan VI mukaista yhdistettä alkalimetallihydr-oksidilla alkoholissa (esim. kaliumhydroksidimetanolis-10 sa).

Kaavan XIV mukainen karboksyylihappo voidaan hajottaa käyttäen kiraalista amiinia. Hapon ja amiinin reaktio sopivassa liuottimessa antaa diastereomeerisiä suoloja, jotka voidaan erottaa käyttäen tavallisia mene-15 telmiä, kuten kiteyttämistä. Puhtaan diastereomeerisen suolan karboksyylihapon regenerointi, jota seuraa este-röinti, antaa halutun kaavan VI mukaisen nonraseemisen muodon. Tämä nonraseeminen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi nonraseemiseksi tuotteeksi 20 kaavojen X ja XI mukaisten välituotteiden nonraseemisten muotojen kautta, käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä.

Lisämenetelmät tässä kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi ovat ilmeisiä alan ammattimiehille. Esimerkiksi ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on alkyy-25 li, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava kaavan X ja XI mukainen yhdiste, jossa R: on alkenyyli tai alkynyyli, ja sitten käsittelemällä yhdistettä alkalimetallihydri-dillä, jota seuraa reaktio kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa.

30 Edullisia jäseniä kaavan I mukaisten bentsatsepii- nien substituenttiryhmistä ovat seuraavat: R ja Rx ovat vety tai R on vety ja Rx on metyyli; n on 2; R2 ja R3 ovat kumpikin metyyli; R4 on halogeeni, ja R5 on p-metoksi.

Seuraavassa esitetyt esimerkit ovat tämän keksin-35 nön erityisiä suoritusmuotoja.

10 83775

Esimerkki 1 (cis) -7-kloori-1 -/2- (dimetyyliamino) etyyli7~1 , 3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-1-oni, monohydrokloridi 5 A) £l~ (5-kloori-2-nitrofenyyli)-1 -(4-metoksi fenyyli) etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyy1iester i

Sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli dimetyyli-p-metoksibentsylideenimalonaattia (40 g, 0,16 moolia) ja 60 %:n dispersio natriumhydridiä (9,6 g, 0,24 moolia) 10 350 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen 2 tunnin aikana liuos, jossa oli 5-kloori-2-nitrotolueenia (30 g, 0,176 moolia) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia ja jäähdytettiin sitten jääetikkahapolla (15,4 ml; 0,26 moo-15 lia). Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä jauhettiin vedessä. Keltainen kiinteä aine suodatettiin ja jauhettiin metanolissa antamaan 50,3 g valkoista kiinteää ainetta; sulamispiste 128,5 - 130,5°C.

B) /2-(2-amino-5-kloorifenyyli)-1-(4-metoksi-20 fenyyli)etyyl47propaanidioiinihappo, dimetyyliesteri

Palautusjäähdytyksen alaiseen seokseen, jossa oli £λ-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyl±7~ propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä (40 g; 95,0 mmoolia) ja hydratoitua ferrosulfaattia (184,5 g; 0,663 moolia) 25 metanoli/vesi-liuoksessa (1;10; 1,21), lisättiin väkevää ammoniumhydroksidia (142,5 ml) 30 minuutin aikana. Reak-tioseosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Etyyliasetaatti ja seliitti lisättiin ja seos suodatettiin seliitin läpi.

30 Suodos jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoho-lista antamaan 28,22 g otsikkoyhdistettä; sulamispiste 114-116 °C.

li ” 83775 C) 7-kloori-1,2,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-karbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli [2-(2-amino-5-kloorifenyyli)-5 1-(4-metoksifenyyli) etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyy- liesteriä (23,2 g,* 59,2 mmoolia) metanolissa (200 ml), lisättiin 25~%:sta natriummetoksidiliuosta metanolissa (16 ml; 69,97 mmoolia). Liuosta palautusjäähdytettiin 3 tuntia argonatmosfäärissä. Reaktioseos jäähdytettiin huo-10 neen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin 200 ml :11a 1N kloo-rivetyhappoa. Valkoinen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 19,5 g otsikkoyhdistettä; sulamispiste 189-190,5°C.

D) 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyy-1 5 li) -4- (4-metoksifenyyli) -3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2mni 25 mmooliin (3 ekviv.) äskettäin valmistettua liuosta, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia tetrahydro-furaanissa (valmistettu lisäämällä 9,6 ml 2,6 M n-butyyli-litiumin liuosta heksaanissa 7,5 ml:aan äskettäin tislattua 20 di-isopropyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°C:ssa), lisättiin 3,0 g 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro- 3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (8,35 mmoolia). 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C:ssa lisättiin 1,5 ml heksametyylifos-25 foritriamidia yhdessä 5,9 g:n kanssa jodimetaania (41,7 mmoolia/ 5 ekviv.). Reaktioseosta sekoitettiin 6 tuntia -78 - 20°C:ssa ja jäähdytettiin sitten 50 ml :11a 1N kloorivetyhappoa. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 50°C:ssa. Kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutet-30 tiin kahdella 50 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kahdella 20 ml:n annoksella kyllästettyä natriumbikarbonaattia ja 20 ml:11a vettä, kuivattiin sitten (magnesiumsulfaatti) ja väkevöi-tiin. Jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä. Eluu-... : 35 tio 25-%:isella etyyliasetaatti/heksaanilla antoi 1,4 g '2 83775 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2-onia valkoisena kiinteänä aineena.

E) (cis)-7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksi-5 fenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2-on i

Seosta, jossa oli 800 mg 7-kloori-1,3,4,5-tetra-hydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2-onia (2,16 mmoolia)ja 1,14 g litiumjodidia (8,56 mmoolia; 4 ekviv.) 20 ml:ssa pyridiiniä, 10 palautusjäähdytettiin 20 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin 200 ml:lla etyyliasetaattia, pestiin sitten neljällä 30 ml:n annoksella 1N kloorivetyhappoa, kahdella 30 ml:n annoksella kyllästettyä kuparisulfaattia ja 30 ml:11a vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja 15 väkevöitiin. Jäännös kuivattiin eetterissä antamaan 400 mg (cis)-7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2-onia valkoisena kiinteänä aineena .

F) (cis)-7-kloori-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7- 20 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1- bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Lietteeseen, jossa oli natriumhydridillä pestyä heksaania (132 mg 50-%:ista natriumhydridiä mineraaliöljyssä; 2,74 mmoolia) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia 25 25°C:ssa, lisättiin 720 mg (cis)-7-kloori-1,3,4,5-tetra-

hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-1-bentsatsepin-2-onia (2,28 mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 25°C:ssa liuos muuttui kirkkaaksi, lisättiin 6,7 ml 1,7 M

2-dimetyyliaminoetyylikloridiliuosta (11,4 mmoolia,* 5 30 ekviv.) tolueenissa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80°C:ssa, jäähdytettiin sitten 25°C:seen ja jäähdytettiin 1N kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 1N natriumhydr-oksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös 35 laimennettiin eetterillä ja sitä käsiteltiin kyllästetyllä li 13 83775 kloorivetyhappoliuoksella eetterissä ja väkevöitiin. Jäännös jauhettiin eetterissä ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin antamaan 780 mg otsikko-yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena,* sulamispiste 5 228° - 231°C.

TLC: piihappogeeli; 10-%:inen metanoli/dikloorimetääni;

Rf = 0,48

Analyysissä laskettu C22H28N2°2C^^e: C 60,36; H 6,82; N 6,40; Cl 16,20 10 Havaittu: C 60,39; H 6,45; N 6,32; Cl 16,40

Esimerkki 2 (cis) -7-kloori-1 -/~2- (dimetyyliamino) etyyli7~3-etvvli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 15 A) 7-kloori-3-etyyli-1 ,3,4,5-tetrahydro_-3- (metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Äskettäin valmistettuun liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia tetrahydrofuraanissa (6 ekvi-20 valenttia; valmistettu lisäämällä 19,2 ml 2,6M n-butyyli-litiumin liuosta heksaanissa 15 ml:aan vastatislattua di-isopropyyliamiinia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania -78°C:ssa), lisättiin 3,0 g (8,35 mmoolia) 7-kloori-1 ,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-25 1-bentsatsepin-2-onia (katso esimerkki 1 C). 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen -78°C:ssa lisättiin 3 rnL heksametyyli-fosforitriamidia yhdessä 13,6 ml:n kanssa jodietaania (suodatettu aluminiumoksidin läpi jodin poistamiseksi).

Seosta sekoitettiin 30 minuuttia (argonatmosfäärissä) 30 -78°C:ssa ja sitten -20°C:ssa (hiilihappojää/hiilitetra- kloridihaude) kuusi päivää. Reaktioseosta jäähdytettiin 1N kloorivetyhapolla (50 ml) ja vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Etyyliasetaattiuut-teet ja tetrahydrofuraani yhdistettiin, pestiin kylläste-. 35 tyllä natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä natriumklo- ridilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuos väkevöitiin 14 83 775 yhdistettynä 0,31 g:n kanssa vasta valmistettua raakaa tuotetta ja flashkromatografoitiin (piihappogeeli/3:1 -heksaani/etyyliasetaatti) antamaan 0,61 g tuotetta.

B) 7-kloori-3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-5 metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Litiumjodidia (0,65 g; 4,84 mmoolia) lisättiin 7-kloori-3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)- 4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oniin (0,47 g; 1,21 mmoolia) pyridiinissä (15 ml) ja vedessä (3 tippaa) 10 ja palautusjäähdytettiin sekoittaen 33 tuntia. Seos jäähdytettiin, liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 1N kloorivetyhapolla (kolme kertaa). Yhdistetyt etyyliase-taattikerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väke-vöitiin antamaan 0,40 g raakaa ainetta. Tämä aine yhdis-15 tettiin toiseen annokseen raakaa tuotetta (0,49 g; puhdasta); flashkromatografiapuhdistus (piihappogeeli/1:1-heksaani/etyyliasetaatti) antoi 0,38 g otsikkoyhdistettä.

C) (cis)-7-kloori-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~ 3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1- 20 bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Lietteeseen, jossa oli esipestyä (heksaani) natrium-hydridiä (n. 50-%:ista mineraaliöljyssä) (0,064 g; 1,34 mmoolia; 1,2 ekv.) kuivassa dimetyyliformamidissa (10 ml), lisättiin 7-kloori-3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-25 metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (370 mg; 1,12 : mmoolia). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 25°C;ssa li sättiin 3,2 ml (5,6 mmoolia) 1,7N N,N-dimetyyli-2-kloori-etyyliamiinia (tolueenissa) ja liuosta kuumennettiin 80°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 1N kloori-30 vetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 50-%:isella natrium- hydroksidi liuoksella , uutettiin etyyliasetaatilla (kaksi kertaa) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäi 0,49 g ruskeata öljyä.

Tämä raaka tuote flashkromatografoitiin (piihappogeeli/3:1-35 heksaani/etyyliasetaatti, sen jälkeen 2:1-heksaani/etyyli-asetaatilla ja 1:1-heksaani/etyyliasetaatilla, sekä li is 83775 etyyliasetaatilla. Ne fraktiot, jotka sisälsivät cis-amiini-tuotetta, liuotettiin eetteriin. Suola saostettiin lisäämällä tiputtaen kloorivedyllä kyllästettyä eetteriliuosta. Saatu valkea kiinteä aine koottiin imusuodattamalla antamaan 5 200 mg; sulamispiste 108-109°C. Otsikkoyhdisteen alempi Rf- trans-isomeeri saatiin samalla tavalla (10 mg), kuten myös cis/trans-seos (50 mg) ja reagoimatonta lähtöainetta (40 mg).

Analyysissä laskettu C23H29C1N2°2*HC^ C 62,56; H 6,95; N 6,36; Cl 16,06 10 Havaittu: C 62,56; H 6,80; N 6,22; Cl 16,00

Esimerkki 3 (cis)-7-kloori-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 15 A) 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)- 1- (metoksimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2- oni

Liuokseen, jossa oli 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-20 2-onia (270 mg; 0,75 mmoolia; katso esimerkki 1 C) dimetyy-liformamidissa (10 ml), jäähdytettynä 0-5°C;ssa jäävesi-hauteessa, lisättiin 50-%:ista natriumhydridiä (72 mg; 1,5 mmoolia). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa lisättiin tiputtaen metoksimetyylibromidia (240 μΐ; 3 25 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin sekoittua 0-5°C:ssa 2 ylimääräistä tuntia. Ylimäärä natriumhydridiä tuhottiin lisäämällä vettä ja saatu seos uutettiin eetterillä. Vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä (kolme kertaa) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsul-30 faatti) ja väkevöitiin. Raaka jäännös flash kromatografoltiin (piihappogeeli/5-20-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 233 mg otsikkoyhdistettä öljynä.

16 83775 B) 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-karbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Suspensioon, jossa oli 50-%:ista natriumhydridiä 5 (48 mg; 1 mmooli) dimetyyliformamidissa (5 ml) jäähdytet tynä 0-5°C:ssa, lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1 -(metoksimetyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (102 mg; 0,25 mmoolia) dimetyyliformamidissa (1 ml).

10 20 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa lisättiin ti poittain alkyylibromidia (360 pl; 4 mmoolia) ja reaktio-seoksen annettiin olla sekoituksenalaisena 2 tuntia lämpötilassa 0°C:sta huoneen lämpötilaan. Ylimäärä natriumhydridiä tuhottiin vedellä ja seos uutettiin eetterillä.

15 Vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä (kaksi kertaa), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesium-sulfaatti) ja väkevöitiin. Raaka jäännös jauhettiin hek-saanissa (20 ml) antamaan 93 mg valkoista, kiteistä ot-sikkoyhdistettä. /Emäliuos sisälsi 1isätuotteen7.

20 C) 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyy li) -4- (4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bents-atsepin-2-oni

Suspensioon, jossa oli 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro- 3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(4-metoksi-: 25 fenyyli)-3-( 2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (715 mg; . 1,61 mmoolia) metanolissa (40 ml), lisättiin väkevää rik kihappoa (60 mi) sekoittaen. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin (hauteen lämpötila 75-80°C) 8 tuntia ja laimennettiin sitten dikloorimetaanilla. Rikkihappo neutraloitiin 30 varovasti lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatti- liuosta. Seos uutettiin dikloorimetaanilla (kaksi kertaa) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Väkevöity liuos flashkromatografoitiin (pii-happogeeli/10-30-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 35 700 mg otsikkoyhdistettä.

Il 17 83775 D) 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyy-li)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Litiumjodidia (0,90 g; 6,7 mmoolia) lisättiin 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(4-5 metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oniin (670 mg; 1,68 mmoolia) pyridiinissä (5 ml), lisättiin 3 tippaa vettä ja seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen yli yön. Liuos liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 1N kloorivetyhapolla (kolme kertaa). Orgaaninen kerros 10 kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raaka, ruskeahko kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja imu-suodatettiin piihappogeelikerroksen läpi (poistamaan osa ruskeasta väristä). Piihappogeeli huuhdottiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos väkevöitiin ja 15 tyhjökuivattiin jättämään 0,52 g otsikkoyhdistettä vaikeahkona kiinteänä aineena.

E) (cis) -7-kloori-1 -/2- (dimetyyliamino) etyyli7~ 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 20 Lietteeseen, jossa oli pestyä (heksaani) natrium- hydridiä (50—%:ista mineraaliöljyssä) (0,09 g; 1,83 mmoolia; 1,2 ekv.) dimetyyliformamidissa (13 ml), lisättiin 7-kloori-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-: propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (520 mg; 1,52 mmoolia) | 25 sekoittaen. Tunnin sekoittamisen jälkeen 25°C;ssa lisät tiin 1,7N N,N-dimetyyli-2-kloorietyyliamiinia (tolueenissa) (4,5 ml; 7,60 mmoolia) ja seos lämmitettiin 80°C:seen sekoittaen 3 tunniksi. Reaktioseos jauhettiin 1N kloorivety-hapossa. Seos tehtiin sitten emäksiseksi 50-%:isella nat-30 riumhydroksidiliuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla (kaksi kertaa), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöi-tiin ja kuivattiin tyhjössä. Raaka aine flashkromato-grafoitiin (piihappogeeli/1-%:inen metanoli/dikloorimetaa-‘ . ni, jota seurasi 2-%:inen metanoli/dikloorimetaani). Frak- 35 tioita sisältävä cis-isomeeri yhdistettiin ja väkevöitiin 18 83 775 antamaan n. 400 mg puolijähmeätä ainetta. Jäännös haihdutettiin yhdessä eetterin kanssa ja se tuotti 310 mg ilmavaa valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine liuotettiin eetteriin ja kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä lisättiin 5 antamaan valkoinen sakka, joka otettiin talteen imusuoda-tuksella antamaan 200 mg otsikkoyhdistettä; sulamispiste 116-118°C. cis/trans-seosta ja jonkin verran puhdasta trans-tuotetta saatiin myös flashkromatografiästä.

Analyysissä laskettu C24H29C^N2°2":: 10 C 64,14; H 6,73; N 6,23; Cl 15,78

Havaittu: C 63,92; H 6,72; N 6,13; Cl 15,74

Esimerkki 4 (cis)-λ-Cl-(dimetyyliamino)etyyli7~1>3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-7-trifluorimetyyli)-15 2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A) £1-(2-nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyylljpropaanidioiinihappo, dimetyyliesteri Kahden litran kolmikaulapulloon (typen paineessa) lisättiin 67,0 g (0,293 moolia) dimetyyli-p-metoksi-20 bentsylideenimalonaattia ja 450 ml dimetyyliformamidia. Sekoituksenalaista liuosta käsiteltiin 18,7 g:lla (0,39 moolia) 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Seosta käsi-teltiin tipoittain liuoksella, jossa oli 60,5 g (0,253 moolia) 2-nitro-5-(trifluorimetyyli)tolueenia 50 ml:ssa 25 dimetyyliformamidia yhden tunnin aikana, pitäen samalla lämpötila 22-32°C:ssa (vähän ennen lisäyksen loppua lämpö-tila nousi 38°C: seen ja jäähdytettiin nopeasti 30°C:seen). Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, jäähdytettiin, käsiteltiin annoksittain 25 ml:lla etikka-30 happoa ja kaadettiin 2,5 l:aan jäävettä. Seos uutettiin 250 ml:lla dikloorimetaania (kolme kertaa), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), suodatettiin ja liuos haihdutettiin antamaan 126 g vaaleanruskeata puolijähmeätä kiinteää ‘ : ainetta. Jälkimmäinen liuotettiin 270 ml:aan metanolia, 35 jäähdytettiin ja suodatettiin antamaan 72,8 g vaalean

II

19 83775 keltaista tuotetta; sulamispiste 110-112°c; Rf = 0,74 (1:1 etyyliasetaatti/heksaani), Näyte uudelleenkiteytet-tynä metanolista; se suli 111-113°C:ssa.

B) ^-metyyli-[2-(2-nitro-5-trifluorimetyyli- 5 fenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyylijpropaanidioiinihappo, dimetyyliesteri /2-(2-nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyli-esteriä (7,00 g; 15,4 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyy-10 1 iformamidiin (35 ml) argonatmosfäärissä. Esipestyä (heksaa- ni) 50~%:ista natriumhydridiä (0,89 g; 18,4 mmoolia) lisättiin sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia ennen kuin jodimetaania (suodatettu aluminiumoksidin läpi) (11,6 g; 5,1 ml; 81,5 mmoolia; sp. gr. = 2,24-2,27; 5 ekv.) 15 lisättiin tiputtaen. Seoksen annettiin olla sekoituksen-alaisena kaikkiaan 4,5 tuntia. Liuos jaettiin etyyliasetaatin ja IN kloorivetyhapon kesken ja orgaaninen kerros otettiin talteen ja pestiin jälleen 1N kloorivetyhapolla, kyllästetyllä kaliumkarbonaatilla ja kullästetyllä natrium-20 kloridilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla). Väkevöi-ty jäännös flashkromatografoitiin (piihappogeeli/9:1-heksaani/etyyliasetaatti, jota seurasi 8:2-heksaani/etyyliasetaatti) . Tuote koottiin sopivista fraktioista ja väke-vöitiin antamaan 6,90 g otsikkoyhdistettä tahmeana öljynä.

25 C) CL -metyyli-^2-(2-amino-5-trif luorimetyylifenyyli) - 1 -(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyliesteri 4*-metyyli-/2-(2-nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyyli-30 esteriä (6,80 g; 14,9 mmoolia) liuotettiin metanoliin (200 ml) argonin paineessa huoneen lämpötilassa. Lisättiin jauhettua stannoklorididihydraattia (17,48 g; 77,5 mmoolia), jota seurasi väkevä kloorivetyhappo (19 ml) sekoittaen. 1,5 tunnin kuluttua lisättiin sekoittaen se-35 liittiä, etyyliasetaattia ja kyllästettyä kaliumkarbonaatti liuosta (kaliumkarbonaatti lisättiin annoksittain).

20 8 3775

Suspensio suodatettiin seliittikerroksen läpi. Kerros huuhdottiin sitten etyyliasetaatilla (kolme kertaa).

Suodos väkevöitiin ja saatu valkoinen kiinteä aine jauhettiin 10-%:isella metanoli/vedellä ja kuivattiin 5 antamaan 6,02 g otsikkoyhdistettä.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli) -3-metyyli-7- (trif luor ime tyyli) -2II-1 -bentsatsepin-2-oni 25-¾:ista (paino) natriummetoksidia metanoliliuok-10 sessa (14,2 ml; 625 mmoolia; 4,6 ekv.; d = 0,945) ja ot-metyyli/,2- (2-amino-5-trif luorimetyylifenyyli) -1-(4-metoksifenyyli)etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyylies-teriä (5,96 g; 13,56 mmoolia) metanolissa (30 ml) ja kuivaa dimetyyliformamidia (35 ml) palautusjäähdytettiin (n. 95°C) 15 yön yli. 1N kloorivetyhappoa lisättiin sekoittaen tuottamaan valkoinen sakka, joka otettiin talteen imusuodatuk-sella, pestiin vedellä (kolme kertaa) ja kuivattiin tyhjössä antamaan 4,88 g valkoista kiinteää ainetta, jossa oli epäpuhtautta, kuten NMR osoitti. Epäpuhtaus hävisi 20 näytteen seistyä yön yli.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3-metyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni :: Litiumjodidia (5,26 g; 39,3 mmoolia) lisättiin 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-25 3-metyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oniin (4,00 g; 9,82 mmoolia) pyridiinissä (40 ml) (5 tippaa vettä lisättiin) ja seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen 8,5 tuntia. Liuos liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 1N kloorivetyhapolla (kolme kertaa). Orgaaninen kerros 30 kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 3,43 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

F) (cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-7-(trifluorimetyyli) -2H-1 -bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 35 Liuokseen, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksi- fenyyli)-3-metyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- li 21 83775 2-onia (3,37 g; 9,65 iranoolia) kuivassa dimetyyliform-amidissa (75 ml), lisättiin esipestyä (heksaani) 50~%:ista natriumhydridiä (5,56 g; 11,58 mmoolia; 1,2 ekv.) sekoittaen. N. 20 minuutin kuluttua lisättiin 1,7N (tolueenissa) 5 N,N-dimetyyli-2-kloorietyyliamiinia (24,0 ml; 40,8 mmoolia) ja seos kuumennettiin 85°C:seen neljäksi tunniksi. Seos tehtiin emäksiseksi 50-%:isella natriumhydridillä ja uutettiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöi-10 tiin, ja tumma öljymäinen jäännös asetettiin tyhjöön. Raaka aine flashkromatografoitiin (piihappogeeli/1-%:inen metanoli/dikloorimetaani, jota seurasi 3-%:inen metanoli/-dikloorimetaani). Happamaksi tehty (kloorivedyllä kyllästetty eetteri) tuote painoi 1,06 g; sulamispiste 130-135°C.

15 Analyysissä laskettu C22H27F3N2°2*Ii20’HC^":^'*'e: C 58,10; H 6,36; N 5,89; Cl 7,46; F 12,0

Havaittu: C 58,10; H 5,90; N 5,75; Cl 7,94; F 11,5

Esimerkki 5

(cis)-1-12-(dimetyyliamino)etyyli7~1/3,4,5-tetra-20 hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi Menetelmä I

A) [2-(2-amino-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyl^/propaanidioiinihappo, dimetvvliesteri 25 Suspensiota, jossa oli 25,0 g (0,055 moolia) /2-(2- nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä (katso esimerkki 4 A) 200 mlrssa metanolia, käsiteltiin kylmällä suspensiolla, jossa oli 2,5 g 5-%:ista palladium/hiiltä 30 50 ml:ssa metanolia (typen paineessa) ja pantiin Parr- laitteistoon 58 lbs:n (258,0 N) vedyn paineessa. Teoreettinen määrä vetyä kulutettiin n. 30 minuutissa ja tätä seosta kuumennettiin 50-55°C:ssa yksi tunti, jotta varmistuttaisiin, että kaikki nitroyhdisteet ovat liuenneet.

35 Seos poistettiin Parr'ista ja sen annettiin seistä huoneen 22 83 775 lämpötilassa yön yli. Pullo kuumennettiin kiteisen tuotteen liuottamiseksi ja kuuma liuos suodatettiin seliitin läpi (typen paineessa) ja pestiin kuumalla metanolilla. Väritön suodos väkevöitiin kiertohaihduttimessa antamaan 5 22,2 g melkein väritöntä kiinteätä ainetta. Viimeksi mai nittu jauhettiin 100 ml:ssa heksaania ja sitten 50 ml:ssa heksaania. Liuotin dekantoitiin ja mukana kulkeutunut liuotin poistettiin kiertohaihduttimessa antamaan 21,3 g tuotetta; sulamispiste 124-127°C. Näyte tästä aineesta (meta-10 nolista kiteyttämisen jälkeen) suli 125-127°C:ssa.

B) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2-oni

Argonatmosfäärissä käsiteltiin sekoituksen-15 alaista liuosta, jossa oli /2-(2-amino-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyyli^propaanidioniinihappo, dimetyyliesteriä (20,0 g; 0,047 moolia) 200 ml:ssa metanolia, 13,3 ml :11a 25-%:sta natriummetoksidia metanolissa ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. N. 2,75 tunnin kuumentamisen 20 jälkeen seosta jäähdytettiin jäävedellä ja 1N kloorivety- happoa lisättiin sakkauttamaan tuote. Sekoittaminen jäävesi-hauteessa, jota seurasi suodattaminen, pesu vedellä ja ilma-kuivaus, antoi 19,0 g tuotetta. Tuote suspendoitiin 30 ml:ssa isopropanolia, sen annettiin seistä 1 tunti, suodatettiin 25 ja pestiin isopropanolilla ja heksaanilla antamaan 13,64 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 161-163°C.

C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H- 1-bentsatsepin-2-oni 30 Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (360 mg; 7,5 mmoolia; 50_%:inen öljydispersio; esipesty kuivalla eetterillä useita kertoja) kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml), jäähdytetty 0-5°C:seen, lisättiin liuos, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyyli)-4-(metoksifenyyli)-35 7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (1,9 g; 5 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (15 ml) tiputtaen

II

23 83775 ja sekoittaen. Seosta sekoitettiin vielä ylimääräiset 20 minuuttia 0-5°C:ssa, minkä jälkeen bromimetyylimetyylieet-teriä (800 μΐ; 10 mmoolia) lisättiin tiputtaen ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa vielä tunnin ajan.

5 Ylimäärä natriumhydridiä tuhottiin vesilisäyksellä ja seos laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä. Vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä (kolme kertaa) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin.

Raaka öljyjäännös flashkromatografoitiin (piihappogeeli/ 10 5-25-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 1,67 g otsikkoyhdistettä öljynä.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni 15 Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (384 mg; 8 mmoolia; 50 %:n öljydispersio) kuivassa dimetyyliformami-dissa (35 ml) jäähdytettynä jäävesihauteessä, lisättiin liuos, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)- 1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-20 2H-1-bentsatsepin-2-onia (917 mg; 21 mmoolia) dimetyyli- formamidissa (8 ml) sekoittaen. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C:ssa lisättiin yhtenä annoksena allyylibromi-: dia (1,5 ml), seoksen annettiin seistä 0-5°C:ssa 3 ylimää- - räistä tuntia, minkä jälkeen ylimäärä hydridiä tuhottiin 25 vesilisäyksellä. Seos laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä. Vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä (kolme kertaa) ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (magnesium-sulfaatti) ja väkevöitiin. Raaka jäännös flashkromato-. grafoitiin (piihappogeeli/5-20-%:inen etyyliasetaatti/heksaa- 30 ni) antamaan 905 mg otsikkoyhdistettä kiteisessä muodossa.

E) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4- ' (metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H- - 1-bentsatsepin-2-oni Väkevää rikkihappoa (8 ml) ja vedetöntä litium-35 bromidia (120 mg; 8 mmoolia) lisättiin suspensioon, jossa 24 83775 oli 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksi-metyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (905 mg; 1,9 mmoolia) metanolissa (40 ml), sekoittaen. Reaktioseosta kuumennet-5 tiin palautusjäähdyttäen (vesihaude; 80-85°C) 9 tuntia ja sen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Happo neutraloitiin varovasti lisäämällä kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (mag-10 nesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 858 mg otsikko-yhdistettä kiinteänä aineena.

F) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Litiumjodidia (1,08 g; 8,04 mmoolia) lisättiin 15 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)- 3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oniin (870 mg; 2,01 mmoolia) pyridiinissä (14 ml) 3 tippaa vettä lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen 6,5 tuntia. Liuos liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 20 1N kloorivetyhapolla (kolme kertaa). Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 0,79 g kiinteätä ainetta. Raaka aines käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

G) (cis)-1 - (2-(dimetyyliamino)etyyli7~1>3,4,5-tetra-25 hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluori- metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Lietteeseen, jossa oli pestyä (heksaani) natrium-hydridiä (n. 50—%:sta mineraaliöljyä) (0,10 g; 2,11 mmoolia) dimetyyliformamidissa (13 ml), lisättiin 1,3,4,5-tetrahydro-30 4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H- 1- bentsatsepin-2-onia (660 mg; 1,76 mmoolia) sekoittaen. Yhden tunnin kuluttua 25°C;ssa lisättiin 1,7N N,N-dimetyyli- 2- kloorietyyliamiinia (tolueenissa) (5,2 ml; 8,80 mmoolia) ja seosta kuumennettiin 80°C;seen sekoittaen yli yön. Seos 35 jäähdytettiin 1N kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi

II

25 83 775 50-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla (kaksi kertaa) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) . Väkevöity raaka-aine painoi 0,77 g. Kiinteä aine flashkromatografoitiin (piihappogeeli/1-%:inen metanoli/-5 dikloorimetaani; sen jälkeen 2-%:isella metanoli/dikloorime-taanilla ja 3-%:isella metanoli/dikloorimetaanillaj . Tarkoituksenmukaiset fraktiot sisälsivät haluttua cis-vapaata amiinituotetta, joka koottiin (kiertohaihdutinfraktiot) ja liuotettiin eetteriin. Hieman eetteriin liukenematonta ai-10 netta (otaksuttavasti piihappogeeliä) suodatettiin pois ja suodosta käsiteltiin kloorivedyllä kyllästetyllä eetterillä. Saatu sakka otettiin talteen imusuodatuksella ja huuhdottiin eetterillä. Otsikkoyhdiste painoi 190 mg. cis/trans-tuote-seosta, kuten myös puhdasta trans-tuotetta saatiin myös 15 flashkromatografiasta.

Analyysissä laskettu C2,-H2<jF2N2O2*HCl‘0,44H2O:lle: C 61,17; H 6,34; N 5,71; Cl 7,22; F 11,61

Havaittu C 61,17; H 6,07; N 5,58; Cl 6,98; F 11,32.

Menetelmä II

20 A) °( - (2-propenyyli) -/2- (2-nitro-5-trif luorimetyyli- fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli/propaanidioniinihappo, dimetyyliesteri /2-(2-nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli) etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä 25 (46,54 g; 0,102 moolia; katso esimerkki 4A), liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (290 ml) argonatmosfäärissä 50-%:ista natriumhydridiä (5,89 g; 0,123 moolia; esipesty heksaanilla) lisättiin sekoittaen, jota jatkettiin 20 minuuttia ennen allyylibromidin (44 ml; 61,7 g; 0,510 mmoolia; 30 d = 1,398; 5 ekv.) lisäystä tiputtaen. 6 tunnin 40 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin 1N kloorivetyhapolla.

Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (kaksi kertaa) ja uutteet pestiin 1N kloorivetyhapolla (kaksi kertaa), kyllästetyllä kaliumkarbonaatilla (kaksi kertaa)ja kyllästetyllä natrium-35 kloridilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Väkevöity liuos (tahmea öljy) flashkromatografoitiin (piihappogeeli/ 9 :1-heksaani/etyyliasetaatti, jota seurasi 8 :2-heksaani/'- 26 8 3 7 7 5 etyyliasetaatti) kahtena osuutena. Yön yli tyhjössä kuivaamisen jälkeen keltainen tahmea öljytuote painoi 54,77 g. Tuotetta käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

B) & -(2-propenyyli)-/2-amino-5-trifluorimetyyli-5 fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyyliesteri öc-(2-propenyyli)-£>- (2-nitro-5-trifluorimetyyli-fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyl^/propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä (50,49 g; 0,102 moolia) liuotettiin meta-10 noliin (350 ml) argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Lisättiin jauhettua stannoklorididihydraattia (119,67 g; 0,53 moolia; 5,2 ekv.), jota seurasi väkevä kloorivetyhappo (155 ml) sekoittaen. Seliittiä, etyyliasetaattia ja kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta lisättiin sekoittaen (kalium-15 karbonaatti lisättiin annoksittain). Suspensio suodatettiin seliittikerroksen (huuhdeltu kolme kertaa etyyliasetaatilla) läpi, kiertohaihdutettiin ja imusuodatettiin. Kerätty valkoinen kiinteä aine huuhdeltiin 10"%:isella metanoli/vedellä ja kuivattiin antamaan 51,97 g otsikkoyhdistettä.

20 C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4- (metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H- 1-bentsatsepin-2-oni

Ot-(2-propenyyli)-/2-(2-amino-5-trif luorimetyyli-fenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyyli/propaanidioiinihappo, 25 dimetyyliesteriä (47,47 g; 0,102 moolia) ja 25-%:ista (paino) liuosta, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (107 ml; 0,469 moolia; d = 0,945; 4,6 ekv.) metanolissa (200 ml) ja kuivassa dimetyyliformamidissa (200 ml), palautus jäähdytettiin (n. 95°C) yön yli. 1N kloorivetyhappoa 30 lisättiin sekoittaen muodostamaan sakka, joka otettiin talteen imusuodatuksella ja jauhettiin vedessä (kaksi kertaa). Kiinteä aine lietettiin hiilitetrakloridiin ja kiertohaihdutettiin, jota seurasi tyhjökuivaus antamaan 42,99 g raakaa tuotetta.

li 27 83775 D) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Litiumjodidia (13,75 g; 102,6 mmoolia) lisättiin 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-5 3-(2-propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2- oniin (42,94 g; 99 mmoolia) pyridiinissä (300 ml), lisättiin muutama tippa vettä ja seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen kaksi päivää. Pyridiini tyhjötislattiin pois ja lähes kuiva jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin 1N kloori-10 vetyhapolla (neljä kertaa) ja kyllästetyllä natriumkloridilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatilla). Orgaaninen liuos väke-vöitiin ja tyhjökuivattiin yön yli, antamaan 35,12 g punertavaa raakaa tuotetta. Tämä aine jauhettiin metanolissa antamaan 19,87 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

15 E) (cis)-1 -/"2-(dimetyyliamino) ) etyyl£7-1 , 3,4,5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-tri-fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi Lietteeseen, jossa oli esipestyä natriumhydridiä (320 mg 60~%:ista natriumhydridiä mineraaliöljyssä) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia 25°C:ssa, lisättiin 2,5 g 1,3,4,5-20 tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-7-(tri-fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen 25°C:ssa lisättiin 4,65 ml 2,15M liuosta, jossa oli 2-dimetyyliaminoetyylikloridia (9,99 mmoolia; 1,5 ekv.) tolueenissa. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 25 80°C:ssa, jäähdytettiin sitten 25°C:seen ja jäähdytettiin 1N kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 1N natriumhydrok-sidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin ja jäännös flashkromatografoitiin esipestyssä piihappogeelipylväässä.

30 Määrätyt fraktiot yhdistettiin, väkevöitiin ja tyhjökuivat-tiin yön yli antamaan 1,92 g vapaata amiinituotetta. Tämä aine liuotettiin eetteriin ja kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä lisättiin antamaan 2,08 g otsikkoyhdistettä; sulamispiste 218-220°C.

28 83775

Analyysissä laskettu C25H29F3N2°2 *HC^ ’ ^ ' 2^H20: : C 61,66; H 6,30; N 5,75; Cl 7,28

Havaittu: C 61,66; H 6,15; N 5,73; Cl 7,17, F 11,46

Esimerkki 6 5 (cis)-1-/2-(dimetvvliamino)e tyy 1^,7-1.3.4,5-tetra- hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni 10 1,3,4,5,-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2- propenyyli)-7-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (3,50 g; 9,32 mmoolia; katso esimerkki 5, menetelmä II, osa D) liuotettiin jääetikkahappoon (100 ml) ja tri-fluorietikkahappoon (50 ml). Palladium/hiiltä (0,71 g) 15 lisättiin liuokseen, josta kaasu oli poistettu, ja seos pantiin Parr-laitteistoon neljäksi tunniksi. Liuos suodatettiin sitten seliittikerroksen läpi ja seliitti huuhdeltiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Väkevöity seos tyhjökui-vattiin antamaan 3,53 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. 20 B) (cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyliy 1,3,4,5,- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-7-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi Kaliumkarbonaattia (1,86 g; 18,5 mmoolia), 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-7-(tri-25 fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (3,50 g; 9,27 mmoolia) ja kaliumjodidia (katalyyttinen määrä) suspendoitiin metyyli-etyyliketonissa (55 ml). 2-dimetyyliaminoetyylikloridia (5,5 ml 2,15M liuosta tolueenissa; 11,9 mmoolia) lisättiin sekoittaen ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunti. 5,5 ml:n 3Ö lisämäärä 2-dimetyyliaminoetyylikloridia lisättiin ja palautus jäähdytystä jatkettiin 2 tuntia. Dimetyyliformamidia (10 ml) lisättiin ja neljän ylimääräisen palautusjäähdytys-tunnin jälkeen liuos kiertohaihdutettiin ja dimetyyli-formamidi poistettiin käyttäen voimakasta tyhjöpumppua.

- 35 Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken ja orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin.

li 29 83775

Otsikkoyhdisteen raaka vapaa amiini (4,29 g) flashkro-matografoitiin käyttäen 0,1 - 2,0-%:ista metanoli/-dikloorimetaania antamaan 2,28 g tuotetta. Tämä tuote muutettiin otsikko-hydrokloridisuolaksi käyttäen kloorivedyllä 5 kyllästettyä eetteriä; sulamispiste 233,5-235°C.

Analyysissä laskettu C»cH0*HC1:lie 2 D 31 3 2 2 C 61,91; H 6,65; N 5,78; Cl 7,31, F 11,75

Havaittu: C 61,79; H 6,31; N 5,73; Cl 7,05, F 11,71

Esimerkki 7 10 (cis) -1 -{2-(dimetyyliamino) etyyli/-1,3,4,5-tetra- hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyylil -6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni A) [2- (2-nitro-6-trif luorimetyylifenyyli) -1-(4-me tok s if enyy1i)e tyy1i7propaan id io i inihappo, d ime tyy1ie ster i 15 Kuivaan kahden litran kolmikaulapulloon lisättiin 52,7 g (0,21 moolia) p-metoksibentsylideenimalonaattia ja 350 ml dimetyyliformamidia. Tätä liuosta sekoitettiin (typen paineessa), käsiteltiin 11,0 g:lla (0,27 moolia) 60~%:ista natriumhydrididispersiota ja tätä lietettä käsitel-20 tiin tipoittain liuoksella, jossa oli 43,0 g (0,21 moolia) 2-nitro-6-(trifluorimetyyli)tolueenia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, 30 minuutin aikana samalla pitäen lämpötila 28-30°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, 25 jäähdytettiin ja käsiteltiin annoksittain 20 ml :11a etikka-happoa. Liete kaadettiin 2 l:aan jäävettä ja uutettiin 500 ml :11a dikloorimetaania. Vesipitoinen kerros uutettiin 250 ml :11a dikloorimetaania ja sitten 100 ml :11a dikloorimetaania (kaksi kertaa). Orgaaniset faasit yhdistettiin, 30 uutettiin 500 ml:11a vettä (kolme kertaa), kuivattiin (magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin antamaan 99,1 g rakeista kiinteätä ainetta. Tämä digeroitiin 150 ml :11a kuumaa metanolia. Tämän suspension annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, jäähdytettiin yön yli, suoda-. 35 tettiin, pestiin kylmällä metanolilla ja kuivattiin antamaan 78,3 g kiinteätä ainetta,' sulamispiste 117-119°C.

30 83775 B) Ct- (2-propenyyli)- [2-(2-nitro-6-trifluori-metyylifenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyylijpropaani-dioiinihappo, dimetyyliesteri [2-(2-nitro-6-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-5 metoksifenyyli)etyyli^propaanidioiinihappo, dimetyyli-esteriä (14,55 g; 31,96 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin (90 ml) argonatmosfäärissä. Esipes-tyä 50-%:ista natriumhydridiä (1,85 g; 38,5 mmoolia) lisättiin sekoittaen ja sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia 10 ennen allyylibromidin (19,33 g; 159,8 mmoolia; 13,8 ml; d = 1,398; 5 ekv.) lisäämistä tiputtaen. Seos jäähdytettiin (1N kloorivetyhappo) kun 5 minuuttia reaktioajasta oli kulunut, ja uutettiin etyyliasetaatilla (kaksi kertaa). Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä kaliumkarbonaatilla 15 (kaksi kertaa), kyllästetyllä natriumkloridilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuos väkevöitiin tyhjöpumpulla jättämään 23,0 g. Tämä aine flashkromatografoitiin (pii-happogeeli/9:1-heksaani/etyyliasetaatti) ja määrätyt fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin antamaan 15,45 g otsikko-20 yhdistettä öljynä.

C) Ot-(2-propenyyli)-/2-(2-amino-6-trifluorimetyyli-fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyliesteri oi - (2-propenyyli) -[2- (2-nitro-6-trif luorimetyyli-25 fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä (15,42 g; 31,12 mmoolia) liuotettiin meta-noliin (110 ml) argonatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Jauhettua stannoklorididihydraattia (36,52 g; 161,8 mmoolia; 5,2 ekv.) lisättiin, jota seurasi väkevä kloorivetyhappo 30 (50 ml) sekoittaen. N. 1,5 tunnin kuluttua seliittiä, etyy liasetaattia ja kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta lisättiin sekoittaen (kaliumkarbonaattiliuos lisättiin annoksittain) . Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine huuhdeltiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Suodos väkevöitiin 35 ja jäännös pestiin 10-%:isella metanoli/vedellä. Pesuliuok-set väkevöitiin ja kuivattiin tyhjössä antamaan n. 16 g 31 83775 keltaista öljyä. Kiinteät aineet (tinasuolat, seliitti, kaliumbikarbonaatti jne.), jotka oli suodatettu reaktio-seoksesta, jauhettiin asetonissa (useita kertoja) ja imu-suodatettiin seliittikerroksen läpi. Asetonisuodos väke-5 voitiin ja jäljelle jäänyt jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken. Kloroformikerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 9,06 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. Jäännöstuotteen oletettiin olevan edellä mainittua keltaista öljyä; n. 16 g. Keltainen öljy käytettiin 10 sellaisenaan seuraavassa vaiheessa, kuten 9,06 g kiinteätä ainetta.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H- 1-bentsatsepin-2-oni 1 5 et- (2-propenyyli) -^2-amino-6-trif luorimetyylif enyy- li)-1 -(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyy-liesteriä (9,03 g; 19,4 mmoolia) ja liuosta, jossa oli 25-%d_sta (paino) natriummetoksidia metanolissa (20,5 ml; 89,5 mmoolia; d = 0,945; 4,6 ekv.) metanolissa (100 ml) 20 ja kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml), palautusjäähdytettiin (n. 95°C) n. 4 tuntia. 1N kloorivetyhappoa lisättiin sekoittaen muodostamaan sakka, joka koottiin imusuo-; dattamalla, pestiin vedellä (kolme kertaa) ja kuivattiin tyhjössä antamaan n. 10 g otsikkoyhdistettä kiinteänä ai-25 neena. "Raakaa" tuotetta käytettiin sellaisenaan.

- E) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3-(2- propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni Litiumjodidia (11,98 g; 89,44 mmoolia) lisättiin 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-30 3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2- oniin (9,69 g; 22,36 mmoolia) pyridiinissä (40 ml) ja vedessä (muutama tippa). Seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen 11 tuntia. Pyridiini poistettiin tyhjötislauksella ja jäännös liuotettiin metanoliin ja pestiin 1N kloorivety-. 35 hapolla (kolme kertaa) ja kyllästetyllä natriumkloridilla 32 83 775 ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Väkevöity jäännös oli mustaa, osoittaen jonkun verran hajoamista tapahtuneen.

9,67 g tätä mustaa jäännöstä flashkromatografoitiin (piihappogeeli/3:1-heksaani/etyyliasetaatti, jota seurasi 5 1:1-heksaani/etyyliasetaatti). Määrätyt fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin antamaan 5,87 g otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

F) (cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6- 1 0 (trif luorimetyyli) -2II-1 -bentsatsepin-2-oni «- - . . _______

Liuokseen, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H- 1-bentsatsepin-2-onia (3,40 g; 9,05 mmoolia), kaliumbi-karbonaattia (1,81 g; 18,1 mmoolia) ja kaliumjodidia (kata-15 lyyttinen määrä) suspendoituna metyylietyyliketoniin (55 ml), lisättiin 2,15M 2-dimetyyliaminoetyylikloridin (5,1 ml; 10,9 mmoolia) liuosta tolueenissa, sekoittaen. N. 30 minuutin palautusjäähdyttämisen jälkeen lisättiin 5,1 ml lisä-amiinia ja 1,81 g lisäkaliumbikarbonaattia lisättiin 1,5 20 tunnin palautusjäähdyttämisen jälkeen. 6 tunnin palautus- jäähdyttämisen jälkeen seosta kiertohaihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 4,07 g otsikkoyhdistettä tahmean öljyn vapaana amiinina. 25 Tämä aine flashkromatografoitiin (piihappogeeli/0,5 — 3-%sinen gradienttinen metanoli/dikloorimetaani) ja cis:in sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, liuotettiin eetteriin, pestiin 1N natriumbikarbonaatilla, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja tehtiin happamaksi kloorivetyha-30 polla kyllästetyllä eetterillä. Seos väkevöitiin ja valkoinen kiinteä aine jauhettiin eetterissä. Tuote kiinteänä .7:" aineena otettiin talteen imusuodattamalla antamaan 1,39 g : otsikkoyhdistettä; sulamispiste 226-228°C.

Analyysissä laskettu C25H30N2C^F3°2 · 0,231^0: lie . 35 C 61,63; H 6,30; N 5,75; F 11,70; Cl 7,28

Havaittu: c 61,63; H 6,26; N 5,62; F 11,60; Cl 7,53 33 83775

Esimerkki 8 (cis)-1-£2-(dimetyyliamino)etyyli7~1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 5 A) 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3- propyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni (cis-)-1-^2-(dimetyyliamino)etyylj^-l,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (4,25 g; 11,3 mmoolia) 10 liuotettiin etyyliasetaattiin (65 ml). Palladium/hiiltä (0,86 g) lisättiin liuokseen, josta kaasu oli poistettu, ja seos pantiin Parr-laitteistoon 4 tunniksi. Aine suodatettiin seliittikerroksen läpi ja väkevöitiin antamaan 4,3 g kiteistä kiinteätä ainetta.

15 B) (cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli) -3-propyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-20 2-onia (4,23 g; 11,21 mmoolia), kaliumbikarbonaattia (4,49 g; 44,8 mmoolia; 4 ekv.) ja kaliumjodidia (katalyyttinen määrä) suspendoituna metyylietyyliketoniin (70 ml), lisättiin 2,15M 2-dimetyyliaminoetyylikloridin (12,6 ml; 27,0 mmoolia; 2,4 ekv.) liuosta tolueenissa, sekoittaen.

25 Seosta palautusjäähdytettiin 10,5 tuntia, sitten väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös flashkromatografoitiin (piihappogeeli-pylväs/0,5-%:inen metanoli/dikloorimetaani, jota seurasi 30 2,0-%:inen metanoli/dikloorietaani) ja määrätyt fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin eetteriin, ja kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä lisättiin. Seosta väkevöitiin ja haihdutettiin yhdessä eetterin kanssa useita kertoja. Kiinteä aine jaettiin eetterin ja 1N kaliumbikarbo-35 naatin kesken. Eetterikerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) 34 83775 ja väkevöitiin. Yön yli seisomisen jälkeen kiinteä jäännös oli huomattavasti 1iukenemättomampi eetteriin. Kiinteä aine jauhettiin eetterissä ja seos sentrifugoitiin, jolloin saatiin kiinteä aine. Muuttaminen kloorivetysuolaksi käyt-5 täen kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä, antoi otsikko-yhdisteen; sulamispiste 180,5-182,5°C.

Analyysissä laskettu C25H21F3N2°2*HC1* 0,4H20:lie: C 60,94; H 6,71; N 5,69; Cl 7,20; F 11,57

Havaittu: C 60,94; H 6,58; N 5,65; Cl 7,38; F 11,32 10 Esimerkki 9 (d-cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyvli)-3-(2-propenvvli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni. monohydro-kloridi 15 A) L2-(2-amino-6-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4- metoksifenyyli)etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyyli-esteri

Suspensiota, jossa oli 40,4 g (0,088 moolia) /2 -(2-nitro-6-trifluorimetyylifenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)-20 etyyli/propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä (katso esimerkki 7A) metanolissa, käsiteltiin kylmällä suspensiolla, jossa oli 5-%:ista palladium/hiiltä metanolissa (typen paineessa), ja pantiin Parr-laitteistoon 58 psi:ssä (3,95 atm) vetyä. Seos kuumennettiin 50-55°C:seen 1 tunnik-25 si, jotta varmistuttaisiin siitä, että kaikki lähtöaineet olivat liuenneet. Seos poistettiin Parr-laitteistosta ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Pullo kuumennettiin kiteisen tuotteen liuottamiseksi ja kuuma liuos suodatettiin seliitin läpi (typen paineessa) ja pes-30 tiin kuumalla metanolilla. Väritön suodos väkevöitiin kier-tohaihduttimessa antamaan 36,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 111-113°C. Metanolista kiteytetty näyte suli 112-114°C:ssa.

li 35 83775 B) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli-2H-1-bentsatsepin- 2-oni

Kuivaan kahden litran kolmikaulapulloon lisättiin 5 34,5 g (0,081 moolia) /2-(2-amino-6-trifluorimetyyli- fenyyli)-1 -(4-metoksifenyyli)etyyli7propaanidioiinihappo, dimetyyliesteriä ja 350 ml metanolia. Suspensio kuumennettiin 45°C:seen ja saatu liuos jäähdytettiin 30°C:seen ja sitä käsiteltiin 23 ml:lla 25-%:ista natriummetoksidi-10 liuosta metanolissa. Tätä seosta kuumennettiin ja palautus-jäähdytettiin 1 tunti. Liete jäähdytettiin 15°C:seen ja sitä käsiteltiin 30 ml:lla 6N kloorivetyhappoliuosta 350 ml:ssa vettä. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen jäähau-teessa vaaleanharmaa kiinteä aine suodatettiin ja kuivat-15 tiin; saanto 30,8 g; sulamispiste 214-216°C.

Metanolista kiteytetty näyte suli 218-220°C:ssa.

C) 3-karboksi-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)- 6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Sekoituksenalaiseen lämpimään liuokseen, jossa oli 20 58,0 g (0,88 moolia) kaliumhydroksidia (85-%:ista) 500 ml:ssa metanolia, lisättiin annoksittain 81,7 g (0,21 moolia) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metok-sifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia - suurin osa kiinteästä aineesta liukeni. Seos laimennet-25 tiin 100 ml:11a dioksaania ja saatua liuosta palautusjäähdytettiin 6 tuntia. Yön yli seisomisen jälkeen huoneen lämpötilassa n. 50 % liuottimesta poistettiin kiertohaihdutti-messa ja jäännös liuotettiin 4 l:aan kylmää vettä. Liukenematon aine suodatettiin ja kuivattiin (10 g) ja suodos 30 jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin annoksittain 270 ml :11a etikkahappoa antamaan väritön rakeinen kiinteä aine. Jälkimmäinen suodatettiin, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin kuivaimessa; saanto 69,0 g, sulamispiste 179-181°C (s. 128°C) .

36 83775 D) (d-trans)-3-karboksi-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2-oni, (-)- (X -metyylibentsyyliamiinisuola

Seosta, jossa oli 67,0 g (0,176 moolia) 3-karboksi-5 1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)- 2H-1-bentsatsepin-2-onia ja 1 litra etanolia, lämmitettiin ja saatua liuosta (52°C) käsiteltiin liuoksella, jossa oli 21,4 g (0,176 moolia) (-) - cc -metyylibentsyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia. Tämä liuos ympättiin ja sen annettiin 10 seistä rauhassa 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote erotettiin hyvin muodostuneina kiteinä pullon seinämiltä. Emäliuos dekantoitiin kiinteästä aineesta ja jälkimmäinen suspendoitiin 70 mitään etanolia, suodatettiin ja pestiin puhtaalla etanolilla antamaan 34,6 g väritöntä kiinteätä 15 ainetta, sulamispiste 156°C (haj.); -10,3° (c, 1-%:inen metanoli).

E) (d-trans)-3-karboksi-1,3,4,5-tetrahydro-4- (metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2-oni 20 (d-trans)-3-karboksi-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksi- fenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia, (-) _ ot -metyylibentsyyliamiinisuolaa (34,0 g; 6 7,9 mmoolia) sekoitettiin dikloorimetaanissa (780 ml) ja vedessä (390 ml) ja käsiteltiin 1N kloorivetyhapolla (78 ml).

25 Metanolia (195 ml) lisättiin tasaisesti liukenemisen edistämiseksi. Sen jälkeen kun oli saatu kaksi kirkasta kerrosta (15-20 minuuttia), orgaaniset kerrokset erotettiin. Vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (kahdesti) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (200 ml). 30 Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väke-: voitiin. Jäännös haihdutettiin yhdessä asetonin kanssa (kolme kertaa). Raaka saanto oli 27,1 g.

37 83775 F) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-karbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H- 1-bentsatsepin-2-oni (d-trans)-3-karboksi-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksi-5 fenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (25,75 g; 67,87 mmoolia) liuotettiin asetoniin (200 ml) ja lisättiin sekoittaen 1,8-diatsabisyklo/5.4.07~undek-7-eeniä (10,54 g; 10,4 ml, 69,22 mmoolia; 1,01 ekv.; d = 1,018) huoneen lämpötilassa. (Vähemmän kuin minuutin 10 kuluttua muodostui valkoinen sakka). Metyylijodidia (43 ml; 96,3 g; sp. gr. 2,24-2,26; 678,7 mmoolia; 10 ekv.) lisättiin ja seos kuumennettiin n. 45°C:seen (n. minuutin kuluttua liuos muuttui homogeeniseksi ja keltaiseksi). Seoksen annettiin sekoittua 15 minuuttia ennen sen väkevöimistä ja 15 jäännöksen jakamista kloroformin ja kyllästetyn kaliumbi-sulfaatin kesken. Vesipitoinen faasi uutettiin kloroformilla (neljä kertaa), ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin antamaan 51,74 g keltaista tahmeata öljyä. Kellertävä kiinteä 20 aine saatiin haihduttamalla jäännös yhdessä eetterin kanssa. Tämä aine esiabsorboitiin 60-200 mesh'in piihappo-geelillä ja laskettiin piihappogeelillä täytettyyn (10 cm ’ korkea) pylvääseen. Heksaani/etyyliasetaattia (1:1) käytet tiin tuotteen pesemiseen pylväästä jättämään emäksinen 25 kontaminaatio pylvään alkuun. Suodos kuivattiin (magnesiumsulfaatti) , väkevöitiin yhdessä eetterin kanssa (kahdesti) ja tyhjökuivattiin antamaan 24,78 g otsikkoyhdis-tettä.

G) (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyy-30 li)-1 -(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluori- metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Seuraten esimerkin 5 menetelmän I osan C menettelyä, mutta käyttäen (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-karbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-'35 bentsatsepin-2-onia (10,87 g; 27,63 mmoolia), vastatislattua 38 83775 metoksimetyylibromidia (2,5 ml; 3,8 g; 30,39 moolia; d = 1,531; 1,1 ekv.), esipestyä (eetteri) natriumhydridiä (0,86 g; 35,92 mmoolia; 1,3 ekv.) ja dimetyyliformamidia (110 ml), saatiin raaka otsikkoyhdiste (15,83 g). Raaka 5 tuote flashkromatografoitiin käyttäen gradienttina 10-%:ista etyyliasetaatti/heksaania ja 20-%:ista etyyli-asetaatti/heksaania. Puhtaan tuotteen saanto oli 4,23 g. Saatiin myös 4,44 g lisää lähtöaineen tuoteseosta ja 1,98 g puhdasta talteenotettua lähtöainetta.

10 H) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1 - (metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni

Seuraten esimerkin 5 menetelmän I osan D menettelyä, mutta käyttäen (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-15 karbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2II-1-bentsatsepin-2-onia (10,39 g; 23,7 mmoolia), allyylibromidia (4,1 ml; 5,75 g; 47,5 mmoolia; d = 1,398; 2 ekv.), 50~%:ista natriumhydridiä (2,28 g; 47,5 mmoolia; 2 ekv.) ja kuivaa dimetyyliformamidia 20 (110 ml), saatiin raaka otsikkoyhdiste (17,84 g) keltaisena öljynä. Tämä öljy jähmettyi haihdutettaessa yhdessä eetterin V.: kanssa.

I) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-25 1-bentsatsepin-2-oni

Seuraten esimerkin 5 menetelmän I osan E menettelyä, mutta käyttäen (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)- 1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (11,27 g; 30 23,62 mmoolia), metanolia (240 ml), rikkihappoa (40 ml) ja kuivaa litiumbromidia (8,65 g; 99,6 mmoolia), saatiin raaka otsikkoyhdiste keltaisena jäännösöljynä. Tämä jäännös liuo- tettiin etyyliasetaattiin ja imusuodatettiin piihappogeeli-kerroksen läpi. Kirkas keltainen suodos väkevöitiin muodosta-35 maan kirkkaan keltainen puolikiinteä aine.

39 83775 J) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)- 3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2-oni

Seuraten esimerkin 5 menetelmän I osan F menette-5 lyä, mutta käyttäen (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-karbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-6-(tri-fluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (10,20 g; 23,53 mmoolia), litiumjodidia (12,60 g; 94,12 mmoolia; 4 ekv.), pyridiiniä (210 ml) ja vettä (4 ml), saatiin 10 8,95 g raakaa otsikkoyhdistettä.

K) (cis) -1-/12- (dimetyyliamino) etyyli7~1 ,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-propyyli-6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Seuraten esimerkin 5 menetelmän I osan G menettelyä, 15 mutta käyttäen (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyy- li)-3-(2-propenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2-onia (8,79 g; 23,42 mmoolia), kaliumjodidia (katalyyttinen määrä), kaliumbikarbonaattia (9,47 g; 93,68 mmoolia), metyylietyyliketonia (105 ml) ja 2,15M N,N-dimetyyli-2-20 kloorietyyliamiinia tolueenissa (27,2 ml; 58,55 mmoolia), saatiin raaka otsikkoyhdiste. Raa'an tuotteen uudelleen-kiteyttäminen (heksaani), jota seurasi sakan jauhaminen heksaanissa, antoi puhtaan cis-aineen, joka liuotettiin eetteriin ja jota käsiteltiin kloorivetyhapolla. Saatu 25 hydrokloridisuola uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 3,55 g otsikkoyhdistettä; sulamispiste 225-227°C (haj.); 2f<*/D+96,7°.

Analyysissä laskettu C25H29F3N2°2 HC1*1,8H20:lle: C 58,28; H 6,57; N 5,43; Cl 6,88; F 11,06 30 Havaittu.: C 58,25; H 6,15; N 5,39; Cl 6,70; F 11,00

Esimerkki 10 (d-cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-1/3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 35 A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1- (metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-etyyli-6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni 40 83775

Suspensioon, jossa oli 1,2 g natriumhydridiä (25 mmoolia, 50-%:isena öljydispersiona, joka oli esi-pesty eetterillä) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, jäähdytettynä 0-5°C:ssa jäävesihauteessa, lisättiin sekoittaen 5 5,2 g raakaa kiinteätä ainetta (d-trans)-1,3,4,5-tetra- hydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksi-fenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (katso esimerkki 9G), pieninä annoksina. Reaktioseosta sekoitettiin 0-5°C:ssa 20 min , jonka jälkeen 2 ml jodi-10 etaania lisättiin tiputtaen (25 mmoolia; 2 ekv.). Reaktio-seoksen annettiin seistä 2 tuntia lämpötilassa 0°C:sta huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen ylimäärä hydridiä tuhottiin varovaisella vesilisäyksellä. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä. Yhdistetyt vesi-15 pitoiset kerrokset uutettiin kerran eetterillä. Eetteri-kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Raaka keltainen jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin 5-20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan 20 5,01 g otsikkoyhdistettä Öljynä.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-: (metoksifenyyli) -3-etyyli-6- (trifluorimetyyli) -2H-1- bentsatsepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli 4,85 g (10,7 mmoolia) (d)-25 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)- 4-(metoksifenyyli)-3-etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia 100 ml:ssa metanolia jäähdytettynä jäävesihauteessa, lisättiin 20 ml väkevää rikkihappoa tiputtaen. Tähän liuokseen lisättiin 2,7 g vedetöntä li-30 tiumbromidia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen (hauteen lämpötila 80°C). Kuumentamista jatkettiin 2,5 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin (jäävesihaude) ja laimennettiin vedellä. Havaittiin valkoinen sakka. Happo neutraloitiin va-35 rovasti lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia.

li 41 83775

Reaktioseos uutettiin perinpohjaisesti etyyliasetaatilla (neljä kertaa). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa.

5 Raaka jäännös kromatografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin 20-50-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan 4,36 g valkoista kiteistä tuotetta; sulamispiste 77-81°C.

C) (d-cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3- 10 etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-1-oni

Litiumjodidia (3,96 g, 29,6 mmoolia) lisättiin (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli) -3-etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin- 2- oniin (3,12 g, 7,4 mmoolia) 40 mlrssa pyridiiniä ja 15 3 ml:ssa vettä ja seosta palautusjäähdytettiin 133°C:ssa 4,5 tuntia. Litiumjodidia lisättiin edelleen (1,00 g) ja dimetyyliformamidia (10 ml)y ja palautus jäähdyttämistä jatkettiin yön yli. Seos jäähdytettiin ja jaettiin eetterin ja 1N kloorivetyhapon kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin 20 useita kertoja eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Raaka tumma öljyjäännös flashkromatografoitiin (piihappogee-; li; 1 - 10-%:inen pyridiini/heksaani) antamaan 2,65 g : raakaa (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)-3- 25 etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-1-onia (likimääräisesti saatiin 80:20-cis/trans-seosta).

D) (d-cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7~1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-etyyli-6-(trifluorimetyyli) -2H-1 -bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 30 Esipestyä (heksaani) natriumhydridiä (0,26 g, 10,7 mmoolia) ja (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)- 3- etyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-1-onia (2,60 g, 7,15 mmoolia) sekoitettiin 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 35 minuuttia. Sitten lisättiin 2,15M N,N-dimetyy- 35 li-2-kloorietyyliamiinin tolueeniliuosta (13,3 ml; 42 83775 28,6 mmoolia) ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa 1,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseosta jäähdytettiin 1N kloori-vetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 50-%:isella natriumhydrok-sidiliuoksella ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken.

5 Vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Vapaa amiini uudelleenkiteytettiin kuumasta heksaanista (kolme kertaa), liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 1N natriumbikarbonaatilla. Etyyliasetaattiker-10 ros kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja sitä käsiteltiin sitten kyllästetyllä kloorivetyhapolla eetterissä. Väkevöityä seosta tyhjökuivattiin yön yli antamaan 0,52 g valkoista kiinteätä tuotetta,* sulamispiste 162-164°CJ /"Q&_7d + 112° (emäliuos sisälsi lisätuotteen).

15 Analyysissä laskettu C24H29N2°2F3 *HC1 · 0,95H20: lie: C 59,07; H 6,59; N 5,74; F 11,67; Cl 7,26

Havaittu; c 59,07; H 6,71; N 5,76; F 11,89; Cl 7,51

Esimerkki 11 (d-cis)-1-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-1,3,4,5-tetra-20 hvdro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)- 2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi A) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1- (metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluori- : metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni ] 25 Suspensioon, jossa oli 1,2 g natriumhydridiä (25 mmoolia) 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia jäähdytettynä jäävesihauteessä, lisättiin sekoittaen 5,2 g (d-trans)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-30 2H-1-bentsatsepin-2-onia (12 mmoolia; raakaa; katso esimerkki 9G) pieninä annoksina. 20 minuutin sekoittamisen jälkeen 0-5°C;ssa lisättiin nopeasti 1,6 ml jodimetaania (25 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin seistä 3 tuntia lämpötilassa 0°C:sta huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen ylimäärä 35 hydridiä tuhottiin varovasti vesilisäyksellä. Reaktioseos li 43 8 3775 laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä. Vesipitoinen kerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin alennetussa paineessa. Raaka keltainen öljy kroma-5 tografoitiin piihappogeelipylväässä ja eluoitiin 5-25-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa antamaan 4,68 g otsikkoyhdistettä.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1- 10 bentsatsepin-2-oni

Liuokseen, jossa oli 4,37 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro- 3-(metoksikarbonyyli)-1-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyy-li)-3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (9,7 mmoolia) 100 ml:ssa metanolia jäähdytettynä 15 jäävesihauteessa, lisättiin 2,7 g vedetöntä litiumbromidia, jota seurasi 20 ml väkevää rikkihappoa tipoittain. Jäähdy-tyshaude poistettiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen (hauteen lämpötila 80-85°C) 4 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ja laimennettiin jääkylmällä vedellä.

20 Happo neutraloitiin varovasti lisäämällä kiinteätä natriumbikarbonaattia, jota seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla.

: Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kerran suolaliuok sella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Väkevöinti alennetussa paineessa jätti keltaisen öljyjäännök-| 25 sen, joka kromatografoitiin piihappogeelipylväässä. Eluutio 5-25-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa antoi 1,6 g haluttua valkoista kiteistä tuotetta; sulamispiste 71-76°C.

C) (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(metoksifenyyli)- 3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni 30 Liuokseen, jossa oli 1,5 g (d)-1,3,4,5-tetrahydro- 3-(metoksikarbonyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (4 mmoolia) .· 12 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen 2 g - _ vedetöntä litiumbromidia ja 920 mg p-aminotiofenolia 35 (n. 8 mmoolia). Reaktioseos pantiin öljyhauteeseen ja 44 83775 kuumennettiin 135°C:seen argonatmosfäärissä 5 tunniksi. Se jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä. Reaktioseos uutettiin eetterillä (kolme kertaa) ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, 1N vesipitoisella 5 kloorivetyhappoliuoksella (kaksi kertaa) ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Eetterikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa antamaan 1,3 g vaaleankeltaista tahmeata öljyä. Raa'an tuotteen NMR-spektri osoitti cis/-10 trans-suhteen olevan likimääräisesti 20:1.

D) (d-cis) -1 -£2-(dimetyyliamino) etyyli7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluori-metyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi

Lietteeseen, jossa oli pestyä (eetteri) natrium-15 hydridiä (0,13 g; 5,58 mmoolia) kuivassa dimetyyli- formamidissa (15 ml), lisättiin (d-cis)-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(metoksifenyyli)-3-metyyli-6-(trifluorimetyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onia (1,27 g; 3,64 mmoolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 35 minuuttia ennen kuin 20 lisättiin 2,15M tolueeniliuosta N,N-dimetyyli-2-kloori-

etyyliamiinissa (5,2 ml; 11,2 mmoolia) ja liuosta kuumen-; nettiin 80°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 1N

: .·. kloorivetyhapolla, tehtiin emäksiseksi 50-%:isella nat- riumhydroksidi liuoksella,, uutettiin etyyliasetaatilla 25 (kolme kertaa) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Väke-vöity jäännös haihdutettiin yhdessä heksaanin (kolme kertaa) kanssa ja pantiin tyhjöön yön yli. Raaka aine puhdistettiin valmistavalla levykromatografiällä (piihappo-geeli,* 5-%:inen metanoli/dikloorimetaani kehitettynä kolme 30 kertaa), liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 1N natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuosta käsiteltiin haihtuvalla kloorivetyhappoliuoksella, väkevöitiin, haihdutettiin yhdessä eetterin kanssa (neljä kertaa) ja kuivattiin tyhjössä antamaan 870 mg valkoista 35 kiinteää tuotetta; sulamispiste 146-148°C; /^^/^100,4° (metanoli) .

Il 45 8 3 7 7 5

Analyysissä laskettu C23H27N202F3·HC1.1,91H20: lie: C 56,23; H 6,53; N 5,70; Cl 11,60; F 7,22

Havaittu; C 56,44; H 6,69; N 5,83; Cl 11,62; F 7,04

Esimerkki 12 5 (cis)-l-[2-(di-isopropyyliamlno)etyyli]-1,3,4,5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-6-trifluorime-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, monohydrokloridi 3,0 g (8,6 mmol) (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(me-toksifenyyli)-3-metyyli-6-trifluorimetyyli)-2H-l-bentsat-10 sepin-2-onia (kts. esim. 11 C) 90 ml:ssa dimetyyliform-amidia saatettiin reagoimaan natriumhydridin 0,39 g (9,7 mmol) (60-%:ista) ja 2-di-isopropyyliaminoetyylikloridin 6,1 ml (19,2 mmol) 2,IN tolueeniliuoksen kanssa käyttäen samaa menetelmää kuin esimerkissä 12, jolloin saatiin 15 4,25 g tuotetta. Uudelleenkiteytyksen jälkeen (isopropa- noli, 25 ml) väritön kiinteä aine painoi 3,35 g; sulamispiste 204 - 206 °C.

Liuosta, jossa oli tätä emästä 3,25 g 50 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 1,4 ml:11a 5,IN kloorivetyä eta-20 nolissa. Liuottimen haihdutuksen jälkeen siirappimainen jäännös käsiteltiin eetterillä ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 3,77 g väritöntä kiinteätä ainetta; sulamispiste 81 - 84 °C.

Analyysissä laskettu C27H35F3N202.HC1 *0, 5H20: lie: 25 C 62,11; H 7,13; N 5,37; Cl 6,79

Havaittu: C 62,12; H 7,33; N 5,27; Cl 6,83 Esimerkki 13 (cls)-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l,3,4,5-tetra-hydro-3-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-30 2-oni, monohydrokloridi A) [2-(2-nitrofenyyli)-!-(4-metoksifenyyli)-etyyli ]propaanidihappodimetyyliesteri

Kun oli valmistettu liete natriumhydridistä (3,6 g, 150 mmol; saatu poistamalla öljy 6 g:sta 60-%:ista 35 dispersiota dietyylieetterillä) 375 ml:ssa dimetyyliform- amidia, 25,0 g (100 mmol) dimetyyli-4-metoksibentsyli- 46 83775 deenimalonaattia lisättiin ja sen annettiin liueta. Tähän seokseen lisättiin 2-nitrotolueenin liuos (15,1 g; 110 mmol) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain noin tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli ja reak-5 tion todettiin menneen loppuun asti ohutkerroskromatogra-fialla (4:1-heksaani/etyyliasetaatti; lähtöaine oli hävinnyt ). Reaktio lopetettiin lisäämällä 20 ml etikkahap-poa 50 mlrssa metanolia ja sen jälkeen 1 1 vettä. Seosta uutettiin tämän jälkeen etyyliasetaatilla (3 kertaa 250 10 ml:11a) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin tämän jälkeen perättäin IN kloorivetyhapolla, kyllästetyllä ka-liumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Tumma orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin va-kuumissa tummaksi punaruskeaksi öljyksi. Aine liuotet-15 tiin lämpimään metanoliin ja sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen kun liuos oli ympätty tunnetulla tuotteella, sen annettiin kiteytyä yön yli, ja tuote otettiin talteen suodattamalla. Aine kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 22,2 g haluttua 20 tuotetta. Molempien uudelleenkoteytysten emäliuokset yh distettiin ja väkevöitiin vakumissa. Jäännös liuotettiin 1:1-heksaani/etyyliasetaatti-seokseen ja 50 cm x 35 cm:n suuruisen silikageelikerroksen läpi, jotta suurimmasta osasta tummia polaarisia epäpuhtauksia päästäisiin eroon. 25 Jäännöksen väkevöinti ja uudelleenkiteytys metanolista antoi vielä 6,4 g tuotetta, jolloin kokonaissaanto oli 28,6 g kullanruskeata kiteistä tuotetta, joka TLC-analyy-sin mukaan oli homogeenista; sulamispiste 73 - 75 °C.

B) g-metyyli-[2-(2-nitrofenyyli)-l-(4-metokslfe-30 nyyli)-etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri

Liuokseen, jossa oli [2—(2-nitrofenyyli)-1-(4-me-toksifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (4,0 g; 10,33 mmol) 19 ml:ssa dimetyyliformamidia (0 °C; ar-gonatmosfääri) lisättiin natriumhydrididispersiota (0,5 35 g; 12,40 mmol). Sekoittamista 0 °C:ssa jatkettiin viiden minuutin ajan. Jodimetaania lisättiin (3,21 ml; 51,63 il 47 83775 mmol) ja reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja 15 minuuttia. Etyyliasetaattia ja IM kloorive-tyhappoa lisättiin ja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt etyyliasetaattikerrokset pestiin IM kloo-5 rivetyhapolla (kaksi kertaa), kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 4,61 g viskoosia keltaista öljyä. Öljy pestiin useita kertoja heksaanilla. Jäännöksen uudelleenkiteytys 10 (3,88 g tahmeata keltaista kiinteätä ainetta) etanolis ta, kaksi kertaa (kahdessa annoksessa) antoi 2,69 g valkoista kiteistä ainetta; sulamispiste 82 - 84 °C.

C) g-metyyli- 2-(2-aminofenyyli)-!-(4-metoksife-nyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri 15 Liuos, jossa oli a-metyyli-[2—(2-nitrofenyyli)-l- (4-metoksifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (247 g; 6,38 mmol) hydrogenoitiin katalyyttisesti (42 psi; 289,59 kPa; 0,25 g 10-%:ista palladiumhiiltä) 1,5 tunnin ajan 24 ml:ssa trifluorietikkahappoa. Reaktiosus-20 pensio suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja väkevöitiin vakuumissa viskoosiksi ruskeaksi öljyksi. Raaka tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin useita kertoja kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella. Etyyliasetaatin haihduttaminen vakuumissa tuotti 2,27 g vaalean kul-25 lanruskeata ainetta. Uudelleenkiteytys metanolista (kolmessa vaiheessa) tuotti 1,82 g kellertävää kiinteätä ainetta; sulamispiste 165 - 167 °C.

D) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyll)-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni 30 Liuos, jossa oli α-metyyli-[2-(2-aminofenyyli)-l- (4-metoksi fenyy1i)etyy1i]propaanidihappodimetyy1iesteriä (1,73 g; 4,66 mmol) ja 25 paino-%:ista natriummetoksidia metanolissa (5,32 ml; 23,28 mmol) 12 ml:ssa metanolia ja 3 ml:ssa dimetyyliformamidia refluksoitiin argonin alla 4 35 päivää. Reaktio ei mennyt loppuun. IM kloorivetyhappoa 48 83775 lisättiin hitaasti (O eC; jäähaude) ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Raaka tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 90:10-vesi/metanoliseoksella. Saanto: 1,77 g vaalean kullankeltaista ainetta. Uudelleenki- 5 teytys etyyliasetaatti/heksaanista (kahdessa vaiheessa) antoi 0,74 g valkoista kiteistä ainetta; sulamispiste 198 - 200,5 °C.

E) (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)- 3-metyyll-2H-l-bentsatsepin-2-oni 10 Liuos, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikar- bonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-l-bentsatse-pin-2-onia (0,67 g; 1,97 mmol), litiumbromidia (0,98 g; 11,25 mmol) ja p-aminotiofenolia (0,49 g; 3,94 mmol) 60 ml:ssa dimetyyliformamidia (argonatmosfääri) kuumennet-15 tiin 137 °C:ssa (öljyhaudelämpötila) viiden tunnin aikana. Kun reaktioseos oli jäähtynyt huoneen lämpötilaan, IM kloorivetyhappoa ja etyyliasetaattia lisättiin. Vesi-kerros pestiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliase-taattikerrokset pestiin IM kloorivetyhapolla (3 kertaa), 20 kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella (2 kertaa), suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,53 g valkoista, jonkin verran tahmeata ainetta. Raakatuote käytettiin seuraavaan vaiheeseen ilman puhdistusta.

25 F) (cis)-1-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1,3,4,5-tet- rahydro-3-metyyli-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin- 2-oni, monohydrokloridi

Liuos, jossa oli (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-onia (0,37 30 g; 1,32 mmol) 13 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, käsiteltiin natriumhydridillä (0,035 g; 1,45 mmol; huoneen lämpötila, argonatmosfääri) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa puolitoista tuntia. N,N-dimetyyli-2-kloorietyyliamiinia (0,92 ml sen 2,15M tolueeniliuos-35 ta; 1,97 mmol) lisättiin ja reaktion annettiin jatkua kolmen ja puolen tunnin ajan. Dimetyyliformamidi poistet- li « 83775 tiin vakuumissa. Etyyliasetaattia ja vettä lisättiinja vesikerros pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyli-asetaattikerrokset pestiin vedellä (2 kertaa) ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet-5 tiin vakuumissa, jolloin saatiin 0,42 g keltaista öljyä.

Happamaksi tekeminen eetterin kyllästetyllä kloorivety-liuoksella ja haihduttaminen vakuumissa ja tätä seuraava hienonnus eetterissä (yhdessä vaiheessa) antoi 0,37 g kellertävää kiinteätä ainetta. Emäliuoksen TLC-analyysi 10 osoitti, että liuoksessa oli mukana käyttämätöntä lähtöainetta. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/metanolista (kahdessa vaiheessa) antoi 0,22 g kellertävää kiteistä ainetta; sulamispiste 211 - 216 °C, hajoaa (vaahdoten).

Analyysissä laskettu C22H28N202. HC1 ·0,44H20: lie 15 C 66,58; H 7,59; N 7,06; Cl 8,93

Havaittu; C 66,28; H 7,30; N 6,92; Cl 9,28 Esimerkki 14 (cis)-1-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-l-bents-20 atsepin-2-oni, monohydrokloridi A) g-(2-propenyyli)-[2-nitrofenyyli)-!-(4-metoksifenyyli )etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri

Liuos, jossa oli [2-(2-nitrofenyyli)-l-(4-metok-sifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (10 g; 25 25,81 mmol; kts. esimerkki 13 A) 51 ml:ssa kuivaa dime- tyyliformamidia (0 °C; argonatmosfääri) käsiteltiin nat-riumhydridillä (6,19 g; 154,86 mmol 60-%:sta mineraali-öljydispersiota) ja sekoittamista 0 °C:ssa jatkettiin 20 minuuttia. Allyylibromidia'* (11,17 ml; 129,05 mmol) li-30 sättiin ja reaktion annettiin tapahtua huoneen lämpöti lassa tunnin ja kymmenen minuutin ajan. Reaktio lopetettiin lisäämällä ensin hitaasti M kloorivetyhappoa (0 °C; jäähaude) ja sen jälkeen etyyliasetaattia. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt etyyliasetaatti-35 kerrokset pestiin 1 M kloorivetyhapolla (3 kertaa), kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella (2 kertaa) ja suo- j 50 83 775 laliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Raaka tuote liuotettiin dikloorime-taaniin, adsorboitiin Celiteen ja suodatettiin silikagee-likerroksen läpi (24 - 400 mesh; heksaani ja sen jälkeen 5 75:25-heksaani/etyyliasetaatti). Haihduttaminen vakuu missa antoi 10,66 g viskoosia keltaisenoranssia öljyä.

4) Allyylibromidista poistettiin HBr seisottamalla sitä useita minuutteja emäksisen alumiinioksidin päällä.

10 B) a-(2-propenyyll)—[2—(2-aminofenyyli)]-1-(4-me-toksifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyllesteri

Liuokseen, jossa oli hienoksi jauhettua tina(II)-klorididihydraattia metanoli/väkevä rikkihappo-seoksessa 15 (318 ml/31,8 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa typpivir- ran alla a-(2-propenyyli)-[2-(2-nitrofenyyli)-1-(4-me-toksifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri liuoksena 151 ml:ssa metanolia. Reaktion annettiin tapahtua 40 - 58 °C:ssa (vesihaudelämpötila) useita tunteja ja sen 20 jälkeen huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktio lopetettiin lisäämällä seuraavia aineita mainitussa järjestyksessä: Celiteä, etyyliasetaattia (389 ml), kyllästettyä kalium-karbonaatin vesiliuosta (150 ml) ja kaliumkarbonaattia, jonka jälkeen sekoitettiin noin 15 minuuttia. Suodatus 25 kahden Celite-kerroksen läpi (ensin käyttämällä sintrat-tua lasisuppiloa huokoisuudella C ja sitten käyttämällä sintrattua lasisuppiloa huokoisuudella D) ja liuottimien haihdutus vakuumissa antoi kullanrusken öljyn. Hienonnus metanoli/vedessä (yhdessä vaiheessa) antoi kellertävää 30 kiinteätä ainetta joka uudelleenkiteytettiin metanolista (kahdessa vaiheessa), jolloin saatiin 6,87 g kellertävää kiteistä ainetta; sulamispiste 117 - 118 °C.

li si 83775 C) 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyll)-4-(4-metoksifenyyll)-3-(2-propenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Suspensio, jossa oli α-(2-propenyyli)-[2-(2-amino-fenyyli)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli]propaanidihappodime-5 tyyliesteriä (6,87 g; 17,28 mmol) 44 ml:ssa metanolia refluksoitiin natriummetoksidiliuoksen (29,63 ml 25-pai-no-%:ista liuosta; 129,6 mmol) kanssa yön yli argonatmos-fäärissä. Vaikka reaktioseos olikin melkein homogeeninen refluksoinnin aikana, reaktio ei ollut mennyt loppuun 10 (TLC:n perusteella). Kun reaktioseos oli jäähtynyt huo neen lämpötilaan, lisättiin IM kloorivetyhappoa useassa annoksessa (reaktioseoksen kokonaistilavuus oli 200 ml). Raakatuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin 90:10-vesi/metanoli-seoksella (kahdessa vaiheessa), jolloin 15 saatiin 3,65 g valkoista kiteistä ainetta; sulamispiste 175 - 176,5 °C.

D) (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)- 3-(2-propenyyli)-2H-l-bentsatsepln-2-oni

Liuosta, jossa oli 1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksi-20 karbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (4,56 g; 12,48 mmol), litiumbromidia (6,18 g; 71,13 mmol) ja p-aminotiofenolia (3,12 g; 24,96 mmol) 38 ml:ssa kuivaa diraetyyliformamidia, kuumennettiin 137 °C:ssa (öljyhaudelämpötila) argonatmosfäärissä viiden 25 ja puolen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin vedellä (kokonaistilavuus 250 ml). Saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin IM kloorivetyhapolla, kyllästetyllä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vakuumissa fosfori-30 pentoksidilla, jolloin saatiin 3,5 g valkoista kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys metanolista (kolmessa vaiheessa) antoi 3,03 g valkoisia neuloja; sulamispiste 169 -171 eC.

52 83 775 E) (cis)-1-[2-(dimetyyliami.no)etyylij-1,3,4,5-tet-rahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-l-bent-satsepln-2-oni, monohydroklorldi Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 13 F 5 mutta korvaamalla (cis)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli )-3-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propenyyli)-2H-1-bentsatsepin-2-onilla, saatiin 3,57 g raakatuotetta kullanruskeana öljynä, öljy liuotettiin 10 ml:aan etyyliase-10 taattia, käsiteltiin eetterin kyllästetyllä kloorivety-liuoksella, haihdutettiin vakuumissa (haihdutettiin kahdesti yhdessä eetterin kanssa) ja hienonnettiin eetteri/ etyyliasetaatti-seoksella (75 ml/25 ml; yhdessä vaiheessa), jolloin saatiin 3,10 g kellertävää kiinteätä ainet-15 ta; sulamispiste 154 - 157 °C (hajoaa).

Analyysissä laskettu C24H3O0N202*HCl*0,35H20:lle C 68,42; H 7,58; N 6,65; Cl 8,42 Havaittu: C 68,12; H 7,44; N 6,63; Cl 8,78 Esimerkki 15 20 (cis)-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l,3,4,5-tetra- hydro-4-(4-metoksifenyyll)-3-propyyli-2H-l-bentsatsepin- 2-oni, monohydrokloridi

Liuosta, jossa oli (cis)-l-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-pro-25 penyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onimonohydrokloridia (1,5 g 3,62 mmol; kts esim 14) ja 10-%:ista palladium/puuhiili-suspensiota (0,15 g) hydrogenoitiin yön yli yhden atmosfäärin paineessa. Suspensio suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja haihdutettiin vakumissa, jolloin saatiin 1,47 g 30 valkoista ainetta; sulamispiste 178 - 180 °C (hajoaa). Analyysissä laskettu C24H33N202*HCl*0,38H20:lle C 68,02; H 8,03; N 6,61; Cl 8,37 Havaittu: C 67,81; H 8,05; N 6,60; Cl 8,61 li 53 8 3 7 7 5

Esimerkki 16 (d-cis)-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l,3,4> 5-tetra hydro-4- (4-metoksifenyyli)-3-(fenyyllmetyyli)-6-(tri-fluorimetyyll)-2H-l-bentsatsepin-2-onl, fumaraattl(1:1)-5 suola A) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metokslkarbonyyll)- l-(metoksimetyyli)-4-(4-metokslfenyyli)-3-2-(2-fenyyli-metyyll)-6-trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

Suspensioon, jossa oli 1,2 g natriumhydridiä (25 10 mmol; pesty eetterillä monta kertaa mineraaliöljyn poistamiseksi) 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja jota jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin 5,2 g raakaa kiinteätä (d-trans )-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-1-(me-toksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-15 l-bentsatsepin-2-onia (kts. esim. 9 G) pieninä annoksina.

Kun sitä oli sekoitettu 0-5 °C:ssa 20 minuuttia, lisättiin nopeasti 3 ml bentsyylibromidia (25 mmol; 2 ekvivalenttia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0 °C:sta huoneen lämpötilaa korkeampaan lämpötilaan kolmessa tunnis-20 sa, jonka jälkeen hydridiylimäärä tuhottiin vedellä.

Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin useita kertoja vedellä. Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin kerran eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin 25 saatiin keltainen öljymäinen jäännös. Raakatuote kromato-grafoitiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin heksaanin 5 - 20-%:isella etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin 5,37 g valkoista kiteistä tuotetta.

B) (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)- 30 4- (4-metoksifenyyli)-3-(2-fenyylimetyyli)-6-(trifluori- metyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni Jäävesihauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,37 g (d)-l,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-l-(metoksimetyyli)-4-(metoksifenyyli)-3-(2-fenyylimetyy-35 li)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (10 54 8 3 7 7 5 mmol) 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,7 g vedetöntä li-tiumbromidia ja sen jälkeen tipottain 20 ml väkevää rikkihappoa. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta refluksoitiin (haudelämpötila 80 - 85 °C) kahden ja puo-5 Ien tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä. Vettä lisättäessä muodostui heti valkoista saostumaa. Rikkihappo neutraloitiin lisäämällä varovaisesti kiinteätä natriumbikarbonaattia, ja reaktio-seos uutettiin etyyliasetaatilla (neljä kertaa). Yhdiste-10 tyt etyyliasetaattiuutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka jäännös kromatografoltiin silikageelikolonnissa ja eluoitiin 10 - 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saatiin 5,1 g valkoista kiteistä tuotetta; sula-15 mispiste 97 - 100 eC.

C) (d)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-fenyylimetyyli)-6-( trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatse-pin-2-oni (d)-1,3,4,5-tetrahydro-3-(metoksikarbonyyli)-4-20 (4metoksifenyyli)-3-(2-fenyylimetyyli)-6-(trifluorimetyy- li)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (3,00 g; 6,21 mmol) ja li-tiumjodidia (4,16 g; 31,05 mmol) kuumennettiin noin 130 °C:ssa dimetyyliformamidissa (35 ml) ja vedessä (kaksi tippaa) kuuden tunnin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä, 25 se liuotettiin eetteriin, pestiin natriumvetysulfiitilla (kaksi kertaa), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin ja vakuumikuivattiin yön yli, jolloin saatiin 2,53 g vaalean kellanruskeata kiinteätä ainetta. Raaka tuote puhdistettiin flashkromatografialla (silikageeli/3 - 10-30 %:inen pyridiini/heksaani), jolloin saatiin 1,47 g 2:1-cis/trans (d)-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-fenyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatse-pin-2-onia.

Il 55 83 775 D) (d-cis)-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(fenyylimetyyli)-6-trl-fluorimetyyll)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraattl(1:1)-suola 5 (d )-1,3,4, 5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli )-3-fe- nyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (1,21 g, 2,84 mmol) liuotettiin täydellisesti ref-luksoivaan metyylietyyliketoniin (15 ml) argonatmosfää-rissä. Liuokseen lisättiin ensin kaliumkarbonaattia 10 (1,14 g; 11,4 mmol; 4 ekvivalenttia), sitten dimetyyli- formamidia (7 ml), öljyhauteen lämpötila pidettiin koko ajan 85 - 90 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin N,N-dimetyyli-2-kloorietyyliamii-nin 2,15M tolueeniliuosta (2,65 ml; 5,69 mmol; 2 ekviva-15 lenttia). Kuumentamista jatkettiin viisi tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja IN natriumbikarbonaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Raaka vaaleankeltainen vapaa amiini painoi 1,28 g. Tämä aine hienonnettiin meta-20 nolissa ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,45 g puhdasta vapaata amiinin cis-muotoa; sulamispiste 174,0 - 175,0 °C.

Tämä aine liuotettiin kuumaan metanoliin ja yksi ekvivalentti fumaraattia lisättiin koko ajan sekoittaen. 25 Väkevöity seos vakuumikuivattiin yön yli, jolloin saatiin 530 mg valkoista kiinteätä ainetta, (d-cis)-l-[2-(dime-tyyliamino)etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyy-li)-3-(fenyylimetyyli)-6-(trifluorimetyyli)-2H-l-bentsat-sepin-2-oni, fumaraatti(1:1)suolaa; sulamispiste 155 -30 159 °C; [a]D + 55,2 (c = 1, metanoli).

Analyysissä laskettu C29H31N2F302:lie (vapaa amiini) C 70,15; H 6,29; N 5,46; F 11,47

Havaittu; C 69,99; H 6,63; N 5,85; F 11,58

Analyysissä laskettu C33H35N2F306«0,42H20: lie (fumaraatti-35 suola) C 63,32; H 5,83; N 4,52; F 9,19

Havaittu: C 63,91; H 5,77; N 4,38; F 9,55 56 83775

Esimerkki 17 (cis-)-6-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraatti(1:1)suola 5 A) (2-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-!-(4-etoksifenyy- li)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri

Kolmen litran kolmikaulapulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, tipu-tussuppilolla, jossa oli paineentasaus, ja argonputkeila, 10 lisättiin dimetyyli-4-metoksibentsylideenimalonaattia (20,00 g; 0,0799 mol) ja kuivaa dimetyyliformamidia (89 ml). Sekoitettaessa lisättiin pestyä (eetteri; kolme kertaa) 50-%:ista natriumhydridiä (2,49 g; 0,104 mol). Harmaaseen seokseen lisättiin 2-kloori-6-nitrotolueeniä 15 (13,71 g; 0,0799 mol) dimetyyliformamidissä (20 ml) ti- poittain sekoittaen koko ajan. Liuos pidettiin 60 °C:ssa yhden tunnin ajan ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneen lämpötilaan. Lisättiin eetteriä ja liuos pestiin vedellä. Vesikerros uutettiin eetterillä (kaksi kertaa) ja orgaa-20 niset uutteet yhdistettiin ja annettiin seistä kaksi päivää kiteytymistä varten. Suuret muodostuneet prismat otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin eetterillä (kaksi kertaa) ja vakuumikuivattiin, jolloin saatiin 16,49 g tuotetta; sulamispiste 117 - 120 °C. Tuotetta oli 25 edelleen emäliuoksessa.

B) a-etyyli-[2-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-!-(4-me-tokslfenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteri [2—(5-kloori-2-nitrofenyyli)-l-(4-metoksifenyyli)-etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (15,29 g; 36,25 30 mmol) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidia (100 ml) argonatmosfäärissä. Pestyä (eetteri; kolme kertaa) 50-%:ista natriumhydridiä (1,04 g; 43,3 mmol) lisättiin sekoittaen. Seoksen väri muuttui keltaisesta tumman punaiseksi. Sekoittamista jatkettiin kaksikymmentä minuut-35 tia, minkä jälkeen lisättiin jodietaania (14,5 ml; 28,3 g; 181 mmol; 5 ekvivalenttia) tipottain ja reaktioseosta li 57 8 3 7 7 5 sekoitettiin edelleen kahden tunnin ajan. Liuos laimennettiin eetterillä ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (magnesiumsulfaatti), väkevöitiin ja vakuumi-kuivattiin yön yli, jolloin saatiin 17,65 g raakatuotetta 5 vaalean keltaisena öljynä. Tämä materiaali hienonnettiin metanolissa, jolloin saatiin 12,73 g valkoista kiinteätä ainetta; sulamispiste 95,5 - 97,0 °C. Tuotetta oli edelleen emäliuoksessa.

C) a-etyyli-[2-(5-kloori-2-aminofenyyli)-!-(4-me- 10 toksifenyyli)etyyll]propaanidihappodimetyyliesterl α-etyyli-[2-(5-kloori-2-aminofenyyli)-1-(4-metok-sifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (12,64 g; 28,10 mmol) liuotettiin metanoliin (600 ml) argonat-mosfäärissä huoneen lämpötilassa. Liuokseen lisättiin 15 hienoksi jauhettua tina(II)klorididihydraattia (32,98 g; 146,2 mmol; 5,2 ekvivalenttia) ja sen jälkeen väkevää kloorivetyhappoa, koko ajan sekoittaen. Liuos muuttui kirkkaaksi ja homogeeniseksi. Kahden tunnin jälkeen lisättiin Celiteä, etyyliasetaattia ja kyllästettyä kalium-20 karbonaattiliuosta, koko ajan sekoittaen. (Kaliumkarbo- naattiliuos lisättiin annoksittain.) Suspensio suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja Celite-kerros huuhdeltiin etyyliasetaatilla (kolme kertaa). Suodos väkevöitiin suurimman osan orgaanisista liuottimista poistamiseksi ja 25 jäännös otettiin talteen imusuodatuksella. Raaka tuote käytettiin ilman puhdistusta.

D) 6-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-3-etyyli-3-(metok-sikarbonyyll)-4-(4-metoksifenyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni α-etyyli-[2-(5-kloori-2-aminofenyyli)-1-(4-metok-30 sifenyyli)etyyli]propaanidihappodimetyyliesteriä (9,80 g; 23,3 mmol) ja 25-%:ista (painon mukaan) natriummetoksidin metanoliliuosta (24,4 ml; 107 mmol; 4,6 ekvivalenttia; d = 0,945) metanolissa (148 ml) refluksoitiin 28 tuntia koko ajan sekoittaen. Seos väkevöitiin, liuotettiin eette-35 riin ja pestiin vedellä. Vesikerros uutettiin eetterillä (kolme kertaa) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivat- 58 8 3 7 7 5 tiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Hienontaminen etyyliasetaatissa tuotti puhtaan tuotteen (2,71 g); sulamispiste 190 - 192 °C. Tuotetta oli edelleen emäliuokses-sa.

5 E) 6-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-3-etyyli-4-(4-me- toksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 6-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-3-etyyli-3-(metoksi-karbonyyli)-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-onia (2,67 g; 6,88 mmol) ja litiumbromidia (3,05 g; 35,1 mmol) 10 kuumennettiin 130 °C:ssa dimetyyliformamidissa (40 ml) ja vedessä (kaksi tippaa) neljän tunnin ajan. Jäähtynyt seos liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös hienonnettiin heksaanissa, jolloin saatiin 0,97 g raakaa kul-15 lanruskeata kiinteätä ainetta. Tuotetta oli edelleen emäliuoksessa.

F) (cis)-6-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-3-etyyli-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraatti(1:1)suola 20 Käyttämällä samaa menetelmää kuin esimerkissä 16 D, mutta jättämällä pois dimetyyliformamidi ja käyttämällä 6-kloori-l,3,4,5-tetrahydro-3-etyyli-4-(4-metoksifenyyli )-2H-l-bentsatsepin-2-onia (920 mg; 2,79 mmol), kaliumbikarbonaattia (1,12 g; 11,2 mmol), metyylietyyli-25 ketonia (28 ml) ja N,N-dimetyyli-2-kloorietyyliamiinin 2.15 M tolueeniliuosta (2,6 ml; 5,58 mmol), saatiin 1.16 g raakaa vapaata amiinia. Raa'an vapaan amiinin me-tanoliliuokseen lisättiin ekvivalentti määrä fumaraattia, ja seos väkevöitiin. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytet- 30 tiin (etyyliasetaatti/heksaanissa, kaksi kertaa), jolloin saatiin 560 mg (cis)-6-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyy-li]-3-etyyli-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni, fumaraatti(1:1)suolaa kahdessa vaiheessa; sulamispiste 179,0 - 180,5 eC. Tuotetta oli edel-35 leen emäliuoksessa.

li 59 8 3 7 7 5

Analyysissä laskettu C27H33N206C1 ·0, 52H20: lie C 61,60; H 6,52; N 5,32; Cl 6,73 Havaittu: C 61,60; H 6,49; N 5,20; Cl 6,52

Lisäyhdisteitä, jotka kuuluvat tämän keksinnön 5 piiriin, ovat: (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-isopropyyli-2H- l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-10 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-butyyli-2H-l- bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-isobutyyli-2H- l-bentsatsepin-2-oni 15 (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-sykloheksyyli-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-syklopentyyli- 20 metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-fenyylimetyyli-2H-1-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-25 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-allyyli-2H-l- bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-butenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 30 (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-propynyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-[(2-furanyy- 35 li)metyyli]-2H-l-bentsatsepin-2-oni 60 83775 (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-[2-(pyridyy-li)metyyli]-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-kloori-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-5 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-[(2-pyrrolyy- li)metyyli]-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-metoksi-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1.3.4.5- tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni 10 (cis)-7-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)- etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-isopro-pyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-etyyli-15 2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-etyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-20 etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(fenyy- limetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-(trifluorimetyyli-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(fenyy-limetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 25 (cis)-7-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)- etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-bu-tenyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-fu-30 ranyyli)metyyli-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-(trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-pro-pynyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-7-(trifluorimetyy1i)-l-[2-(dimetyy1iamino)-35 etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(2-pro- pynyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni

II

6i 83775 (cis)-6-metoksi-l-[2-(dimetyyliamino)etyyli]- 1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-(trifluorimetyyli )-1-[2-(metyyliamino)-5 etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-etyyli-2H-l-bentsatsepin-2-oni (cis)-6-( trifluorimetyyli)-1-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(fenyy-limetyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni 10 (cis)-6-(trifluorimetyyli)-1-[2-metyyliamino)etyy- li]1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-metoksifenyyli)-3-(fenyylime-tyyli)-2H-l-bentsatsepin-2-oni.

Claims

62 83 775 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsatsepiinijohdannaisten 5 r d fnf >—ch r4 —HJ 1 / i (i) 10 Λ0 R1 (CjH2)n /NN r2 r3 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val-15 mistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava
20 R< H saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 halogeeni-(CH2 )n-NR2R3 ja haluttaessa muutetaan tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin edellä esitetyissä kaavoissa 30 R ja R3 ovat kumpikin vety tai C1.4-alkyyli tai R on vety ja Ra on C^-alkyyli, C2_4-alkenyyli, C2_4-alkynyy-li, fenyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli; R2 ja R3 ovat kumpikin C1.4-alkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin riippumattomasti vety, ha-35 logeeni, C1.4-alkyyli, C1.4-alkoksi tai trifluorimetyyli; ja n on 2 tai 3. li 63 83 775 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara bensazepinderivat med formeln I 5 (&fs N-ioY/-?'’ (I) -^>0 R1
10 I ‘TV n /•K R2 R3 och deras farmaceutiskt godtagbara salter, kanne-15 tecknat därav, att en förening med formeln _ V"CH
20 R4 Γ^-7 1 f ' N R1 H bringas att reagera med en förening med formeln 25 halogen-(CH2)n-NR2R3 och om sä önskas, omvandlas produkten tili ett farmaceutiskt godtagbart sait, varvid i ovanstäende formler R och Rx bäda betecknar väte eller C^-alkyl eller 30 R betecknar väte och Rx betecknar C1_4-alkyl, C2_4-alkenyl, C2_4-alkynyl, fenyl eller fenyl-C1.4-alkyl; R2 och R3 betecknar bäda C1.4-alkyl; R4 och R5 betecknar självständigt väte, halogen, C1.4-alkyl, Cj_4-alkoxi eller trifluormetyl; och 35 n är 2 eller 3.