FI83640B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83640B FI83640B FI862959A FI862959A FI83640B FI 83640 B FI83640 B FI 83640B FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 83640 B FI83640 B FI 83640B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrole
- carboxamido
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- -1 methyloxiranyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101000983970 Conus catus Alpha-conotoxin CIB Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- PRAHCKGOTFKWKD-UHFFFAOYSA-N dimethyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN(C)C PRAHCKGOTFKWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- SFYSJFJQEGCACQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC([NH3+])=N)=C2)=C1 SFYSJFJQEGCACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 8
- DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=N DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea Chemical compound NC(=O)N(N=O)CCCl NVKGVBZZSJFQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBXBOVMIODZOBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O ZBXBOVMIODZOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLBLEIVKAQMMLL-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C(=O)C=1NC=C(C1)N(C(=O)C=1NC=C(C1)NC(=O)N(N=O)CCCl)C)CCCN(C)C Chemical compound Cl.CN(C(=O)C=1NC=C(C1)N(C(=O)C=1NC=C(C1)NC(=O)N(N=O)CCCl)C)CCCN(C)C WLBLEIVKAQMMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- YKAWCBVUKGZHCL-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) n-methyl-n-nitrosocarbamate Chemical compound O=NN(C)C(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl YKAWCBVUKGZHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1O[C@H]1C(O)=O SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFXVSYMJSHNQG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-nitropyrrole Chemical compound CN1C=CC([N+]([O-])=O)=C1 HAFXVSYMJSHNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O GEGNYFQOFWUIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N dicloralurea Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(O)NC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDVACSKFIVAOB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-n-methyl-4-[methyl-[4-[methyl-[4-[methyl-(4-nitro-1h-pyrrole-2-carbonyl)amino]-1h-pyrrole-2-carbonyl]amino]-1h-pyrrole-2-carbonyl]amino]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound N1C(C(=O)N(C)CCCN(C)C)=CC(N(C)C(=O)C=2NC=C(C=2)N(C)C(=O)C=2NC=C(C=2)N(C)C(=O)C=2NC=C(C=2)[N+]([O-])=O)=C1 BFDVACSKFIVAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRAPNSTSXOQKF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-n-methyl-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN(C)CCCN(C)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN1 QYRAPNSTSXOQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKYGSOBRKYZEI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[3-(dimethylamino)propyl-methylcarbamoyl]-1h-pyrrol-3-yl]-n-methyl-4-(oxirane-2-carbonylamino)-1h-pyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C(=O)N(C)CCCN(C)C)=CC(N(C)C(=O)C=2NC=C(NC(=O)C3OC3)C=2)=C1 ZGKYGSOBRKYZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 83640
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten poly-4-amino-pyrroli-2-karboksamidojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää poly-4-aminopyrroli-2-5 karboksamidojohdannaisten valmistamiseksi.
Distamysiini A on hyvin tunnettu seuraavan kaavan mukainen yhdiste
NH
HOC--NH\ / l
>-1 ^NH-CH„-CH_-C
10 || il 2 2 ^NH
u 1 o J
CH3 15 Esimerkki distamysiini A:ta koskevasta kirjallisuudesta on julkaisu Nature 203, (1964), s. 1 064.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten poly-4-aminopyrroli-2-karb-oksamidojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävien suolojen valmistamiseksi, i T t 1 _, (I) v25 ° I iT in „ L R °Jn ^nac-n-r 1 I il 2 R1 o jossa kaavassa 30 n on 0 tai jokin kokonaisluku 1-4; R on a) -NHR3, jossa R3 on a') -C0N(N0 )R4, jolloin R4 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai 2 83640 b’) -CO(CH2)b-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-5 substituoitu alkyyli; kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on Cx_6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään, joka voi olla di-Cx_6-alkyyliamino-, amidino- tai imidatsoliryhmä; sillä edellytyksellä, että n ei ole 1, 10 kun R2 on -CH2CH2C(NH2)NH.
Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita koskevat edellä esitetyt ehdot, samoin kuin kaikki mahdolliset kaavan I käsittämät isomeerit, sekä erikseen että seoksina. 15 Kun R4 on substituoimaton Cx-C4-alkyyli, pidetään parhaina metyyliä ja etyyliä, erityisesti metyyliä.
Kun R4 on Cx-C4-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, on halogeeni edullisesti kloori tai bromi; tässä tapauksessa ovat parhaina pidettyjä R4:n merkityksiä kloo-20 rietyyli ja fluorietyyli.
Kun R5 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi.
R6:n ja R7:n tarkoittama C2-C4-alkyyliryhmä, joka on 2-substituoitu halogeenilla, on edullisesti 2-kloorietyy-25 li.
Kukin Rx on edullisesti toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyli, erityisen edullisesti metyyli, ja edullisimmin kaikki Rx:t ovat metyylejä.
Ottaen huomioon edellä määritellyt ehdot, on R:n 30 ollessa Cx-C6-alkyyliryhmä, joka päättyy emäksiseen ryh mään, Cx-C6-alkyyli edullisesti Cx-C4-alkyyli, erityisen edullisesti etyyli tai n-propyyli, ja emäksinen ryhmä on esimerkiksi aminoryhmä; mono- tai di-Cx-C6-alkyyliaminoryh-mä, esim. di-C1-C4-alkyyliamino, amidino- tai imidatsolyy-35 liryhmä.
3 83640
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyvät sekä suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joko epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, 5 typpi- ja rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-, metaani-sulfoni- ja etaanisulfonihapon kanssa, että suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- 10 tai kalium-, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magnesium- tai sinkki- tai alumiinihydroksidin tai orgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alifaattisten amiinien, kuten esim. metyyliamiinin, dietyyliamiinin, trietyyli-amiinin, etyyliamiinin ja heterosyklisten amiinien, esim.
15 piperidiinin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat happojen kanssa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on emäksiseen ryhmään päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, suoloja hapon, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat emästen kans sa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on happamaan ryhmään päättyvä Cj-Cg-alkyyliryhmä, suoloja emäksen, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.
Erityisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän 25 tässä keksinnössä muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; R on a) -NHR3, jossa R3 on 30 a' ) -CON(NO)R4, jolloin R4 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b') -C0(CH2)„-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai 35 b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni- substituoitu alkyyli; 4 83640 kukin Ra on toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli; R2 on Ci.g-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Eri substituenttien edullisimpina pidetyt merkityk-5 set ovat samoja, jotka on esitetty aikaisemmin kaavaa I koskevina.
Erityisen edullisena pidetty yhdisteryhmä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; 10 R on a) -NHR3, jossa R3 on a' ) -C0N(N0)R4, jolloin R4 on Cj^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b* ) -C0(CH2)n-Rs, jolloin R5 on halogeeni, ok-15 siranyyli tai 1-atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-substituoitu alkyyli; kukin R: on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on C1.6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen ryhmään; ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti kloorivetyhapon kanssa.
Edellä esitetyssä erityisen edullisena pidetyssä yhdisteryhmässä R4:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli tai etyyli; halogeeniatomi on edullisesti .25 kloori; R6:n ja R7:n tarkoittama 2-halogeenisubstituoitu C2-C4-alkyyliryhmä on edullisesti 2-kloorietyyli; R7:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli; R2:n tarkoittama C^-Cj-alkyyliryhmä on edullisesti Ca-C4-alkyyli, erityisesti etyyli tai n-propyyli; erityisen edullisia R2:n 30 merkityksiä ovat aikaisemmin erityisesti mainitut, erityisesti -(CH2)pC(NH2)NH, joissa p on jokin kokonaisluku 1-4, erityisesti 2 tai 3.
Erityisiä esimerkkejä edullisina pidetyistä yhdisteistä ovat:
5 f * O
O \J w I o /S-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) - pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7propionami- diini; /3-/N-metyyli-4-/Jl-metyyli-4-/3- (2-kloor ie tyyli) -3-nitroso-5 ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro- pionamidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-metyyli-3-nitrosoureidq7pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidime- tyyliamiini; 10 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitroso- ureido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro-pyylidimetyyliamiini; 3-/ft-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitro-soureido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyr-15 roli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyy-li)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karb-oksamido/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/lQ-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) pyr-20 roli-2-karboksamido_/distamysiini A; N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-/3- (2-kloorietyyli) -3-nitroso-ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; . 3-/N-metyyli-4-/iJ-metyyli-4~/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyyli-3-nit.rosoureido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-• 25 karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksaxnidq7-propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/”3- (2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7- pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-30 karboksamido_7propyylidimetyyliamiini; /3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrroli- 2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamido_7propionamidiini; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrro- li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido-7propyylidimetyyli- : 35 amiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 6 83640 N-deformyy li-N-/lJ-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrro-li-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-^N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboks-5 amido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyy-1idimetyy1iami ini ; /5/N-metyyli-4-/il-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrrol i-2-karboksamido,7 pyrrol i-2-karboksamidq7propionamidiini; 3-^i-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) -10 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/*N-metyyli-4- (syklopropyyli-karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli/-2-karboksami-dq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 15 N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; 3-^lJ-metyyli-4-/$J-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksami-20 do^propyylidimetyyliamiini; /5-/N-metyyli -4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-: do)pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propion- .·. amidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksamido)-. 25 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamido/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/ii-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (3-metyylioksiraa-n ikarboksamido)pyrro1i-3-karboksamido7pyrro1i-2-karboks-amido/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidimetyyliamiini; 30 N-deformyyli-N-/lI-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-• ·· do)pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/ft-metyyli~4-/N-metyyli-4-/Tto-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido7pyrro- ; li-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboks- · 35 amidq7propyylidimetyyliamiini; /3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diini; 7 83640 3-/to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyy1iamiini; 3-/l·J-metyyli-4-/ίJ-metyyli-4-/M-metyyli-4- (2-kloorietyyli-5 karboksaraido) pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksami-do/pyrro1i-2-karboksamido7propyy1idime tyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-10 kloorietyylikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido7“ propyylidimetyyliamiini; -metyyli-4~6ii-nietyyli-4-^l-(atsiridiini)karboksamido7-pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-15 diini; 3-/N-metyyli-4-/lI-nietyyli-4-/f1 - (atsiridiini) karboksamido7-pyrroli--2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiini; 3-/ii-metyyli -4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) -20 karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7-pyrroli-2-karboksamido7propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-^1 -(atsiridiini)karboksamidq7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 3-6to-inetyyli-4-/I>l-inetyyli-4-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-7l -25 atsiridiini)karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-3-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7-propyylidimetyyliamiini; /3-6to"i|[ietyyli-4-/N-metyyli-4-/U/N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-30 diini; 3-/li-metyyli-4-ZiI-metyyli-4-^N,N-bis(2-kloorietyyliainino)7“ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propyylidime- tyyliamiini; 3-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to--metyyli-4-/N ,Ν-bis(2-kloori-35 etyyliamino)7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7“ pyrroli-2-karboksamido7propyy1idimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/fo-metyyli-4-£tJ,N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 8 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido]propyylidimetyyliaraiini; j a 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti hydrokloridit.
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) kaavan V mukainen yhdiste 10
_ f H
in _, s w ^ f ifi ITI Ίι—n r ° ^ “V 11 jL- 8 15 1 i S ? ?.-n-r2 R1 Rx 0 jossa n, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 20 0 n Z'-C-N(NO)R4 (VI) jossa R4 on edellä määritelty ja Z' on poistuva ryhmä; tai 25 b) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa Z-C0(CH2)„R5 (VII) 30 jossa R5 ja m ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä; tai c) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja m ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mu-35 kaisen yhdisteen kanssa 9 83640 X-CH-CH2 (VIII) N(/ jossa X on vety tai C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan IX 5 mukainen yhdiste x V^n Γη Ί H (IX) *° XW”W”X3~;-, A υ L I o -*η i 1 »1 R1 15 jossa Rlf R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja kumpikin X merkitsee samaa kuin kaavassa VIII, ja halogenoidaan kaavan IX mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, tai muodostetaan vapaa yhdiste suolasta ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan I mukaisten 20 isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Poistuva ryhmä Z yhdisteessä VII voi olla esimerkiksi halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, tai imidat-solyyli- tai fenoksiryhmä.
Poistuva ryhmä Z' yhdisteessä VI voi olla esimer-·. 25 kiksi atsidoryhmä tai trikloorifenoksi- tai sukkiini-imi-do-N-oksiryhmä.
Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyli- 30 amidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit, ja myös vesi. Erityisen edullisena pidetty liuotin on dimetyyliformamidi.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.
35 Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.
10 83640
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VI mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdis-5 tettä VI 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi, fosforihappotriamidi tai 10 heksametyylifosforiamidi tai esimerkiksi dioksaani tai di-metoksietaani. Dimetyyliformamidi (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla noin -10 - +25 °C, vaikka 0 °C on erityisen edullisena pidetty lämpötila.
15 Myös kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mu kaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VII mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdistettä VII 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on 20 edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyyli-sulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit ja myös vesi. Dimetyyliformamidi 25 (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.
Kun X kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä on halo-30 geenimetyyli, se on edullisesti kloorimetyyli tai bromime-tyyli.
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VIII mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan - 35 VIII mukaista yhdistettä, esim. noin 25 - 50 moolia kaavan VIII mukaista yhdistettä 1 moolia kohti yhdistettä V.
11 83640
Liuotin voi olla esim. vesi, alifaattinen alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, alifaattinen karboksyylihappo, kuten esimerkiksi etikkahappo, alifaattisen hapon dialkyy-liamidi, esim. dimetyyliformamidi, tai dialkyylisulfoksi-5 di, esim. dimetyylisulfoksidi, dioksaani tai dimetoksi- etaani. Metanoli on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -20 - +25 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 2 - 48 tuntia.
10 Kaavan IX mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä, voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen reaktioiden avulla.
Siten esimerkiksi kaavan IX mukainen yhdiste, jossa 15 kukin ryhmä X on vety tai Cj-Cj-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan halogenoivan aineen, kuten esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, tai tionyylihalogenidin, esim. tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 20 ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla.
Toisaalta kaavan IX mukainen yhdiste, jossa kukin ryhmä X on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli tai bro-mimetyyli, voidaan saattaa reagoimaan emäksen kanssa, jol-25 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R, ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu ryhmällä -0-S02Re, jossa Ra on edellä määritelty.
Emäs voi olla joko epäorgaaninen emäs, kuten esi-30 merkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumhydrok-sidi, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magne-siumhydroksidi; tai orgaaninen emäs, kuten esimerkiksi alifaattinen amiini, esim. trimetyyliamiini, tai hetero-syklinen amiini, esim. pyridiini, piperidiini, morfoliini 35 tai metyylimorfOliini.
i2 83640
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä -NR6R7, voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen reaktioiden avulla ja noudattaen tunnettuja menetelmiä.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen R2-ryhmän muunnokset kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on erilainen R2-ryhmä, voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Esimerkkejä tällaisista muunnoksista ovat esim. 10 seuraavat: A' ) R2-ryhmässä, joka on amidinoryhmään -C(NH2)NH päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, muutetaan amidinoryhmä hetero-sykliseksi renkaaksi, joka voi olla esim. imidatsoliren-gas, tai karboksiryhmäksi; 15 B' ) R2-ryhmässä, joka on ryhmään -C00H päättyvä
Cj-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan ryhmä -COOH ryhmäksi -CH2OH; ja C ) R2-ryhmässä, joka on vapaaseen hydroksiryhmään päättyvä Ci-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan vapaa hydroksi gly-20 kosiloiduksi hydroksiryhmäksi.
Mitä tulee edellä esitetyn kohdan A') muunnoksiin, voidaan amidinoryhmän muuttaminen 2-imidatsolirenkaaksi suorittaa esim. saattamalla se reagoimaan esim. aminoaset-aldehydin dimetyyliasetaalin kanssa tunnettujen menetel-. 25 mien mukaisesti, kun taas etyleenidiamiinia voidaan käyt tää amidinon muuttamiseen 2-imidatsoliiniksi; muuttaminen muiksi heterosyklisiksi ryhmiksi voidaan suorittaa vastaavalla tavalla käyttäen tunnettuja menetelmiä.
Amidinoryhmän muuttamiseen karboksidiksi voidaan 30 käyttää esim. emäksistä hydrolyysiä, esim. natriumhydrok- sidin avulla metanolissa palautustislauslämpötilassa tapahtuvaa hydrolyysiä käyttäen.
Karboksiryhmän muuttaminen ryhmäksi -CH2OH, kuten kohdassa B'), voidaan suorittaa esim. pelkistämällä tavan-35 omaisella menetelmällä, esim. käyttäen yhdistettä NaBH4 pelkistävänä aineena.
« 83640
Tavanomaisia eetteröintimenetelmiä voidaan noudattaa vapaan hydroksiryhmän muuttamiseksi glykosiloiduksi hydroksiryhmäksi, kuten kohdassa C).
Kuten on selvää, voidaan edellä esitetyt R2-ryhmän 5 muutokset suorittaa, jos kaavan I mukaisessa molekyylissä ei ole läsnä häiritseviä ryhmiä. Muussa tapauksessa täytyy mahdollisesti läsnäolevat häiritsevät ryhmät ensin suojata ja palauttaa sitten entiselleen tavanomaisin menettelyin, kun R2:n muuttaminen on suoritettu loppuun.
10 Suolan muodostaminen kaavan I mukaisesta yhdistees tä ja vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi fraktio-kiteytystä ja kromatografiaa voidaan käyttää myös mahdol-15 liseen kaavan I mukaisten isomeerien seoksen jakamiseen yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), ss. 178 - 182 mukaisesti.
20 Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti esimerkiksi kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita tai ne voidaan valmistaa 25 aktivoimalkla lähtöaineina olevat karboksijohdannaiset tavanomaisella menetelmällä.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat yleensä kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tun-30 netuilla menetelmillä, esim. niillä, joita on selostettu GB-patenttijulkaisuissa 1 009 797 ja 1 061 639, samoin kuin niillä, jotka on kuvattu aikaisemmin tässä selityksessä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset 35 yhdisteet ovat hyödyllisiä virusten vastaisina ja kasvaimia vastustavina aineina.
i4 83640
Ne osoittavat esimerkiksi huomattavaa tehokkuutta tautia aiheuttavien virusten lisääntymisen estämisessä ja suojelevat kudossoluja virustartunnoilta.
Niillä ilmenee esimerkiksi aktiivisuutta DNA-viruk-5 siä vastaan, kuten esimerkiksi Herpes-, esim. Herpes simplex- ja Herpes zoster-viruksia, ja adenoviruksia ja retro-viruksia vastaan, kuten esimerkiksi sarkoomaviruksia, esim. hiiren sarkoomavirusta, ja leukemiaviruksia, esim. Friend-leukemiavirusta vastaan.
10 Esimerkiksi Herpes-, Coxackie- ja Respiratory syn- cytial-viruksia testattiin nestemäisessä elatusaineessa saeuraavalla tavalla.
Yhdisteiden kaksinkertainen laimennussarja 200:sta l,5:een pg:aan/ml jaettiin rinnakkaisina 96:n syvennyksen 15 pienoislaatoille 0,1 ml/syvennys kudosviljelyä varten.
Solususpensioita (2 x 105 solua/ml), tartuttamatto-mia solumyrkkyvaikutuksen kontrolloimiseksi, tai sellaisia, jotka oli tartutettu noin 5 x 10"3 TCID50:llä virusta-/solu, lisättiin välittömästi 0,1 ml/syvennys. 3-5 päi-20 vän inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 5 %:n C02-pitoisuudessa, soluviljelmät tutkittiin mikroskoopin avulla ja määritettiin suurin mahdollinen siedetty annos (MxTD) sekä pienin mahdollinen inhiboiva konsentraatio (MIC). MxTD on yhdisteen suurin mahdollinen konsentraatio, joka sallii soluma-25 toissa tiheyden ja morfologian suhteen samanlaisen kasvun kuin kontrolleissa. MIC on pienin mahdollinen konsentraatio, jolla ilmenee sytopaattisen vaikutuksen väheneminen verrattaessa tartutettuihin kontrolleihin.
Yhdisteiden katsottiin olevan aktiivisia, kun nii-30 den aktiivisuusindeksi, joka oli laskettu suhteen MxTD/MIC avulla, oli £ 2.
Siten esimerkiksi keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle, 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropropyyli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-35 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] - 15 83640 propyylidimetyyliamiinille (sisäinen koodi FCE 24558), suoritetut in vitro-testit antavat aktiivisuusindeksin noin 8 käytettäessä Herpes simplex-viruksilla tartutettuja Hep#2-soluja, ja noin 4 Coxsackie B-viruksilla tartutettu-5 jen Hep#2-solujen ollessa kysymyksessä. Distamysiini A:lie samat testit antavat aktiivisuusindeksin noin 4 Herpes simplex:illä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla ja aktiivisuusindeksin < 1 Coxsackie B:llä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla.
10 Kaavan 1 mukaisilla, keksinnön mukaisesti valmiste tuilla yhdisteillä on myös solun kasvua ehkäiseviä ominaisuuksia kasvainsoluja kohtaan, joten ne ovat hyödyllisiä esim. erilaisten kasvainten kasvun, kuten esimerkiksi syöpien, esim. rinta-, keuhko-, rakko-, paksusuoli-, munasar-15 ja- ja kohdun limakalvosyövän estämisessä. Muita uudiskas-vutapauksia, joissa yhdisteitä voitaisiin käyttää, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmeäkudos- ja luusarkoomat ja hematologiset pahanlaatuisuudet, kuten esimerkiksi leukemiat.
20 Uusien yhdisteiden sytotoksisiteetti testattiin mufin L1210 -leukemiasoluja kohtaan. Solut saatiin tuumoreista ja viljeltiin soluviljelmissä. Sytotoksisteetti määritettiin laskemalla elossa olevat solut 48 tunnin kasvun ja 4 tunnin käsittelyn jälkeen. Kasvua käsitellyissä 25 viljelmissä verrattiin vertailuviljelmiin. ID50-arvot (annokset, jotka pystyvät inhiboimaan 50 % solukasvusta verrattuna kontrolliryhmään), laskettiin käyristä, jotka osoittavat annoksen ja tehon suhdetta.
16 83640
Taulukko
Yhdiste ID50 fip/ml L 1210 leukemiasoluja 5 _
Distamysiini A 180 FCE 25289 0,045 FCE 24813 8,8 FCE 24701 70 10 FCE 24663 16 FCE 24599 7 FCE 25291 0,008 FCE 24662 0,06 FCE 24603 19 15 FCE 25550 0,45 FCE 25486 0,036 FCE 25289: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboks-20 amido)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; FCE 24813: 0-[N-metyyli-4-[N-metyyli-3-[3-(2-kloorietyy- li )-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propionamidiini-hydrokloridi; FCE 24707: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3- 25 metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksiamido]propyyli- . . dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 24663: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyy- li)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksiamido]pyrroli-2-karboksamido]propyy1idimetyy1iamiimi-hydrok1oridi; 30 FCE 24599: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrrolidimetyyliamiini-hydro-kloridi; i7 83640 FCE 25291: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]dlstamysiini A-hydrokloridi; FCE 24662: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloori-5 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro kloridi; FCE 24603: β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propionamidiini-hydrokloridi; 10 FCE 25550: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [N, N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 25486: B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- 15 metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboks- amido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrro-li-2-karboksamido]etyyli-t2-imidatsoli]-hydrokloridi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisia teitä, esimerkiksi ruoansulatuska-20 navan ulkopuolisesta esim. laskimoruiskeena tai -infuu- siona, lihakseen, ihon alaisesti, ulkonaisesti tai suun kautta. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antamistavasta.
Esimerkiksi sopiva annos suun kautta annettavaksi 25 aikuisille ihmisille voi vaihdella välillä noin 0,1 - 100 mg annosta kohti, joka annetaan 1-4 kertaa päivässä.
Valmistetut farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisena aineosana yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-30 aineen kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavallisesti noudattaen tavanomaisia menetelmiä, ja ne annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi laskimoruiskeena tai -infuusiona käy-35 tettävät liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esimer- ie 83640 kiksi steriiliä vettä tai ne voivat edullisesti olla steriilejä isotonisia suolavesiliuoksia.
Lihasruiskeina käytettävät suspensiot tai liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farma-5 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.
Ulkonaisesti käytettävissä valmisteissa, esim. voi-10 teissä, liuoksissa ja tahnoissa, jotka on tarkoitettu ihotautien hoitoon, aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa tavanomaisiin rasvaisiin täyteaineisiin tai emulgoimisainei-siin.
Suun kautta annettavat, kiinteässä muodossa, esim. 15 tabletteina ja kapseleina olevat valmisteet voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä; liukastavia aineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magne-20 sium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa ja polyvi-nyylipyrrolidonia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, al-giinihappoa, alginaatteja ja natriumtärkkelysglykolaattia; 25 kuohuseoksia; väriaineita; vaahdotusaineita; kostutusai- neita, esim. lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaat-teja; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmis-30 taa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tablettien valmistus-, sokerilla päällystys- tai kalvolla päällystysmenetelmillä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.
35 Lyhenteet DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU ja ACOH
tarkoittavat samassa järjestyksessä dimetyylisulfoksidia, 19 83640 tetrahydrofuraania, karbonyylidi-imidatsolia, dimetyyli-formamidia, disykloheksyylikarbodi-imidiä, disykloheksyy-liureaa ja etikkahappoa.
Esimerkki 1 5 Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli N,N-dimetyy- liaminopropyyliamiinia (2,03 g 40 ml:ssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (3,36 g) huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-yylihappokloridia (4 g) 5 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin bentseenillä (2 x 50 ml). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin petrolieette-ristä, jolloin saatiin 3,5 g puhdasta 3-[N-metyyli-4-nit-15 ropyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiinia valkei na neulasina; sp. 118 - 120 °C.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,60 (2H, m); 2,12 (6H, s); 3,23 (2H, t); 3,20 (2H, m); 3,88 (3H, s); 7,73 (1H, d); 8,08 (1H, bd); ja 8,35 (1H, bt).
20 Esimerkki 2
Esimerkin 1 yhdiste (3,4 g) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja laimennettiin kloorivetyhappoon (20 ml) ja pelkistettiin Pd-katalyytin (5 % hiilellä) avulla H2-paineessa (50 psi) Parr'in laitteessa. Lisättiin vettä (20 ml) ja 25 katalyytti suodatettiin pois. Saatu liuos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin veteen (40 ml). Lisättiin natriumbikarbonaattia (4 g) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (2,8 g) 20 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta sekoitettiion noin 2 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja uutettiin sitten klo roformilla. Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin . . tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (CHCl3/EtOH/NH4OH; 75:25:0,6), jolloin saatiin 4,7 g 3-[N-metyyli-4-(N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido)pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiiniakel- taisena kiinteänä aineena; sp. 178 - 180 °C.
20 83 640 NMR (CDC13) δ: 1,74 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,49 (2H, t); 3,44 (2H, m); 3,88 (3H, s); 3,99 (3H, s); 6,58 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,6 (1H, br); ja 8,80 (1H, bs).
5 Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propyylidimetyyliamiini; sp. 175 °C (haj.).
10 NMR (DMS0-d6) 6: 1,63 (2H, m); 2,22 (6H, s); 2,38 (2H, t); 3,16 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3.97 (3H, s); 6,80 - 7,30 (6H, m); 7,59 (1H, d); 8,04 (1H, t); 8,16 (1H, d); 9,84 (1H, bs); 9,95 (1H, bs); ja 10,26 (1H, bs).
15 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-py rroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini; sp. 195 °C (haj.).
NMR (DMSO-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 20 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3.98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).
β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-25 amido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydrokloridi; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamidojpropionamidiini-hydrokloridi; ja β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-30 li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]- pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionami-diini-hydrokloridi.
Esimerkki 3 β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydrokloridia (900 mg), joka oli liuotettu liuotinseokseen, jossa oli 2i 8 3 640 150 ml etanolia, 75 ml vettä ja 9 ml 2N HCl:a, hydrattiin Parr'in laitteessa 45 min ajan 45 psi:n H2-paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin 930 mg raakaa B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]propionamidiini-dihydrokloridia. Jäännös liuotettiin metyylialkoholiin (60 ml), jäähdytettiin -20 °C:seen ja sitä käsiteltiin 12 ml:11a etyleenioksidia. 15 min kulut-10 tua lämpötilan annettiin nousta ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin, sen jälkeen kun oli kromatografoitu käyttäen Si02:a, joka oli pesty HCl:lla, 800 mg puhdasta B-{N-metyy-li-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrro-15 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini- hydrokloridia.
Massaspektri: m/e 419 (M*); 420 (M* +1).
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 2,90 - 3,80 (10H, m); 4,55 (2H, br); 6,30 (1H, d); 6,52 (1H, d); 6,92 (1H, d); 20 7,12 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,01 (2H, bs); ja 9,63 (1H, s).
UV (95-%:inen EtOH): A max 245, £= 16,352; 292, £- 15,070
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N, N-bis-( 2-hydroksietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro-kloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4 - [N, N-bis-( 2-hydroksi-30 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-hydroksi-etyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propyylidimetyyli-35 amiini-hydrokloridi; ja 22 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4- [N, N-bis( 2-hydroksi-etyyliamino )]pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-2-karboksarnido] pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-5 rokloridi.
Esimerkki 4
Sekoitettu liuos, jossa oli β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-10 ridia (717 mg) kuivassa pyridiinissä (10 ml), jäähdytettiin jäähauteella. Sitä käsiteltiin typpi-ilmakehässä liuoksella, jossa oli metaanisulfonyylikloridia pyridiinissä (1,27M; 2,7 ml) ja sekoitettiin 5 °C:ssa 45 minuutin ajan. Kun oli suoritettu sammuttaminen metyylialkoholilla, 15 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kromatografoitiin käyttäen piidioksidia, jolloin saatiin 440 mg β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-20 ridia.
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,30 - 3,80 (10H, m); 3,78 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,42 (1H, d); 6,55 (1H, d); 6,92 (1H, d); 7,17 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,02 (2H, bs); ja 9,68 (1H, s).
25 UV (95-%:inen EtOH): ^max 245, S= 17,373 293, £= 15,450.
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-30 ( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydro-kloridi; N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis- (2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiiniA-hydroklori-> 35 di; 23 83640 N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyy-1iamino)]pyrroli-2-karboksamido]di stamysi ini A-hydroklori-di, NMR (DMSO-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,20 - 3,9 (10H, m); 3,80 -5 3,85 (3H, s); 6,46 (1H, d); 6,58 (1H, d); 6,90 - 7,30 (6H, m); 8,20 (1H, t); 8,73 (2H, br); 9,00 (2H, br); 9,70 (1H, bs); ja 9,90 (2H, s); N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-10 karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N,N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 15 3- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N, N-bis-(2-kloorietyy liamino ) ]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] -propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-2 0 karboksamido ] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime tyy 1 i ami i - ni-hydrokloridi; ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-25 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi.
Esimerkki 5 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 8-[N-me-tyyli-4-(N-metyy1i-4-aminopyrroli-2-karboksamido)pyrro1i-2-karboksamido]propionamidiini-dihydrokloridia (0,404 g) 5 30 ml:ssa DMF:a ja 320 mg 2,4,5-trikloorifenyyli-N-metyyli-N-nitrosokarbamaattia [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), s. 178 mukaisesti], lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (0,164 ml) 8 mlrssa DMF:a. Saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0 35 °C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puh distettiin pylväskromatografian avulla, jolloin saatiin 24 8 3 6 4 0 251 mg 8-[N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hyd-rokloridia.
UV (95-%:inen EtOH) X max 241, £« 21,611 5 293, 6- 28,207 IR (KBr) V> cm-1: 3 500 - 2 800; 2 500 - 2 200, 1 450, 970 ja 650.
NMR (DMSO-d6) 6: 2,59 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,85 (3H, s); 7,01 - 7,31 (4H, m); 8,61 (2H, 10 br); 8,97 (2H, br); 9,91 (2H, b); ja 10,61 (1H, bs).
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-15 do]propionamidiini-hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, m); 3,69 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90 - 7,25 (4H, m); 8,19 (1H, t); ja 8,55 - 10,72 (6H, m); 3- [N-metyyli-4- [N-me tyyli-[3-metyyli-3-nitrosourei-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli- dimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,84 (2H, m); 2,70 (6H, s); 2,90 - 3,90 (6H, m); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,18 (2H, t); 6,85 - 7,30 (4H, m); 8,15 (1H, t); ja 8,93 - 9,75 (3H, m); 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3-metyyli -3-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karb-30 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini- hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 1,80 (2H, m); 2,53 (6H, s); 2,78 (2H, m); 3,18 (3H, s); 3,20 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 6,85 - 7,25 (6H, m); 8,10 (1H, t); ja 9,85 -35 10,70 (3H, m); 25 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureido] pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, m); 2,65 (6H, s); 2,90 (2H, t); 5 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,09 (2H, t); 6,85 - 7,30 (6H, m); 8,12 (1H, t); ja 9,80 - 10,8 (3H, m); N-defonnyyll-N- [N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitroso-ureido) pyrrol i-2-karboksamido] distamysiini A-hydrokloridi ; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-10 nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi ; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-( 3-metyyli-2-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-15 karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,73 (6H, s); 3,19 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,90 - 7,30 (8H, m); 8,13 (1H, t); ja 9,88 - 10,70 (4H, t); 20 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydroklori-di, 25 NMR (DMS0-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,60 (6H, s); 2,875 (2H, t); 3,15 - 4,00 (16H, m); 4,22 (2H, t); 6,80 - 7,30 (8H, m); 8,00 (1H, t); 9,63 (1H, bs); 9,70 (1H, s); 9,77 (1H, s); ja 10,48 (1H, s); 8- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-30 do)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propion- amidiini-hydrokloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-do )pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi? ja 26 8 3 640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(oksiraa-nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini.
Esimerkki 6 5 Liuokseen, Jossa oli (2R,3R)-3-metyylioksiraani- karboksyylihappoa (765 mg) kuivassa THFissa (20 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin N-metyylimorfoliinia (0,825 ml) ja sitten pivaloyylikloridia (0,920 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin -20 °C:ssa 20 min ajan, jonka jäl-10 keen se lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,6 g 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamidiini-dihydrokloridia DMFrssa (50 ml) ja NaHC03:a (0,4 g). Seosta sekoitettiin 30 minuutin 15 ajan 0 °C:ssa ja sitten 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuottimet haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin käyttäen Si02:a (liuotin: CHC13/CH30H/2N HC1; 100:100:1), jolloin saatiin 1,4 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[3-metyyli-(2R,3R)-oksiraanikarboksaml-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli- 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridia.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,25 (3H, d); 3,3 (1H, m); ja 3,60 (1H, d); [J = 4,7 Hz (cis)].
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboksami-do)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-oksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]-pyrro-30 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyy liamiini -hydrokloridi; β - [ N-metyyl i - 4 - [ N-me tyy 1 i - 4 - (syk 1 opr opyy 1 ikar boks -amido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pro-pionamidiini-hydrokloridi; 27 e 7 3-/ft-metyyli-4-^N-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyy-liamiinihydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(syklopropyyli-5 karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7- propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; N-deformyyli-N-/li-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido)pyr-roli-2-karboksamidq7distamysiini A-hydrokloridi; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/lJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-1 Ö (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli- 2- karboksamido/pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboksami-do^propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diinihydrokloridi; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do)pyrrol i-2-karboksamidq.7pyrroli-2-karboksamido./propyyli-dimetyyliamiinihydrokloridi; 3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraa-20 nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do_/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiinihydroklo-ridi; N-deformyyli-N-Zto-metyyli^-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamido_7distamysiini A-hydrokloridi; 25 3-,Zto-metyyli-4-/N-metyyli-4-/ft-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboks-amido./propyylidimetyy liamiinihydrokloridi; /3-^fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propionamidiini- hydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi- metyyliamiinihydrokloridi; 35 3-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidoj7pyrroli-2-karboksami-dq/pyrroli-2-karboksamidoypropyylidimetyyliamiinihydrokloridi; 28 b w i u N-deformyyli-N-/N-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/distamysiini A-hydrokloridi; 3-ZN-metyyli-4-/l'J-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamido./ pyrroli-2-5 karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do/propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /i-/N-metyyli-4-/tJ-metyyli-4-/“l- (atsiridiini) karboksamidc>7-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido_7propionami-diinihydrokloridi; 10 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/1 -(atsiridiini)karboksamido7~ pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiinihydrokloridi; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'l - (atsiridiini) -karboksamidq7pyrroli-2-karbokairiidq7pyrroli-2-karboksaraido/- 15 pyrroli-2-karboksamidq7 propyylidimetyyliamiini-hydroklori- di, NMR (DMSO-d6)£:1,90 (2H, m); 2,08 (4H, s); 2,71 (6H, s) ; 2,83 - 3,40 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s) ; 6,9 - 7,3 (6H, m); 8,20 (1H, t); 9,87 (1H, s) ; 20 ja 9,91 (2H, s) .
N-deformyyli-N-/to-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) karboksamidoj-pyrroli-2-karboksamido<7distamysiini A-hydrokloridi; ; NMR (DMSO-dg) & : 2,08 (4H, s) ; 2,62 (2H, t) ; 3,54 (2H, m) ? 3,81 (6H, s); 3,83 (6H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 8,20 (1H, 25 t); 8,80 (4H, br); 9,70 (1H, br); ja 9,88 (3H, br).
3-/'N-metyyli-4-/i'i-inetyyli-4-/to-metyyli-4-/N-inetyyli-4-/1-(atsiridiini)karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7-propyylidimetyyliamiinihvdrokloridi.
30 NMR (DMSO-dg) & : 1,91 (2H, m); 2,07 (4H, s); 2,82 - 3,42 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, s); 8,19 (1H, bt); 9,88 (1H, bs); 9,91 (2H, bs); ja 9,96 (1H, bs).
29 83640
Esimerkki 7
Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli 3-[N-metyyli- 4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-5 metyyliamiini-hydrokloridia (2,3 g 200 mlrssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (1,5 g), lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (1,0 g) 25 ml:ssa THF:a huoneen lämpötilassa.
Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen veteen, pH säädettiin arvoon 13 2N NaOHrlla ja uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella (70:30). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-15 f iän avulla (CHCl3/MeOH/NH4OH; 70:30:1), jolloin saatiin 2,6 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrrol i - 2 -karboksamido] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime-tyyliamiinia keltaisena kiinteänä aineena; sp. 195 °C 20 (haj.).
NMR (DMS0-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 25 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).
Vastaavalla menetelmällä voidaan valmistaa seuraa-vat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-30 karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMS0-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s), 6,8 - 7,3 (8H, s); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, 35 ss, NH); v» 30 83640 ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li -4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-5 amido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMSO-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, ss, NH).
10 Esimerkki 8 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-metyyliamiinia (800 mg) liuotettiin liuotinseokseen, jossa 15 oli CH30H:a (70 ml), vettä (30 ml) ja IN HCl:a (3 ml), ja pelkistettiin käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä) H2-paineessa (50 psi).
Katalyytti suodatettiin pois, saatu liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/-20 etanolista, jolloin saatiin 760 mg 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyylidime-tyyliamiini-hydrokloridia; 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,88 (2H, m); 2,72 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, m); 8,13 (1H, bt); 8,87 (1H, bs); 9,91 (1H, bs); 10,09 (1H, bs); ja 10,2 (3H, b, NH).
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 30 yhdisteet: 3- [N-metyyli-4- [N-me tyy 1 i - 4 - ami nopyr rol i - 2 -karboks -amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-rokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyr-35 roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb- oksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3i 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-ll-4-aminopyrroli-2-karboksamldo]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksaraldo]pyrroll-2-karboksamido]propyylldi-metyyllamiini-hydrokloridl; ja 5 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li-4- [N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydro-kloridi.
Claims (4)
- 32 83 6 40 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten poly-4-aminopyrroli-2-karboksamidojohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, — R\-1 H h J) /N N__ h 10 k| V 1 I /nn (I> 1. il R1 o 15 jossa kaavassa n on 0 tai jokin kokonaisluku 1-4; Ron a) -NHR3, jossa R3 on a' ) -CON(NO)R4, jolloin R4 on Cx_4-alkyyli, 20 joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b' ) -CO(CH2)n-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-25 substituoitu alkyyli; kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on Cj.g-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään, joka voi olla di-C1_6-alkyyliamino-, amidino- tai imidatsoliryhmä; sillä edellytyksellä, että n ei ole 1, 30 kun R2 on -CH2CH2C(NH2)NH; tunnettu siitä, että a) kaavan V mukainen yhdiste H2N^_ Γ h | I / N\ H (V) [V i Ϊ l Ri Jn Rl ϋ 33 83 640 jossa n, Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa O n
- 5 Z'-C-N(NO)R4 (VI) jossa R4 on edellä määritelty ja Z' on poistuva ryhmä; tai b) kaavan V mukainen yhdiste, jossa Rlt R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mu- 10 kaisen yhdisteen kanssa Z-CO(CH2)bR5 (VII) jossa R5 ja m ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva 15 ryhmä; tai c) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja m ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa
- 20 X-CH-CH2 (VIII) V jossa X on vety tai C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste 25 XV^n Γη j (IX)
- 30 R 0 L | o Jn i 2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517922A GB8517922D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Carboxamido derivatives |
| GB8517922 | 1985-07-16 | ||
| GB8613594 | 1986-06-04 | ||
| GB868613594A GB8613594D0 (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862959A0 FI862959A0 (fi) | 1986-07-16 |
| FI862959A7 FI862959A7 (fi) | 1987-01-17 |
| FI83640B true FI83640B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83640C FI83640C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=26289538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862959A FI83640C (fi) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0780843B2 (fi) |
| KR (1) | KR930010496B1 (fi) |
| CN (1) | CN1018825B (fi) |
| AT (1) | AT387013B (fi) |
| AU (1) | AU587841B2 (fi) |
| BE (1) | BE905110A (fi) |
| CA (1) | CA1285934C (fi) |
| CH (1) | CH674206A5 (fi) |
| CS (1) | CS276981B6 (fi) |
| DE (1) | DE3623880A1 (fi) |
| DK (1) | DK335986A (fi) |
| ES (1) | ES2000502A6 (fi) |
| FI (1) | FI83640C (fi) |
| FR (1) | FR2585018B1 (fi) |
| GB (1) | GB2178036B (fi) |
| GR (1) | GR861841B (fi) |
| HU (1) | HU205949B (fi) |
| IE (1) | IE59073B1 (fi) |
| IL (1) | IL79402A (fi) |
| IT (1) | IT1196488B (fi) |
| NL (1) | NL8601837A (fi) |
| NO (1) | NO168826C (fi) |
| NZ (1) | NZ216829A (fi) |
| PH (1) | PH24714A (fi) |
| PT (1) | PT82984B (fi) |
| SE (1) | SE468642B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1243389B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Menarini Farma Ind | Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| CA2103665C (en) * | 1991-02-06 | 2003-04-15 | J. William Lown | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1247878B (it) * | 1991-02-15 | 1995-01-05 | Menarini Farma Ind | Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB2260134A (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | Erba Carlo Spa | Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| AU6943796A (en) * | 1995-09-12 | 1997-04-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Compounds UCH 15 |
| EP0880499A1 (en) * | 1996-02-02 | 1998-12-02 | PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86210E (fi) | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1470284B1 (de) * | 1963-07-26 | 1971-12-16 | Farmaceutici Italia | Beta-{1-Methyl-4-[1-methyl-4-(1-methyl-4-formylamino-pyrrol-2-carboxamido)-pyrrol-2-carboxamido]-pyrrol-2-carboxamido}-propionamidin sowie dessen Saeureadditionssalze |
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| BE666612A (fi) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| NL130086C (fi) | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
-
1986
- 1986-07-11 SE SE8603098A patent/SE468642B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 AT AT0188886A patent/AT387013B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 IL IL79402A patent/IL79402A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 AU AU60202/86A patent/AU587841B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 HU HU862904A patent/HU205949B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NZ NZ216829A patent/NZ216829A/xx unknown
- 1986-07-14 ES ES8600290A patent/ES2000502A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 NL NL8601837A patent/NL8601837A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 IE IE187586A patent/IE59073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 PH PH34014A patent/PH24714A/en unknown
- 1986-07-15 JP JP61164879A patent/JPH0780843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 DE DE3623880A patent/DE3623880A1/de not_active Withdrawn
- 1986-07-15 PT PT82984A patent/PT82984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT21125/86A patent/IT1196488B/it active
- 1986-07-15 DK DK335986A patent/DK335986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 CA CA000513760A patent/CA1285934C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 KR KR1019860005715A patent/KR930010496B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 BE BE0/216924A patent/BE905110A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 GR GR861841A patent/GR861841B/el unknown
- 1986-07-15 NO NO862860A patent/NO168826C/no unknown
- 1986-07-15 FR FR868610294A patent/FR2585018B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 CH CH2820/86A patent/CH674206A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104787A patent/CN1018825B/zh not_active Expired
- 1986-07-16 GB GB8617292A patent/GB2178036B/en not_active Expired
- 1986-07-16 FI FI862959A patent/FI83640C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CS CS865412A patent/CS276981B6/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| FI82929B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. | |
| US4766142A (en) | Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives and their use as antiuiral or antitumor agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| AU724511B2 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| WO1997028123A1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| IL126840A (en) | History of dystmycin, a process for their preparation and use in the production of anti-tumor and anti-viral substances | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA99000875A (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |