FI83419C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83419C FI83419C FI851240A FI851240A FI83419C FI 83419 C FI83419 C FI 83419C FI 851240 A FI851240 A FI 851240A FI 851240 A FI851240 A FI 851240A FI 83419 C FI83419 C FI 83419C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- compound
- ylthio
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 203
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- -1 p-nitrobenzyl-6- (1-hydroxyethyl) -1-methyl-2- [1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] carbapen-2-em carboxylate Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 26
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 24
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NTDVMCAFVUGKDZ-QRTYYDLCSA-N (4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-carbamoyl-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=N)N1C[C@H](C[C@H]1C(N)=O)SC=1[C@@H]([C@@H]2N(C=1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C NTDVMCAFVUGKDZ-QRTYYDLCSA-N 0.000 claims description 2
- UKIPZHLRKPKIBG-KITVCJRQSA-N (5S)-3-(1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=N)N1CC(CC1)SC=1C([C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2C(C)O)=O)OC UKIPZHLRKPKIBG-KITVCJRQSA-N 0.000 claims description 2
- AMYUYKCROCNTLU-KXHDUVEUSA-N (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[2-(methoxymethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl]sulfanyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(C2C)SC2CNC(=NC2)COC)C(=O)O)C1=O AMYUYKCROCNTLU-KXHDUVEUSA-N 0.000 claims description 2
- OMNBOJZYEQDPET-PQLWYXDDSA-N (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-3-pyrrolidin-3-ylsulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(C2C)SC2CNCC2)C(=O)O)C1=O OMNBOJZYEQDPET-PQLWYXDDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- BWHRTUGANVBEBW-LKRCYJTCSA-N (5S)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-7-oxo-3-pyrrolidin-3-ylsulfanyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(C)C1[C@@H]2N(C(=C(C2OC)SC2CNCC2)C(=O)O)C1=O BWHRTUGANVBEBW-LKRCYJTCSA-N 0.000 claims 1
- PYMGGHYWYIWWQW-XFXATASKSA-N (5s)-3-(5-carbamoylpyrrolidin-3-yl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)C(O)C)C=1SC1CNC(C(N)=O)C1 PYMGGHYWYIWWQW-XFXATASKSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 10
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 6
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- YDNLYFHCOQCNAX-NSHDSACASA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s)-2-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)N1[C@@H](S)CCC1 YDNLYFHCOQCNAX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GYBHAOHETVXQPD-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[3-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]-2-sulfanylpropyl]carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)NCC(S)CNC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GYBHAOHETVXQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOABRUICAKEBQ-ZCANUTGISA-N (5S)-3-(1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl)sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=N)N1CC(CC1)SC=1C([C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2C(C)O)=O)C NZOABRUICAKEBQ-ZCANUTGISA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(ethyl)phosphoryl]ethane Chemical compound CCP(Cl)(=O)CC KGENPKAWPRUNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYAOERAKUUULHO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(N)=O VYAOERAKUUULHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- JUVHDJDWZRRPOI-JEVTZZNTSA-N C(N)(=O)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(CC)=N)SC=1[C@@H]([C@@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C Chemical compound C(N)(=O)[C@@H]1C[C@@H](CN1C(CC)=N)SC=1[C@@H]([C@@H]2N(C1C(=O)O)C([C@@H]2[C@@H](C)O)=O)C JUVHDJDWZRRPOI-JEVTZZNTSA-N 0.000 description 1
- DCSDSMBWKHPHHO-OKBPKCHKSA-N CC(C1[C@H]2C(C=C(N2C1=O)C(=O)O)SC3CCNC3)O[Si](C)(C)C Chemical compound CC(C1[C@H]2C(C=C(N2C1=O)C(=O)O)SC3CCNC3)O[Si](C)(C)C DCSDSMBWKHPHHO-OKBPKCHKSA-N 0.000 description 1
- AEYABYRHQYGNKQ-JOYOIKCWSA-N CC[C@]1(C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O)O[Si](C)(C)C Chemical compound CC[C@]1(C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O)O[Si](C)(C)C AEYABYRHQYGNKQ-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- NMWQSAWLXFIMIX-OIBJUYFYSA-N C[C@@]1(CCO)C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(O)=O Chemical compound C[C@@]1(CCO)C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(O)=O NMWQSAWLXFIMIX-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBTCILABCSIKOY-ZACOFERISA-N FC([C@H]1[C@H](C(N11)=O)[C@H](O)C)C(=O)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound FC([C@H]1[C@H](C(N11)=O)[C@H](O)C)C(=O)C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IBTCILABCSIKOY-ZACOFERISA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TUZRVUICUCQLIA-OMEVNDASSA-N NCCSC1C=C(N2[C@H]1C(C2=O)C(C)O)C(=O)O Chemical compound NCCSC1C=C(N2[C@H]1C(C2=O)C(C)O)C(=O)O TUZRVUICUCQLIA-OMEVNDASSA-N 0.000 description 1
- WPHFJMVRBJNJMZ-DOUTUIGOSA-N O=C([C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1C(C2=O)OC)N1C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound O=C([C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1C(C2=O)OC)N1C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WPHFJMVRBJNJMZ-DOUTUIGOSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N [bromo(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Br)C1=CC=CC=C1 OMOPIAOKQJWPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWHGOHSRRHROHC-ZCFIWIBFSA-N ethyl (5R)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC[C@H]2N1C(C2)=O TWHGOHSRRHROHC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/26—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
8341 9 1 Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 1,2,6-substituoidun karbapen-2-eeml-3-karboksyyllhapon valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen seuraavan kaavan (I) mukaisen 1,2,6-substituoidun karbapen-2-eemi-3-karboksyyli-hapon 10 β55* f 1 2 αΛ* 15 ch3-c^ "><* s-c h-chr3 JZT f ti)
0 xC00H
2Q jossa kaavassa: R1 on metyyli tai metoksi, R2 on vety tai voi olla metyyli silloin, kun R1 on metyyli, 25 R3 on vety tai karbamoyyliryhmä, R3* on vety tai ryhmä, jonka kaava on -C(R3)-NH, jossa kaavassa: 30 R5 on vety, C,-C4-alkyyli-ryhmä tai CM-alkoksi-CM-alkyyliryhmä R4 on vety tai suojaryhmä, edullisesti tri-C^-alkyylisilyyliryhmä tai nitrofenyyli-CM- alkoksikarbonyyliryhmä; 35 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi .
2 83419 ^ Kyseessä oleva keksintö uusien liittyy karbapeneeml-yhdistysten sarjoihin sekä näitä yhdisteitä sisältäviin koostumuksiin ja antaa käyttöön näiden yhdisteiden valmistusmenetelmän.
5 Penisilliinit muodostavat hyvin tunnetun luokan antibiootteja, joilla on ollut huomattavaa käyttöä ihmisten ja eläinten hoidossa monien vuosien ajan. Kemiallisesti penisilliineillä on tavallinen /J-laktaami-rakenne, jota tavallisesti nimitetään "penaamiksi", joka saatetaan esittää seuraavan kaavan avulla: 10 e f ' * 15 \i—n —* (T i 20 Kuitenkin, vaikka penisilliinit muodostavat vielä farmaseuttisen arsenaalin arvokkaan aseen, patogeenisten bakteereiden uusien, usein penisilliinille resistenttien kantojen kehittyminen on lisännyt tarvetta etsiä uusia antibioottityyppejä.
25 Viime vuosina on suurta mielenkiintoa kohdistettu yhdisteisiin, joilla on kabapeneemi-rakenne, se on yhdisteisiin, joilla on hiiliatomi rikki-atomin tilalla 1-asemassa ja joilla on kaksoissidos perusbenaami-rakenteen 2- ja 3-asemissa sijaitsevien hiiliatomien välillä. Karbapeneemi-rakenne saatetaan esittää seuraavan kaavan avulla: 30
nf-J
35 ^/* 3 0 i
II
3 83419 ^ Nämä penaami- ja karbapenaaml-rakenteet muodostavat penisilliini-johdannaisten puolisystemaattisen nimistön perustan International Union of Pure and Applied Chemistryn (IUPAC) suositusten mukaisesti ja tämä nimistö on yleisesti koko maailmassa tutkimustyötätekevien hyväksymä ja 5 sitä käytetään tässä yhteydessä. Tässä yhteydessä käytetty numerointijärjestelmä on yllä kuvattujen kaavojen mukainen.
Tunnetuista karbapeneemi-johdannaisista parhaiten tunnettu on yhdiste, jota nimitetään "tienamysiiniksi", jonka semisystemaattinen nimi on 2-10 (2 -aminoetyy1i t io)- 6 -(1-hydroks ietyyli)karbapen-2 -eemi- 3 -karboksyy1i- happo. Vaikka tienamysiinillä on tunnetusti huomattavan voimakas ja laaja bnkteerinvastainen aktiivisuus, sen kemiallinen kestävyys ihmiskehossa on huono, mikä rajoittaa käytännössä sen käyttöä. Siksi on tehty useita yrityksiä tienamysiinin kemiallisen rakenteen muuttamisek-15 si, jolloin tarkoituksena on ollut parantaa sen kemiallista kestävyyttä, samalla kun pidetään yllä tai parannetaan sen ylivoimaista aktiivisuutta.
Viime vuosina, kun mielenkiinto karbapeneemi-yhdisteitä kohtaan on li-20 sääntynyt, monissa julkaisuissa on ehdotettu suurta määrää karbapenee-mi-yhdisteitä, jolloin yrityksenä on ollut voittaa tienamysiiniin liittyvät erilaiset ongelmat sekä parantaa kestävyyttä sekä bakteerinvas-taista aktiivisuutta.
25 Aiemmista tutkimuksista kyseessä olevaa keksintöä läheisin on luultavasti Eurooppa-patenttijulkaisu n:o 10,317, joka julkaisee sarjan karbapeneemi -yhdisteitä , joiden substituentit 1-, 2- ja 6-asemissa on valittu erittäin pitkästä yhdisteiden ja atomien listasta, joiden yleiset termit kattavat joitakin keksinnön mukaisten yhdisteiden substi-30 tuenteista. Läheinen aiempi tutkimus on myös US-hakemus n:o 407,914, joka on jätetty 13. päivänä elokuuta 1982, joka julkaisee karbapeneemi-johdannaisten rajoitetun luokan, jossa on heterosyklyyli-tio-ryhmä 2-asemassa; kuitenkin tämän aiemman tutkimuksen mukaiset yhdisteet eroavat kyseessä olevasta julkaisusta siinä suhteessa, että niiltä puuttuu 35 substituentti 1-asemasta. Myös asiaankuuluvia aiempia tutkimuksia, joissa julkaistaan yhdisteitä, joilla on substituentit 1-asemassa, ovat 4 83419 ^ US-patentit n:o 4,206,219 sekä n:o 4,260,627; näissä US-patenteissa julkaistut yhdisteet kuitenkin eroavat kyseessä olevassa keksinnössä julkaistuista yhdisteistä siinä suhteessa, että niiltä vastaavasti puuttuu substituentti 2-asemasta tai vaikka niillä on laaja substi-5 tuenttien sarja 2-asemassa, niihin ei kuulu heterosyklyyli-tio-subs-tituenttia.
Kyseessä oleva keksintö koskee yhdisteiden luokkaa, joista tutkituilla yhdisteillä on havaittu olevan paljon parempi absorptio- ja metabolinen 10 kestävyys (kuten on todistettu parantuneena erittymisnopeutena virtsaan) kuin US-patenttihakemus n:o 407,914:n mukaisilla yhdisteillä ja joilla on laajempi bakteerinvastainen spektri, voimakkaampi aktiivisuus ja suurempi kestävyys kuin tienamysiinillä.
15 Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että (A) (a) annetaan seuraavan kaavan (II) mukainen yhdiste: » f ,2.
CH’~C^ >Qa (in 25 (Γ r20 (jossa kaavassa R1·, R2·, R4* ja R20 ovat ryhmien R1, R2 ja R* määritelmien mukaiset) reagoida kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa: 30 R2,0H (Ha) (jossa kaavassa R2' on difenyylifosforyyliryhmä) tai mainitun yhdisteen (Ha) aktiivisen johdannaisen kanssa, jotta saadaan kaavan (III) mukai-35 nen yhdiste:
II
s 83419 1 0Ι?Ηα Γ pii q 2a —no 21 . yty 1,—\’· (jossa kaavassa R1*, R2*, R4·, R® ja R21 ovat määritelmän mukaiset); 10 (b) annetaan kaavan (III) mukainen, mainittu yhdiste reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa: R^SH (lila) 15 (jossa kaavassa R3* on 3-pyrrollidinyyliryhmä, jonka 5-asemassa on subs-tituentti R3 tai se on minkälainen vain sellainen ryhmä, jossa jokainen reaktiivinen ryhmä on suojattu, jotta saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: 20 01^ f oli n2i CHX x" s«3i 25 Nj-jlf^ iIV)
0^ V
30 (jossa R1*, R2*, R3*, R4* ja R® on määritelty kuten edellä), . . (c) jos on tarpeellista, poistetaan suojaavat ryhmät mainitusta kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, jotta saadaan vastaavasti kaavan (I) mu-^ kainen yhdiste: 6 83419 OI?4» I o1 P^ CH-C-H SI?3 N H) 5 i
NttOH
(jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4, ovat esitetyn määritelmän mukaiset) 10 tai sen esteri; tai B (a) annetaan kaavan (XII) mukainen yhdiste 15 ^ I oh pii CHj'c\ ,X/sr31 I I S IXII)
20 ’•'NyiO
0 iJ0 (jossa kaavassa R1*, R2·, R3·, R4· sekä R20 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset) : 25 reagoida kaavan (Xlla) mukaisen yhdisteen kanssa: P(R27)j (Xlla) 30 u (jossa kaavassa R27 on etoksiryhmä, jotta saadaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste:
II
35 7 83419 1 0Rm“ flla fl2a CH,-C-H ><T ,SR3j >-UIII) -K^pu»27i3
rM
(jossa kaavassa R", R2*, R3·, R4*, R® ja R” ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset); (b) mainittu, kaavan (XIII) mukainen yhdiste syklisoidaan, jotta saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: 15 OR4*· 1 Rh q2>
CH5'C\ X X
N—I (I IIV) 20 A ' /-1-S» (jossa kaavassa R1*, R1*, R3·, R4* sekä R* ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset); 25 (c) jos on tarpeellista, suojaavat ryhmät poistetaan mainitusta, kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä; ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, missä on 3-pyrrolidiinin typpiatomi on substituoitu ryhmällä -C(R5)-NH, annetaan sellaisena kaavan I mukaisen yhdisteen, missä 3-pyrrolidiinin typpiatomi on substituoimaton, reagoida kaavan HN-C(RS)-OR31 mukaisen reagenssin kanssa, jossa R31 merkitsee C,-C6-alkyyriryhmää, edullisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä tai isopropyyliä ja R5 on edellä määritelty.
35 8 83419 ^ Keksinnön mukaiset yhdisteet, koska ne ovat happoja, voivat muodostaa suoloja ja estereitä. Sellaisten suolojen ja estereiden luonne ei ole ratkaiseva kyseessä olevan keksinnön kannalta, ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja ja estereitä vastaavasti minkä ta-5 hansa kationien ja estereitä muodostavien alkoholien kanssa, jotka tunnetusti muodostavat suoloja ja estereitä tämän tyyppisten yhdisteiden kanssa. Ainoa rajoitus sellaisten suolojen ja estereiden luonteen suhteen on, että niiden tulisi olla "farmaseuttisesti hyväksyttäviä", mikä tarkoittaa, että suolaa muodostavan kationin tai esteriä muodostako van alkoholien ei tule, tai ei tulisi ei hyväksyttävässä määrin, vähentää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta, eikä niiden tulisi lisätä, tai lisätä ei hyväksyttävissä määrin,' näiden yhdisteiden myrkyllisyyttä. Kuitenkin suolojen ja estereiden muodostaminen ja näiden kriteerien soveltaminen suolaa muodostavien kationien ja estereitä k5 muodostavien alkoholien valintaan on tuttua aiheeseen perehtyneille, eikä vaadi tässä yhteydessä lisämäärittelyä.
Sopiviä estereitä koskeviin esimerkkeihin kuuluu: C,-C6-, edullisesti C,-C4-, alkyyli-estereitä, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyy- 20 li-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- ja t-butyyli-estereitä; C,-
Ce-, edullisesti C,-C4-, halogeenialkyyli-estereitä, joissa voi olla yksi tai useampia halogeeniatomeja (halogeeniatomien maksimiluvun määrää alkyyli-ryhmän hiiliatomien lukumäärä, mutta edullisesti se on 1-3), kuten esimerkiksi 2-jodietyyli-, 2,2-dibromietyyli- sekä 2,2,2-trikloo- 25 rietyyli-estereitä; alkoksimetyyli-estereitä, joissa alkoksi-osalla on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, esimerkiksi metoksimetyyli, propok- simetyyli-, isopropoksimetyyli-, butoksimetyyli- ja isobutoksimetyyli- esterit; alifaattisia karboksyylihappo-oksimetyyli-estereitä, joissa asyyli-osalla, joka saattaa olla tyydyttynyt tai jolla saattaa olla on tyydyttymättömiä hiili-hiili-sidoksia, edullisesti kaikki ovat tyydyttyneet, on 2-7, edullisesti 2-5, hiiliatomia, esim. asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, isobutyryylioksimetyyli- ja pivaloyylioksimetyyli-esterit; 1-alkoksikarbonyylioksietyyli- estereitä, joissa alkoksi-osalla on 1-6, edullisesti 1-4, hiiliatomia, 35 esim. 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 1- 9 83419 ^ butoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isobutoksikarbonyylioksietyyli-este-rit; aralkyyli-estereitä, joissa aryyli-osalla on 6-10 hiiliatomia ja joka on substituoimaton tai jolla on yksi tai useampia (edullisesti 1-3) substituentteja, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat yllä 5 luetellut substituentit renkaan hiiliatomin mahdollisina substituent-teina (ja edullisesti C,-C3-alkoksi-ryhmät, nitro-ryhmät, C,-C3-alkyyli-ryhmät, hydroksi-ryhmät ja halogeeniatomit), esimerkiksi bentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, p-nitrobentyyli- ja p-nitrobentsyyli-esterit; bentshydryyli-estereitä; (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli) metyy-li-estereitä; ja ftalidyyli-estereitä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa millä tahansa ryhmistä, joita on merkitty R':llä, R2:lla, ja R3:lla ja R4:llä, on sopiva aminohapposubsti-tuentti, voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Kuten esimerkiksi edellä 15 määriteltyjen suolojen ja estereiden suhteen, näiden suolojen muodostamiseen käytettyjen happojen luonne ei ole kriittinen ja se on rajoitettu ainoastaan siinä tapauksessa, että keksinnön mukaiset yhdisteet on tarkoitettu farmaseuttiseen käyttöön, jolloin edellytyksenä on, että muodostuvien happo-additiosuolojen tulisi olla farmaseuttisesti hyväk- 20 syttäviä. Happoadditiosuolojen muodostamiseen voidaan tämän mukaan käyttää laajaa happojen joukkoa. Esimerkkeihin sisältyvät: sellaiset mineraalihapot, kuten esimerkiksi suolahappo ja bromivetyhappo; ja sellaiset orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi oksaalihappo, viinihappo ja sitruunahappo, edullisesti suolahappo.
25
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat myös muodostaa suoloja monien erilaisten kationien kanssa. Esimerkkeihin sellaisista suoloista, joita voidaan käyttää kyseessä olevassa keksinnössä, kuuluu: metallisuoloja, erityisesti alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuoloja, kuten esimer- 30 kiksi litium-, natrium-, kalium-, kalsium- sekä magnesium-suolat; emäksisten aminohappojen, kuten esimerkiksi lysiinin ja arglniinin kanssa muodostettuja suoloja; ammoniumsuoloja; sekä orgaanisten amiinien, kuten esimerkiksi syklkoheksyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin tai trietyyliamiinin kanssa muodostettuja suoloja. Näistä ovat edullisia alkalimetalli-, erityisesti natrium- ja kaliumsuolat.
35 10 83419 ^ Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös hydraattien muodossa, ja nämä muodostavat samalla tavoin osan kyseessä olevaa keksintöä.
Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla erilaisten 5 optisten isomeerien ja stereoisomeerien muodossa, mikä johtuu asymmetristen hiiliatomien läsnäolosta. Vaikka kaikkia näitä isomeejejä tässä yhteydessä edustaa yksi kaava, olisi ymmärrettävä, että kyseessä oleva keksintö ottaa huomioon sekä yksityiset, eristetyt isomeerit että isomeerien seokset. Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa hiiliatomilla 5-10 asemassa on sama konfiguraatio kuin tienamysiinillä, se on R-konfigu-raatio. Erityisesti edullisia ovat yhdisteet, joilla on (5R.6S)- tai (5R,6R)-konfiguraatio ja, kun ryhmää merkitään R*:llä, sillä on substi-tuentti α-asemassa (esim. hydroksi-, asetoksi-, amino- tai asetamido- ryhmä), tämän ryhmän edullinen konfiguraatio on R-konfiguraatio.
15
Kyseessä olevan keksinnön mukaisissa edullisissa yhdisteissä R1 merkitsee yhtä yllä määritellyistä ryhmistä, edullisimmin metyyli-ryhmää, samalla kun RJmerkitsee vetyatomia. Tässä tapauksessa ryhmä, erityisesti metyyli-ryhmä, jota on merkitty R':llä, on edullisesti R-konfiguraa-20 tiossa (joka on tunnettu myös " /J-konfiguraationa"): On havaittu, että yhdisteillä, joilla 1-metyyli-ryhmä on R-konfiguraatiossa, on yllättävästi korkeampi aktiivisuus.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden esimerkit on ος annettu seuraavassa luettelossa; tässä luettelossa substituenttien konfiguraatiota ei ole tarkasti määritelty ja kukin yllä annetussa luettelossa mainituista yhdisteistä saattaa olla jossain mahdollisista konfi-guraatioista tai se saattaa olla isomeerien seoksena; kuitenkin mainitut yhdisteet ovat edulliset (5R,6£) tai (5R,6g), edullisemmin on (1£,5R,6S) tai (1R,5R,6R) ja, siinä tapauksessa että R*:llä (ryhmä on 6-asemassa) α-substituentti, tämä on edullisesti fl-konfiguraatiossa.
14. 6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-(pyrrolidin-3-yylitio)karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 35 11 8341 9 ^ 23. 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1- me tyy1ikarbapen-2-eemi-3-karboksyy1ihappo 75. 2-(5-karbamoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1-me-5 tyy1ikarbapen-2-eemi- 3-karboksyy1ihappo 79.2-(l-asetimidoyyli-5-karbamoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli ) -1-raetyy1ikarbapen-2 -eemi- 3-karboksyy1ihappo 10 84. 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1- metoksikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 90. 6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-metoksimetyyli-3,4,5,6-tetrahydropyrimi-din-5-yylitio)-l-me tyy1ikarbapen-2-eemi-3-karboksyy1ihappo 15 97. 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1,1-dimetyylikarbapen-2 -eemi- 3-karboksyylihappo 109. 2-(l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio)-l-fluori-6-(1-hydroksi-20 etyyli)karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 110. 6-(hydroksietyyli)-l-metoksi-2-(pyrrolidin-3-yylitio)karbapen-2-eemi- 3-karboksyy1ihappo 25 g-nitrobentsyyli 6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-[1-(g-g-nitro- bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]-karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti 116. g-nitrobentsyyli 6-(1-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-[1-(g-nitroon bentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-3-yylitio]-karbapen-2-eemi-3-karbok-• silaatti 117. g-nitrobentsyyli 2-[5-karbamoyyli-1-(g-nitrosbentsyylioksikar- bonyyli)-pyrrolidin-3-yylitio]-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen- 35 eemi-3-karboksilaatti 12 8341 9 ^ 118. E'nitr°bentsyyli 6-(1-hydroksietyyli)-l-metoksi-2-[1-(E-nitro-bentsyylioks ikarbonyyli)pyrrolidin-3-yyli]-karbapen-2 -eemi- 3-karboks i-laatti 5 119. E-nitrobentsyyli 6-(1-hydroksietyyli)-l-metoksi-2-[1-(E-E-nitro-bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]-karbapen-2 -eemi- 3-karboksilaatti 120. E-nitrobentsyyli l-fluori-6-(l-hydroksietyyli-2-[1-(Ν-β-nitro-bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]-karbaben-2-eemi- 3-karboksilaatti 121. E-nitrobentsyyli 2-[5-karbamoyyli-l- QJ-E-nitrobentsyylioksikar-
bonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]-6-(1-hydroksietyyli)-1-me-1R
** tyylikarbapen-2-eemi-3-karboksilaatti 122. E-nitrobentsyyli 6-(1-hydroksietyyli)-1,l-dimetyyli-2-[1-(β-nitro-bentsyy1ioks ikarbonyyli)pyrrolidin-3-yylitiö]-karbapen-2-eemi- 3-karboksilaatti 20 123. 6-(1-hydroksietyyli)-1,l-dimetyyli-2-pyrrolidin-3-yylitio)-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo 124. E-nitrobentsyyli l-metyyli-2-[1-(E-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-oc pyrrolidin-3-yylitio]-6-[1-(trimetyylisilyylioksi)etyyli]-karbapen-2-eemi-karboksilaatti 125. E-nitrobentsyyli l-metyyli-2- 1-[N-(E-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -asetimidoyyli]pyrrolidin-3-yylitio-6-[1-(trimetyylisilyylioksi)- 30 etyyli]-karbapen-2-eemi- 3-karboksilaatti
Yllä luetelluista yhdisteistä edullisia ovat yhdisteet numerot 23 ja 79 sekä erityisesti näiden yhdisteiden ne isomeerit, joilla on 6-[1(g)-hydroksietyyli]- ja (5g,6S)- tai (5£,6g)-konfiguraatiot, edullisemmin (1R,5R,6S) tai (1R,5R,6R)-konfiguraatiot, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sekä esterit.
li 35 13 8341 9
Menetelmä A
Tässä menetelmässä valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä seuraa-vassa reaktiokaaviossa kuvatulla tavalla: 5 ^ „1a ?1 I R,a R*a cw -OH 0 10 * VAIHE A^ <r " v° 15 (II) R1a r2» 20 CH3-^H ><.0r21 |-1 IJ VAIHE A 2 r ' 25 (”I) f* Rla R2a 30 CH3~C^4/ SR^a I I VAIHE A3 S - 35 (IV) 14 83419 ^ Yllä esitetyissä kaavoissa R1, R2, R3, R4, R'1, R2*, R3*, R4*, RÄja R21 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset.
R4* merkitsee yhtä ryhmistä tai atomeista, joita on merkitty R4:llä.
5
Siinä tapauksessa, että jokin kaavan (II) mukaisen yhdisteen substitu-enteista on tai niihin sisältyy hydroksi-, merkapto-, amino· tai kar-boksi-ryhmä, sellaiset ryhmät voidaan jättää suojaamatta, mutta ne on edullista suojata ennen muiden reaktioiden suorittamista; sellaisella suojauksella ei ole merkitystä kokonaisreaktiokaavassa, jossa suojaavat ryhmät normaalisti poistetaan reaktiosekvenssin lopussa, mutta niistä on oleellista käytännön etua, koska ne parantavat kokonaissaantoja vähentämällä sivureaktioiden mahdollisuutta. Sen mukaisesti käytettyjen suojaavien ryhmien luonne ei ole millään muotoa kriittinen kyseessä olevalle keksinnölle, ja saatetaan käyttää hyvin laajaa joukkoa suojaa-via ryhmiä, jolloin sellaisten suojaavien ryhmien luonne on riippuvainen ryhmästä, jonka suojaamiseksi se on aiottu. Kyseessä olevaan aiheeseen perehtyneille tutkijoille sellaiset suojaavat ryhmät ovat erittäin tuttuja eivätkä ne vaadi tässä yhteydessä erityistä määrittelyä. Kui- 20 tenkin sellaisten suojaavien ryhmien esimerkkejä on esitetty tässä yhteydessä myöhemmin, vaiheen A3 yhteydessä, jossa suojaavat ryhmät on poistettu.
Tämä reaktiokaavio vaiheessa Ai kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi 25 kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa: R2,OH (Ila) (jossa kaavassa R2' on yllä esitetyn määrittelyn mukainen). R2' on edul- 30 lisesti C,-C6-alkaanisulfonyyli-ryhmä, bentseenisulfonyyli-, naftaleeni-sulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyli-ryhmä, dialkyylifosforyyli-ryhmä, jossa kullakin alkyyli-osalla on 1-6 hiiliatomia tai diaryylifosforyy-li-ryhmä, jossa kukin aryyli-osa on Ce-Cl0-karbosyklinen aryy 1 i - ryhmä, edullisesti fenyyli tai naftyyli. Kuitenkaan R2l:llä merkityn ryhmän luonteella ei ole kokonaismerkitystä keksinnön mukaisessa menetelmässä, 35 is 8341 9 ^ siksi että tämä ryhmä poistetaan reaktioiden kuluessa, eikä se esitä mitään osaa lopullisessa tuotteessa.
Sen sijaan, että käytetään kaavan (11a) mukaista yhdistettä sellaise-5 naan, on mahdollista käyttää sellaisen yhdisteen aktiivista johdannaista. Sopiviin aktiivisiin johdannaisiin kuuluvat anhydridit ja halogeni-dit, erityisesti kloridit. Nimenomaan on edullista käyttää vedetöntä alkaanisulfonihappoa, vedetöntä aryylisulfonihappoa, dialkyylifosforyy-lihalogenidia tai diaryylifosforyylihalogenidia. Edullisiin alkanisul-fonihappoihin kuuluu metaanisulfonihappo ja etaanisulfonihappo. Edullisiin aryylisulfonihappoihin kuuluvat bentseenisulfonihappo sekä p-tolu-eenisulfonihappo. Edullisiin dialkyylifosforyylihalogenideihin kuuluvat dimetyylifosforyylikloridi sekä dietyylifosforyylikloridi. Edullisiin diaryylifosforyylihalogenideihin kuuluvat difenyylifosforyylikloridi 1® sekä difenyylifosforyylibromidi. On erityisen edullista käyttää vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa tai difenyylifosforyylikloridia.
Reaktio on edullista suorittaa siten, että läsnä on emästä, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole mitään epäedullis-20 ta vaikutusta reaktioon tai reagensseihin, erityisesti /J-laktaamiren-kaaseen. Edullisia emäksiä ovat orgaaniset emäkset, erityisesti trie-tyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini ja 4-dimetyyliaminopyridiini.
Reaktio on edullista suorittaa siten, että läsnä on liuotinta, jonka 25 luonne ei myöskään ole kriittinen, edellyttäen että sillä ei ole mitään epäsuotuisaa vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluu: halo-genoituja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi metyleenikloridi, 1,2-dikloo-rietaani sekä kloroformi; nitriilejä, kuten esimerkiksi asetonitriili; sekä amideja, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi tai dimetyyliaseta-30 midi.
Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta on edullista käyttää suhteellisen alhaista lämpötilaa sivureaktioiden vähentämiseksi tai hillitsemiseksi. Sen 35 mukaisesti on edullista käyttää lämpötilaa -20°C:sta 40°C:een. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, mutta erityises- 16 83419 ^ ti riippuen reaktiolämpötilasta sekä reagenssien luonteesta; kuitenkin aika 10 minuutista 5 tuntiin on normaalisti riittävä.
Kaavan (III) mukainen syntyvä yhdiste reagoi sitten vaiheessa A2 kaavan 5 (lila) mukaisen merkaptaanin kanssa: R*SH (lila) (jossa kaavassa R^lla on edellä esitetyn määritelmän mukainen merki-10 tys), edullisesti eristämättä kaavan (III) mukaista yhdistettä. Tämä reaktio, kuten reaktio vaiheessa Ai, suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on emästä, jonka luonne ei ole kriittinen, edellyttäen, että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai reagensseihin, erityisesti jS-laktaamirenkaaseen. Sopiviin emäksiin kuuluu: orgaanisia 15 amiineja, kuten esimerkiksi trietyyliamiini tai di-isopropyylietyyli-amiini; sekä epäorgaanisia emäksiä, erityisesti alkalimetallikarbonaat-teja, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti.
Reaktion lämpötila ei ole kriittinen, mutta sivureaktioiden vähentämi-20 seksi tai hillitsemiseksi on edullista käyttää suhteellisen alhaista lämpötilaa. Sopiva lämpötila on -20°C:sta huoneenlämpötilaan saakka.
Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, mutta ensisijaisesti reaktiolämpötilasta ja reagenssien luonteesta. Kuitenkin 25 aika 30 minuutista 8 tuntiin riittää normaalisti.
Sen jälkeen kun yllä esitetyt reaktiot päättyvät, saatetaan syntyvä, kaavan (IV) mukainen tuote haluttaessa saada reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, eräs sopiva takaisinsaantimenetelmä kä-30 sittää: reaktioliuottimen tislauksen reaktioseoksesta; veteen sekoittu-mattoman orgaanisen liuottimen lisäyksen jäännökseen; seoksen pesun vedellä ja haluttaessa sen kuivauksen; liuottimen poistamisen tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Jos on tarpeellista, haluttu tuote saatetaan edelleen puhdistaa erilaisin tavanomaisin keinoin, jotka on 35 sovellettu tuotteen tarkan luonteen mukaisesti; sopiviin lisäpuhdistus-menetelmiin sisältyy uudelleenkiteyttäminen, uudelleensaostaminen sekä Π 83419 erilaisia kromatografisia menetelmiä, kuten esimerkiksi pylväskromato-grafia tai preparatiivinen ohutlevykromatografia.
Reaktiokaavion vaihe A3 on valinnainen ja siihen sisältyy erilaisia ® mahdollisia reaktioita, joista voidaan käyttää mitä tahansa tai useampaa, missä tahansa sopivassa järjestyksessä, jos.niin halutaan.
Täten, jos kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka on saatu yllä kuvatulla tavalla, sisältää karboksi-ryhmää suojaavan ryhmän, esimerkiksi, jos Reillä esitetty ryhmä on suojattu karboksi-ryhmä, saatetaan karboksia suojaava ryhmä poistaa vapaan karboksi-ryhmän saamiseksi; tähän käytetyt reaktiot ovat tavanomaisia ja ne riippuvat suojaavan ryhmän luonteesta.
15
Jos suojaava ryhmä poistetaan pelkistämällä, esimerkiksi jos se on halogeenialkyyli-ryhmä, aralkyyli-ryhmä tai bentshydryyli-ryhmä, se saatetaan poistaa pelkistimen avulla. Halogeenialkyyliryhmien, kuten esimerkiksi 2,2-dibromietyyli- tai 2,2,2-trikloorietyyli-ryhmien ollessa kysymyksessä edullinen pelkistin on sinkin yhdistelmä etikkahapon 20 kanssa. Jos suojaava ryhmä on aralkyyli-ryhmä (kuten esimerkiksi bent-syyli- tai p-nitrobentsyyli-ryhmä) tai bentshydryyli-ryhmä, on edullista, että pelkistys on joko: katalyyttistä pelkistystä, jossa käytetään vetyä ja sopivaa katalysaattoria, kuten esimerkiksi platinaa tai palladiumia hiilen pinnalla; tai pelkistystä alkalimetallisulfidillä, kuten 25 esimerkiksi natriumsulfidillä tai kaliumsulfidillä. Mikä tahansa reak-tiomenetelmä onkaan, pelkistys on edullista suorittaa siten, että läsnä on liuotin, jonka luonne ei ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluu: alkoholeja, kuten esimerkiksi metanoli tai etanoli eettereitä, kuten 30 esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani; rasvahappoja, kuten esimerkiksi etikkahappo; tai yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seoksia veden kanssa. Reaktio saatetaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, vaikka yleensä on sopivasa suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0”C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaih- telee riippuen lähtöaineiden ja pelkistimien luonteesta sekä reaktio-lämpötilasta, mutta aika 5 minuutista 12 tuntiin riittää normaalisti.
35 is 8341 9
Sen jälkeen kun reaktio on päättynyt, haluttu yhdiste, joka sisältää vapaan karboksi-ryhmän, saatetaan saada tavanomaisin keinoin reaktio-seoksesta. Esimerkiksi sopivaan takaisinsaantimenetelmään kuuluu: kaik-5 kien liukenemattomien aineiden erottaminen; orgaanisen liuotinkerroksen pesu vedellä ja, jos on tarpeellista, sen kuivaus; sekä sitten liuottimen poistaminen tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Tätä saatetaan, jos niin halutaan, puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai erilaisin kromatografisin menetel-min, kuten esimerkiksi preparatiivisen ohutlevykromatografiän tai pyl-väskromatografiän avulla.
Jos R*:lla merkitty ryhmä kaavan (IV) mukaisessa yhdisteessä sisältää asyylioksi-ryhmän, trialkyylisilyyli-ryhmän, asyyliamino-ryhmän tai 15 aralkyyliamino-ryhmän, suojaavat ryhmät saatetaan haluttaessa poistaa tavanomaisin keinoin, kuten alla on kuvattu, hydroksi-ryhmän tai amino-ryhmän palauttamiseksi. Näiden hydroksia tai aminoa suojaavien ryhmien poistaminen saatetaan suorittaa ennen, samanaikaisesti tai karboksi-ryhmää suojaavan ryhmän poistamisen jälkeen R®:llä merkitystä, suoja- 20 w tusta karboksi-ryhmästä.
Esimerkiksi, jos suojaava ryhmä, esimerkiksi mikä tahansa sellainen ryhmä R^lla merkityssä ryhmässä, on alempi (esim. C,-C7)-alifaattinen asyylioksi-ryhmä, kuten esimerkiksi asetoksi-ryhmä, tämä saatetaan 25 poistaa käsittelemällä vastaavaa yhdistettä emäksellä vettä sisältävän liuottimen läsnäollessa. Liuottimen luonne ei ole kriittinen, ja saatetaan käyttää mitä tahansa sellaista liuotinta, jota yleisesti käytetään hydrolyysi-reaktioihin. Kuitenkin on edullista käyttää vettä tai veden seosta jonkin orgaanisen liuottimen, kuten esimerkiksi alkoholin (esim.
30 metanolin, etanolin tai propanolin) tai jonkin eetterin (esim. tetra-hydrofuraanin tai dioksaanin) kanssa. Emäksen luonne ei myöskään ole kriittinen menetelmän suhteen edellyttäen, että se ei vaikuta haitallisesti yhdisteen mihinkään osaan, erityisesti /9-laktaamirenkaaseen; edullisia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit, kuten esimerkiksi natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, mutta normaalisti on edullista käyttää lämpötilaa 0°C:sta 35 19 8341 9 ^ noin huoneenlämpötilaan sivureaktioiden vähentämiseksi tai hillitsemiseksi. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, lähtömateriaalien luonne ja reaktiolämpötila mukaan luettuina, aika 1 tunnista 6 tuntiin normaalisti riittää. Jos hydroksia suojaava ^ ryhmä on aralkyylioksikarbonyyli-ryhmä (kuten esimerkiksi bentsyyliok-sikarbonyyli- tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmä), tämä saatetaan poistaa vapaan hydroksi-ryhmän säilyttämiseksi yhdisteen kosketuksen avulla pelkistävän aineen kanssa. Pelkistävän aineen luonne ja reaktio-olosuhteet ovat täsmälleen samat kuin ne, joita on käytetty karboksi-ryhmää suojaavan ryhmän poistamiseen, siinä tapauksessa kun tämä kar-boksia suojaava ryhmä on aralkyyli-ryhmä; sen mukaisesti, jos yhdiste sisältää sekä aralkyylioksikarbonyyli-ryhmän (kuten hydroksia suojaavan ryhmän) ja aralkyyli-ryhmän (kuten karboksia suojaavan ryhmän), tämä poistetaan samanaikaisesti. Samalla tavalla, samaa reaktiota saatetaan 15 ° käyttää aminoa suojaavien ryhmien poistamiseen, siinä tapauksessa kun nämä ovat aralkyylioksikarbonyyli-ryhmiä (kuten esimerkiksi bentsyy-lioksikarbonyyli tai p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmiä), aralkyyli-ryhmiä tai bentshydryyli-ryhmiä, vapaan amino-ryhmän palauttamiseksi. Siinä tapauksessa, että yhdiste sisältää trialkyylisilyylioksi-ryhmän,
Of) u jossa kullakin alkyyli-ryhmällä on 1-6 hiiliatomia (esim. t-butyylidi- metyylisilyylioksi-ryhmän) suojattuna hydroksi-ryhmänä, suojaava ryhmä saatetaan poistaa käsittelemällä yhdistettä tetrabutyyliammoniumfluori- dilla. Reaktio on edullista suorittaa siten, että läsnä on liuotinta, jonka luonne ei ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole mitään 25 haitallista vaikutusta reaktioon; sopiviin liuottimiin kuuluu eetterei-tä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio suoritetaan edullisesti noin huoneenlämpötilassa, ja reaktioon tarvittava aika vaihtelee, riippuen reagensseista sekä reaktiolämpötilasta, normaalisti 10 tunnista 18 tuntiin.
30
Jos kaavan (IV) mukainen yhdiste sisältää halogeeniasetyyli-ryhmän (kuten esimerkiksi trifluoriasetyyli- tai triklooriasetyyli-ryhmän) hydroksia tai aminoa suojaavana ryhmänä, tämä saatetaan poistaa käsittelemällä yhdistettä emäksellä vettä sisältävän liuottimen läsnäollessa.
Emästen luonne ja reaktio-olosuhteet ovat samat kuin on käytetty pois- 35 20 8341 9 tettaessa alempia alifaattisia asyyli-ryhmiä, joita käytettiin hydrok-sia suojaavina ryhminä R^n merkityksessä.
R5 voi olla vety tai tämä vetyatomi saatetaan korvata seuraavan kaavan ® mukaisella imidoyyli-ryhmällä: - (RS)C-N-R* (jossa kaavassa Rs:llä ja R*:lla on yllä määritellyt merkitykset). Tämä saatetaan saavuttaa siten, että kaavan (I) tai (IV) mukainen vastaava yhdiste reagoi seuraavan kaavan (XV) mukaisen imidoesterin kanssa: R3lO-C(R5)-N-R6 (jossa kaavassa R5 ja R* ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset ja R31 merkitsee C,-C6-alkyyli-ryhmää, edullisesti metyyliä, etyyliä, propyy-liä tai isopropyyli-ryhmää).
Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että läsnä on liuotinta, jonka 20 u luonne ei ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiva liuotin on fosfaattipuskurin vesiliuos, jonka koostumus on sellainen, että se pitää pH-arvon noin 8:ssa. Vaikka reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella sivureaktioiden vähentämiseksi ja hillitsemiseksi, on edullista käyttää suhteellisen 25 alhaista lämpötilaa, esimerkiksi 0“C:sta noin huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee monista tekijöistä riippuen, reagenssi-en luonne ja reaktiolämpötila mukaan luettuina, mutta normaalisti riittää aika 10 minuutista 2 tuntiin.
30 Tämän reaktion päätyttyä haluttu tuote voidaan saada takaisin reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin ja, jos on tarpeellista, puhdistaa edelleen tavanomaisin menetelmin, kuten esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, preparatiivisella ohutlevykromatografialla sekä pylväskromatografiällä.
Siinä tapauksessa että yllä kuvatulla tavalla saatu, kaavan (IV) tai (I) mukainen yhdiste sisältää heterosyklisen ryhmän, jossa on typpiato- 35 2i 83419 ^ mi, joka on kiinnittynyt vetyatomiin, tämä vetyatomi voidaan korvata asyyli-ryhmällä, siten että kaavan (IV) tai (I) mukainen yhdiste reagoi karboksyylihapon kanssa, joka vastaa asyyli-ryhmää, joka halutaan liittää, tai sellaisen karboksyylihapon aktiivisen johdannaisen, kuten 5 esimerkiksi happohalogenidin, happoanhydridin tai aktiivisen esterin kanssa. Sopiviin happohalogenideihin kuuluu happoklorideja (kuten esimerkiksi setyylikloridi tai propionyylikloridi). Sopiviin happoanhyd-reihin sisältyy karboksyylihappoanhydridejä (kuten esimerkiksi etikka-happoanhydridi) tai seoshappoanhydridejä (kuten esimerkiksi karboksyy-^ lihappo etyylikloroformaatin kanssa). Sopiviin aktiivisiin estereihin kuuluu esimerkiksi p-nitrobentsyyliesteri, 2,4,5-trikloorifenyylieste-ri, syanometyyliesteri, N-ftaloyyli-imidoesteri sekä karboksyylihapon tj-hydroksisukkinimidoesteri.
Jos käytetään itse karboksyylihappoa, reaktio on edullista suorittaa vettä poistavan aineen (kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin) tai Vilsmayerin reagenssin (valmistettu dimetyyli-formamidista sekä fosforioksikloridista tai tionyylikloridistä) läsnäollessa.
20
Kaavan (IV) tai (I) mukaisen yhdisteen sekä jonkin yllä mainitun asy- loivan aineen välinen reaktio on edullista suorittaa sopivassa puskuri- liuoksessa, joka on valmistettu pitämään yllä pH-arvoa 8,0:sta 8,5:een, tai jonkin inertin orgaanisen liuottimen tai emäksen läsnäollessa.
25
Siinä tapauksessa että käytetään orgaanista liuotinta, liuottimen luonne ei ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin sisältyvät: halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi metyleenikloridi, 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; nitriilit, kuten esimerkiksi asetonitriili; eetterit, kuten 30 esimerkiksi dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; sekä amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformaidi tai dimetyyliasetamidi. Emäksen luonne ei myöskään ole kriittinen edellyttäen, että sillä ei ole mitään haitallisia vaikutuksia molekyylin muihin osiin, merkittävimmin β-laktaamirenkaaseen; orgaaniset emäkset ovat edullisia, esi- merkiksi trietyyliamiini, di-isopropyylietyyliamiini, pyridiini tai 2,6-lutidiini.
35 22 8341 9
Reaktio saatetaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella ja niin ollen reaktiolämpötila ei ole kriittinen; kuitenkin, sivureaktioiden vähentämiseksi suhteellisen alhainen lämpötila on edullinen, esimerkiksi läm-3 pötila -20°C:sta noin huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee riippuen monista tekijöistä, mutta se riippuu erityisesti reaktiolämpötilasta sekä reagenssien luonteesta; kuitenkin normaalisti riittää aika 10 minuutista 5 tuntiin. Yllä kuvattujen reaktioiden päätyttyä haluttu tuote saatetaan saada takaisin reaktioseoksesta tavanko omaisin keinoin. Esimerkiksi, kun reaktio suoritetaan puskuriliuoksessa, haluttu tuote erotetaan edullisesti pylväskromatografiän avulla, esimerkiksi laskemalla se Diaion (kauppanimi) HP-20AG-pylvään lävitse (Mitsubishi Chemical Industries Co Ltd:n tuote). Toisaalta, jos yhdiste saadaan orgaanisessa liuottimessa tapahtuvan reaktion avulla, liuos pestään vedellä (tarvittaessa sen jälkeen, kun tuote siirretään liuokseen veteen sekoittumattomassa orgaanisessa liuottimessa), liuos kuivataan haluttaessa, ja sitten liuotin poistetaan tislaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Tämä tuote saatetaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, uu- 20 delleensaostamalla tai erilaisin kromatografisin menetelmin, kuten esimerkiksi preparatiivisen ohutkerroskromatografiän tai pylväskromatogra-fian avulla.
Menetelmä B
25
Kaavan (a) mukaisia yhdisteitä saatetaan valmistaa seuraavassa reak-tiokaaviossa kuvatulla tavalla: 30 35 23 8341 9 1 °RMo RU R2a CHä_CN_Λ/'"" f/Wm "HR22 5 I I_[ + HS-c( o· * R20 (CHj)nl|Rl1R23 (III) (v| 10 i*40 R,a R2a i^y(CH2)m N HR22 chj-C-H >< -_'/ • B1 >-/γ5 c\ ~ ] I NcH^NrY23 15 0^~H-\u rvu 20 ORMc> n1a -^ JΓ Γ \cH2)n-R/ V® j,, (XIV) 3° or4<1 1 2 R10 .
CHj-C-H N*/ !/ 2 m 12 -a. Y-rV'-C, ,>" J— 1—I "!l· f M o ::) *"
»*J
24 8 341 9
Yllä esitetyissä kaavoissa R':llä, R2:lla, R4:llä, R'*:lla, Railia, R4*: 11a, R10:lla, R":lla, R,J:lla, Reillä, Reillä, Railia, R23:11a ,ffi: llä ja Q:llä on yllä määritellyt merkitykset. Esimerkkeihin amino-ryhmää suo-jaavista ryhmistä, joita saatetaan merkitä R°:lla ja Railia, sisältyy 5 aralkyylioksikarbonyyli-ryhmiä (esim. bentsyylioksikarbonyyli- tai e-nitrobentsyylioksikarbonyyli-ryhmiä), bentshydryylioksikarbonyyli-ryh-mä, aryylioksikarbonyyli- ryhmiä, aralkyyli-ryhmiä, bentshydryyli-ryhmä sekä halogeeniasetyyli-ryhmiä (kuten esimerkiksi trifluoriasetyyli- tai triklooriasetyyli-ryhmiä).
10
Kaavan (III) mukainen yhdiste, joka on esitetty lähtömateriaalina tässä reaktiokaaviossa, saatetaan valmistaa, ja edullisesti, menetelmä A:n vaiheen Ai kuvaamalla tavalla.
15 Tämä reaktion vaiheessa B1 kaavan (III) mukainen yhdiste sekä kaavan (V) mukainen merkaptaani reagoivat yhdessä kaavan (VI) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio on täsmälleen sama kuin reaktio, jota on käytetty menetelmän A vaiheessa A2, ja se saatetaan suorittaa käyttämällä samoja liuottimia sekä samoja olosuhteita.
20 Tämän reaktiokaavion vaihe B2 käsittää ensin Railia ja Ra:lla esitettyjen amino-ryhmiä suojaavien ryhmien poistamisen sekä syntyvän diamo-ni-yhdisteen reaktion iminoeetterin kanssa kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
25
Amino-ryhmiä suojaavien ryhmien poistaminen saatetaan suorittaa tavanomaisin keinoin: reaktion tarkka luonne riippuu tällöin suojaavan ryhmän luonteesta. Esimerkiksi, jos suojaava ryhmä on aralkyylioksikarbonyyli -ryhmä (esim. bentsyylioksikarbonyyli tai £-nitrobentsyylioksi- 30 karbonyyli), se saatetaan poistaa katalyyttisen pelkistyksen avulla käyttämällä vetyä ja katalysaattoria, kuten esimerkiksi platinaa tai palladiumia hiilen pinnalla; näissä olosuhteissä hydroksi-ryhmiä, amino-ryhmiä tai karboksi-ryhmiä suojaavat ryhmät ryhmissä; joita on esitetty Railia, R'*:lla, 11a ja R®:llä, saattaa silloin tällöin myös poistua. Tämän reaktion mukainen tuote reagoi sitten edullisesti kaavan (Via) mukaisen eetterin kanssa: 35 25 8341 9 R^-COO-NH (Via) (jossa kaavassa R12:lla ja Reillä on edellä esitetyt merkitykset), edul-5 lisesti ilman välivaiheen eristämistä. Reaktio on edullista suorittaa sopivan liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi fosfaattipuskurissa, jonka koostumus on sellainen, että se pitää yllä noin pH 8,0:a. Reaktio on edullista suorittaa suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0°C:sta noin huoneenlämpötilaan, ja tämän reaktion tarvitsema aika vaih-10 telee normaalisti 10 minuutista 2 tuntiin.
Reaktion päätyttyä haluttu, kaavan (XIV) mukainen tuote saatetaan saada reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, tarvittaessa tavanomaisin keinoin uudelleenkiteyttämällä, preparatiivisen ohutlevykromatografiän 15 avulla tai pylväskromatografiällä.
Vaiheessa B3, joka on valinnainen vaihe, saatetaan suojaavat ryhmät poistaa ja suorittaa muut reaktiot, kuten on kuvattu vastaavan reaktion suhteen vaiheessa A3.
20
Menetelmä C
Vaihtoehtona menetelmille A ja B, keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan valmistaa seuraavassa reaktiokaaviossa kuvatun menetelmän avulla. 25 30 35 or4*' 26 83419 CH.-C-H R25 R1* y0R27 1 >—s \ / I + ;c=c( __ C "^R26 »2l/ “CHj 5 (VIII IVIII) ?rU° r1\/r21 /r\ 10 CH3- c-h C H2—(f y ~ /-"^26° C2- 0 R26
15 »XI
^ Rla R2a r1* R21 >0°" CH,-c^ X s,3.
20 -R\ 0 -RR 0 0 step C3 0
(XI (XII
.la .2a 25 X ^SR3a α η-r T es J—ik 0 ~ (T η=ο 30 (XU) R20 OR"'1' R)a „2a «I' gla „2a 35 CHy\_J>XSR3> ^ X^»3*
JzT ϊ _ϋ. π T
r ''pfl.!'!, f >rM
fl20 (xiil) (IV) il 27 83 41 9 ^ Yllä esitetyissä kaavoissa R'*:lla, Railia, Railia, Railia, R^llä, RM:llä, RM:lla ja Reillä on yllä määritellyt merkitykset.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa Cl kaavan (VII) mukainen yhdiste reagoi 5 kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan (IX) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämän kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoi ensin vaiheessa C2 veden kanssa ja sitten vedyn kanssa katalysaattorin, esimerkiksi hiilen pinnalla olevan palladiumin kanssa kaavan (X) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Jos joku R'Vlla, Railia tai R*:lla merkityistä ryhmistä sisältää pelkistämällä poistettavan suojaavan ryhmän tai on sellainen, silloin tämä saatetaan poistaa tämän vaiheen aikana.
Vaiheessa C3 kaavan (X) mukainen yhdiste reagoi kaavan R^SH mukaisen merkaptaanin kanssa kaavan (XI) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämä 15 reaktio on täsmälleen sama kuin vastaava reaktio vaiheessa A2, ja se saatetaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja samoissa olosuhteissa.
Sitten kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoi vaiheessa C4 kaavan (Xla) on mukaisen oksalyylihalogenidi-johdannaisen kanssa: R».CO.Hai (Xla) jotta saadaan kaavan (XII) mukainen yhdiste.
25 Tämä kaavan (XII) mukainen yhdiste reagoi, vaiheessa C5, kaavan P(R27)3 mukaisen fosforiyhdisteen kanssa. Erityisen edullisia fosforiyhdisteitä ovat trialkyylifosfiitit, joista trietyylifosfiitti, tripropyylifos-fiitti ja tri-isopropyylifosfiitti ovat suosituimmat. Tämä reaktio 30 suoritetaan edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten heksaanissa, bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä; halogenoidussa hiilivedyssä, kuten esimerkiksi kloroformissa, metyleenikloridissä tai 1,2-dikloo-rietaanissa; jossain esterissä, kuten esimerkiksi etyyliasetaatissa; eetterissä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa; 35 28 8 3 41 9 ^ nitriilissä, kuten esimerkiksi asetonitriilissä; tai amidissa, kuten esimerkiksi dimetyyliforamidissa.
Vaiheen C5 mukainen reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla, 5 esimerkiksi lämpötila-alueella 50-150°C. Reaktioon tarvittava aika vaih-telee monista tekijöistä riippuen, reagenssien luonne ja reaktiolämpö-tila mukaanluettuina, mutta normaalisti riittää aika yhdestä tunnista 10 tuntiin. Tämän ajan päätyttyä liuotin ja muut aineet poistetaan tislaamaan vähennetyssä paineessa, jotta saadaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste. Reaktiolämpötilasta ja reaktioon varatusta ajasta riippuen, kaavan (XIII) mukainen yhdiste saattaa jo syklisoitua, jotta jonkin verran tai kaikki tästä yhdisteestä muuttuu kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi. Täten, jos reaktio vaiheessa C5 suoritetaan 80°C:n ja 150°C:n välisellä lämpötila-alueella 10 tunnin - 5 päivän pituisena aikana, eristämättä kaavan (XIII) mukaista yhdistettä, saadaan yhdiste (IV) suoraan. Jos yhdiste ei kuitenkaan syklisoidu, silloin on edullista kuumentaa esimerkiksi 80-150°C:n lämpötila-alueella 10 tunnin - 5 päivän pituisen ajan, jotta saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste, kuten vaiheessa C6.
20
Haluttaessa voidaan kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle suorittaa mikä tahansa aiemmin, menetelmän A kohdassa A3 kuvatuista reaktioista, jotta saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola tai esteri.
ne
Yhdisteistä, jotka saadaan millä tahansa yllä kuvatuista menetelmistä, voidaan haluttaessa muodostaa suoloja ja/tai ne voidaan esteröidä tavanomaisin keinoin niiden muodostamien suolojen tai estereiden saamiseksi, esimerkkejä tällaisista suoloista tai estereistä on annettu aiemmin.
30
Joillakin kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on sinänsä huomattavaa bak-teerinvastaista aktiivisuutta, kun taas muut, vaikka niillä on yleisesti vähän bakteerinvastaista aktiivisuutta, ovat arvokkaampia valmistettaessa välivaiheita muita yhdisteitä varten, joiden bakteerinvastainen aktiivisuus on hyvä. Niillä yhdisteillä, joilla on bakteerinvastaista aktiivisuutta, on tämä vaikutus patogeenisten organismien suurta jouk- 35 29 83419 ^ koa kohtaan, sekä gram-positiiviset bakteerit (kuten esimerkiksi Staphylococcus aureus sekä Bacillus subtilis) ja gram-negatiiviset bakteerit (kuten esimerkiksi Escherichia coli. Shigella flexnerl. Klebsiella pneumoniae. Erptgug vulgaris. Serratia-lajit, esim. Serratia marces-® cens. Enterobacter-lal it. esim. Enterobacter cloacae. Salmonella ente-ritidis ja Pseudomonas aeruginosa) mukaanluettuina, ja ne ovat täten käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joita sellaiset mikro-organismit aiheuttavat.
Tiettyjä keksinnörunukaisia yhdisteitä tutkittiin niiden aktiivisuuden suhteen erilaisia mikro-organismeja kohtaan. Tutkitut yhdisteet olivat: A: (5£)-6(S)-[1(E)-hydroksietyyli]-1(E)-metyyli-2-((3S)-pyrrolidin-3-yy1itio]karbapen-2-eerai- 3-karboksyylihappo; 15 B: (5R)-2-[(3E)-l-asetimidoyylipyrrolidin-3-yylitio]-6(S)-[1(E)-hydroksietyyli] -1(E)-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo; C: (5E)-2-[(3S)-karbamoyylipyrrolidin-3-yylitio]-6(S)-[1(E)-hydroksi- 20 etyyli]-1(E)-metyylikarbapen-3-eemi-3-karboksyylihappo; ja D: tienamysiini.
E: (1R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l-asetimidoyyli-5-karbamoyylipyrrolidin-3- 25 yylitio]-6-[1(R)-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyy-lihappo
Keksinnön mukaisten koeyhdisteiden, jotka tunnistetaan yllä merkityin kirjaimin, aktiivisuudet erilaisia bakteereita kohtaan esitetään seu- 30 rasvassa taulukossa niiden pienimpinä, inhiboivina konsentraatioina ilmaistuna.
35 30 8341 9
Mikro-organismi Yhdiste no
A B C D E
5 _^
Staphylococcus aureus 209P <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 0,02
Staphylococcus aureus 56 <0.01 <0.01 0.02 <0.01 0,1 10 Escherichia coli NIHJ <0.01 <0.01 <0.01 0.1 0,05
Escherichia coli 609 <0.01 <0.01 <0.01 0.1 0,05
Shigella 15 flexneri 2a <0.01 0.02 <0.01 0.1 0,05
Pseudomonas aeruginosa 0.8 6.2 0.8 6.2 6.2
Klebsiella pneumoniae 806 <0.01 <0.01 <0.01 0.1 0,05 20 Klebsiella pneumoniae 846 <0.01 <0.01 <0.01 0.1 0,02
Proteus vulparis 0,4 0.2 0.05 3.1 0,4
Salmonella 25 enteritldis G. 0.02 <0.01 <0.01 0.2 0,05
Serratia marcescens 0.02 0.02 <0.01 - 0,05
Enterobacter cloacae 0.2 0.2 0.1 - 0,2 30
Kuten yllä esitetystä taulukosta voidaan nähdä, keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuudet in vitro-kokeessa ovat verrattavissa tai ne ovat parempia kuin tunnetun yhdisteen, tienamysiinin aktiivisuudet, ja ne ovat yleensä paremmat kuin US-patenttihakemus n:o 407,914:n mukaisilla yhdisteillä. Kuitenkin, kuten jo havaittiin, keksinnön mukaisilla 35 3i 83419 ^ yhdisteillä on suurempi stabiliteetti kehossa kuin tienamysiinillä, ja täten keksinnön mukaisilla yhdisteillä on paljon paremmat aktiivisuudet kuin tienamysiinillä iu vivo tutkittuina.
5 On tunnettua, että yhdisteillä, joilla on alhainen pienin inhiboiva konsentraatio ja joiden siitä syystä odotetaan olevan arvokkaita kemo-terapiassa, joskus epäonnistuu hyvän bakteerinvastäisen vaikutuksen esille saaminen, kun niitä annetaan ihmisille tai eläimille. Tämä saattaa johtua erilaisista syistä, esimerkiksi yhdisteiden kemiallisesta tai fysikaalisesta epästabiilisuudesta, yhdisteiden huonosta jakaantumisesta kehossa tai yhdisteiden sitoutumisesta veriseerumin yhdisteisiin. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei kuitenkaan näytä olevan sellaisia ongelmia, ja täten niiden odotetaan osoittavan huomattavaa aktiivisuutta in vivo.
15
Keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan antaa suun kautta tai parente-raalisesti hoidettaessa patogeenisten mikro-organismien ihmisillä tai eläimillä aiheuttamia sairauksia. Yhdisteet saatetaan formuloida tavanomaisiin muotoihin annostelua varten. Esimerkiksi suun kautta suoritet-tavaa antamista varten sopiviin formulaatioihin kuuluvat tabletit, rakeet, kapselit, jauheet ja siirapit, kun taas formulaatioihin paren-teraalista annostelua varten kuuluvat injektioliuokset, jotka annetaan lihakseen tai edullisesti laskimoon.
25
Keksinnön mukaisen yhdisteen annos vaihtelee riippuen iästä, kehon painosta sekä potilaan tilasta samoin kuin annostelumuodosta ja -ajoista. Kuitenkin yleisesti, aikuisen päivittäinen annos on 200-300 mg yhdistettä, joka voidaan antaa yksinkertaisena annoksena tai jaettuina annoksina.
30
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta valaistaan edelleen seuraa-vin esimerkein.
35 32 8341 9 1 ESIMERKKI 1 p-nitrobentswli (S.5R.6S)-6-ri(R)-hvdroksietwlll-l-metwli-2-r(3R)-1- (N-p-nitrobentswlioksikarbonwliasetimidowlD -pvrrolidin-3-wH -® tioTkarbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 115) 0,174 ml di-isopropyyli(etyyli)amiinia sekä 0,245 ml difenyylifosfo-ryylikloridia lisättiin typplkehän alla, sekä samalla jään avulla jäähdyttäen, 5 ml:aan asetonitrilliliuosta, joka sisälsi 363 mg j>-nltro-^ bentsyyli (IS, 5R, 6S)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-oksikarba-penaami-3-karboksilaattia. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan samassa lämpötilassa, ja sitten seokseen lisättiin edelleen 0,2 ml di-isopro-pyyli(etyyli)amiinia sekä 330 mg 3(R)-raerkapto-1-(N-j>-nitrobentsyyliok- sikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiiniä, ja sitä sekoitettiin yhden 15 tunnin ajan. Sitten reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella sekä kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla. Syntyvä jäännös kromatografoitiin sitten lyhyen pylvään läpi, joka oli pakattu piihappogeelillä, epäpuhtauksien poistami- 20 seksi, jolloin saatiin 450 mg otsikon mukaista yhdistettä öljymäisenä aineena, joka kiteytyi osittain.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (60 MHz,CDC13 + riittävästi CD30D:ä liuottamaan koeyhdiste) miljoonas- 25 osaa: 1.3 (3H, dupletti); 1.4 (3H, dupletti); 1,8-2,4 (3H, multipletti); 30 2,3 (3H, singletti); 3,0-4,3 (8H, multipletti); 5,15 (2H, singletti); 5,32 (2H, AB); 7,3, 8.1 (AjBj); 7,5, 8,1 (AjB2).
ii 35 33 8341 9 1 ESIMERKKI 2 (lS.5R.6S)-2- f (3R) -l-asetimidowliDvrrolidin-3-wlitiol -6- Γ 1(R) -hvdrok-s le tw 1 i 1 -1 - me tw 1 ikarbapen - 2 - eemi - karboks w 1 Ihappo (yhdiste n:o 23) 5 80 ml vettä sekä 1,6 g 10 %:lsta (palno/paino) palladiumia hiilen pinnalla lisättiin 50 ml:aan tetrahydrofuraani-lluosta, joka sisälsi 450 mg g-nitrobentsyyliä (1£,5β,6£)-6-[l(E)-hydroksietyyli)-l-metyyli-2-((3R)-1-(H-j)-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaattia (joka oli saatu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla), ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan vetykehän alla. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, tetrahydrofuraani tislattiin pois vähennetyssä paineessa, ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros väkevöitiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa noin 50 ml:n tilavuuteen, ja sitten sille suoritettiin pylväskromato-grafia käyttämällä Diaion CHP-20P:ä (kauppanimi tuotteelle, jonka on valmistanut Mitsubishi Chemical Industries). Saatiin 62 mg haluttua tuotetta jakeesta, joka eluoitiin 5 %:isella (tilav./tilav.) asetonin vesiliuoksella.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D20) 6 miljoonasosaa: 1.02 (3H, dubletti); 25 1,06 (3H, dubletti); 2.03 (3H, singletti); 1,8-2,3 (2H, multipletti); 3,0-4,2 (9H, multipletti).
30
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v cm'1: 3400, 1760, 1675.
35 ‘ 34 8 3 41 9 1 ESIMERKKI 3 p-nltrobentswli (lS,5R.6S)-6-ri(R)-hvdroksietwlil-l-metwli-2-r(3Sl-1- (N-p-nitrobentsvvlioksikarbonwliasetimidowli)pvrrolidin-3-wlitio1 -karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 115) 5
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä, mutta käytettiin 365 mg E-nitrobentsyyli (1R,5E,6£)-6-[1(B)-hydroksietyyli]-1-metyyli-2-okso-karbapenaami-3-karboksilaattia ja 390 mg 3(S)-merkapto-1-(E-j>-nitro-bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia, jotta saatiin 360 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (60 MHz, CDClSj) S miljoonasosaa: 15 1,3 (3H, dubletti); 1,4 (3H, dubletti); 2,29 (3H, singletti); 1,6-2,5 (3H, multipletti); 2,9-4,5 (8H, multipletti); 20 5,21 (2H, singletti); 5,28, 5,44 (2H, AB); 7,59, 8,20 (4H, A2B2); 7,67, 8,24 (4H, A2B2).
2^ ESIMERKKI 4 (lS.5R.6S)-2- f (3S) -l-asetimidowlipvrrolidin-3-wlitiol - 6- il(R) -hvdrok-sietvvlil-l-metwlikarbapen-2-eemi-3-karbokswlihappo (yhdiste n:o 231
Esimerkissä 2 kuvattu katalyyttinen hydrausmenetelmä toistettiin, mutta 30 käyttämällä 360 mg j>'nitr°bentsyli (IS,5E,6S)-6-[1(B)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-[(3S)-1-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (joka oli saatu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla), jotta saatiin 60 mg otsikonmukaista yhdistettä.
li 35 35 8341 9 ^ Ydinmagneettinen resonanssispektri (400 MHz, D20) S miljoonasosaa: 1,09 (3H, dubletti, J-6,4 Hz); 5 1,16 (3H, dubletti, J-6,8 Hz); 1,7-2,0 (1H, multipletti); 2,07, 2,08 (kukin 1.5H, singletti); 2.1- 2,3 (1H, multipletti); 3.1- 3,95 (8H, multipletti); 4,0-4,2 (1H, multipletti).
Ultraviolettiabsorptiospektri (H20) v ^ nm (c): 15 289 (4790).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v cm'1: 3400, 1760, 1675.
20 ESIMERKKI 5 p-nitrobentswli (1R.5R.6S)-6- f 1(R) -hvdroksietwli] -l-metwli-2- f_(_3R) -1- (N-p-nitrobentswlioksikarbonwliasetimidowli)-pyrrolidin-3-wli-tiol-karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 115) 25
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käyttämällä 363 mg B-nitrobentsyyli (1R,5£,6S)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-okso-karbapenaami-3-karboksilaattia sekä 430 mg 3(E)-merkapto-1-(Ji-E-nitro-bentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia, jotta saatiin 430 mg otsikon mukaista yhdistettä.
30
Yhdinmagneettinen resonanssispektri (60 MHz, CDClj + riittävästi CD30D:a yhdisteen liuottamiseksi) 6 miljoonasosaa: 35 1,3 (3H, dubletti); 1,4 (3H, dubletti); 36 8341 9 ^ 1,8-2,4 (3H, multipletti); 2.3 (3H, singletti); 3.0- 4,3 (8H, multipletti); 5,20 (2H, singletti); 5 5,35 (2H, AB); 7.5, 8,2 (4H, A2B2); 7.6, 8,2 (4H, A2B2).
ESIMERKKI 6 10 (1R. 5R. 6S) - 2 - Γ (3R1) -1 - ase timidowlipvrrolidin- 3 - wlitlo 1 -6 - f 1(R) -hvdrok-sietwlil-l-metvvlikarbapen-2-eemi-3-karbokswlihappo (yhdiste n:o 23)
Toistettiin esimerkissä 2 kuvattu katalyyttinen hydrausmenetelmä, mutta ^ käyttämällä 430 mg p-nitrobentsyyli (lg,5R,5£)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-[(3R)-1-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)-pyrrolidin-3-yylitio]karbapeneemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 110 mg otsikon mukaista yhdistettä.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (400 MHz, D20) S miljoonasosaa: 1.04 (3H, dubletti, J-6,8 Hz); 25 1,10 (3H, dubletti, J-6,4 Hz); 1,85-2,05 (1H, multipletti); 2.08 (1,5 H, singletti); 2.09 (1,5 H, singletti); 2.2- 2,35 (1H, multipletti); 30 3.2- 3,75 (6H, multipletti); 3,8-3,95 (1H, multipletti); 4.0- 4,25 (2H, multipletti).
Ultraviolettiabsorptiospektri (H,0) v nm(c): 298 (7960).
li 35 37 83419 ^ Infrapuna-absorptiospektri (KBr) u e cm'1: 3400, 1760, 1675.
ESIMERKKI 7 5 p-nitrobentsvvll (lR.5R.6S)-6-ri(R)-hvdroksletyylil-l-metwli-2-r(3S)-lKp-nitrobentsyylioksikarbonwlDpvrrolidin-l-wlitiolkarbapen^-eemi- 3-karboksilaatti (yhdiste n:o 116)
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, mutta käyttämällä 1,35 g j>-nitrobentsyyli (1R,5B,6S)-6-(l(E)-hydroksietyyli]-2-oksokarbapenaami- 3-karboksilaattia sekä 1,43 g 3(S)-merkapto-1-(p-nitrobentsyylioksikar-bonyyli)pyrrolidiinia, jotta saatiin 1,8 g otsikonmukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl,) S miljoonasosaa: 15 1,30 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,38 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,6-2,5 (2H, multipletti); 3,1-4,4 (10H, multipletti); 20 5,17 (1H, dubletti, J-15 Hz); 5,20 (2H, singletti); 5,52 (1H, dubletti, J-15 Hz); 7,47 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,62 (2H, dubletti, J-9 Hz); 25 8,20 (4H, dubletti, J-9 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v cm'1: 3400, 1770, 1705.
30 ESIMERKKI 8 (1R.5R.6S)-6-il(R)-hvdroksietyyli]-l-metwli-2-f(3S)-pvrrolidin-3-vvli-tiol-karbapen-2-eemi-3-karboksvvlihappo (yhdiste n:o 14)
Esimerkissä 2 kuvattu katalyyttinen hydrausmenetelmä toistettiin, mutta käyttämällä 0,8 g j>-nitrobentsyyli(lR,5R,6S)-6-[1-(R)-hydroksietyyli]- 35 38 8341 9 l-metyyli-2-[(3S)-1-(j>-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-3-yyli-tio)]karbapen-2-eemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 7 kuvatulla tavalla), jotta saatiin 0,25 g otsikon mukaista yhdistettä.
® Ydinmagneettinen resonanssispektri (D20) δ miljoonasosaa: 1,03 (3H, dubletti, J-7 Hz); 1,10 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,7-1,9 (1H, multipletti); 10 2,2-2,4 (1H, multipletti); 3,0-4,1 (9H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm'1: 3400, 1760, 1590.
15
Ultraviolettiabsorptiospektri (H20) λ ^ nm (ε): 296,8 (8460).
ESIMERKKI 9 20 (1R.5R. 6S) - 2- Γ (3S) -l-asetimidowlipvrrolidin-3-wlltiol -6- f 1-(R) -hvd-roksietvvlil-l-metvvl·ikarbapen-2-eemi-3-karboksvvlihaPDO (yhdiste n:o 23) 25 100 mg (1R,5R,6S)-6-[1(R)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-[(3S)-pyrrolidin- 3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 8) liuotettiin 1,2 ml:aan fosfaattipuskuria (pH 7,1), ja sitten tämän liuoksen pH säädettiin 8,5:ksi lisäämällä IN natriumhydroksidin vesiliuosta jäähdyttäen samalla jäiden avulla. Syn- 30 tyvään liuokseen lisättiin 200 mg etyyliasetimidaatin hydrokloridia, ja seoksen pH säädettiin jälleen 8,5:ksi lisäämällä IN natriumhydroksidin vesiliuosta; sitten seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan samlla jäähdyttäen jäiden avulla. Tämän liuoksen pH säädettiin 7:ksi lisäämällä laimeaa suolahappoa, ja sitten seos puhdistettiin kromatografian avulla Diaion HP 20 AG -pylväässä. Jae, joka eluoitui 3 %:isella (tilav./- 39 83419 ^ tilav.)asetonin vesiliuoksella, lyofilisoitiin, jotta saatiin 102 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (D20) S miljoonasosaa: 5 1.04 (3H, dubletti, J-7 Hz); 1,10 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,8-2,0 (1H, multipletti); 2.05 (1,5 H, singletti); 2,09 (1,5 H, singletti); 2,2-2,4 (1H, multipletti); 3,1-4,2 (9H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm1: 15 3400, 1755, 1680, 1635, 1590.
Ultraviolettiabsorptiospektri (H20) λ nm(c): 20 297,2 (8660).
ESIMERKKI 10 p-nitrobentswli (1R.5R.6S) -2- f (3S ,5S) -5-karbamowli-l- (n-nitrobentsw-
OC
lioksikarbonwli)pvrrolidin-3-wlitio1 -6- f 1(R) -hvdroksietwlil -l-metw-likarbapen-2-eemi-3-karboksllaatti (yhdiste n:o 117) 1 g j>-nitrobentsyyliä (1R, 5g,6S)-6-[l(fl)-hydroksietyyli]-l-metyyli-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaatin ja 898 mg (2S,4£)-2-karbamoyyli-4- 30 merkapto-1-(j>-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidiinia annettiin reagoida ja käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 385 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDjCOCDj) 6 miljoonasosaa: 35 40 8341 9 1 1,25 (6H, dubletti, J-7 Hz); 2,90 (2H, singletti); 1,7-4,7 (11H); 5,22 (2H, singletti); 5 5,30, 5,48 (2H, AB-kvartetti, J-14 Hz); 7,60, 8,13 (2H, AB-kvartetti, J-8 Hz); 7,76, 8,20 (2H, AB-kvartetti, J-8 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v e cm'1: 10 3450, 3350, 1770, 1700.
ESIMERKKI 11 (1R - 5R. 6S~) - 2- f (3S. 5S) -5-karbamovvlipvrrolidin-3-wlitio1 - 6- flfR! -hvd-15 roksietwlil-l-metvvlikarbapen-2-eemi-3-karboksvvlihaPDo (yhdiste n:o 251 225 mg:lie p-nitrobentsyyli (1R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-5-karbamoyyli-l-p- 9 nitrobentsyylioks ikarbonyyli)pyrrolidin-3 -yylitio]- 6 -[1(R)-hydroksi- 20 etyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla) suoritettiin katalyyttinen hydraus esimerkissä 2 kuvatun menetelmän avulla, jotta saatiin 51 mg otsikon mukaista yhdistettä.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (400 MHz, D20) 6 miljoonasosaa: 1,02 (3H, dubletti, J-7,3 Hz); 1,10 (3H, dubletti, J-6,3 Hz); 30 1,62 (1H, multipletti); 2,55 (1H, multipletti); 2,85 (1H, kvartetti); 3,17-3,25 (2H, multipletti); 3,56-3,64 (1H, multipletti); 3,78 (1H, tripletti, J-8 Hz); 4,00-4,10 (2H, multipletti).
Il 35 4i 83 41 9 ^ Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v e cm-1: 3270, 3200, 1750, 1670, 1590.
ESIMERKKI 12 5 p-nitrobentswli f5R.6S)-6-ri(R)-hvdroksletvvin-l-metoksl-2-f(3S)-l-(p-nltrobentswlloksikarbonwll)pvrrolidin-3-wlllkarbapen-2-eeml-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 118) ^ 1 g p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-[1(R)-hydroksietyyli]-l-metoksi-2-okso-karbapenaami-3-karboksilaattia ja 820 mg 3(S)-merkapto-1-(jj-nitrobent-syylioksikarbonyyli)pyrrolidiinla annettiin reagoida ja sitten käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 392 mg otsikon mukaista yhdistettä.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (60 MHz, CDClj) S miljoonasosaa: 1,35 (3H, dubletti, J-6 Hz); 20 1,8-2,4 (2H, multipletti); 3,04, 3,45 (yhdessä 3H, kukin singletti); 3,2-4,4 (9H, multipletti); 5,18 (2H, singletti); 5,18, 5,46 (2H, AB, J-14 Hz); 25 7,46, 8,13 (4H, AjB2, J-9 Hz); 7,57, 8,13 (4H, AjBj, J-9 Hz).
ESIMERKKI 13 (5R.6S3-6- fl(R)-hvdroksietwlil -l-metoksi-2- f (3S)-Pvrrolidin-3-wli-tiol karbapen-2-eemi-3-karbokswlihappo (yhdiste n:o 110) 150 mg E-nitrobentsyyli (5^,6^.)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-1-metoksioksi-2-((3S)-1-(E-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolodin-3-yylitio]-karba- pen-2-eemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 12 kuvatulla 35 42 8341 9 ^ tavalla) hydrattiin katalyyttisesti esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, jotta saatiin 13 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri 5 (400 MHz, D20) 8 miljoonasosaa: 1.04, 1,16 (yhdessä 3H, kukin dubletti, J-6,4 Hz); 1,85-1,95 (2H, multipletti); 2,2-2,35 (4H, multipletti); 10 3,13-3,5 (2H, multipletti); 3,31 (3H, singletti); 3.8- 3,9 (1H, multipletti); 4.05, 4,07 (kumpikin 1H, dubletti, J-3,4 Hz); 4.08- 4,18 (1H, multipletti).
15
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) u ^ cm1: 3450, 1765, 1610.
Ultravioletti absorptiospektri (HjO) 20 λ „„ nm(0 : 278 (7320).
ESIMERKKI 14 25 p-nitrobentsvvli (5R.6S)-6-f1(R)-hvdroksietwlil-l-metoksi-2-f(3S)-1-(N-p-nitrobentsvvlioksikarbonvyliasetimidovvli)pvrrolidin-3-vvlitio1-karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 119) 30 270 mg p-nitrobentsyyli (5R,6S)-6-(l(R)-hydroksietyyli]-l-metoksi-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia ja 292 mg 3(£)-merkapto-1-(N-i>-nit-robentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiinia annettiin reagoida ja käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 670 mg otsikon mukaista yhdistettä epäpuhtaassa muodossa.
n 35 43 8341 9 ^ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDClj) 6 miljoonasosaa: 1,2-1,5 (3H, multipletti); 5 2,36 (3H, singletti); 2,9-3,5 (2H, multipletti); 3,0-4,4 (9H, multipletti); 3,47 (3H, singletti); 5,20, 5,46 (2H, AB, J-13 Hz); Ί0 5,25 (2H, singletti); 7.4- 8,2 (8H, AjB2 x 2).
ESIMERKKI 15 (5R.6S)-2-f(3S)-l-asetimidovvlipvrrolidin-3-vvlitio1-6-f1(R)-hvdroksi-etwlil-l-metoksikarbapen-2-eemi-3-karboksvvlihappo (yhdiste n:o 841 670 mg jj-nitrobentsyyli (5E,6S)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-l-metoksi-2-[(3S)-1-(g-E-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-20 yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 14 kuvatulla tavalla) hydrattiin katalyyttisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaan, jotta saatiin 74 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri 25 (400 MHz, DjO) δ miljoonasosaa: 1,13-1,18 (3H, multipletti); 1,87-2,02 (1H, multipletti); 2,05, 2,07, 2,09, 3,00 (yhdessä 3H, kukin singletti); 3,29, 3,31 (yhdessä 3H, kukin singletti); 3.4- 4,15 (9H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v e cm'1: 3330, 1765, 1675, 1590.
35 44 8341 9 ^ Ultraviolettiabsorptiospektri (HjO) λ ^ nm(c): 202,8 (16800), 296,6 (5490).
ESIMERKKI 16 5 p-nltrobentswll (5R.6S)-l-fluorl-6-fl(R)-hvdroksietwin-2-i(3S)-l-(N-p-nitrobentsyvlioksikarbonwliasetimidowlilpvrrolidin-S-wlitiol -karbapen-2-eemi-3-karboksllaatti (yhdiste n:o 120) 800 mg p-nitrobentsyyli (5R.6S)-l-fluori-6-[1(R)-hydroksietyyli]-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia sekä 756 mg 3(S)-merkapto-l-(S-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidiiniä annettiin reagoida yhdessä ja käsiteltiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 1,2 g otsikon mukaista yhdistettä.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC1,) 6 miljoonasosaa: 1,1-1,3 (3H, multipletti); 2,25 (3H, singletti); 2,0-2,3 (2H, multipletti); 20 3,0-4,4 (9H, multipletti); 5,15 (2H, singletti); 5,22, 5,42 (2H, AB, J-15 Hz); 7,3-8,3 (8H, A,B, x 2) .
25 ESIMERKKI 17 (5R.6S)-2-f(3S) -l-asetimidowlipvrrolidin-3-wlitio1 -l-fluori-6 - f 1(R) -hvdroksietwli1karbaDen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 1091 670 mg p-nitrobentsyyli (5R,6S)-1-fluori-6-[1(R)-hydroksietyyli]-2[-(3S)-1-(N-j>-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaattia (valmistettu esimerkissä 16 kuvatulla tavalla) hydrattiin katalyyttisesti esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jotta saatiin 16 mg otsikon mukaista yhdistettä.
n 35 1 45 8341 9
Infrapuna-absorptiospektri (KBrS) v e cm'1: 3250, 1750, 1680.
ESIMERKKI 1? 5 p-nitrobentsvvli (1R.5R.6S)-2-Γ(3S.5S)-5-karbamovyll-l-(N-p-nitrobent-5VYlioksikarbonwliasetlmldowll)pvrrolidin-3-wlltlo1 -6- f 1- (R1 -hvdrok-sietYYlil-l-metvvlikarbapen-2-eeml-3-karboksilaattl (yhdiste n:o 121) 264 mg p-nitrobentsyyli (1R,5β,6£)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-1-metyyli- 2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia ja 311 mg (2S,4S)-2-karbamoyyli- 4-merkapto-1-(N-£-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrrolidii- tila käsiteltiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1, jotta saatiin 839 mg otsikon mukaista yhdistettä raakana. Tämä raaka tuote 15 käytettiin puhdistamatta esimerkissä 19.
ESIMERKKI 19 (1R.5R.6S)-2- f(3S.5S)-l-asetimldovvli-S-karbamovvlipyrrolidin-S-vvli- 20 tiol-6-f1(R)-hvdroksietvvlil-l-metvvlikarbapen-2-eemi-3-karboksvvlihap-po (yhdiste n:o 79) 839 mg raakaa tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 18, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jotta saatiin otsikon mukaista 25 yhdistettä 67 mg.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (270 MHz), (D20) 6 miljoonasosaa: 30 1,00 (3H, dubletti, J-6,0 Hz); 1,09 (3H, dubletti, J-6,0 Hz); 2,06, 2,17 (yhdessä 3H, kumpikin singletti); 1,97-2,25 (1H, multipletti); 2,58-2,86 (2H, multipletti); 3,06-3,22 (1H, multipletti); 3,24-3,40 (2H, multipletti); 35 46 8341 9 ’ 3,77-3,94 (2H, multipletti); 3,94-3,96 (2H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm'1: 5 1755, 1690, 1590.
Ultraviolettiabsorptiospektrl (HjO) λ ran: 298.
10 ESIMERKKI 20 p-nitrobentswli (5R.6S) -6- f 1(R)-hvdroks let will -1, l-dimetwll-2-f (3S)-l-(p-nltrobentsvvllokslkarbonwll)pvrrolldln-3-wlltio1karbapen-2-eeml- 3-karboksilaatti (yhdiste n:o 122) 15 1 g β-nltrobentsyyli (5£,6£)-6-[1(B)-hydroksietyyli]-1,l-dimetyyli-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia ja 840 mg 3(£)-merkapto-1-(g-nitro-bentsyylioksikarbonyyli)pyrrolIdiinia annettiin reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jotta saatiin 390 mg otsikon mukaista yhdistet-20 tä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC1,) S miljoonasosaa: 1,08 (3H, dubletti, J-5 Hz); 25 1,28 (3H, singletti); 1,33 (3H, dubletti, J-4 Hz); 1,7-2,6 (3H, multipletti); 3,0-4,5 (8H, multipletti); 5,15 (2H, singletti); 30 5,20, 5,40 (2H, AB-kvartetti, J-14 Hz); 7,47, 8,12 (2H, AB-kvartetti, J-9 Hz); 7,59, 8,12 (2H, AB-kvartetti, J-9 Hz).
35 « 83 41 9 1 ESIMERKKI 21 (5R.6S)-6- f 1(R) -hydroks-le twill -l.l-dimetwli-2- f HS) -pvrrolldin-3-wlitio] -karbapen-2-eemi-3-karbokswlihaDDQ (yhdiste n:o 123) 5 300 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 20 kuvatulla tavalla, käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2, jotta saatiin 49 mg otsi-konmukaista tuotetta.
^ Ydinmagneettinen resonanssispektri (400 MHz, D20) δ miljoonasosaa: 0,93 (3H, singletti); 1,09 (3H, dubletti, J-6,3 Hz); 1,14 (3H, singletti); 15 1,82-1,88 (1H, multipletti); 2,03 (1H, singletti); 2,16-2,26 (1H, multipletti); 3,13 (1H, dublettien dubletti, J-12,7 & 3,9 Hz); 3,19-3,24 (1H, multipletti); 20 3,27 (1H; dublettien dubletti, J-5,9 & 2,9 Hz); 3,32-3,39 (2H, multipletti); 3,68 (1H, dubletti, J-2,4 Hz); 3,88-3,95 (1H, multipletti); 4,03-4,09 (1H, multipletti).
25
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm'1: 3300, 1765, 1600.
Ultraviolettiabsorptiospektri (HjO) λ e nm(c): on 279 (5750).
35 48 8 341 9 1 ESIMERKKI 22 ^.65^)-2- f OS) -l-asetlmidowllpvrroIldln-3-wIltlol -6- f KR) -hvdroksi-etwill -1.1-dimetwlikarbapen-2-eemi-3-karbokswlIhappo (yhdiste 5 μ;O. 97) 190 mg (5E,6£)-6-[1(E)-hydroksietyyli]-1,l-dimetyyli-2-[ (3£)-pyrroli-din-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3 -karboksyy1Ihappoa (valmistettu esimer-kissä 21 kuvatulla tavalla) 560 mg etyyllasetamldaatin hydrokloridia annettiin reagoida samoin kuin esimerkissä 9, jotta saatiin 120 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (90 MHz, D20) 5 miljoonasosaa: 1® 0,92 (3H, singletti); 1,09 (3H, dubletti, J-6,0 Hz); 1,13 (3H; singletti); 2,06 (3H, singletti); 1,56-2,58 (2H, multipletti); 20 3,06-4,25 (8H, multipletti).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v cm1: 3350, 3250, 1755, 1670, 1630, 1600.
oc
Ultraviolettiabsorptiospektri (HjO) λ „„ nm(c): 280 (5250).
ESIMERKKI 23 on (1R. 5R.6S) 6- f 1(R) -hvdroksietwlil - 2- (2-metoksimetwli-3.4.5.6- tetra-hvdropvr imidin- 5 - wl itiö) -1 - me twl ikarbapen- 2 - eemi - 3 - karboksvvlihappo (yhdiste n:o 90) (a) 1,0 g p-nitrobentsyyli (IE,5E.6S)-6-[1(E)-hydroksietyyli)-1-metyy- li-2-oksokarbapenaami-3-karboksilaattia ja 2,0 g 1,3-bis (p-nitrobent-syylioksikarbonyyliamino)-2-merkaptopropaanin annettiin reagoida samal-
II
35 49 83 41 9 ^ la tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1, jotta saatiin 1,7 g £-nitro-bentsyyli (1R,5R,6S)-l-metyyli-2-[l,3-bis-(i>-nitrobentsyylioksikarbo-nyyliamino)propa-2-yylitio]-6-[1(E)-hydroksietyyli]karbapen-2-eemi-3-karboksi1aattia.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCl,) δ miljoonasosaa: 1,3 (6H, dubletti); 2,9-3,8 (7H, multipletti); 5,1 (4H, singletti); 5,1, 5,4 (2H, AB-kvartetti, J-13 Hz); 7.4, 8,1 (4H, AA, J-9 Hz); 7.5, 8,1 (4H, AA, J-9 Hz).
15
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^ cm'1: 3400, 1770, 1705.
(b) 0,8 g tuotetta, joka saatiin edellä kuvatussa vaiheessa (a), liuotettiin 80 ml:aan tetrahydrofuraania, ja sitten lisättiin 80 ml fos- 20 faattipuskuriliuosta (pH 6,0) sekä 0,45 g platinaoksidia hiilen pinnalla. Seosta sekoitettiin 2,5 tunnin ajan vetyvirran alla. Tämän ajan päätyttyä katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin tislaamalla 20°C:n alapuolella, vähennetyssä paineessa. Jäännös uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Vesikerros suodatettiin liu- 25 kenemattoman aineen poistamiseksi. Suodos jäähdytettiin jäiden avulla, ja sen pH säädettiin 8,5:ksi lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta. Sitten lisättiin 1,7 g metoksiasetamidaatin hydrokloridia ja seoksen pH-arvo säädettiin jälleen 8,5:ksi. Seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, ja sitten sen pH-arvo säädettiin 7,0:ksi lisäämällä laimeaa suo- 30 lahapon liuosta. Seos väkevöitiin haihduttamalla vähennetyssä paineessa, alle 20°C:n lämpötilassa, noin 70 ml:n tilavuuteen. Väkevöite kroma-tografoitiin pylväässä Diaion CHP-20P:n lävitse ja eluoitiin 10 %:isel-la (tilav./tilav.) asetonin vesiliuoksella. Eluaatti lyofilisoitiin, jotta saatiin 0,1 g otsikon mukaista yhdistettä.
35 50 8341 9 ^ Infrapuna-absorptlospektri (KBr) v — cm"1: 3350, 1755, 1660, 1580.
ESIMERKKI.24 5 p-nltrobentswll (1R. 5R. 6S) -l-metwli-2- f (3S) -1- (p-nltrobentswlioksi-karbonwli) pyrrol idin-3-yylitlol -6- f 1(R) - (trimetvylisilyvlioksi) -etvvlil-karbapen-2-eemi-3-karboksilaatti (yhdiste n:o 124) 980 ml trietyylifosfiittia ja 10 mg hydrokinonia lisättiin liuokseen, jossa oli 746 mg (3S,4g)-4- 1(£)-[(3S)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyy-ll)pyrrolidin-3-yy111io]karbonyylietyyli -1-(g-nitrobentsyylioksioksa-lyyli)-3-[1(R)-(trimetyylisilyylioksi)etyyli]-2-atsetidinonia 50 ml:ssa tolueenia, ja seosta palautusjäähdytettiin yhden päivän ajan. Tolueeni ^ poistettiin tislaamalla, ja jäännös liuotettiin 80 mitään ksyleeniä. Liuosta palautusjäähdytettiin yhden päivän ajan, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla vähennetyssä paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla, piihappogeelin kautta, eluoitiin syklohek-saanin ja etyyliasetaatin tilavuusseoksella suhteessa 1:2, jotta saa-20 tiin 415 mg otsikonmukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) S miljoonasosaa: 0,01 (9H, singletti); 25 1,25 (6H, dubletti, J-6 Hz); 1,7-2,4 (2H, multipletti); 3,1-4,4 (9H, multipletti); 5,11 (1H, dubletti, J-14 Hz); 5,15,(2H, singletti); 30 5,24 (1H, dubletti, J-14 Hz); 7,43 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,57 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8,14 (2H, dubletti, J-9 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (CHC13) v „„ cm1: 1765, 1700.
35 51 83419 1 ESIMERKKI 25 p-nitrobentswli (lR.5R.6S)-l-metwli-2-((3S) 1-ΓΝ-(p-nitrobentsw-1 ioks ikarbonw 1 i) as e t Imi do w 1 i 1 pvrrolidin- 3 - wlltio) - 6 - f 1 (Rl - (trimetw -5 lisilwlioksi)etwmkarbapen-2-eemi-3-karboksllaatti (yhdiste n;o.l25) 550 mg (3S,4R)-4-{1(B) -[(3£)-1-(N-j>-nitrobentsyylioksikarbonyyliaseti-midoyyli)pyrrolidln-3-yylitio]-karbonyylietyyli)-3-[1(E) -(trimetyyli-^0 silyylloksi)etyyll]-2-atsetldinonia annettiin reagoida ja sitä käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 24, jotta saatiin 204 mg otsikon mukaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) S miljoonasosaa: 15 0,12 (9H, singletti); 1.26 (6H, dubletti, J-7 Hz); 1,7-2,6 (2H, multipletti); 2,28 (3H, singletti); 20 3,0-4,4 (9H, multipletti); 5,13 (1H, dubletti, J-14 Hz); 5.15 (2H, singletti); 5.27 (1H, dubletti, J-14 Hz); 7,48 (2H, dubletti, J-9 Hz); 25 7,58 (2H, dubletti, J-9 Hz); 8.15 (4H, dubletti, J-9 Hz).
ESIMERKKI 26 p-nitrobentswli (1R. 5R.6S) - 6- f KR) -hvdroksietwlil - l-metwli-2 - f (3S) -l-(p-nitrobentswlioksikarbonwli)pvrrolidin-3-wlitio1karbapen-2-eemi- 3-karboksilaatti (yhdiste n:o 115) 279 mg tuotetta, joka oli saatu esimerkissä 24 kuvatulla tavalla, liuoin tettiin 3 ml:aan asetonitriiliä, ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 65 mg kaliumfluoridia 1 ml:ssa vettä sekä sen jälkeen 130 μΐ 52 8 3 4 1 9 etlkkahappoa, ja koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Tämän ajan päätyttyä reaktioseokseen sekoitettiin etyyliasetaattia ja koko seos pestiin vedellä. Liuotin poistettiinhaihdut-tamalla vähennetyssä paineessa, ja sitten seos puhdistettiin lyhyellä ® pylväskromatografiällä piihappogeelin kautta, eluoitiin etyyliasetaatin ja metanolin tilavuusseoksella 10:1, jotta saatiin 237 mg otsikonmu-kaista yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) v miljoonasosaa: 10 1,30 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,38 (3H, dubletti, J-6 Hz); 1,6-2,5 (2H, multipletti); 3,1-4,4 (10H, multipletti); 15 5,17 (1H, dubletti, J-15 Hz); 5,20 (2H, singletti); 5,52 (1H, dubletti, J-15 Hz); 7,47 (2H, dubletti, J-9 Hz); 7,62 (2H, dubletti, J-9 Hz); 20 8,20 (4H, dubletti, J-9 Hz).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) v ^cn'1: 3400, 1770, 1705.
oc
Keksintöä valaistaan lisäksi seuraavien lisäesimerkkien avulla, joissa valmistetuilla yhdisteillä on seuraava kaava: 30 35 53 8341 9 ^ (kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on metyyli» RJ on vety ja R4 on 1-hydroksietyyli ja konfiguraatio on (5R), (6S) ja (8R))· Seuraava taulukko näyttää kaavan R3 rakenteen jokaiselle yhdisteelle: 5 ImluMsa
Yhdiste_El—- _ XONHz 10 a
H
15 CÖMZ
B
CiHs 20 ~ ’ .cm Hi . · <Lr CHz0CH3 25__
Yhdiste A (lR,5R,6S)-2-[0(3S,5S)-5-karbamoyyli-l-formimidoyylipyrroli-din-3-yylitio]-6-(l(R)-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-kar-boksyylihappo, on yhdiste 59 edullisten yhdisteiden listassa. Yhdisteet B ja C ovat (1R, 5R, 6S)-2-[(3S,5S)-5-karbamoyyli-l-propionimidoyylipyr-rolidin-3-yylitio]-6-[1(R)-hydroksietyyli]-l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappo ja (1R, 5R, 6S)-2-[(3S,5S)-5-karbamoyyli-l-metoksiaseti-midoyylipyrrolidin-3-yylitio]-6-[1(R)-hydroksietyyli]-1-metyylikarba-pen-2-eemi-3-karboksyylihappo. Kaikki yhdisteet valmistettiin menetel- män A mukaisesti, joista on annettu esimerkit esimerkissä 2.
35 54 8341 9
1 Lisäesimerkki 1 Yhdiste A
5 NMR (270 MHz, D20) 5 ppm: 1.00 (3H, kaksoispiikki, J-6,9 Hz), 1,09 (3H, kaksoispiikki, J-6,2 Hz), 2,02-2,16 (1H, moninkertainen piikki), 2,65-2,80 (1H, moninkertainen piikki), 3,07-3,12 (1H, moninkertainen piikki), 3.27 (1H, kaksinkertainen kaksoispiikki, J-2,5, 5,6 Hz), 3.34- 3,64 (1H, moninkertainen piikki), 3,68-3,93 (2H, moninkertainen piikki), 4,00-4,12 (2H, moninkertainen piikki), ^ 4,49-4,66 (1H, moninkertainen piikki), 7,81 ja 7,91 (1H, jokainen on yksinkertainen piikki) IR (KBr) ^ ^cm1: 3360, 1749, 1703, 1588 ^ Lisäesimerkki 2
Yhdiste B
% NMR (270 MHz, D20) S ppm: ^ 0,99-1,1 (9H, moninkertainen piikki), 2,09-2,22 (1H, moninkertainen piikki), 2,32, 2,43 ja 2,45 (yhdessä 2H, jokainen nelospiikki, J-7,3 Hz), 2,62-2,84 (1H, moninkertainen piikki), 3,16-3,19 (1H, moninkertainen piikki), on 3.28 (1H, kaksinkertainen kasoispiikki, J-2,5, 5,8 Hz), 3.34- 3,62 (1H, moninkertainen piikki), 3,80-4,10 (4H, moninkertainen piikki), 4,47-4,70 (1H, moninkertainen piikki).
35 IR (KBr) »/ ^cm1: 3360, 1754, 1687, 1595 55 8 3 4 1 9
^ Lisäesimerkki 3 Yhdiste C
5 NMR (270 MHz, D30) S ppm: 1,00 (3H, kaksoispiikki, J-6,6 Hz), 2,13-2,24 (1H, moninkertainen piikki), 2,68-2,83 (1H, moninkertainen piikki), 3,06-3,20 (1H, moninkertainen piikki), 3,26-3,29 (1H, moninkertainen piikki), 3,27 ja 3,33 (yhdessä 3H, jokainen on yksinkertainen piikki), 3,82-4,36 (6H, moninkertainen piikki), 4,54-4,60 (1H, moninkertainen piikki).
15 IR (KBr) i/ ..cm·1: 3380, 1754, 1686, 1594.
20 25 30 35
Claims (24)
- 56 8341 9 ^ Patenttivaatimukset
- 1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen seuraavan kaavan (1) mukaisen 1,2,6-substituoidun karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon 5 R* n A 10 « « 2 ^ >,, rv « i i . CH3-CH' X^^s-CH - CHR3 ^ 15 r- xooH jossa kaavassa: R1 on metyyli tai metoksi, 20 R2 on vety tai voi olla metyyli silloin, kun R1 on metyyli, R3 on vety tai karbamoyyliryhmä, 25 r* on vety tai ryhmä, jonka kaava on -C(R5)-NH, jossa kaavassa: R5 on vety, C,-C4-alkyyli-ryhmä tai CM-alkoksi-CM-alkyyliryhmä R4 on vety tai suojaryhmä, edullisesti tri-CM-alkyylisilyyliryhmä tai 30 nitrofenyyli-CM- alkoksikarbonyyliryhmä; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, joka menetelmä on tunnettu siitä, että 35 (A) (a) annetaan seuraavan kaavan (II) mukainen yhdiste: II 57 8341 9 OR* . - I J^a R^a s ch3-<>h tin 10 (jossa kaavassa Ru, R2*, R* ja R® ovat ryhmien R1, R2 ja R4 määritelmien mukaiset) reagoida kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa: R2lOH (Ha) 15 (jossa kaavassa R21 on difenyylifosforyyliryhmä) tai mainitun yhdisteen (Ha) aktiivisen johdannaisen kanssa, jotta saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste: Off1*0 20. pii b2s CH3-c^H JX^/or21 o_r <mi » (jossa kaavassa R1*, R®, R*, R® ja R21 ovat määritelmän mukaiset); (b) annetaan kaavan (III) mukainen, mainittu yhdiste reagoida kaavan 30 (lila) mukaisen yhdisteen kanssa: R^SH (lila) (jossa kaavassa R3* on 3-pyrrolidinyyliryhmä, jonka 5-asemassa on subs- ____ Qc tituentti R3, tai se on minkälainen vain sellainen ryhmä, jossa jokainen 58 8341 9 ^ reaktiivinen ryhmä on suojattu, jotta saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: OR4*
- 1 R1’ R2j s CH,-C41 Sr3j N-Il (IV) f -X 10 ® ° (jossa R1*,RÄ,R3*,R4* ja Rx on määritelty kuten edellä), (c) jos on tarpeellista, poistetaan suojaavat ryhmät mainitusta kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä, jotta saadaan vastaavasti kaavan (I) mu-15 kainen yhdiste: R* H A Oft4 , CH2 CHj
- 20. Rl r2 I I CH,-CH S-CH-CHR3 ΥτΛΤ (i) 25 0 ^ "" XCQ0H (jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R\ ovat esitetyn määritelmän mukaiset) tai sen esteri; tai 50 g (a) annetaan kaavan (XII) mukainen yhdiste OR4* i fli i »il CHi_c\ X /SR3i ; 35 YfY ry* R20 59 8341 9 ^ (jossa kaavassa R1*, R2*, R3*, R4* sekä R20 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset): reagoida kaavan (Xlla) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 PiR27), (Xlla) (jossa kaavassa R27 on etoksiryhmä, jotta saadaan kaavan (XIII) mukainen yhdiste: 10 <** „u „21 CH3-C-H ><^ >—rr^ ««π
- 15 I 0 -N^p[R”l3 «M 20 (jossa kaavassa R1*, R2*, R3*, R4*, R20 ja R27 ovat yllä esitetyn määritelmän • · mukaiset) ; (b) mainittu, kaavan (XIII) mukainen yhdiste syklisoidaan, jotta saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: 25 (Λ*" I jjl 3 n 21 30 ^—lii' nv) A"1 (jossa kaavassa R'*, R2·, R3*, R4· sekä R20 ovat yllä esitetyn määritelmän mukaiset); 35 «> 8341 9 ^ (c) jos on tarpeellista, suojaavat ryhmät poistetaan mainitusta, kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä; ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, missä 5 3-pyrrolidiinin typpiatomi on substituoitu ryhmällä -C(R1)«*NH, annetaan sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen, missä 3-pyrrolidiinin typpiatomi on substituoimaton, reagoida kaavan HN-C(R1)-OR31 mukaisen reagenssin kanssa, jossa R31 merkitsee C,-Ce-alkyyliryhmää, edullisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä tai isopropyyliä ja Rs on edellä määritelty. 10
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(5-karbamoyylipyrroli-din-3-yylitio)-6-(l-hydroks ie tyy1i)-1-me tyylikarbapen-2-eemi- 3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saa- 15 daan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(l-asetimidoyyli-5-karba-moyylipyrrolidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli) -l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan 20 tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä p-nitrobentsyyli 6-(1-hydroks i etyy1i)-1-me tyyli-2-[1-(N-p-ni trobentsyy1ioks ikarbonyy1iaset imido- 25 yyii)pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. li 35 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(1-asetimidoyylipyrroli-din- 3 -yyl itiö) - 6 - ( 1 -hydroksietyyli) - 1 -metyyli -karbapen- 2 - eemi -karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. si 83419 ^ 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä E-nitrobentsyyli 6-(l-hydroks ie tyy1i)-1-metyy1i-2-[l-(2* nitrobentsyy1ioks ikarbonyy1i)pyrro-lidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-karboksilaatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu ® siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(1-hydroksietyyli)-1- metyyli-2-(pyrrolidin-3-yylitio)karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai Sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä jj-nitrobentsyyli 2-[5-kar-bomyyli-1-(E-nitrobentsyylioksikarbonyyli)pyrrolidin-3-yylitlo]-6-(1-hydroks ie tyy1i)-1-metyy1ikarbapen-2-eemi-3-karboks ilaatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 20
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä g-nitrobentsyyli 6-(l-hydroksietyyli)-l-metoksi-2-[l(j>-nitrobentsyyli-oksikarbonyyli)pyrroli-din-3-yyli]karbapen-2-eemi-3-karboksilaatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu : . pc ^ siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(1-hydroksietyyli)-1-metoksi-2-(pyrrolidin-3-yylitio)karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai 30 .·-·. sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä j>-nitrobentsyyli 6-(1- hydr oksi etyyli) -l-metoksi-2- (l-(fi-2-nitrobentsyylioksikarbonyyliaseti-midoyyli)pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3-karboksilaatin tai sitä 35 ® 83419 ^ vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(1-asetimidoyylipyrroli-din-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-l-metoksi-karbapen-2-eemi-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 10
- 13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä p-nitrobentsyyli 2-[5-karbamoyyli-1-(N-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliasetimidoyyli)pyrroli-din-3-yylitio]- 6-(1-hydroks ietyyli)-1-metyylikarbapen-2 -eemi-karboksi-laatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan val-mistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä p-nitrobentsyyli 6-(l-hydroksietyyli)-1,l-dimetyyli-2-[1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)- 20 pyrrolidin-3-yylitio]-karbapen-2-eemi-3-karboksilaatin tai sitä vastaavan farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 25 15 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(1-hydroksietyyli)-1,1-dimettyli-2-pyrrolidin-3-yylitio)karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 30
- 16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-(1-asetimidoyylipyrro-lidin-3-yylitio)-6-(1-hydroksietyyli)-1,l-dimetyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu loppu- tuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 35 63 8341 9 ^ 17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(1-hydroksietyyli)-2-(2 -me toksime tyy1i-3,4,5,6-te trahydropyr imidin-5-yylitio)-l-me tyy1ikar-bapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ha-5 luttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5R)-2-[(3E)-1-asetimido-yylipyrrolidin-3-yylitio]-6(£)-[1(E)-hydroksietyyli]-1*(E)-metyyli-karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäkö vän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5E)-6(E) *[1(E)-hydroksietyyli] -1-(E)-metyyli-2-[(3S)pyrrolidin-3-yylitio]-karbapen-2-eemi-3- k5 karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5E)-2-[(3£)-5-(£)-karba-20 moyylipyrrolidin-3-yylitio]-6(S)-[1(E)-hydroksietyyli]-1(E)-metyyli- karbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 25 21, Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (1R,5R,6S)-2-[(3S,5S)-1-asetimldoyyli-5-karbamoyylipyrrolidin-3-yylitio]-6-[1(R)-hydroksietyyli] -l-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöai-30 neet.
- 22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5fi)-6(£)-[1(E)-hydroksietyyli] -1(E)-metyyli-2-[(3£)-pyrrolidin-3-yylitio]karbapen-2-eemi-3- ____ karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai 35 esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 1 64 8341 9
- 23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5E)-2-((3£)-1-asetimido-yylipyrrolidin-3-yylitio]-6(S)-[1(E)-hydroksietyyli]-1(E)-metyylikarba-pen-2-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet.
- 24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (5E)-2-[(3£)-karbamoyyli-pyrrolidin-3-yylitio]-6(E) -[1(E)-hydroksietyyli]-1(E)-metyylikarbapen- 10 3-eemi-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että haluttu lopputuote saadaan valitsemalla sopivat lähtöaineet. 15 20 25 30 li 35 «5 83419 ^ Patentkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59059279A JPS60202886A (ja) | 1984-03-27 | 1984-03-27 | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JP5927984 | 1984-03-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851240A0 FI851240A0 (fi) | 1985-03-27 |
| FI851240L FI851240L (fi) | 1985-09-28 |
| FI83419B FI83419B (fi) | 1991-03-28 |
| FI83419C true FI83419C (fi) | 1991-07-10 |
Family
ID=13108786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851240A FI83419C (fi) | 1984-03-27 | 1985-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102997A (fi) |
| EP (1) | EP0160391B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60202886A (fi) |
| KR (1) | KR910010049B1 (fi) |
| AT (1) | ATE86255T1 (fi) |
| AU (1) | AU582148B2 (fi) |
| DE (1) | DE3587126T2 (fi) |
| DK (1) | DK169476B1 (fi) |
| ES (2) | ES8702912A1 (fi) |
| FI (1) | FI83419C (fi) |
| HU (1) | HU196800B (fi) |
| IE (1) | IE59708B1 (fi) |
| NO (1) | NO164980C (fi) |
| NZ (1) | NZ211604A (fi) |
| PH (1) | PH25057A (fi) |
| SU (2) | SU1501922A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA852251B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| US4696923A (en) * | 1984-04-23 | 1987-09-29 | Merck & Co., Inc. | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| JPS6363680A (ja) * | 1986-09-05 | 1988-03-22 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| KR880006244A (ko) * | 1986-11-24 | 1988-07-22 | 후지사와 도모 기찌 로 | 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법 |
| ES2053508T3 (es) * | 1986-11-24 | 1994-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos. |
| JPS63255280A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-10-21 | Nippon Redarii Kk | （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−置換−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボン酸誘導体 |
| US4925838A (en) * | 1988-03-18 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5242914A (en) * | 1988-04-01 | 1993-09-07 | Sankyo Company, Limited | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| FI91258C (fi) * | 1988-04-01 | 1994-06-10 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-(heterosyklyylitio)karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi |
| GB8811237D0 (en) * | 1988-05-12 | 1988-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| CA2022382A1 (en) * | 1989-08-02 | 1991-02-03 | Susumu Nakagawa | Piperidylthiocarbapenem derivatives |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| FI96311C (fi) * | 1989-12-04 | 1996-06-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| WO1991009860A1 (fr) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de carbapenem |
| US5672701A (en) * | 1990-01-16 | 1997-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics |
| US5554606A (en) * | 1990-03-12 | 1996-09-10 | Zeneca Limited | Antibiotic compounds |
| US5208348A (en) * | 1990-09-07 | 1993-05-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Mercaptan compound |
| CA2050255C (en) * | 1990-09-07 | 1997-02-04 | Tameo Iwasaki | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9304156D0 (en) * | 1992-03-26 | 1993-04-21 | Zeneca Ltd | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| EP0567949B1 (en) * | 1992-04-28 | 2001-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing silyl protecting groups for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| CA2099817A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099811A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099818A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| JP2696807B2 (ja) * | 1992-08-06 | 1998-01-14 | 田辺製薬株式会社 | カルバペネム誘導体の製法 |
| KR940007029A (ko) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | 손정삼 | 새로운 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 |
| CA2106141A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-03-29 | Michael J. Betts | Antibiotic compounds |
| US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5631363A (en) * | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| US5550229A (en) * | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| AU682510B2 (en) * | 1993-07-01 | 1997-10-09 | Pfizer Japan Inc. | 2-(1-(1,3-thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| US5783703A (en) * | 1993-07-01 | 1998-07-21 | Lederle (Japan), Ltd. | Sulfur-containing compounds method for their use and prodction |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| AU4844896A (en) * | 1995-03-02 | 1996-09-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Carbapenem compounds, their production and use |
| WO1996038450A1 (en) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| TW420681B (en) * | 1995-12-08 | 2001-02-01 | Lederle Japan Ltd | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives |
| KR100530478B1 (ko) * | 1997-02-07 | 2005-11-23 | 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 |
| US8729260B2 (en) * | 2010-05-19 | 2014-05-20 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1696923A (en) | 1929-01-01 | new jebsey | ||
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| EP0010317B1 (en) * | 1978-10-24 | 1983-12-21 | Merck & Co. Inc. | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for the preparation of such compounds and pharmaceutical composition comprising such compounds |
| US4208422A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4206219A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4312871A (en) * | 1979-12-03 | 1982-01-26 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- And 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| ZA821361B (en) * | 1981-03-04 | 1983-01-26 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics,their preparation and use |
| ES8404184A1 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
| US4552873A (en) * | 1981-08-19 | 1985-11-12 | Sankyo Company Limited | Carbapenem compounds, and compositions containing them |
| US4650794A (en) * | 1982-04-29 | 1987-03-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0089139A2 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Beecham Group Plc | Antibiotics, their preparation and use |
| JPS5916892A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| JPS5951286A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-24 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体の製造法 |
| EP0113101A1 (en) * | 1982-12-30 | 1984-07-11 | Merck & Co. Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-SR8-1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid esters |
| JPS60104088A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| CH660736A5 (de) * | 1983-10-03 | 1987-06-15 | Sanraku Inc | Carbapenemderivate. |
| JPS60178888A (ja) * | 1984-02-22 | 1985-09-12 | Sankyo Co Ltd | ペネムまたはカルバペネム誘導体およびその製法 |
| US4696923A (en) * | 1984-04-23 | 1987-09-29 | Merck & Co., Inc. | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0182213B1 (en) * | 1984-11-08 | 1990-09-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Carbapenem compounds and production thereof |
| JPS61275279A (ja) * | 1984-12-25 | 1986-12-05 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム化合物 |
-
1984
- 1984-03-27 JP JP59059279A patent/JPS60202886A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-26 HU HU851142A patent/HU196800B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 AT AT85302106T patent/ATE86255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-26 EP EP85302106A patent/EP0160391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-26 ZA ZA852251A patent/ZA852251B/xx unknown
- 1985-03-26 SU SU853878791A patent/SU1501922A3/ru active
- 1985-03-26 DE DE85302106T patent/DE3587126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-27 NO NO851227A patent/NO164980C/no unknown
- 1985-03-27 IE IE77685A patent/IE59708B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-27 NZ NZ211604A patent/NZ211604A/xx unknown
- 1985-03-27 ES ES541638A patent/ES8702912A1/es not_active Expired
- 1985-03-27 KR KR1019850002037A patent/KR910010049B1/ko not_active Expired
- 1985-03-27 PH PH32061A patent/PH25057A/en unknown
- 1985-03-27 DK DK138885A patent/DK169476B1/da active
- 1985-03-27 FI FI851240A patent/FI83419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-27 AU AU40431/85A patent/AU582148B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-15 ES ES550907A patent/ES8703473A1/es not_active Expired
- 1986-10-27 SU SU864028361A patent/SU1591810A3/ru active
-
1990
- 1990-01-05 US US07/463,773 patent/US5102997A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR850006418A (ko) | 1985-10-05 |
| ES541638A0 (es) | 1987-01-16 |
| DE3587126D1 (de) | 1993-04-08 |
| NO851227L (no) | 1985-09-30 |
| ATE86255T1 (de) | 1993-03-15 |
| NO164980C (no) | 1990-12-05 |
| IE850776L (en) | 1985-09-27 |
| KR910010049B1 (ko) | 1991-12-12 |
| AU4043185A (en) | 1985-10-03 |
| DK169476B1 (da) | 1994-11-07 |
| ES550907A0 (es) | 1987-02-16 |
| HUT38351A (en) | 1986-05-28 |
| HU196800B (en) | 1989-01-30 |
| SU1501922A3 (ru) | 1989-08-15 |
| NZ211604A (en) | 1989-01-06 |
| AU582148B2 (en) | 1989-03-16 |
| US5102997A (en) | 1992-04-07 |
| JPS60202886A (ja) | 1985-10-14 |
| EP0160391A1 (en) | 1985-11-06 |
| FI83419B (fi) | 1991-03-28 |
| DK138885D0 (da) | 1985-03-27 |
| DE3587126T2 (de) | 1993-10-07 |
| EP0160391B1 (en) | 1993-03-03 |
| PH25057A (en) | 1991-01-28 |
| ES8702912A1 (es) | 1987-01-16 |
| DK138885A (da) | 1985-09-28 |
| SU1591810A3 (ru) | 1990-09-07 |
| ZA852251B (en) | 1985-12-24 |
| FI851240A0 (fi) | 1985-03-27 |
| JPH0367068B2 (fi) | 1991-10-21 |
| IE59708B1 (en) | 1994-03-23 |
| FI851240L (fi) | 1985-09-28 |
| NO164980B (no) | 1990-08-27 |
| ES8703473A1 (es) | 1987-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. | |
| US5093328A (en) | Beta-lactam compounds | |
| EP0343499B1 (en) | 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
| US4925838A (en) | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
| FI96863C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten /2-(1-homopiperatsiinikarbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio/-6-(1-hydroksietyyli)-1-karbapen-2-eemi-3-karboksylaattisuolojen valmistamiseksi | |
| IE53737B1 (en) | Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| FI95470C (fi) | Menetelmä valmistaa kaavan /I/ mukaista 1-metyylikarbapeneemijohdosta | |
| US5215983A (en) | Carbapenem compounds | |
| FI81576C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. | |
| RU2162088C2 (ru) | 1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций | |
| US5194624A (en) | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity | |
| KR970007946B1 (ko) | 2-(2-치환된 피롤리딘-4-일)티오-카바페넴 유도체 | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| US7163936B2 (en) | β-lactam compounds and process for producing the same | |
| CZ150193A3 (en) | Aminoalkyl pyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| HU208013B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinyl-thio-1-azabicyclo/3,2,0/hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| JPH05230061A (ja) | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 | |
| JPH04321688A (ja) | ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 | |
| JP2003026679A (ja) | 新規カルバペネム誘導体 | |
| HK1122800A (en) | Novel beta-lactam compounds and process for producing the same | |
| MXPA98008893A (en) | Derivatives of 1-metilcarbapen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |