FI82698B

FI82698B - Foerfarande foer framstaellning av penemfoereningar.

Info

Publication number: FI82698B
Application number: FI865177A
Authority: FI
Inventors: Viyyoor Moopil Girijavallabhan; Ashit Kumar Ganguly; Patrick Anthony Pinto; Richard William Versace; Stuart Walter Mccombie
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1990-12-31
Also published as: FI865178A7; FI80702C; FI82698C; FI865177A0; FI80702B; FI865178A0; FI865177L

Description

1 82698

Menetelmä penem-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av penem-föreningar Tämä keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa kaavan I mukaisia penem-yhdisteitä

OH

SN— SR

(I) ^ ^ coox o missä R on vety, alempi alkyyli, -CH2-CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CH(0H)-CH2-0H, -CH2-CH2-OH, -1-metyy1i-imidatsolyy1i-2-yy1i-metyy1i, -CH2"CH2"NH“C0“CH2-NH2, -CH2“CH2“C0-NH-CH3, -CH2-CH2-NH2, bentsyyli, -CH2CH2-C1, fenyy1itioetyy1i,

, N I

-CH2“CH2S-^ , eyanometyyli, -CH2-CO-CH3, -CH2CO2CH3, -CH2“CH2“CN, -CH2*\ S~~ · **CH2“COONa, -CH2CH2COONa, -CH2-CH<OH)COONa, -CH2“CH(OH)-CH3, -CH2-C(NH)-N(CH3)2,

N—N —I

-CH2-jj-CH3, -CH2S-^ f , -CH2-CH2-S ,-CH2CH2S °\ NOH ,N—N 'N—' 'S—L/ I I ^ CH2 ch3 -Q„, ... .C..C.XQ .

2 82698 X on vety, natrium tai karboksisuojaryhmä, ja sen tautomeereja, kun R on vety.

Peneemit, tuore lisäys synteettisten β-laktaamien sukuun, omaavat tehokkaan anti-bakteerisen aktiviteetin. Niitä on tähän asti valmistettu laboratorioissa, aikaavivin, monivaiheisin menetelmin, joissa on alhaiset saannot ja ovat täten epätaloudellisia.

Keksinnön mukainen uusi menetelmä eroaa useissa kohdissaan aikaisemmin tunnetuista penem-yhdistelmistä, esimerkiksi patenttijulkaisussa FI-67853 kuvatusta.

(1) Hakemuksessa esitetty menetelmä on stereospesifinen penem-molekyylin 5-asemassa olevan asymmetrisen hiiliatomin suhteen. Aikaisemmat menetelmät ovat antaneet 5R ja 5S stereosiomeeri-seoksia, jotka on vaikea erottaa. Aikaisemmin tunnettujen menetelmien stereospesifinen uute on kuvattu muunmuassa julkaisussa Tetrahedron Letters, Voi. 22, No. 56, sivut 3485 - 3488 (1981).

(2) Vaikka ei olisi tarkoituskaan muodostaa stereorakenteista tuotetta, antaa keksinnön mukainen menetelmä penem-yhdistettä suuremmalla saannolla kuin tunnetut menetelmät.

(3) Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa emäksisiä penem-yhdisteitä, eli sellaisia, jotka sisältävät imidatso-lyyliryhmiä. Tällaisia yhdisteitä ei tunnetuilla menetelmillä ole ollut mahdollista valmistaa.

(4) Keksinnön mukainen menetelmä on yleisesti ottaen yksinkertaisempi kuin tunnetut menetelmät, ts. keksinnön mukainen menetelmä vaatii vähemmän reaktiovaiheita.

(5) Keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostuu myöskin kaavan Va ja Vb mukaisia tuotteita. Näitä vä1ituotetautomeereja on 3 82698 helppo muuntaa tiopenem-yhdisteiksi, joiden 2-asemassa on mikä tahansa haluttu ryhmä. Tunnetuilla menetelmillä tällaisia välituotteita ei ole muodostettu. Tunnettuja menetelmiä käyttäen on ollut välttämätöntä toistaa useita vaiheita sellaisten penem-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden 2-asemassa on erilaisia ryhmiä.

Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan VI mukainen yhdiste

OH S

S-C-Y

^ ^(VI) J- or ^ ch2-r2 missä R2 on suojattu karboksiryhmä ja Y on poistuva ryhmä, syklisoidaan molekyylin sisäisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa ei-nukleofii1isen vahvan emäksen läsnäollessa lämpötilassa -50° - -100°C, jolloin saadaan tautomeerinen yhdiste [(Va), (Vb)]

OH OH

Λ—rv5" „ Λ—t*ys J- N-*-«2 ^ (Va) (Vb) joissa R2 on edellä määritelty ja haluttessa muunnetaan tällainen tautomeerinen yhdiste kaavan I mukaiseksi, missä liittämällä ryhmä R: 4 82698 (i) reaktiolla kaavan

RZ

mukaisen yhdisteen kanssa, missä R on edellä määritelty ja Z on poistuva ryhmä; (ii) (kaavan I mukaisen yhdisteen, missä R on substituoimaton tai substituoitu C2-C6 a 1 kyy 1iryhmä, valmistamiseksi), olefiinin lisäyksellä käyttäen 1,2-tyydyttymätöntä subs-tituoitua tai substituoimatonta C2-C6 alkyleeniä; (iii) (kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on C2~C6 alkyyli- ryhmä, jolla on hydroksiryhmä liittyneenä toiseen hiileen rikkiatomista lukien ja mahdollisesti sisältää yhden tai useampia muita substituentteja, valmistamiseksi), reaktiolla substituoidun tai substituoimattoman 1,2-epoksi-C2-C6 alkaanin kanssa, jossa menetelmässä reagoivien aineiden mitkä tahansa funktionaaliset ryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmi11ä, jotka poistetaan missä tahansa sopivassa menetelmän vaiheessa, ja näin saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, haluttessa poistetaan suojatun karboksyy1iryhmän R2 (jos läsnä) suojaus ja eristetään vapaana happona, farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä esterinä.

Mukavuussyistä tautomeeriseen yhdisteeseen [(Va), (Vb)] viitataan alla yksinkertaisesti yhdisteenä V.

Yllä määritelty menetelmä on uusi keksinnöllinen menetelmä, jolla on mahdollista valmistaa tunnettuja ja uusia penem-yhdisteitä korkein saannoin.

Sopivia karboksyy1isuojaryhmiä ovat ne, jotka ovat poistetta vissa tavanomaisissa olosuhteissa ilman reaktiota muiden funktionaalisten ryhmien kanssa, jotka ovat läsnä S-lakaamissa, li 5 82698 esimerkiksi allyyli, syanoalempialkyy1i, alempialkyylisilyy1i-alempialkyyli, sulfoniesterit, p-nitrobentsyy1i ja trikloori-etyy 1 i .

Esimerkiksi edullinen suojaryhmä R2=ssa on allyyli; ja Rv:ssä ja R2:ssa, yhdisteessä II, edullisia suojaryhmiä ovat edullisesti tässä järjestyksessä alempialkyylisilyy1ialempialkyy1i ja allyyli.

Ellei toisin ilmoiteta, termi "alempialkyyli" käsittää haaroittuneet ja suoraketjuiset alkyy1iryhmät, joissa on 1 - 6, edullisesti 1 - 4, hiiliatomia ja käsittää, esim. metyylin, etyylin, n-propyylin, isopropyy1 in, t-butyylin, pentyylin ja heksyyIin.

Termi "poistettava hydroksisuojaryhmä" tarkoittaa mitä tahansa sellaista ryhmää, jota tavanomaisesti käytetään tähän tarkoitukseen, ainoana vaatimuksena yhteensopivuus penemissä ja β-1aktaamivälituotteissa olevien hydroksisubstituenttien kanssa ja poistettavuus käyttäen alkuaine sinkkiä tai mitä tahansa muuta tavanomaista tähän tarkoitukseen käytettävää agenssia, joka ei haitallisesti vaikuta penemien tai Q-alktaami välituotteiden rakenteeseen. Edulliset hydroksisuojaryhmät käsittävät trikloorietoksikarbonyy1 in, dimetyy1itributyy1isi1yy1in, tri-metyylisilyy1ioksikarbonyy1 in ja trimetyy1isi1yy1in.

Tämän keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa minkä tahansa halutun stereokemian omaavia penemejä. Lopullisten penem-yhdisteiden edullisin stereokemia on (5R, 6S, 8R), vähemmän edullinen on (5R, 6R, 8S). Lopulliset halutun stereokemian omaavat penemit voidaan saada valitsemalla tarkoituksenmukaisen stereokemian omaava lähtöaine.

Kaavan VI yhdisteen syklisointi tautomeeriseksi yhdisteeksi V toteutetaan tavalliseen tapaan vedettömässä inertissä orgaani- 6 82698 sessa 1iuottimessa, esimerkiksi, tetrahydrofuraanissa, ja ei-nuk1eofii1inen vahva emäs, esimerkiksi, 1itiumidi-isopropyy1i-amidi (LDA) ja 1itiumidi-(trimetyy1isi1yy1i)amiini lisätään seokseen saamaan aikaan syk1isoituminen. Tavallisesti sykli-soituminen toteutetaan noin -50°C - -100°C:ssa ja mieluummin noin -70°C:ssa ja tavallisesti se on täydellinen noin 5 minuutin - 24 tunnin sisällä. Tavallisesti käytetään olennaisesti ekvimolaarinen määrä vahvaa emästä.

Tautomeerisen yhdisteen V muuntaminen toiseksi kaavan I yhdisteeksi toteutetaan tavalliseen tapaan vedettömässä inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, etyylieetterissä tai dioksaanissa, lämpötilassa välillä noin -10°C - noin 45°C, edullisesti huoneen lämpötilassa (noin 25°C).

Tapauksessa, jossa tämä muuntaminen toteutetaan saadulle tauto-meeriselle yhdisteelle V, tulee huomata, että 8-asemassa olevan hydroksiryhmä suojauksen poistaminen on voitu tehdä aikaisemmin käyttäen sopivia reagensseja, kuten myöhemmin kuvataan, samanlaisissa liuottimissa ja samanlaisella lämpötila-alueella.

Täten muuntaminen voidaan tehdä tällaisen edeltävän suojauksen poistamisvaiheen jatkotoimenpiteenä nimittäin eristämättä tautomeeristä yhdistettä V.

Täten samoja liuottimia voidaan käyttää molemmissa vaiheissa ja on myös tavallista toteuttaa reaktiot molemmissa vaiheissa suunnilleen samassa lämpötilassa tai ainakin samalla edellä mainitulla lämpötila-alueella. Jos tautomeeri on ensin eristetty, voidaan tässä vaiheessa käyttää eri liuotinta ja lämpötilaa kuin edellisessä vaiheessa, kuitenkin ne ovat edullisesti samat.

Muuntaminen käyttäen yhdistettä RZ toteutetaan tavallisesti emäksen tai happoakseptorin läsnäollessa. Sellaisia emäksiä tai li τ 82698 happoakseptoreita, jotka tunnetaan tällaiselle reaktiolle, voidaan käyttää e.g. epäorgaaniset emäkset sellaiset kuten ai kaiimetal1i karbonaatit tai bikarbonaatit, tai orgaaniset emäkset kuten trietyy1iamiini. Missä tetraburyy1iammonium-fluoridia on aikaisemmin käytetty (poistamaan Ri menetelmässä (a)) ja missä se jäää reaktioliuokseen, se toimii myös emäksenä tässä reaktiossa.

Alkylointivaihe voidaan esimerkiksi toteuttaa eräässä suoritusmuodossa reagoittamalla kaavan X yhdistettä CH3,S03R (X) missä R on edellä määritelty, ei kuitenkaan vety, kaavan V tautomeerisen yhdisteen kanssa. Tämä nimenomainen reaktio toteutetaan tavalliseen tapaan sopivassa orgaanisessa liuotti-messa, esimerkiksi, tetrahydrofuraanissa. Olennaisesti ekvi-molaarinen määrä happoakseptoria, esimerkiksi epäorgaanista karbonaattia, helpottaa reaktiota. Tyypilliset reaktio1ämpö-tilat ovat välillä noin -5°C - noin 30°C, ja reaktio on tavallisesti täydellinen 1-24 tunnin sisällä.

Olefiinin lisäys suoritetaan tavallisesti käyttäen radikaaliin i t i aattor i a , esimerkiksi AB ]2,2'-atsobis(2-metyy1ipropio-n i tr i i 1 i) ] .

Suojaryhmän poistaminen suojatusta karboksyy1iryhmäsä R2 voidaan toteuttaa tavanomaisin menetelmin, jotka valitaan suojaryhmän luonteen mukaan. Suosittu suojaryhmä on allyy-linen ryhmä edullisesti allyyli, ja sen poistaminen voidaan yleensä saada aikaan katalyyttisissa olosuhteissa emäksen läsnäollessa, edullisesti käyttäen menetelmiä, joita on kuvattu meidän EP-hakemusju1 kaisussa no 0 0123 663. Täten allyyliset ryhmät edullisesti poistetaan käyttäen sopivaa aproottista 8 82698 liuotinta, kuten tetrahydrofuraani, dietyy1ieetteri tai mety-1eenikloridi, alkalmetal1ialkyy1ikarboksylaatin, edullisesti kalium tai natrium 2-etyy1iheksanonaatin (antamaan penemin aikaiimetal1isuolan, edullisesti penemin natrium- tai kalium-suolan suoraan) tai karboksyy1ihapon edullisesti 2-etyyli-kapronihapon (antamaan penemin vapaan hapon) ja katalyyttinä käytetyn palladium-yhdisteen ja trimetyy1ifosfiinin seoksen kanssa). Edullisimmin tämä vaihe etenee poistamalla allyylinen suojaryhmä ja muodostamalla penemin aikaiimetal1isuola in situ.

Jos reaktiotuote on amfoteerinen ioni allyylisen ryhmän poistaminen vaatii vain katalyytin ja minkä tahansa heikon nukleo-fiilin (esim. H2O tai alkoholi).

Tämä menetelmä tavallisesti tuottaa penem-tuotteen vapaan hapon. A 1 ka 1 imetä 11isuo 1 an ja metabo1isoituvan esterin muodostaminen voidaan toteuttaa käsittelemällä vapaata happoa tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi vapaata happoa voidaan reagoittaa stökiömetrisen määrän kanssa sopivaa ei-myrky 11istä emästä inertissä 1iuottimessa, jota seuraa halutun suolan eristäminen lyofi1isoimalla tai seostamalla. Tai metabolisoi-tuva esteri voidaan muodostaa penemin a 1 ka 1 imetä 11isuo 1 an reaktiolla halutun esteriryhmän reaktiivisen johdannaisen kanssa; esimerkiksi fta 1idyy1iesteri tai pivaloyy1ioksimetyy-liesteri ovat valmistettavissa vastaavien penemien alkali-meta11isuo 1 ojen reaktiolla k 1ooriftaiidin tai pivaloyylioksi-metyylikloridin kanssa sellaisessa liuottimessa kuten dime-tyy1iformamidi, edullisesti katalyyttisen määrän kanssa natr iumjodidia.

9 82698

Reaktiokaava »

OH OH

CH, C —,-r-SR* CH, C -—SR*

3 I A* 3 I

K

XX XXIII XXII

B' <j>H t CH,-C-—SMet A Γ ' / )— c·/ u xch2r2

/ XXI

OH * CH,— £—-^c^

3 4 [ S

·. VI

10 82698

Kaavan VI mukaiset välituotteet voidaan valmistaa esimerkiksi oheisen reaktiokaavion mukaisesti. On selvää, että mikä tahansa funktionaalinen ryhmä missä tahansa välituotteessa on suojattavissa, ja se on välttämätöntä tai toivottavaa.

Vaihe A'

Atsitidonin XX reaktio a-substituoidun asetaatin XXIII kanssa suoritetaan edullisesti happoakseptorin läsnäollessa, edullisesti 1ämpöti1avä1i11ä noin 15°C - noin 30°C.

W on poistuva ryhmä edullisesti tosyyli, mesyy1i, kloori, bromi, jodi tai trif 1uorimetyy1isu 1 fonyy1i, edullisimmin jodi tai bromi.

Asetaatissa XXIII R2 on edullisesti allyylinen oksikarbonyy1i edullisimmin ailyy1ioksikarbonyy1i.

Jos liuotin on myös happoakseptori, esim. pyridiini , ei lisä-happoakseptoria tarvita. Vaihtoehtoisesti orgaanista liuotinta, joka ei ole happoakseptori, esim. asetonitrii1iä, voidaan käyttää. Näissä tapauksissa, erillistä happoakseptoria, orgaanista tai epäorgaanista, täytyy käyttää. Edullisesti reaktio suoritetaan asetonitrii1issä käyttäen cesiumkarbonaattia tai tetra-alkyy1iammoniumhydroks idia happoakseptor ina.

Vaihe B* voidaan suorittaa polaarisessa 1iuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, dimetyy1iformamidissa, tetra-hydrofuraanissa tai vedessä. Sopivia tiofolisten metallien reaktiivisia suoloja ovat esimerkiksi mitkä tahansa kuparin, elohopean, hopean, lyijyn, nikkelin ja talliumin reaktiiviset suolat, joissa anioni ei vaikuta reaktioon. Edullista on käyttää Cu(ll), hopea (I) ja elohopea (II), hopea (I) ollessa edullisin. Suolat voivat olla orgaanisten tai epäorgaanisten 11 82698 happojen suoloja, ja sopivia suoloja ovat esimerkiksi hopea-nitraatti, hopeafluoriboraatti ja hopea-asetaatti. Hopea-nitraatti on edullinen suola. Tyypillisiä kuparisuoloja ovat kupari (II) asetaatti ja kupari (II) nitraatti. Tyypillinen sopiva elohopeasuola on elohopea-asetaatti. Lyijysuolojen yhteydessä on todettu, että ne antavat paljon hitaammat reaktionopeudet.

Hopeasuolat ovat edullisimpia, johtuen siitä, että ne ovat helposti uudelleen käytettävissä ja ne ovat suhteellisen myrkyttömiä.

Reaktiota helpotetaan käyttämällä happoakseptoria, esim. pyri-diiniä tai trietyy1iamiinia. Edullisesti reaktio suoritetaan inertissä esim. typpi, ilmakehässä.

On erittäin edullista, että suoritettaessa edellä mainittuja reaktioita, jokaisessa vaiheessa valmistettuja β-laktaami välituotteita ei eristetä vaan jätetään reaktioastiaan ja käsitellään seuraavan reaktiovaiheen mukaisesti. Tämä helpotaa menetelmää suuressa määrin, koska useita vaiheita voidaan suorittaa samassa liuottimessa välittämättä halutun tuotteen erottamisesta .

Vaihe C' voidaan toteuttaa sopivassa liottimessa. Lämpötila on yleensä välillä 10°C - 45°C, noin 25°C on suositeltavaa.

Tavallisesti kaavan XXI metal 1isuolan välituote käsitellään

5-asemassa olevan hydroksiryhmän suojaamiseksi (jos se ei ole jo suojattu) ennen kuin vaihe C toteutetaan. Saadusta suoja-. . tusta ryhmästä suojaus voidaan poistaa, haluttaessa kaavan VI

mukaisen tuotteen syklisoinnin jälkeen ts. suojauksen poistaminen voidaan toteuttaa esimerkiksi kaavan V mukaiselle yhdisteelle. Tavanomaisia hydroksin suojausmenetelmiä ja suojauksen 12 82698 poistamismenetelmiä voidaan käyttää, kuten tuonnempana kuvataan .

Tämän menetelmän edullisessa muodossa kaavan XXII mukaista välituotetta käytetään välittömästi vaiheen B’ reaktiossa, eristämättä sitä reaktioseoksesta, missä se on muodostunut (vaiheessa A') ja näin muodostunutta kaavan XXI mukaista yhdistettä käsitellään, suoraan, vaiheessa C’ eristämättä sitä reakt iovaiheesta.

Jos vaiheessa B muodostuneessa kaavan XXII mukaisessa välituotteessa 5-asemassa oleva hydroksiryhmä suojataan ennen vaihetta C', suojaus voidaan samalla tavoin toteuttaa suoraan kaavan XXI mukaiselle välituotteelle eristämättä sitä reaktioseoksesta missä se on muodostunut. Ja samalla tavoin näin muodostunut välituote voidaan käsitellä vaiheessa C’ eristämättä sitä reak-tioseoksesta.

Samoin kaavan V mukaisen välituotteen syklisointi ja 8-asemassa olevan hydroksisuojaryhmän poistaminen saadusta yhdisteestä voidaan suorittaa peräkkäin erottamatta syklisoitua tuotetta reaktioastiasta, missä ne ovat muodostuneet. Saadussa penem-yhdisteessä 8-hydroksiryhmä on suojattu, tämä poistetaan sitten tavanomaisin menetelmin. Seuraava 3-asemassa olevan karboksyy-lin suojaryhmän poistaminen ja vapaan hapon, suolan tai meta-bolisoituvan esterin muodostaminen voidaan suorittaa käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä.

Sopivat hydroksin suojaryhmät tiedetään hyvin penem-yhdisteiden yhteydessä ja menetelmät niiden kiinnittämiseksi hydroksiryh-miin ovat samoin hyvin tunnettuja. Erikoisen edullinen suojausmenetelmä, esimerkiksi kaavan XXI mukaisissa yhdisteissä olevan 5-hydroksiryhmä suojaamiseksi, käsittää sopivan välituotteen, (esim. kaavan XXI) jolla on suojaamaton hydroksi- 13 82698 ryhmä, reagoittamisen bis-silyy1iasetamidin kanssa, joka heti muodostaa trimetyy1 isi1yy1i-suojaryhmän haluttuun hydroksi-ryhmään. Atsitidoni välituotteissa olevan 5-hydroksiryhmän suojaaminen edellä käsitellyissä menetelmissä voidaan toteuttaa er istämättä vä1i tuotetta.

Täten käytetty inertti liuotin voi olla sama kuin edellisessä vaiheessa käytetty esim. DMF. Muita liuottimia esimerkiksi kloroformia ja metyleenikloridia, voidaan myös käyttää. Lämpötilat hydroksin suojausmenetelmissä ovat tyypillisesti noin 0°C - noin 30°C.

Menetelmät 5 tai 8-hydroksiryhmän suojaryhmien poistamiseksi tiedetään hyvin penem-yhdisteiden yhteydessä. Edullisesti, kun hydroksin suojaryhmä on trimetyy1isi1yy1i, hapon laimean vesiluoksen, kuten etikkahapon, lisääminen liuokseen, jossa välituote, josta suojaus on poistettava, on valmistettu, aiheuttaa poistamisen. Täten esimerkiksi ei ole tarpeen eristää kaavan IV mukaisen yhdisteen suojattua derivaattaa ennen 8-hydroksiryhmän suojauksen poistamista.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti esillä olevan keksinnönb menetelmiä, menetelmiä lähtöaineen valmistamiseksi ja välittömällä prosessilla valmistettujen välituotteiden käyttöä. Näissä esimerkeissä "NMR" merkitsee ydinmagneettista resonanssispektriä, "rotaatio" merkitsee yhdisteen optista kiertokykyä sopivassa nesteessä; "MS" merkitsee massaspektriä; UV merkitsee u1 travio1 ettispektriä; ja "IR" merkitsee infra-punaspektriä; kromatografia on suoritettu si1ikagee1i11ä ellei toisin mainita. Termi huoneen lämpötilassa viittaa noin 18°C - noin 25°C.

’4 82698

Lähtöaineiden valmistus Valmistusesimerkki A

(3S,4R,5R)-3-(1-trikloorietoksikarbonyylioksietyy1i)-4-(trifenyylimetyy1itio)atsetidi ini-2-oni

Lisää 250 ml pulloon 7,8 g (0,0223 M) 3-(1-trikloorietoksikar-bonyy1ioksietyy1i)-4-asetoksiatsetidin-2-onia, 220 ml asetonit-riiliä, 2,6 g (0,252 M) cesiumkarbonaattia, ja 5,2 g (0,0188 M) tr ifenyy1imetaanitio1i(trityy1itioli). 5 tunnin sekoituksen jälkeen lisää vielä 1,0 g (0,0036 M) trifenyy1 imetäänitio1ia ja sekoita seosta vielä puoli tuntia. Säilytä yön yli jääkaapissa, jonka jälkeen poista kiinteät aineet suodattamalla ja liuottimet alennetussa paineessa, jolloin saat raa'an reaktiotuotteen. Kromatografoi tämä raaka tuote karkealla si 1ikageeli1lä eluoi-den metyleenikloridi1 la vaihtaen 10 *:een ja 20 *:een etyyli-asetaatti/metyleenikloridiin, jolloin saat 7,89 g (3S,5R,5R)-3-(1-trikloorietoks i karbonyy1ioksietyyli)-4-(trifenyylimetyyli-tio)atsetidin-2-onia, jolla on seuraava spektri: NMR = 7,7 - 7,1,16H; 5,05, 1H,m; 4,85, 2H, q (J=18Hz); 4,45, 1H, d(J=1,5Hz); 3,3, 1H, dd(J=1,5, 9Hz); 1,5,3H,d(J = 9Hz) .

Valmistusesimerkki B

1-metyy1i-2-kloor imetyy1i- imi datsoii

Panosta 10 g 1-metyy 1 i - imi datso 1 i a ja 100 mg 37 515 formaldehydin vesiliuosta 150 ml:n Parr-pommiin ja kuumenna 125°C:een ö1jyhauteessa. Poista vesi ja haihduta jäännös geeliksi. Uuta geeliä liuoksessa metanolilla. Poista metanoli. Eristä karkeassa si 1ikakolonnissa tuote, 1-metyyli-2-hydroksimetyy1i-imi-datsoli, ja kiteytä Celesta. Sekoita 4,4 g 1-metyy1i-2-hyd-roksimetyyli- 1-imi datso 1 ia 5,7 ml:n kanssa SOCI2 50 ml:ssa ,5 82698 CHCI3 reaktiopullossa. Sekoita 18 tuntia ja poista liuotin ja ylimääräinen SOCI2 vakuumissa. Haihduta kuiviin, jolloin saat tuotteen 1-metyyli — 2 — kloorimetyy1i-imi datsoi in.

Valmistusesimerkki C

2-(N-al1yy1ioks i karbonyy1i g lysyy 1i amino)-etaan i t i o 1i

Lisää pivaloyy1ikloridia (2,4 ml) CH2Cl2:ssa (10 ml) jäähdytettyyn (0°-5°C) ja sekoitettuun N-a11yy1ioksikarbonyy1ig 1y-siinin (2,18 g) ja trietyy1iamiinin (2,8 ml) liuokseen kuivassa CH2Cl:Ssa (50 ml). Sekoita seosta 0°-5°C:ssa 15 minuuttia ja lisää sitten 2-aminoetaanitiolihydrokloridin (2,4 g) ja tri-etyy1iamiinin (2,8 ml) liuos etanolissa (15 ml) ja CH2Cl2:ssa (40 ml). Sekoita huoneen lämpötilassa tunnin ajan, pese seos 2N-H2S04:n vesiliuoksella ja NaHC03:n vesiliuoksella, kuivaa ja haihduta. Jauha saatu kiinteä aine eetterin kanssa pölyksi, suodata ja kuivaa, jolloin saat otsikon mukaisen tuotteen. PMR(CDCl3: 6 1,42 (t, J=8Hz, D20:na 1H), 2,61 (m, 2H), 3,50 (q, J=7Hz, 2H), 3,88 (d, J=7Hz, 2H), 4,57 (m, 2H), 5,1 - 5,5 (m, 2H), 5,6 - 6,2 (m, 2H; 1H D20:na ja 7,0 (br, S, 1H, D20:na).

Valmistusesimerkki D

Ailyyli-(5R,6S,8R,2’RS)-(etaanisulfinyyli)-6-(1-hydroksi-etyy1i)penem-3-karboksy1aatt i

Sekoita ailyy1i-(5R,6S,8R,2’RS)-2-(etyy1 itio)-6-(1-hydroksi-etyy1i)penem-3-karboksylaatin (31,5 g) liuos etyyliasetaatissa (200 ml) ja dikloorimetaanissa (100 ml) 0°-5°C:ssa. Lisää m-klooriperoksibentsoehapon (80-85%, 22 g) liuos etyyliasetaatissa (120 ml) 0,5 tunnin aikana. 0,5 tunnin kuluttua lisäyksestä lisää liuos etyyliasetaatin (150 ml), veden (125 ml) ja 16 82698 natriumbikarbonaatin (15 g) sekoitettuun seokseen ja sekoita nopeasti 15 minuuttia. Kuivaa orgaaninen faasi MgS04-'lla, haihduta ja kromatografoi si1ikagee1i11ä nopeasti, eluoiden 1:1 heksaani-etyy1iasetaati1 la, sitten puhtaalla etyyliasetaatilla. Haihduta tuotefraktiot ja käsittele jäännös vakuumissa, jolloin saat otsikon mukaisen tuotteen paksuna keltaisena ö1jynä.

PMR(CDC13): 6 1,2 - 1,6 (m, 6H), 3,0 - 3,35 (m, 2H), 3,38 (br.s, 1H, D20:na), 3,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,75 (br.d, J = 6,5 Hz) 5,2 - 5,6 (m, 2H), 5,73 ja 5,89 (molemmat d, J=1,5 Ha, kokonais 1H) ja 5,8 - 6,2 (m, 1H).

Esimerkki 1

Ai lyyl i-(5R,6S,8R)-2-tioli-6-(1-hydroksietyyli)penem-3-karbok-sylaatin ja allyyli-(5R, 6S, 8R)-2-tioni-6-(1-hydroksietyy1i)-penem-3-karboksylaatin valmistus A . (3S,4R,5R)-1-a 11yy1ioks i karbonyy1imetyy1i)-3-(1-hydroks i-etyyli)-4-(trifenyy1imetyy1itio)atsetidin-2-onin valmistus.

Lisää 3 g (3S,4R,5R)-3-1-hydroksietyy1i)-4-(trifenyy1imetyy1i-tio)atsetidin-2-onia 10 ml asetonitrii1iä, joka 0,286 g cesium-karbonaattia. Lisää seokseen 0,2 g a-jodia 11yy1iasetaattia. Sekoita seosta huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Laimenna eetterillä (50 ml), suodata ja pese eetterikerros 1 *:lla fosfori-hapon vesiliuoksella, seuraavaksi vedellä. Natriumsu1 faati11 a kuivauksen jälkeen poista liuotin, jolloin saat vaahtoavan kiinteän aineen.

NMR: = 8,4, 1H, s; 7,65, 1H, d(J=1Hz); 7,05, 1H, d(J=1Hz); 5,95, 1H, d(J = 2Hz); 5,8, 1H, m; 5,45 - 5,1, 2H, m; 4,3, 1H, m; 4,1, 2H, Q(J=16Hz); 3,5, d d(J=2,6); 1,35; 3H, d(J=6Hz).

17 82698 B. Hopea (3S,4R,5R)-3-1-hydroksietyy1i)- 1-a 11yy1ioksikarbo-nyy1i-metyy1i-atsetidin-2-oni-4-tio1aatin valmistus

Lisää 50 ml:n pulloon, jossa on typpi-iImakehä, 10 ml metanolia ja 460 mg (3S,4R,5R)-1-a 11yy1ioksikarbonyy1i)-3-(1-hydroksi-etyyli)-4-(trifenyylimetyylitio)atsetidin-2-onia. Lisää tähän seokseen 160 mg hopeanitraattia ja 0,15 ml pyridiiniä. Sekoita seosta 20°C:ssa tunnin ajan. Pysäytä reaktio ja poista metanoli strippaamalla jolloin saat otsikon tuotteen.

C. Hopea (3S,4R,5R)-3-(1-trimetyylisilyy1ioksietyy1i)-1-a 11yy-1ioksikarbonyy1imetyyli-asetidin-2-oni-4-tiolaatin valmistus

Lisää kaikki ylläolevassa vaiheessa (B) saatu hopea (3S,4R,5R)- 3-hydroksietyy1i)-1-allyylioksikarbonyy1i-metyy1iatsetidin-2-oni-4-tio1aatti 25 ml:aan mety1eenik loridia. Lisää tähän seokseen 1,1 ml bis-silyy1iasetaattiamidia. Sekoita seosta huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jolloin saat otsikkotuotteen.

D. (3S,4R,5R)-1-(allyylioks i karbonyy1imetyyli) — 3—(1 —trimetyy1i-silyy1ioksimetyy1i)-4-(1'- imi datsolyy1 itiokarbonyy1itio)atse-tidin-2-onin valmistus

Yllä olevan vaiheen C loppuun saattamisen jälkeen, lisää samaan liuokseen 350 mg tiokarbonyylidi-imidatsolia. Sekoista seosta huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Suodata liuos, pese sakka metyleenikloridi1 la. Kerää suodos ja poista metyleenikloridi strippaamalla. Kromatografoi jäännös si1ikagee1i11ä eluoimalla 20 *:lla etyyliasetaatti/metyleenikloridi1 la, jolloin saat 335 mg otsikkotuotetta.

; E. (5R,6S,8R)a1lyy1i-2-tio1i-6-(1-trimetyy1isi1yy1ioksime tyyl i)penem-3-karboksylaatin ja (5R,6S,8R)a 11yy1i-2-tioni-6-(1-trimetyy1isilyy1ioksimetyyli)penamin tasapainoseoksen valmistus 18 82698

Lisää 170 mg (3S,4R,5R)- 1 -(ai 1yy1ioksikarbonyy1imetyy1i)-3-(1-tr imetyy1i s i1yy1ioks imetyy1i)-4-(1'- imi datsolyyli-t iokarbo-nyy1itio)atsetidin-2-onia 40 ml vedetöntä tetrahydrofuraania typpi-ilmakehässä. Jäähdytä seos -78°C:een ja sitten lisää seokseen tipottain 0,6 ml 1 M 1itiumdi-(trimetyy1isi1yy1i)-amiinia heksaanissa. Sekoita seosta -78°C:ssa 5 minuuttia. Lisää seokseen 0,2 ml etikkahappoa. Laimenna seos 200 ml:aan metyleenikloridi1 la. Pese orgaaninen liuos vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatti 1iuoksella ja sitten jälleen vedellä. Puhdista tuote kromatograafisesti nopeasti eluoimalla näyte silikageelin lävitse 5 %:lla etyy1iasetaatti/mety1eeni-kloridilla, jolloin saat 125 mg haluttua tuotetta ja desily-loitua tuotetta.

F. (5R,6S,8R) Ailyy1i-2-tioli-6-(1-hydroksietyy1i)penem-3-karboksy1aatti ja (5R,6S,8R) ailyyli-2-tioni-6-(1-hydroksi-etyyli)penam tasapainoseoksen valmistus

Lisää 25 ml pulloon vaiheessa (E) saatu seos kokonaisuudessaan yhdessä 5 ml:n tetrahydrofuraania, 1 ml:n vettä ja 1 ml:n etikkahappoa, kanssa. Sekoita seosta huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisää liuokseen etyyliasetaattia ja pese orgaaninen faasi natriumbikarbonaatti1iuokse 11 a, vedellä ja sitten suolavedellä. Kuivaa orgaaninen faasi vedettömällä natriumsu1 faati11 a, suodata ja poista liuotin strippaama11 a, jolloin saat otsikkotuotteen.

Sen jälkeen vaiheen F tuote voidaan käsitellä, jos halutaan jolloin saetaan a 11yy1i(5R,6S,8R)-2-etyy1itio-6-(1-hydroksi-etyy1i)penem-3-karboksy1aatt i.

Esimerkki 2 (5R,6S,8R) Ailyy1i-2-(2',2'-2’-tri fluor i etyyli)-6-(1-hydroksi-etyyli)penem-3-karboksy1aatin valmistus 19 82698 1. Liuota 0,735 ml pyridiiniä 25 m1:aan kuivaa tolueenia ja jäähdytä -20°C:een typen alla. Lisää 1,45 ml trif 1uorimetääni-sulfonihapon anhydridiä ja seuraavaksi 0,703 ml 2,2,2-trif- 1uorietano1ia ja anna lämmetä huoneen lämpötilaan. Pese saatu jäännös vedellä, kuivaa vedettömällä natriumsu1 faati11 a ja tislaa keräten kaikki fraktiot, joiden kiehumispiste on pienempi kuin 100°C jolloin saat trif 1uorimetyy1i 2,2,2-trif 1uori -etyy1i su 1 fonaatti a.

2. Lisää (5R,6S,8R) A 1 1 yy1i-2-1io1i-6-(1-hydroksietyy1i)penem- 3-karboksy1aatti, (5R,6S,8R) a 11yyli-2-tioni-6-(1-hydroksi-etyyli)-penam-3-karboksylaatti tasapainoseosta 3 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5 ml:aan trif 1uorimetyyli 2,2,2-trifluo-rietyy1isu 1 fonaattia. Lisää seokseen 1 ekvivalentti kalium-karbonaattia (pulveri). Pidä reaktioseosta huoneen lämpötilassa 1-1,5 tuntia ja sekoita huoneen lämpötilassa 1 tunti. Suodata liuos ja pese mety1eenik 1 oridi11a/2 % fosforihapo11a. Poista liuotin haihduttamalla. Liuota jäännös lämpimään 1:1 kloroformi :petro 1ieetteriin ja jäähdytä. Tuote kiteytyy liuoksessa, saanto 168 mg otsikkotuotetta.

Esimerkki 3

Natrium-(5R,6S,8R)-2-(2,3-dihydroksi-1-propyylitio)-6-(1-hydroks ietyy1i)-penem-3-karboksy1aatt i

A

OH h ,0H ? 0H

H.C—C in._P"SN=S H3C“?"|- A f -> Jj JJ «o (I) (II)

°' X

20 82698

Lisää 100 ml pulloon 400 mg (0,000696 M) tioni I:n ja sitä vastaavan tioli tautomeerin tasapainoseosta 10 ml tislattua tetrahydrofuraania, 154 mg (0,00208 M) (3 ekv.) glysidiä ja 25 mg kaliumkarbonaattia. Sekoita kunnes ohutkerroskromato-grafi osoittaa, että lähtöainetta ei ole läsnä. Hapota 10 $:lla fosforihapo11 a pH-arvoon 7, poista tetrahydrofuraani pyöröhaih-dutuksella ja kromatografoi jäännös karkealla si1ikagee1ipy1 -väällä 100 % etyyliasetaatilla, saanto eristämisen jälkeen on 160 mg tuotetta II (saanto 61 %).

B. Lisää 50 ml pulloon, typpi-ilmakehässä, liuosta jossa on 160 mg vaiheessa II saatua tuotetta II 2 ml:ssa etyyliasetaattia, 73 mg (0,000442 M) natrium-etyy1i-2-heksanoaattia, 10 mg:ssa trifenyy1ifosfiinia ja 5 mg:ssa Pd(Ph3)p4. Sekoita reaktioseosta 3 tuntia, pane jääkaappiin yöksi, lisää vettä ja uuta tuote HPLC-ko1onnissa 100 % vedellä, saanto eristämisen jälkeen on 32 mg otsikkotuotetta valkeana amorfisena kiinteänä aineena.

Esimerkki 4

Natr i um-(5R,6S,8R)-2-(2,3-dihydroks ipropyy1itio)-6-(1-hydroks i-etyy1i)-penem-3-karboksy1aatt i A. Lisää liuokseen, jossa on 20 g ailyy1i-(5R,6S,8R)-6-hyd-roksietyy1i)-2-tionin ja a 11yy1i-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksi-etyyli)-2-tioli-penem-3-karboksylaatin tasapainoseosta ja di-isopropyy1ietyy1iamiinia (0,15 g) kuivassa asetonitrii1issä (4 ml), 2,3-dihydroksi-1-bromipropaania (0,2 g). Noin tunnin 25°C:ssa kuluttua laimenna viinihapon vesiliuoksella ja kuivaa magnesiumsulfaatilla. Haihduta ja eristä jäännös dikloori-metaanista, jolloin saat ai 1yy1i(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksi-etyyli)-2-(2,3-dihydroksi propyylitio)-penem-3-karboksylaatin.

21 82698 B. Käsittele 160 mg vaiheen A reaktioyhdistettä täsmälleen samalla tavalla kuin esimerkissä 30 Bf jolloin saat eristämisen jälkeen 32 g otsikkotuotetta.

Esimerkki 5 (5R,6S,8R)-2-(1-metyyli-2-imidatso 1yy1imetyy1itio)-6-(1-hyd-roks i etyy1i)-penem-3-karboksyy1i happo A. (5R,6S,8R)-allyy1i-2-(1-metyyli-2-imi datso 1yy1i-metyylitio)- 6-(1-hydroksietyy1i)-penem-3-karboksy1aatti

Laita 250 ml pulloon typpi-iImakehässä 1,38 g tioni-tioli tasa-painoseosta, 50 ml tetrahydrofuraania (THF) ja 1,2 g 1-metyyli-2-k1oorimetyy1i-imidatsolia (valmistusesimerkki B). Jäähdytä 0°C:een. Lisää tipottain 3 minuutina aikana 1,5 g NaHCOa 10 fc:na vesiliuoksena. Sekoita noin 45 minuuttia ja anna seistä tunnin ajan 0°C:ssa. Poista THF liuotin ja si1ikäpy 1vää11ä puhdistamisen jälkeen saat otsikon mukaisen tuotteen.

NMR - (CDC13) 6 = 6,95, 1H,s; 6,86, 1H, s; 5,9, 1H, m; 5,73, 1H, d; 5,32, 2H, m; 4,7, 2H, m; 4,3, 2H, s; 4,2, 1H, m; 3,7, 1H, dd (J=1,5, 6Hz); 3,68, 3H, s; 1,3, 3H , d (J = 6Hz ) .

B. Liuota 1,05 g vaiheen A reaktiotuotetta 40 ml:aan etyyliasetaattia. Reagoita huoneen lämpötilassa noin 200 mg kanssa Pd° reagenssia, 200 mg kanssa trifenyy1ifosfiinia ja 1,5 ml kanssa kapronihappoa. Uuta saatua otsikkotuotetta vedellä. Kartuta saantoa liuottamalla reagoimattomat lähtöaineet 15 m1:aan CH2Dl2:a, 1 mlraan heksanonihappoa, 0,3 m1:aan pyridiiniä, 1,50 mg:aan trifenyy1ifosfiinia ja noin 100 mg:aan Pd° 0,5 tunniksi. Uuta saatu otsikkotuote vedellä ja yhdistä aikaisemman uutteen kanssa - tuotteella on 22 82698 NMR - (D2O) = 7,3, 1H, s; 7,27, 1H, s; 5,6, 1H, d(J=1,6Hz); 4,4, 1H, m; 3,85, 1H, dd(J=1,5, 6Hz), 3,81, 3H, s; 1,24, 3H, d(J=6Hz).

Esimerkki 6 (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-g1ysyy1i ami noetyy1i t io)-penem-3-karboksyy1ihappo (ei sisälly patenttivaatimusten suoja-piiriin) A. Allyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-(2-N-[allyyli-oks i karbonyy1i g 1ysyy1i ami no]etyy1i t io)-penem-3-karboksy1aatt i

Sekoita valmistusesimerkin D reakt iotuotteen (0,50 g) ja valmi stusesimerkin C reaktiotuotteen (0,58 g) liuosta 0°-5°C:ssa dikloorimetaanissa ja lisää siihen di-isopropyy1iamiinia (0,2 g). 5 minuutin kuluttua pese liuos 10 %:lla viinihapon vesiliuoksella, kuivaa ja haihduta ja puhdista jäännös prepa-ratiivisella TLC:llä (eluoiden EtOAc; reaktiotuote Rf 0,4), jolloin saat otsikkotuotteen vaalean keltaisena vaahtona.

PMR (CDCl3): 1,35 (d, J=tHz, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,4 - 40 (m, 6H), 4,24 (m, 1H), 4,60 (d, J=7,5Hz, 2H), 4,63 (m, 2H), 5,2 - 5,6 (m, 4H), 5,75 (d, J=1,5Hz, 1H), 5,7 - 6,2 (m, H) ja 7,20 (br, 6t, J=7Hz).

B. Sekoita valmistusesimerkin C reaktiotuotetta (0,225 g), 2-etyy1ikapronihappoa (0,20 g) ja trifenyy1ifosfiinia (0,05 g) 30°-35°C:ssa CH2Cl2:ssa (20 ml) typen alla ja lisää sinne tetrakis(trifenyy1ifosfiitin)palladiumia (0,03 g). 1,5 tunnin kuluttua kerää sakka sentrifugoima11 a eetterin (15 ml) lisäyksen jälkeen, pese 3 x 10 ml :11a 4:1 eetteri:CH2Cl2 ja kuivaa typen alla, jolloin saat otsikkotuotteen kermanvärisenä pulverina.

I.R. (nujoli): 3400, 1770, 1650 ja 1590 cm1.

23 82698

Esimerkki 7 A

OH OH

\ H S ' H

✓ '«)-V εΎ -Y

I 9 | nhcoch2nh

J- N -O ^- N-V

O 7 co2_k co2-^

Lisää allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-tioni-penam-3-karboksylaatin ja allyyli (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-tioli-penem-3-karboksylaatin tasapainoseoksen (0,20 g) ja dll' sopropyy1ietyy1iamiinin (0,15 g) liuokseen kuivassa asetonit-riilissä (0,23 g). Tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa laimenna viinihapon vesiliuoksella ja kuivaa magnesiumsulfaatilla. Haihduta ja eristä jäännös di kloorimetäänista, jolloin saat allyyli(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(2-H-al1yylioksikar-bonyyliglysyyliamino-etyylitio)-penem-3-karboksy1aatin vaalean keltaisena vaahtona.

B. Käsittele vaiheen A tuotetta seuraten tarkasti esimerkissä 6, vaiheessa B kuvattua menetelmää, jolloin saat (5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyyli)-2-(g1ysyyliaminoetyylitio)-penem-3-karbok-syy 1 i hapon.

Esimerkki 8

Ai lyyli-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-[2-metyy1ikarbamo-yyli)-etyylitio]penem-3-karboksy1aatti 82698 (Γ N i'co^V $ ζγ\?

Lisää a1lyyli(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-tioni-penem-3-karboksy1aatin ja a 1lyy1i(5R,6S,8R)-6-(1-hydroksietyy1i)-2-tioli-penem-3-karboksylaatin tasapainoseoksen (0,20 g) ja άτι sopropyy 1 i etyy 1 i ami i n i n (0,15 g) liuokseen kuivassa aseto-nitriilissä (4 ml) N-metyy1i-3-jodipropionamidia (0,2 g). Pidä liuosta 25°C:ssa tunti, laimenna sen jälkeen etyyliasetaatilla (25 ml), pese viinihapon vesiliuoksella ja kuivaa (MgS04>.

Haihduta ja kiteytä jäännös dikloorimetaanista, jolloin saat otsikon mukaisen tuotteen.

Edellä olevassa esimerkissä saatuja (5R,6S,8R)-tuotteita vastaavia (5R,6S,8S)-isomeerejä voidaan saada seuraamalla esimerkeissä kuvatun mukaisia menetelmiä, mutta käyttäen sopivaa stereospesifistä lähtöainetta, nimittäin (3R,4R,5S)-3-(1-tri-kloorikarboksyylioksietyyli)-4-(trifenyy1imetyylitio)-asetidin-2-on i a.

(5R,6S,8R)-allyyli-2-substituoitu tio-6-(1-hydroksietyyli)-penem-3-karboksy1aatti voidaan helposti muuntaa niitä vastaaviksi aikaiimetal1isuoloiksi. Tässä menetelmässä a 11yy1i-ryhmä voidaan poistaa käyttäen sopivaa aproottista liuotinta kuten tetrahydrofuraania, dietyy1ieetteriä tai mety1eenik 1 oridia, kalium tai natrium 2-etyy1iheksanoaatin kanssa katalyyttinä li 25 82698 palladiumin ja trifenyy1ifosfiinin seos, jolloin saat vastaavan penem natrium- tai kaliumsuolan suoraan.

Seuraamalla edellä julkaistuja koemenetelmiä käyttäen sopivia lähtöaineita, voidaan valmistaa seuraavia yhdisteitä.

OH

CH,-C-f -SR

3 I

H _f,_U

/ \

0 C02M

M = vety tai aikaiimetal1isuola (edullisesti kalium- tai nat-riumsuola).

Esimerkki no. R.

9 -CH2CH3 Tiedot (5R,6S,8R9 isomeerin kaiiumsuolalle NMR δ = 1,25 - 1,49, 6H; δ = 2,76 - 3,14, 2H; δ = 3,85 - 3,94, 1H; δ = 4,12 - 4,37, 1Η; δ = 5,65 - 5,67, 1Η, d; (D20)

Rotaatio: [<*]q6 = -145,2° IR: 1600 cm-1 ja 1770 cm-1 (nujoli).

10 -CH2CH2CH3 Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin natr i umsuolal le.

Ruskea jauhe.

IR-spektri (nujoli) max.

1770 ja 1600~1 26 8 2 6 9 8

Es imerkki

no. R

11 -CH2CH2F Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin natr i umsuo1 a 11 e.

[a]*6 = +150,8° [H2O] NMR, D2O 5,75, 1H, d (J=1Hz); 5,05 ja 4,4 (2 tr i p1 ett i ä -CH2F) 2H, (J=1,8Hz, 9Hz); 4,3, 1H, m: 3,95, 1H, dd, J=1 ja 8Hz; 3.3, 2H m; 2,2 1H vaihtoehtoinen - OH); 1.3, 3H, d, J=9Hz.

12 -CH2CH2OH Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin suo 1 a 1 le.

Vaalean ruskea jauhe Ή NMR (020): 1,24 (d, 3,J=7), 3,0 (m,2), 3,77 (t,2,J=7) 3,63 (dd,1,J=6,2), 4,15 (m,1) 5,60 (d,1,J=2).

13 -CH2CH2NH2 isomeerin (5R,6S,8R) vapaa happo on kermanvärinen jauhe.

14 -CH2C6H5 (5R,6S,8R) isomeerin kalium- suola on vaalean ruskea kiinteä aine.

15 -CH2CH2CI Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin natriumsuolalle ovat seuraavat: D20;δ 5,6 (1H,d), 4,2 (1h,t), 3,75 (3H,m), 3,2 (2H,m), 1,2 (3H,d).

27 8 2 6 9 8 16 CH2CH2-S-C6H5 (5R,6S,8R) isomeerin natrium- suola on keltainen jauhe.

D20;δ 7,3 (5H,m), 5,5 (1H,d), 4.1 (1H,t) , 3,75 (1H, d:n d), 3.1 (4H,m), 1,25 (3H,d) 17 (5R,6S,8R9 isomeerin natrium- m*' -j suola isomeeri on harmahtava 2 n2 \____I kiinteä aine.

S D20;δ 5,58 (1H,s), 5,0 (1H,m), 3,8-4,5 (5H,m), 3,3 (4H,m), 1.2 (3H,d).

18 -CH2CH Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin natriumsuolalle ovat seuraavat: 90mHz NMR D2O/CD3CN 120ppm, D J=6Hz, 3H 5,70 ppm, D J=1 Hz , 1H .

19 $ Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin -CH2C-CH3 natriumsuolalle ovat seuraavat: 90mHz NMR D20 1,30ppm, D J=6Hz, 3H 2,40ppm, s, 3H 3,90ppm, DD 6Hz, 1Hz, 1H,

4,25ppm, D J=1Hz, 1H

Massaspektri

Mo 1ekyy1i-ioni 324 massa-yksikköä

Korkein piikki 117 massa-yks i kköä 20 CH2CO2CH2 (5R,6S,8R) isomeerin kalium- suola on vaalean ruskea kiinteä aine 28 82698 21 -CH2CH2CN Tiedot natriumsuo1 a 11 e ovat seuraavat: 60mH NMR D20 1,30ppm, D J=6Hz, 3H 2,80 - 3,40ppm, m, 4H, 3,90ppm, dd J = 6, Hz, 1H, 4,20ppm, m, 1H,

5,70ppm, D J=1Hz, 1H

22 Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin _ vapaalle hapolle ovat seuraa- ru / r\ \ vat: 90 mHz NMR (D2O) C H g C σ 3 NH δ = 6,52, 1H , S; c 5,52, 1H, d (J=1,5Hz); 4.28 - 4,04, 1H, m; 4,0 - 3,87, 2H, m; 1,19, 3H, d (J=6Hz).

23 CH2C00Na Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin kaksoisnatriumsuolalle ovat seuraavat: 90 mHz NMR (D20) δ = 6,64, 1H, d(J=1,5Hz); 4,3 - 4,06, 1H, m; 3,87, 1H, dd (J=1,5, 6Hz); 3,62, 2H, s; 1,25, 3H, d(J=6Hz).

24 CH2CH2C00Na Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin dinatriumsuo1 a 11 e (M = Na) [a]*6 (H20) = + 153,7° PMR (D20): 1,36 (d, J=Hz, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,2 (m,2H), 3,93 (dd, J=8 ja 2H*, 1H), 4.28 (m, 1H) ja 5,71 (d, J = 2HZ, 1H).

Il 29 82698 25 -CH2CH COONa Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin

natriumsuo1 a 11 e ovat seuraavat: 60 mHz NMR D20 1,15ppm, d J=6Hz, 3H

2.8 - 3,40ppm, m, 2H

3,85ppm, m, 1H

4,20ppm, m, 2H

5,60ppm, D J=1Hz, 1H.

26 ^ (5R,6S,8R) isomeerin natrium- CH2— C —CH3 suola on kullanruskea kiinteä OH aine.

27 -CH2-C“N(CH3)2 Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin NH natriumsuo1 a 11 e ovat seuraavat:

90 mHz NMR D20 1,25ppm, D J=6Hz, 3H 3,17ppm, s , 3H 3,30ppm, s, 3H

3.8 - 4,3ppm, m, 2H 5,70ppm, D J=1Hz, H

28 -CH2-C-CH3 Tiedot natriumsuo1 a 11 e ovat N seuraavat: OH 60 mHz NMR D20

1,20ppm, D J=6Hz, 3H

1,95ppm, s , 3H

3,60ppm, s, 2H

3,80ppm, DD J=6Hz, 1Hz, 1H,

4,20ppm, m, 1H

5,60ppm, D J=1Hz, 1H.

29 -N_N Natriumsuola on keltainen .pu.ΛΠ // U kiinteä aine.

‘ 2_J~\ \ D20: δ 5,4 ( 1H, d) ; 4,1 (1H, t); N— 3,8 (3H,s); 3,73 (1H, d:n d); | 2,9-3,6 (4H,m), 1,13 (3H,d).

:!.· ch3 3o 82698 30 χΝ n Natriumsuola on ruskea, kiinteä -CH2CH2-S aine.

D2O: δ 7,1 (2H,d); 5,5 (1H,d), I 4,1 (1H,t); 3,8 (3H,s,1H,d); I 3,1 (4H,m); 1,3 (3H,d).

CH3 31 N_Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin rn ru c_/y O > natriumsuo1 a 11 e ovat seuraavat: LW \,_J S D2O: δ 7,8 - 7,0 (4H,m), b N/' 5,25 ( 1H, d) , 4,0 (1H,t), 3.5 (1H,d), 2,7 - 3,4 (4H,m), 1,3 (3H,d).

32 /—\ Tiedot (5R,6S,8R) isomeering _/ NR natriumsuo1 a 11 e ovat seuraavat: \_/ 90mHz NMR D20

1,20ppm, D J=6Hz, 3H

1.5 - 2,3ppm, m, 4H 2,7 - 3,5ppm, m, 4H

3,75ppm, DD 6Hz, 1Hz, 1H 4,15ppm, m, 1H 5,60ppm, DJ=1 Hz , 1H

Massaspektr i Mo1ekyy1i-ioni 348 (330 + 184)

Korkein piikki 152 33 m_ (5R,6S,8R9 isomeerin natrium- I suola on vaalean ruskea kiinteä aine* D20; d 7,2 (1H, s ), 6,95 (1H,s), 5,2 (1H,d ) , 3,95 (1H,m), (3H, 1H, d:n d), 1,05 (3H, d).

34 Tiedot (5R,6S,8R) isomeerin HO—natr i umsuo 1 a 1 1 e , ruskea jauhe.

ΛΜ ru e 1 °2O: δ 7,75 (1H,m); 7,0 (2H,d); *LM2LH2*S 5,52 (1H , d) ; 4,1 (1H,m); 3,78 (1H,d) ; 3,1 84H,br); 1,17 (3H,d).

Claims

3i 82698

1. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia penem-yhdisteitä OH -S S>N- SR (I) i-N -1 S > coox o missä R on vety, alempi alkyyli, -CH2-CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CH(OH)-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -l-metyyli-imidatsolyyl-2-yyli-metyyli, -CH2-CH2-NH-CO-CH2~NH2· -CH2-CH2-CO-NH-CH3, -CH2-CH2-NH2, bentsyyli, -CH2CH2'C1, fenyylitioetyyli, ,N~ -CH2~CH2S-^ , syanometyyli, -CH2-CO-CH3, -CH2CO2CH3, X S J -CH2-CH2“CN, -CH2-( y— , -CH2“C00Na, -CH2CH2COONa, ' N ' "CH2~CH(OH)COONa, -CH2"CH(OH)-CH3 t -CH2-C(NH)-N(CH3)2, *: N-N /-] /"T^\ -CH2-C-CH3, -ch2s-/ I , -CH2-CH2-S , -ch2ch2s o \ NOH ' N __N \N_J \s_1 / I I ^ ch2 ch3 O- -(J tai —O ' x on vety* natrium tai karboksisuojaryhmä, 32 82698 ja sen tautoroeereja, kun R on vety, tunnettu siitä, että kaavan VI mukainen yhdiste OH S /k._ (VI) J-N\ o xch2-r2 missä R2 on suojattu karboksiryhmä ja Y on poistuva ryhmä, syklisoidaan molekyylin sisäisesti vedettömässä orgaanisessa liuottimessa ei-nukleofiilisen vahvan emäksen läsnäollessa lämpötilassa -50°C - -100°C, jolloin saadaan tautomeerinen yhdiste t(Va), (Vb)] OH OH _γγ8Η r's'Ys J- N-*—R2 J- N- O U Z (Va) (Vb) joissa R2 on edellä määritelty ja haluttaessa muunnetaan tällainen tautomeerinen yhdiste kaavan I mukaiseksi, missä liittämällä ryhmä R: (i) reaktiolla kaavan RZ mukaisen yhdisteen kanssa, missä R on edellä määritelty ja Z on poistuva ryhmä; (ii) (kaavan I mukaisen yhdisteen, missä R on substituoimaton tai substituoitu C2-C5 alkyyliryhmä, valmistamiseksi), 33 82698 olefiinin lisäyksellä käyttäen 1,2-tyydyttämätöntä substituoitua tai substituoimatonta C2-C6 alkyleeniä; (iii) (kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on C2-C6 alkyyli- ryhmä, jolla on hydroksiryhmä liittyneenä toiseen hiileen rikkiatomista lukien ja mahdollisesti sisältää yhden tai useampia muita substituentteja, valmistamiseksi), reaktiolla substituoidun tai substituoimattoman 1,2-epoksi-C2~Cg alkaanin kanssa, jossa menetelmässä reagoivien aineiden mitkä tahansa funktio-naliset ryhmät voivat olla suojattuja suojaryhmillä, jotka poistetaan missä tahansa sopivassa menetelmän vaiheessa, ja näin saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, haluttaessa poistetaan suojatun karboksyyliryhmän R2 (jos läsnä) suojaus ja eristetään vapaana happona, farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä esterinä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on allyylioksikarbonyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jolla on (5R,6S,8R) tai (5R,6R,8S) stereokemia. 34 82698