FI81361C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81361C FI81361C FI842457A FI842457A FI81361C FI 81361 C FI81361 C FI 81361C FI 842457 A FI842457 A FI 842457A FI 842457 A FI842457 A FI 842457A FI 81361 C FI81361 C FI 81361C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- diene
- androsta
- group
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 1-hydroxymethyl steroid Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 claims description 4
- WBYLRIRLRBQKEQ-HKXLKOFLSA-N (6s,8r,9s,10s,13s,14s)-1,6,10,13-tetramethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound CC([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 WBYLRIRLRBQKEQ-HKXLKOFLSA-N 0.000 claims description 3
- RYRMZFLZCJXZRM-JUXMQIBRSA-N (7r,8r,9s,10s,13s,14s)-1,7,10,13-tetramethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)C=C(C)[C@]3(C)[C@H]21 RYRMZFLZCJXZRM-JUXMQIBRSA-N 0.000 claims description 3
- LPACCIYRUSEDCD-YOWRRBNZSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3,17-dioxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-1-yl]methyl acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(COC(=O)C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C LPACCIYRUSEDCD-YOWRRBNZSA-N 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- HOQUYFSVQNBYFO-YOWRRBNZSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-1-(ethoxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(COCC)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C HOQUYFSVQNBYFO-YOWRRBNZSA-N 0.000 claims description 2
- TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-1-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C(CO)[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 TVWCNEXPVWHQRF-VDWQKOAOSA-N 0.000 claims description 2
- DHJKZNIXDXKMOR-OEUJLIAZSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-1-ethyl-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(CC)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C DHJKZNIXDXKMOR-OEUJLIAZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 16
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 5
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 5
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQLKCVYZICUFN-FJICKFFVSA-N (1s,7r,8r,9s,10r,13s,14s)-1,7,10,13-tetramethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)C[C@H](C)[C@]3(C)[C@H]21 FDQLKCVYZICUFN-FJICKFFVSA-N 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical class O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 81361
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-alkyyli-androsta- 1,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 1-alkyyli-androsta-l,4-5 dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
aCö *6 jossa 15 Rx on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C1_3-alkok-simetyyli- tai C1.4-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 78-asemassa.
Huomattiin, että yleisen kaavan I mukaiset uudet 20 yhdisteet ehkäisevät estrogeenibiosynteesiä. Tämä on yllättävää, sillä vastaavat 1-asemassa ei-substituoidut androsta-1,4-dieeni-3,17-dionit sallivat estrogeenitason selvän nousemisen.
DK-kuulutusjulkaisusta 131 786 tunnetaan A4-3-okso-25 la-metyylisteroideja, kun taas kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioneja, joissa siis on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna lisä-kaksoissidos, jonka vaikutuksesta myös asemassa 1 olevan hiiliatomin steerinen ympäristö muuttuu. DK-kuulutusjul-30 kaisusta 131 786 tunnetuilla yhdisteillä on voimakas anabolinen vaikutus ja erittäin merkittävästi vähentynyt and-rogeeninen vaikutus. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet siis sensijaan estävät estrogeenien biosynteesiä inhiboimalla aromataasientsyymiä.
35 Estrogeenien biosynteesissä näyttelee androgeenien muuttuminen estrogeeneiksi tärkeätä osaa. Tämä muutos ta- 2 81 361 pahtuu reaktiosarjan kautta, joita reaktioita kutsutaan yhteisesti "aromatisoitumiseksi". Aromataasi-entsyymi on nopeuden määräävä entsyymi androsteenidionin ja testosteronin muuttumisessa estroniksi ja estradioliksi.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä tut kittiin aromataasinehkäisyvaikutuksen ja endokriinifarma-kologisten sivuvaikutusten osalta. Tutkimuksissa käytetyt yhdisteet olivat: A: 4-hydroksi-4-androsteeni-3,17-dioni 10 (vertailuaineena tutkittaessa aromataasinehkäisyvaikutus- ta, estrogeenistä vaikutusta ja kivesten toiminnan ehkäi-sykokeessa).
B: l-metyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
C: 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
15 D: 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni.
1.) PMSG-koe rotilla aromataasinehkäisyvaikutuksen tutkimiseksi__
Tutkitaan PMSG:n (Pregnant Mare Serum Gonadotropin) stimuloimaa estrogeenituotosta koeaineiden A, B, C ja D 20 avulla. PMSG-käsittelyn vaikutuksesta suurentunutta estra-diolin eritystä (vertailu) voidaan pienentää antamalla aromataasinehkäisyainetta.
20 päivää vanhoja naaraspuolisia rottia käsiteltiin etukäteen antamalla niille kaikille subkutaanLsesti 25 kahtena päivänä yhteensä 7 x 100 I.U. PMSGrtä. 1 tunti ennen viimeistä PMSG-antoa (d12) ja 8 tuntia sen jälkeen eläimille annettiin tutkittavaa ainetta ruiskeena. Ver-tailueläimet saivat ainoastaan kantaja-ainetta. 24 tuntia viimeisen PMSG-annon jälkeen eläimet tapettiin. Seerumista 30 määritettiin sen jälkeen estradioli radioimmunologisesti. Tuloksina ilmoitetaan estradiolikonsentraatio suureena nanomooli/litra (nmol/1) sekä standardipoikkeama.
Vertailuryhmään verrattuna saatujen erojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin avulla. Vaikutuksen 35 voimakkuus määrittiin regressio/kovarianssianalyysin avulla.
Il 3 81 361
Taulukko 1
Estradiolikonsentraation vaikutus perifeerisessä seeru-missa MPSG:llä esikäsitellyillä rotilla__
Annos Estradioli- Vaikutuksen suhteel- mg/eläin n konsentraatio linen voimakkuus 2 x s.c. nmol/1 (A = 1,0) , ... (0,2 ml PMSG-vertailuryhma , , .
kantaja- 10 4,25+1,57 ainetta) 0,1 10 4,31 + i,78 A °»3 10 3,19+1,31 1,0 10 1,50+0,921 3.0 10 1,52+0,741 0,1 10 3,53+1,04 B o, 3 10 2,92 + 1,09 1.0 10 1,80+1,131 3.0 10 0,78+0,181 0. 1 10 2,21+1,051 c 0’3 10 0,81 + 0,32 1 6 1.0 10 0,49 + 0,21 1 3.0 10 0,37+0,111 °»1 10 3,73 + 0,89 D °.3 10 2,78 +1,17 1 j2 1, ° 10 1,78+ 0,67 3.0 10 1,02+0,381 = merkitsevä ero PMSG-vertailuryhmään verrattuna n = eläinten lukumäärä ryhmää kohti 4 81361
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet B, C ja D aikaansaavat - samoin kuin vertailuaine A - rotilla annoksesta riippuvan pienenemisen perifeerisen seerumin est-radiolikonsentraatiossa, jota on suurennettu PMSG:n avulla 5 (taulukko 1). B ja D ovat tällöin suunnilleen yhtä voimakkaasti vaikuttavia kuin vertailuaine A, kun taas C on noin 6 kertaa tehokkaampi kuin vertailuaine A.
2. ) Uterus/vagina-kasvukoe hiirillä ja rotilla estrogee- nisen vaikutuksen tutkimiseksi__ 10 Rotat (200 g) ja vastaavasti hiiret (30 g), joilta kummassakin tapauksessa oli munasarjat poistettu, saivat kerran päivässä 5 päivän ajan koeainetta subkutaanisesti. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.
Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet 15 tapettiin. Uterus ja vagina irrotettiin heti sen jälkeen ja punnittiin.
Kustakin ryhmästä ilmoitettiin elimen painon keskiarvo ja standardipoikkeama. Vertailuryhmään nähden saatujen rojen merkitsevyys tutkittiin varianssianalyysin 20 avulla.
Il 5 81 361
Taulukko 2 5
Estrogeenikoe hiirillä, joilta munasarjat oli poistettu 10 Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.
E2-vertailuryhmä 0,00003 126,5±20,5* 55,9±7,8 15 _ 3 48,4± 8,8* 16,6±3,3 A 10 64,7±13,1* 23,1±4,4 3 23,8± 6,7 17,7±4,5 20 B 10 13,7± 3,0 10,6±1,5 Öljy-vertailuryhmä - 32,3± 9,2 23,5±6,5 25 * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 6 81361
Taulukko 3 5
Estrogeenikoe rotilla, joilta munasarjat oli poistettu 10 Annos Elinpaino (mg) mg/eläin/päivä Uterus Vagina s.c.
E2-vertailu- 0,00001 214,4±25,1* 102,3±11,8* 15 ryhmä 3 94,3±21,9 52,9± 5,7 A 10 131,9±21,0 68,1± 6,2 20 3 85,0±7,6 55,8± 7,4 B 10 87,4±21,1 56,6± 9,4 Öljy-vertailu- - 94,5±22,8 66,0±20,5 ryhmä 25__ * merkitsevä ero vertailuryhmään verrattuna E2 = estradioli 30 li 7 81 361
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste B (3 ja 10 mg/eläin/ päivä, 5 x s.c.) ei osoita rotilla eikä hiirillä estrogeenistä vaikutusta (taulukot 2 ja 3). Vertailuaine A aiheuttaa sitä vastoin annoksen ollessa 3 ja 10 5 mg/eläin/päivä (5 x s.c.) uteruksen painon merkittävän suurenemisen.
3.) Kivesten toiminnan ehkäisykoe rotilla antigonadotroop-pisen vaikutuksen tutkimiseksi__
Urospuolisille keskenkasvuisille rotille (30 g) 10 annettiin kerran päivässä 12 päivän ajan tutkittavaa ainetta subkutaanisesti. Viimeisen käsittelyn jälkeisenä päivänä eläimet tapettiin ja kivesten painot määritettiin. Vertailueläimet saivat vain kantaja-ainetta.
Vertailun vuoksi määritettiin prostatan, rakkula-15 rauhasten ja lisämunuaisten elinpainot.
Elinpainot muunnettiin mg:ksi 100 g kohti kehon painoa. Jokaista ryhmää kohti laskettiin keskiarvot ja standardipoikkeama.
Vertailuryhmään nähden saatujen erojen merkitsevyys 20 tutkittiin varianssianalyysin avulla.
8 81 361 * cj Ά oo -y ΓΛ !§ +1+1 +1+1 +i g -ro -y o· —
TO CM Γ-' C-\ ^ O
rj CM CM c+ i-3___ r- cc r^- q ^ o r-- c\ T- r- r-H rrt
O -P
+j C ^ +1+1 +1+1 +1 O £ g - o. ^ ^ ^ φ B έΐ o cm ia r- n to -y -y -y ia m X f____ >1 - .2 0 c TO ° Φ ^ od-yo o o *-
Φ ^ IM c+ IA
s e s +. +. +.
5 o id c -S 'g ^ ^ 0_ 10 o g &2 -J - o' -y f'- c M ·Η H $ ^ ^ ^ 73 M O J K +> g +» w-------- r-H Id d c · n
id Φ , i >H
EH+J ^ ^ O ia o o Φ u) $ in. cm ia cm >
<u X
> 0) -H G
•H > +1+1 +1+1 +1 Γ) TO
1*1 Cj y *id
^ -ia cnia cm nE
Is- ja ci sl cc o o o " >i “ to £j —--to ^ c OO OO O TO·'-1 ---———__— & 2
I TO <JJ
•I—i Lj I <Tj «d >
8 -H -IA -IA , I >H
S :rö x <D
G I-i «-< rH «Ö TO. > g d <u
--------Φ M
- ^ +J
G *H
-Sf TO ^ ’“j ~ H 0) rt TO £ W 6 23 < ti IS " __J___> M c · 9 81 361
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä B ei ole tutkittuina annoksina (1 ja 3 mg/eläin/päivä 12 x s.c.) kivesten toiminnan ehkäisyä koskevassa kokeessa mitään vaikutusta kivesten painoon (ei mitään antigonado-5 trooppista vaikutusta), mutta se aiheuttaa annoksena 1 mg/eläin/päivä rakkularauhasten painon lievän pienenemisen. Sitä vastoin vertailuaine A aiheuttaa kivesten, rakkularauhasten ja lisämunuaisten elinpainojen huomattavan pienenemisen.
10 Anaboli/androgeeni-kokeessa ei keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä B ole mitään vaikutusta rakkularauhasten, prostatan, M. levator ani -lihaksen ja lisämunuaisten tuorepainoihin.
Kokeista 1-3 käy ilmi, että keksinnön mukaisesti 15 valmistetut yhdisteet ovat voimakkaita aromataasi-inhi-biittoreita, jotka ovat endokriinifarmakologisesti suurin piirtein neutraaleja.
Aromataasia-inhibiittoreina yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet sopivat estrogeenibiosynteesin eh-20 käisemiseen ja siten sellaisten sairausten hoitoon, jotka ovat estrogeenien aiheuttamia tai riippuvaisia estrogeeneistä.
Naisilla, joilla on vaihdevuodet, todetaan usein estrogeeniylimäärä, johon liittyy riski sairastua rinta-25 syöpään.
Miehillä suurentunut estrogeenin muodostus ja suurentunut estrogeeni/androgeeni-suhde johtavat gynekomas-tiaan ja prostatahyperplasiaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat sen vuoksi 30 rintasyövän ja muiden estrogeenin indusoimien tai stimu loimien kasvainten hoitoon.
Aroraataasi-inhibiittorit sopivat edullisesti myös prostatahyperplasian ehkäisevään ja/tai terapeuttiseen käsittelyyn.
35 Uudet yhdisteet ovat myös arvokkaita hedelmäni- 10 81 361 syyteen vaikuttavia aineita, esimerkiksi miesten hedelmättömyyden hoitoon, joka johtuu kohonneesta estrogeeni-tasosta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali-5 sesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi intraperitoneaa-lisesti, intramuskuläärisesti, subkutaanisesti tai perku-taanisesti. Yhdisteitä voidaan myös istuttaa kudokseen.
Yhdisteen annettava määrä vaihtelee laajalla alueella ja voi kattaa jokaisen vaikuttavan määrän. Riip-10 puen hoidettavien tilasta ja lääkkeen antotavasta voi annettavan yhdisteen määrä olla 0,01-100 mg/kg kehon painoa, edullisesti 0,1-20 mg/kg kehon painoa päivää kohti.
Oraalista lääkkeen antamista varten tulevat kysymykseen kapselit, pillerit, tabletit, rakeet jne. Annos-15 tusyksiköt voivat vaikutusaineen ohella sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, kuten esimerkiksi tärkkelystä, sokeria, sorbitolia, gelatiinia, voiteluainetta, piihappoa, talkkia jne. Yksityiset annostus-yksiköt oraalista lääkkeen antamista varten voivat sisäl-20 tää esimerkiksi 10-100 mg tehoainetta (aromataasi-inhi biittoria ).
Parenteraalista antamista varten voivat tehoaineet voivat olla liuotettuina tai suspendoituina fysiologisesti hyväksyttävään laimentimeen. Laimentimena käytetään hyvin 25 usein öljyjä, jolloin mukana on tai ei ole liukenemista helpottavaa ainetta, pinta-aktiivista ainetta, suspendoi-mis- tai emulgoimisainetta. Esimerkkejä käytetyistä öljyistä ovat esimerkiksi oliiviöljy, maapähkinäöljy, puu-villansiemenöljy, soijapapuöljy, risiiniöljy ja seesami-30 öljy.
Yhdisteitä voidaan myöskin käyttää kestovaikutus-injektion tai implantabletin muodossa, jotka voivat olla formuloidut siten, että tehoaineen hidastunut vapautuminen tulee mahdolliseksi.
35 Implantabletit voivat sisältää inertteinä aineina li 11 81361 esimerkiksi biologisesti hajoavia polymeerejä tai synteettisiä silikoneja, kuten esimerkiksi silikonikumia. Lisäksi tehoaineet voidaan sisällyttää perkutaanista antamista varten esimerkiksi laastariin.
5 Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä.
Reaktiot a) - d) suoritetaan steroidikemian tunnettujen menetelmien mukaisesti.
10 Menetelmävaihtoehdon a) mukainen hapetus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromi-happoreagenssien (Jones-reagenssin tai kromihappo-pyridii-nin) avulla tai pyridiniumdikromaatin tai -kloorikromaatin avulla.
15 1,2-dehydraus menetelmän b) mukaan voidaan suorit taa tunnettujen menetelmien mukaan dehydrausaineilla, kuten seleenidioksidilla tai diklooridisyaanibentsokinonil-la.
1,2- ja 4,5-asemissa olevat kaksoissidokset voidaan 20 aikaansaada samanaikaisesti, esimerkiksi bromaamalla 2,4-dibromi-3-ketoniksi ja dehydrobromaamalla dibromidi litium- tai kalsiumkarbonaatilla ja litiumbromidilla dime-tyyliformamidissa.
Reaktiossa vapautunut 1-hydroksimetyyliryhmä voi-25 daan sen jälkeen esteröidä tai eetteröidä ja vapautunut 17-hydroksiryhmä voidaan sen jälkeen hapettaa.
1-hydroksimetyyliryhmän esteröinti 17-hydroksiryh-män läsnäollessa tapahtuu edullisesti lyijydiasetaatilla tai asetanhydridillä dimetyyliformamidissa.
30 173-hydroksiryhmän hapetus suoritetaan menetelmä- vaihtoehdon a) mukaan.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisessa dehydrauksessa tulevat kysymykseen sekä kemialliset dehydrausaineet että myöskin mikrobiologinen dehydraus. Sopivia mikro-organis-35 meja 1,2- ja 4,5-kaksoissidoksen muodostamista varten ovat 12 81 361 esimerkiksi Schizomycetes-mikro-organismit, kuten esimerkiksi Arthrobacter simplex (ATCC 6946), Bacillus lentus (ATCC 13805) tai Bacillus sphaericus (ATCC 7055).
1-alkanoyylioksimetyyliryhmän hydrolysointi mene-5 telmän d) mukaan voi tapahtua epäorgaanisella emäksellä alkoholisessa liuoksessa; mahdollisesti tämän jälkeen tapahtuva uusi esteröinti suoritetaan edullisesti vastaavalla happoanhydridillä orgaanisten emästen läsnäollessa.
Yleisen kaavan I mukaisen l-hydroksimetyylisteroi-10 din muuttamiseksi vastaaviksi 1-alkoksimetyylieettereiksi saatetaan edullisen suoritusmuodon mukaan 1-hydroksirnetyy-listeroidi reagoimaan p-tolueenisulfonihappokloridin ja pyridiinin kanssa 1-tosyylioksimetyylisteroidiksi ja sen jälkeen alkalialkoholaatin kanssa 1-alkoksimetyylisteroi-15 diksi.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksinnön mukaista menetelmää lähemmin;
Esimerkki 1 6,01 g 17B-hydroksi-l-metyyli-androsta-l, 4-d:Len-3-20 onia liuotetaan 100 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 22 ml kromihappoliuosta (valmistettu 6,67 g:sta Cr03, 6 ml:sta väkevää H2S04 ja .'Lisäämällä vettä niin paljon, että tilavuudeksi tulee 100 ml). Liuosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ja sen jälkeen saoste-25 taan jäävedessä, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kui vataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen saadaan 5,25 g 1-metyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamipiste on 165-166 °C.
Esimerkki 2 30 30 g la,7a-dimetyyli-4-androsteeni-3,17-dionia kuu mennetaan 700 ml:ssa dioksaania 30 g:n kanssa diklooridi-syaanibentsokinonia 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan liukenemattomat aineet imusuodattamalla, pestään dioksaanilla ja suodos väkevöidään haih-35 duttamalla tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan silikagee-
II
13 81 361
Iillä ja kiteytetään uudelleen asetoni/heksaani-seoksesta. Tällöin saadaan 18 g 1,7a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 148-151 °C.
Analogisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5 1,7ö-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 196-197 °C, la,7B-dimetyyli-4-and-rosteeni-3,17-dionista, 1,6a-dimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 234-235 °C, la,6a-dimetyyli-4-and-10 rosteeni-3,17-dionista, 1-etyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dioni, jonka sulamispiste on 175-176 4C, la-etyyli-4-androsteeni-3,17- dionista.
Esimerkki 3 15 9,1 g la-asetoksimetyyli-17ö-asetoksi-5a-andros- tan-3-onia (sulamispiste 193-194°C) [valmistettu 3,3-ety-leenidioksi-l-metyleeni-5a-androstan-17fl-olista (Natur-wissenschaften 51, (1963) 86), hydroboorauksen, asetyloin-nin ja ketaalin lohkaisun avulla] liuotetaan 90 ml:aan 20 jääetikkaa. Tähän liuokseen tiputetaan 3,2 ml bromia 25 ml:ssa jääetikkaa ja liuosta sekoitetaan sen jälkeen 10 minuuttia. Natriumsulfiittipitoisessa jäävedessä saos-tamisen jälkeen tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. 16,5 g raakaa dibromidia sekoitetaan 25 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 10 g:n kanssa litiumbromi- dia ja 20 g:n kanssa kalsiumkarbonaattia 3,5 tuntia 120 °C:n haudelämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan epäorgaaniset suolat imusuodattamalla ja pestään 150 ml:11a metanolia. Suodokseen lisätään 6 g kaliumhydroksi-30 dia 20 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan jääveteen, tuote erotetaan imusuodattamalla ja kuivataan. Raaka 1-hydroksimetyy-li-178-hydroksi-androsta-l,4-dien-3-onia (7,5 g) liuotetaan 100 ml:an dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1 g 35 lyijyasetaattia ja 15 ml asetanhydridiä ja sekoitetaan 6,5 14 81361 tuntia huoneen lämpötilassa. Vedessä saostamisen ja tuotteen imusuodatuksen jälkeen hapetetaan kromihapolla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tällöin saadaan asetoni/hek-saani-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen 5 2,3 g 1-asetoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 121-123 °C.
Esimerkki 4 2,2 g 1-asetoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia sekoitetaan 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 25 10 mltssa metanolia 250 mg:n kanssa kaliumhydroksidia 0°- 5 °C:ssa argonatmosfäärin alaisena 5 tuntia. Tämän jälkeen neutraloidaan etikkahapolla, väkevöidään haihduttamalla ja saostetaan vedessä. Tuote erotetaan imusuodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Asetoni/heksaani-seoksesta suo-15 ritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 1,7 g 1-hyd-roksimetyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 201-202 0C.
Esimerkki 5 500 mg 1-hydroksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-20 dionia liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä, liuos jäähdytetään O °C:seen, siihen lisätään 350 mg p-tolueenisulfonyyli-kloridia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuotteen vesisaostuksen, imusuodatuksen, vesipesun ja kuivatuksen jälkeen saadaan 700 mg raakaa tosylaattia. Tätä 25 raakatuotetta hämmennetään 5 ml:ssa tolueenia 500 mg:n kanssa kaliumetylaattia 5 tuntia 20 °C:ssa. Tämän jälkeen laimennetaan eetterillä, pestään laimealla suolahapolla ja vedellä ja väkevöidään haihduttamalla tyhjössä. Silika-geeliä käyttäen suoritetun kromatografian ja heksaani/ 30 asetoni-seoksesta suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 325 mg 1-etoksimetyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionia, jonka sulamispiste on 95-98 °C.
Il
Claims (10)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-alkyyli-androsta-l,4-dieeni-3,17-dionien valmistamiseksi, joilla 5 on yleinen kaava I 0 10 (j) *6 15 jossa R: on metyyli-, etyyli-, hydroksimetyyli-, C^-alkoksime-tyyli- tai C1.4-alkanoyylioksimetyyliryhmä, R6 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä 7a- tai 7B-asemassa, 20 tunnettu siitä, että a) 17-hydroksisteroidissa, jolla on yleinen kaava II
25 R \ A|A/ (II) I ^ 30 i r6 jossa Rt, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, 17-hydroksiryh-mä hapetetaan 17-oksoryhmäksi, tai b) A-renkaassa tyydyttynyt tai yksinkertaisesti 35 tyydyttymätön steroidi, jolla on yleinen kaava III 16 81 361 Ri I 1 5 [jY '“i:· 'R<, 10 jossa X on 0, H(OH) tal H(OAc), jolloin Ac on alempi, 1-4 C-atomia sisältävä asyyli, Ri, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt ja A4-kaksoissidos on valinnainen, dehydrataan 1,2- tai 1,2- ja 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-hydroksiryhmä hapetetaan, tai 15 c) A-renkaassa tyydyttynyt steroidi, jolla on ylei nen kaava IV aCÖ h ; R6 25 jossa X on 0, H(0H) tai H(OAc), jolloin Ac on alempi 1-4 C-atomia sisältävä asyyllryhmä ja Rx, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt, dehydrataan 1,2- ja 30 4,5-asemassa ja vapaa tai vapautettu 17-hydroksiryhmä ha petetaan, tai d) alkanoyylioksiryhmä 1-alkanoyylioksimetyyiiste-roidissa, jolla on yleinen kaava 1' II 35 17 81 361 o CH2OAc[ 5 (I') ( *6 10 jossa Ac on alkanoyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja Re ja R7 ovat edellä määritellyt, hydrolysoidaan ja mahdollisesti muutetaan 1-hydroksimetyylisteroidin vapautettu hydroksiryhmä C1.3-alkyylieetteriksi tai C2_4-alkanoyylieste-riksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-metyyliandros-ta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,7a-dimetyyli- 20 androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni ja 1,7B-dimetyyliandrosta- 1,4-dieeni-3,17-dioni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,6a-dimetyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-etyyliandros-ta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-asetoksimetyy- 30 liandrosta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-hydroksime-tyyli-androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-etoksimetyyli- androsta-1,4-dieeni-3,17-dioni. 18 81 361
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI901031A FI84487C (fi) | 1983-06-18 | 1990-03-01 | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3322285 | 1983-06-18 | ||
| DE3322285A DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1983-06-18 | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842457A0 FI842457A0 (fi) | 1984-06-18 |
| FI842457A7 FI842457A7 (fi) | 1984-12-19 |
| FI81361B FI81361B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81361C true FI81361C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=6201972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842457A FI81361C (fi) | 1983-06-18 | 1984-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4591585A (fi) |
| EP (1) | EP0129500B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6013796A (fi) |
| AT (1) | ATE28752T1 (fi) |
| AU (1) | AU562646B2 (fi) |
| CA (1) | CA1223251A (fi) |
| DD (1) | DD218623A5 (fi) |
| DE (2) | DE3322285A1 (fi) |
| DK (1) | DK158358C (fi) |
| ES (1) | ES533261A0 (fi) |
| FI (1) | FI81361C (fi) |
| GR (1) | GR82160B (fi) |
| HU (1) | HU189415B (fi) |
| IE (1) | IE57621B1 (fi) |
| IL (1) | IL72067A (fi) |
| NO (1) | NO159278C (fi) |
| NZ (1) | NZ208552A (fi) |
| PT (1) | PT78743B (fi) |
| ZA (1) | ZA844603B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3512328A1 (de) * | 1985-04-03 | 1987-03-19 | Schering Ag | Verahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion |
| US5275936A (en) * | 1985-04-03 | 1994-01-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 1-methyl-1,4-androstadiene-3,17-dione |
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| DE3539244A1 (de) * | 1985-11-01 | 1987-05-07 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8617107D0 (en) * | 1986-07-14 | 1986-08-20 | Erba Farmitalia | 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives |
| DE3703722A1 (de) * | 1987-02-04 | 1988-08-18 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1,2-dialkanoyloxyalkyl)-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3705990A1 (de) * | 1987-02-20 | 1988-09-01 | Schering Ag | 1-methyl-15(alpha)-(1-oxyalkyl)-androsta-1,4-dien- 3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| GB8720856D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Emi Plc Thorn | Matrix addressing |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| DE69220222D1 (de) * | 1991-03-28 | 1997-07-10 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue D-Homo-17-oxa und D-Homo-17-aza-androstanderivate |
| PL176114B1 (pl) * | 1992-09-30 | 1999-04-30 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Nowe związki 7-podstawione oksasteroidowe |
| GB9222669D0 (en) * | 1992-10-28 | 1992-12-09 | Erba Carlo Spa | 6,7 alpha-difluoromethylenandrosta-1,4-dien-3-one derivatives and process for their preparation |
| DE4435368A1 (de) * | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| WO1996015253A1 (de) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Schering Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1.4-androstadien-3.17-dion |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| EP0943333A1 (de) * | 1998-03-18 | 1999-09-22 | S.W. Patentverwertungs GmbH | Medikament zur Prophylaxe und/oder Behandlung des Mammakarzinoms enthaltend einen Hemmer der Bildung von Oestrogenen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3006929A (en) * | 1957-09-24 | 1961-10-31 | Searle & Co | 1-methyl-17-alkyl-19-nortestosterones |
| DE1174776B (de) * | 1962-08-04 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1ª‡, 7ª‡-Dimethyl-steroiden der Androstanreihe |
| DE1174778B (de) * | 1962-08-16 | 1964-07-30 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-?-oestratrien-1, 17ª‰-diol |
| DE1249268B (de) * | 1964-12-02 | 1967-09-07 | Schermg Aktiengesellschaft, Berlin | Verfahren zur Herstellung von 1 7a-Dimethyl - A1 - androstcnolondenvaten |
| DE2943776A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-14 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 17 (alpha) -alkylsteroide, diese enthaltende praeparate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4474701A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-02 | Veb Jenapharm Jena | Process for the separation of 4-androsten-3,17-dione and 1,4-androstadien-3,17-dione |
-
1983
- 1983-06-18 DE DE3322285A patent/DE3322285A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-06-08 ES ES533261A patent/ES533261A0/es active Granted
- 1984-06-08 DK DK282784A patent/DK158358C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-10 IL IL72067A patent/IL72067A/xx unknown
- 1984-06-13 EP EP84730063A patent/EP0129500B1/de not_active Expired
- 1984-06-13 DE DE8484730063T patent/DE3465201D1/de not_active Expired
- 1984-06-13 AT AT84730063T patent/ATE28752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 GR GR75032A patent/GR82160B/el unknown
- 1984-06-15 DD DD84264192A patent/DD218623A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 NO NO842408A patent/NO159278C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 IE IE1494/84A patent/IE57621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 HU HU842322A patent/HU189415B/hu unknown
- 1984-06-15 PT PT78743A patent/PT78743B/pt unknown
- 1984-06-15 AU AU29399/84A patent/AU562646B2/en not_active Expired
- 1984-06-15 CA CA000456730A patent/CA1223251A/en not_active Expired
- 1984-06-18 US US06/621,769 patent/US4591585A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-18 NZ NZ208552A patent/NZ208552A/en unknown
- 1984-06-18 FI FI842457A patent/FI81361C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-18 JP JP59123911A patent/JPS6013796A/ja active Granted
- 1984-06-18 ZA ZA844603A patent/ZA844603B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0129500A3 (en) | 1985-05-15 |
| IL72067A (en) | 1987-08-31 |
| DK282784A (da) | 1984-12-19 |
| FI81361B (fi) | 1990-06-29 |
| ZA844603B (en) | 1985-02-27 |
| GR82160B (fi) | 1984-12-13 |
| PT78743A (de) | 1984-07-01 |
| IL72067A0 (en) | 1984-10-31 |
| ATE28752T1 (de) | 1987-08-15 |
| AU562646B2 (en) | 1987-06-18 |
| DK158358B (da) | 1990-05-07 |
| HU189415B (en) | 1986-07-28 |
| US4591585A (en) | 1986-05-27 |
| IE841494L (en) | 1984-12-18 |
| NZ208552A (en) | 1986-11-12 |
| FI842457A7 (fi) | 1984-12-19 |
| AU2939984A (en) | 1984-12-20 |
| DK158358C (da) | 1990-10-08 |
| IE57621B1 (en) | 1993-02-10 |
| NO159278C (no) | 1988-12-14 |
| PT78743B (de) | 1986-07-14 |
| ES8502709A1 (es) | 1985-02-01 |
| NO842408L (no) | 1984-12-19 |
| DK282784D0 (da) | 1984-06-08 |
| DE3465201D1 (en) | 1987-09-10 |
| JPS6013796A (ja) | 1985-01-24 |
| DE3322285A1 (de) | 1984-12-20 |
| DD218623A5 (de) | 1985-02-13 |
| FI842457A0 (fi) | 1984-06-18 |
| NO159278B (no) | 1988-09-05 |
| EP0129500B1 (de) | 1987-08-05 |
| CA1223251A (en) | 1987-06-23 |
| JPH0132235B2 (fi) | 1989-06-29 |
| HUT34513A (en) | 1985-03-28 |
| ES533261A0 (es) | 1985-02-01 |
| EP0129500A2 (de) | 1984-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| EP0485392B1 (en) | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity | |
| EP0133995A2 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| US6288051B1 (en) | 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| DK163129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 10-(1,2-propadienyl)-steroider | |
| AU598201B2 (en) | Steroids useful as anti-cancer, anti-obesity, anti-hyperglycemic, anti-autoimmune and anti-hypercholesterolemic agents | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| CA1321578C (en) | 19-substituted progesterone derivatives useful as 19-hydroxylase inhibitors | |
| JP2750621B2 (ja) | ３β，１７β―ヒドロキシ―置換ステロイド及び関連するステロイド化合物類 | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| JP2566574B2 (ja) | 抗癌および抗肥満剤として有用なステロイド | |
| CA2056638C (en) | 2 .beta., 19-ethylene bridged steroids as aromatase inhibitors | |
| JPS617294A (ja) | １，２β‐メチレン‐４‐アンドロステン‐および４，６‐アンドロスタジエン‐３，１７‐ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成抑制作用を有する医薬調剤 | |
| AU2002210470B2 (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0608404A1 (en) | ANDROST-4-EN (4,5-B) -PYRROL DERIVATIVES AND A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| ZA200402368B (en) | Methylene-4-azasteroids. | |
| GB2185258A (en) | 10 beta -Halo-alkynyl estrene derivatives and process for their preparation | |
| GB2195639A (en) | Polyconjugated androstenediones and process for their preparation | |
| IE73240B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |