FI81354B - Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81354B FI81354B FI840215A FI840215A FI81354B FI 81354 B FI81354 B FI 81354B FI 840215 A FI840215 A FI 840215A FI 840215 A FI840215 A FI 840215A FI 81354 B FI81354 B FI 81354B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- formamide
- mmol
- benzyl
- Prior art date
Links
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 7
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 42
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(trimethylsilyl)formamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C=O)[Si](C)(C)C FRCLVJBDJNNNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QKIHLPFZYGFMDK-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylsulfonyl 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QKIHLPFZYGFMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXNQGALWWAZRA-UHFFFAOYSA-N N-methylsilylformamide Chemical compound C(=O)N[SiH2]C WQXNQGALWWAZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[3-[4-[3-[4-[[5-bromo-4-[3-[cyclobutanecarbonyl(methyl)amino]propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]propoxy]butoxy]propoxy]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(CCCNC1=NC(NC2=CC=C(OCCCOCCCCOCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)NCC3=CC=C(C=C3)C3=C(C)N=CS3)C(C)(C)C)C=C2)=NC=C1Br)C(=O)C1CCC1 QMGHHBHPDDAGGO-IIWOMYBWSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine-2,3-dione Chemical compound CCN1CCNC(=O)C1=O ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1F UOJCTEGNHXRPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IDDXSGOWYUXDFR-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1H-pyrrol-2-ol Chemical compound OC=1NC=CC=1N=[N+]=[N-] IDDXSGOWYUXDFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003189 Nylon 4,6 Polymers 0.000 description 1
- 241000079899 Pedipes mirabilis Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005151 nonafluorobutanesulfonyl group Chemical group FC(C(C(S(=O)(=O)*)(F)F)(F)F)(C(F)(F)F)F 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- DVMFMSYWBGARIJ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylformamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(N)=O DVMFMSYWBGARIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1 81354
Menetelmä formamidosubstituoitujen β-laktaami-antibioottien valmistamiseksi
Keksintö koskee kemiallista menetelmää 6a-formamidopenisil-liinien ja 7a-formamidokefalosporiinien valmistamiseksi liittämällä formamidosubstituentti vastaavaan β-laktaamiin, jossa on asyyliaminosivuketju. Määrätyt tämän menetelmän avulla valmistetut formamidosubstituoidut β-laktaamiyhdis-teet ovat bakteereja tappavia aineita ja muut ovat käyttökelpoisia välituotteina tällaisia aineita valmistetttaessa. Jokainen tällainen ryhmä on kuvattu alempana.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää β-laktaami-antibioo-tin valmistamiseksi, jolla on kaava (III)
CHO
NH H
R1 - -Y "X
\ Y (III) co2r2 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa R1 on penisilliini-ja kefalosporiinikemiassa tavanomainen asyyliryhmä, R^ on vety tai helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä ja Y on ,Y° CHq ^Y° X X X X \ cx » >h2
X ch3 X
>Y1 X
X x x \ XCH tai CHo
Il I
— z c — z
X X
2 81354 joissa kaavoissa Y® on rikki, SO tai SO2, Y* on rikki, SO tai SO2 ja Z on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substituentti.
Kaavan (III) mukaiset β-laktaami-antibiootit valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että välituote-imiini, jolla on kaavan (IV)
H
R1 - N =η-Τ' X
λ Y (IV) ^
0 I
co2rx jossa kaavassa reaktiiviset ryhmät voivat olla suojattuja; R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rx on helposti poistettavissa oleva karboksisuojaryhmä, käsitellään form-amidin nukleofiilisellä johdannaisella, ja tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, suoritetaan yksi tai useampi seuraavis-ta vaiheista: (i) mahdolliset suojaryhmät poistetaan; (ii) ryhmä Rx muutetaan ryhmäksi R^; (iii) ryhmä Z muutetaan toiseksi ryhmäksi Z; (iv) tuote muutetaan suolaksi.
Sopivia formamidin nukleofiilisia johdannaisia ovat esimerkiksi N-silyyli-, N-stannyyli- ja N-fosforyloidut johdannaiset.
Termillä formamidin "N-silyyli-johdannainen" tarkoitetaan formamidin aminoryhmän reaktiotuotetta silyloimisaineen, kuten halosilaanin, tai sellaisen silatsaanin kanssa, jolla on kaava: L3 Si.U; L2 Si.U2; L3 Si.NL2; L3 Si.NH.Si L3; L3 Si.NH.COL; L3 Si.NH.CO.NH.Si L3; L NH.CO.NH.Si L3; LC.OSi Lo
II
NSiL3
II
3 81 354 joissa kaavoissa U on halogeeni ja eri ryhmät L, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety tai alkyyli, alkoksi, aryyli tai aralkyyli. Edullisimpia sily-loimisaineita ovat silyylikloridit, erikoisesti trimetyyli-kloorisilaani.
Termi formamidin "N-stannyylijohdannainen" käsittää formami-din aminoryhmän reaktiotuotteen stannyloimisaineen, kuten sellaisen halostannaanin kanssa, jolla on kaava:
L3SnU
jossa kaavassa L ja U on määritelty edellä.
Termillä formamidin "N-fosforyloitu johdannainen" tarkoitetaan yhdisteitä, joissa formamidin aminoryhmä on substituoi-tu sellaisella ryhmällä, jolla on kaava: - P. Ra Rjj jossa kaavassa Ra on alkyyli, haloalkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi, haloalkoksi, aryylioksi, aralkyylioksi tai dialkyyliamino, R^ on sama kuin Ra tai on halogeeni, tai Ra ja Rjj muodostavat yhdessä renkaan.
Muita sopivia formamidin nukleofiilisiä johdannaisia ovat yhdisteet, joilla on kaava: S - R* /
H2N - CH
\ S - R" jossa kaavassa R' ja R" voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin C^g-alkyyliryhmä, tai R' ja R" muodostavat yhdessä C2_4-alkyleenidiradikaalin.
4 81354
Formamidin nukleofiilinen johdannainen on edullisesti Ν,Ν-bis-(tri-alempi alkyylisilyyli)-formamidi, erikoisesti N,N-bis-(trimetyylisilyyli)-formamidi.
Sellaisia sopivia liuottimia, joissa reaktio voidaan toteuttaa, ovat mm. dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliform-amidi ja heksametyylifosforiamidi. Nämä reaktiot toteutetaan yleensä inertissä kaasukehässä ja lämpötilassa, joka on kohtalaisesta alhaiseen lämpötilaan, so. lämpötila-alueella välillä -100°C ja +30°C. Reaktion kulkua voidaan seurata tavanomaisilla menetelmillä, kuten käyttäen ohutkerroskroma-tografiaa, ja päättää reaktio silloin kun reaktioseoksessa on läsnä tuotetta optimimäärä. Reaktion jälkeen voi olla välttämätöntä regeneroida formamidoryhmä mahdollisesta johdannaisesta. Sopivia menetelmiä ovat tällöin alalta aikaisemmin tunnetut, kuten esimerkiksi hydrolyysi hapen tai emäksen avulla tai käsittely metalli-ionilla, kuten elohopealla, hopealla, talliumilla, lyijyllä tai kuparilla.
Edellä esitetyissä kaavoissa Z on sopivasti vety, halogeeni, Ci_4-alkoksi, -CH2Q tai -CH=CH-Q, jossa Q on vety, halogeeni, hydroksi, merkapto, syano, karboksi, karbamoyylioksi, karboksyyliesteri, C^_4-alkyylioksi, asyylioksi, aryyli tai heterosyklyyliryhmä, joka on sitoutunut hiilen välityksellä, heterosyklyylitioryhmä tai typpipitoinen heterosykli-nen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä.
Tässä yhteydessä termi "halogeeni" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti fluoria, klooria, bromia ja jodia, edullisesti klooria ja bromia.
Tässä yhteydessä tarkoittaa termi "karboksyyliesteri", ellei muuta ole mainittu, sopivasti Cj.g-alkyyliestereitä.
Tässä yhteydessä termi "asyylioksi" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti Ci_g-alkyylikarbonyylioksiryhmiä.
li 5 81354 Tässä yhteydessä termi "aryyli" on, ellei muuta ole mainittu, sopivasti fenyyli tai naftyyli, edullisesti fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aina viidellä halogeenillä, Cj.g-alkyylillä, C^_g-alkoksilla, halo-(C^_5)alkyylillä, hydroksilla, aminolla, karboksilla, C^.g-alkoksikarbonyy-lillä tai C^.g-alkoksikarbonyyli-iC^.g)-alkyylillä.
Tässä yhteydessä termi "heterosyklyyli" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti yksinkertaisia tai fuusioituneita renkaita, joissa on aina neljä heteroatomia renkaassa, jotka heteroatomit on valittu ryhmästä happi, typpi ja rikki, ja jotka renkaat ovat mahdollisesti substituoituja aina kolmella halogeeni-, C^.g-alkyyli-, C^.g-alkoksi-, halo-(Ci_5)-alkyyli-, hydroksi-, amino-, karboksi-, C^.g-alkoksikarbonyyli-, Ci_g-alkoksikarbonyyli-(C^_g)-alkyy-li-, aryyli-, okso-, karboksi-(C^.g)-alkyyli-, karbamoyyli-(C^_g)-alkyyli-, amino-(C^_g)-alkyyli-, substituoitu amino-(Ci_6)-alkyyli- tai sulfonyyli-(Ci_g)-alkyyliryhmällä.
Tässä yhteydessä termi "alempi" tarkoittaa, että ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia.
Sopivasti Y on:
S . CHq S v S
/ \ J \ X \ / C , / CHq , ^ CHq
/ \ / I
3 S
jossa Z on määritelty edellä.
Edullisesti Y on kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä -S-C(CH3)2~ tai -S-CH2-C(CH2Q)=, eli kaavan (III) mukainen yhdiste on penisilliini- tai kefalosporiinijohdannainen.
Erittäin edullisesti Y on -S-C(CH3)2_· Vielä edullisemmin Y on -S-CH2"CZ=, jossa Z on määritelty edellä.
6 81 354
Asyyliryhmä R"*" on sopivasti antibakteerisesti aktiivisen penisilliinin tai kefalosporiinin asyyliryhmä. Sopivia ryhmiä 1 3 R ovat sellaiset, joilla on kaava R CO-, kuten jäljempänä määritellään.
Asyyliryhmä R^ on myös sopivasti poistettavissa oleva amino-suojaava asyyliryhmä.
Esimerkkejä poistettavissa olevista amino-suojäävistä asyyliryh-mistä R ovat bentsvylioksikarbonyyli, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilia, jotka on valittu ryhmästä C^^-alkyyli, C^^-alkoksi, trifluori-metyyli, halogeeni ja nitro, ^-alkoksikarbonyyli, esimerkiksi tert.-butoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja trikloori-etoksikarbonyvli.
Sopivia poistettavissa olevia amino-suojaavia asyyliryhiriä Rx ovat sellaiset tältä alalta hyvin tunnetut, jotka voidaan poistaa tavanomaisissa suhteissa vaurioittamatta molekyylin jäljellä olevaa osaa.
Edullisia esimerkkejä poistettavissa olevista amino-suojäävistä asyyliryhmistä R^ ovat sellaiset edellä mainitut, jotka ovat poistettavissa happamissa olosuhteissa mahdollisesti ryhmän Ilb metallin läsnäollessa.
On huomattava, että amino-suojaavan asyyliryhmän R^ poistaminen muodostaa B-laktaamin β-aminojohdannaisen.
2
Sellaiset kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä tai ei-farmaseut-tisesti sopiva suola, ovat pääasiallisesti käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa sellaisia kaavan (III) mukaisia 2 yhdisteitä, joissa R on vapaa karboksyyliryhmä, tai näiden farmaseuttisesti sopivia suoloja valmistettaessa. Edellä mainittu muuttaminen voidaan aikaansaada tältä alalta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Helposti poistettaviin karboksyyli- 2 7 81 354 suojaryhmiin R sisältyvät myös farmaseuttisesti sopivat in vivo hydrolysoituvat esteriryhmät.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut antibakteeri-set yhdisteet muodostetaan farmaseuttisiksi seoksiksi sinänsä tältä alalta tunnettua tekniikkaa käyttäen ja annostellaan tavanomaisina annoksina siten kuin eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 8230382.1 (julkaisunumero 0071395) on esitetty, joihin tässä yhteydessä viitataan.
Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti käyttökelpoisista in vivo hydrolysoituvista esteriryhmistä ovat sellaiset, jotka hajoavat helposti ihmisen kehossa, jolloin muodostuu perushappoa tai sen suolaa. Sopivia tämänkaltaisia esteriryhmiä ovat sellaiset, joilla on osittainen kaava (i), (ii) ja (iii):
Ra I h -CH2CH“0.C0.Rd (i)
Rd c I
-CH„-R -N (ii)
1 G
Re -C02CH2-0Rf (iii) ci Id joissa kaavoissa R on vety, metyyli tai fenyyli, RD on C,
k J- “O
alkyyli, C^_^-alkoksi tai fenyyli, tai Rd ja RD muodostavat yhdessä 1,2-fenyleeniryhmän, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, R on C^_g-alkyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai etyvliryhmällä, d . 0 f R ja R ovat kumpikin C^_g-alkyyli ja R on C^^-alkyyli.
Esimerkkejä sopivista in vivo hydrolysoituvista esteriryhmistä ovat esimerkiksi asyylioksialkyyliryhmät, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, α-asetoksietyyli ja a-pivaloyylioksi-etyyli, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, kuten etoksikarbonyy-lioksimetyyli ja α-etoköikarbonyylioksietyyli, dialkyyliamino-alkyyli-, erikoisesti di-alempi alkyyliamino-alkyyliryhmät, s 81354 kuten dimetyyliaminometyyli, dimetyyliaminoetyyli, dietyyliami-nometyyli tai dietyyliaminoetyyli, laktoniryhmät, kuten ftali-dyyli ja dimetoksiftalidyyli, ja esterit, jotka ovat sitoutuneet toiseen β-laktaami-antibioottiin tai β-laktamaasi-inhibiit-toriin.
Sopivia helposti poistettavissa olevia karboksyylisuojaryhmiä 2 x ryhmässä -CC^R kaavassa (III) ja -CC^R kaavassa (IV) ovat1 karboksyylihapon suolat ja esterijohdannaiset. Tällainen johdannainen on edullisesti sellainen, joka voidaan helposti lohkaista pois.
Sopivia esterin muodostavia karboksyylisuojaryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan poistaa tavanomaisissa olosuhteissa. Täi- 2 x laisia ryhmiä R ja R ovat bentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, p-nitrobentsvyli, 4-pyridyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 2,2,2-tribromietyvli, t-butvyli, t-amyyli, allyyli, difenvylimetyyli, trifenyylimetyyli, adamantvyli, 2-bentsyylioksifenyyli, 4-metyylitiofenyyli, tetrahydrofur-2-yyli, tetrahydropyran-2-yyli, pentakloorifenyyli, asetonyyli, p-tolueenisulfonyylietyyli, metoksimetyyli, silyyli, stannyyli ja fosforipitoinen ryhmä, oksiimiradikaali, jolla on kaava -N-CHR°, jossa R° on aryyli, tai heterosyklinen yhdiste tai in vivo hydrolysoituva esteriradikaali, kuten edellä on esitetty.
Karboksyyliryhmä voidaan regeneroida mistä hyvänsä edellä mainitusta esteristä tavanomaisilla menetelmillä, jotka soveltuvat 2 x erikoisesti käsiteltäessä ryhmää R tai R käyttäen esimerkiksi happo- tai emäskatalysoitua hydrolyysiä tai entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä tai vedyllä hajoittamista.
Sopivia kaavan (III) mukaisen yhdisteen karboksiryhmän farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat metallisuolat, esimerkiksi aluminiumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kalium-suolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesium-suolat, ja ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esimerkiksi sellaiset, jotka on muodostettu alempien alkyyliamiinien,
II
9 81354 kuten trietyyliamiinin, hydroksi-alempien alkyyliamiinien, kuten 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiinin, sykloalkyyliamiinien, kuten disvkloheksyyliamiinin, tai prokaiinin, dibentsyyliamii-nin, Ν,Ν-dibentsyylietyleeni-diamiinin, 1-efenamiinin, N-etyyli-piperidiinin, N-bentsyyli-g-fenetyyliamiinin, dehydroabietyyli-amiinin, N,N'-bisdehydro-abietyyliamiinin, etyleenidiamiinin tai pyridiinityyppisten emästen, kuten pyridiinin, kollidiinin tai kinoliinin, tai muiden amiinien kanssa, joita on käytetty suolojen muodostamiseksi tunnettujen penisilliinien ja kefalo-sporiinien kanssa. Muita sopivia suoloja ovat litium- ja hopea-suola.
Kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä Q voi olla myös asetoksi-tai heterosyklyylitiorvhmä tai typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä.
Vielä sopivammin Q on asetoksi- tai heterosyklyylitiorvhmä.
Heterosyklyylitioryhmää voidaan sopivasti esittää kaavalla: - S - Het jossa kaavassa "Het" on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 1-4 atomia, jotka on valittu ryhmästä N, O ja S, ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_^-alkyyli, C^_g-alkoksi, hvdroksialkyyli, C^_g-alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfonyylialkyyli, karbamoyylialkyyli, trifluorimetvyli, hvdrok-si, halogeeni, okso, mahdollisesti substituoitu aminoalkyyli ja karboksi-alkyyli, tai kaksi substituenttia voidaan yhdistää toisiinsa niin, että muodostuu heterosyklisen tai karboksyyli-sen renkaan muodostama jäännös.
Esimerkkejä ryhmästä "Het" ovat substituoimaton ja substituoitu imidatsolyyli, triatsolvyli, tetratsolyyli, tiatsolyyli, tia-diatsolyyli, tiatriatsolvyli, oksatsolyyli, triatsinyyli ja oksadiatsolyyli.
ίο 81354
Sopivia ryhmiä "Het" ovat substituoimaton ja substituoitu 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli ja 1,2,4-tiadiatsolyyli. Heterosyklyylitioryhmä on edullisesti 1- metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio, 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio, l-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yylitio tai 6-hydroksi- 2- metyyli-5-okso-2H-l,2-4-triatsin-3-yylitio.
Typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä, on sopivasti pyridiniumryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella sellaisella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_g-alkyyli, C^_6~alkoksi, hydrok-sialkyyli, C^^-alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfonyylialkyyli, karbamoyylimetyyli, karbamoyyli, trifluori-metyyli, hydroksi, halogeeni, okso, aminoalkyyli, tai kaksi substituenttia viereisissä hiiliatomeissa voi muodostaa karbo-syklisen renkaan jäännöksen.
Edullisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat sellaiset, joilla on kaava (V), tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:
CHO
NH H
R3- CO NH-- Y (V)
co2H
3
jossa kaavassa Y on määritelty kaavan (III) yhteydessä ja R
3 on sellainen ryhmä, että R -CO-NH- on asyyliaminoryhmä, erikoisesti sellainen, joka esiintyy antibakteerisesti aktiivisissa penisilliineissä ja kefalosporiineissa.
3
Sopivia ryhmiä R CO- kaavan (V) mukaisissa yhdisteissä ovat sellaiset, joilla on alakaavat (a)-(e):
II
11 81354
X
A,-(CH ) -CH-(CH„) -CO- (a) 1 2 n 2 m A2-CO (b) 11" Γ2 CH„— C - CO- , 4 2 (c)
X
A2~X2_(CH2> n_C0_ a3-c=n-°a4 (e) co- joissa kaavoissa n on O, 1 tai 2, m on O, 1 tai 2, A, on Cn ,.- i 1-6 alkyyli, substituoitu C1_6~alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, syklo-heksenyyli, sykloheksadienyyli, aromaattinen ryhmä, kuten fenyyli, substituoitu fenyyli, tienyyli, pyridyyli, mahdollisesti substituoitu tiatsolyyliryhmä, C^_g-alkyylitioryhmä tai C^g-alkyyli-oksiryhmä, X on vety tai halogeeniatomi, karboksyylihappo, karboksyyliesteri, sulfonihappo, atsido, tetratsolyyli, hydroksi, asyylioksi, amino, ureido, asyyliamino, heterosyklyyliamino, guanidino tai asyyliureido, A2 on aromaattinen ryhmä, kuten fenyyli, 2,6-dimetoksifenyyli, 2-alkoksi-l-naftyyli, 3-aryyli-isoksatsolyyli, 3-aryyli-5-metyyli-isoksatsolyyli, substituoitu alkyyliryhmä tai substituoitu ditietaani, X^ on CH2OCH2, CH2SCH2 tai (CH2)^-ryhmä, X2 on happi- tai rikkiatomi, A^ on aryyli tai heteroaryyliryhmä kuten fenyyli, substituoitu fenyyli tai aminotiatsolyyli, ja A4 on vety, C^_6-alkyyli, C3_6~syklo-alkyyli, aryyliaminokarbonyyli, C^_6-alkyyliaminokarbonyyli, C1_g-alkanoyyli, C^_g-alkoksikarbonyyli, C2_g-alkenyyli, karboksi-C^_6-alkyyli, C^_g-alkyylisulfonyyli ja di-C-L_6~alkyy li-fosfatometyyli.
Sopivammin A^ on C^^-alkyyli, C3_6~sykloalkyyli, sykloheksenyy-li, sykloheksadienyyli, fenyyli, hydroksifenyyli, tienyyli tai pyridyyli, ja X on vety tai halogeeniatomi, karboksyylihappo, U 81354 karboksyylihappoesteri, atsido, tetratsolyyli, hydroksi, asyylioksi, amino, ureido, guanidino tai asyyliureido.
Muita sopivampia ryhmiä ovat dihydroksifenyyli, di(C^_g)-alkanoyylioksifenyyli, kuten diasetoksifenyyli, ja di(C^_g)-al-koksikarbonyylioksifenyyli, kuten dietoksikarbonyylioksifenyyli.
3
Edullisia ryhmiä R kaavan (V) mukaisissa yhdisteissä ovat sellaiset, joilla on alakaava (f) ja (g): 4 R -CH- '5 (f) r6-ch- R7 (g) 4 5 joissa kaavoissa R on fenyyli, tienyyli tai fenoksi, R on vety- g atomi tai metyyli, R on fenyyli, substituoitu fenyyli, substi- 7 tuoitu tiatsolyyli, tienyyli tai sykloheksadienyyli, ja R on hydroksyyli, karboksyylihappo tai alempi alkyyli, tai fenyyli, tolyyli tai sen indanyyliesteri, amino tai substituoitu amino.
g
Substituoitu fenyyliryhmä R on sopivasti sellainen fenyyliryh-mä, joka on substituoitu aina kolmella sellaisella ryhmällä, jotka ovat jokin seuraavista: C^^-alkyyli, fenyyli, halogeeni, C^_g-alkoksi, amino, nitro, hydroksi, -alkyyliamido, C^_6~ alkyylikarbonyylioksi, karboksi, C^_6~alkoksikarbonyyli, C^_g-alkoksikarbonyylioksi, halo-(C^_6)-alkyyli, okso- (C1-6) -alkyyli, C^_g-alkyylikarbonyyli, aryylioksi, aralkyylioksi, aryylikarbo-nyyli, Cj^-alkyyliamino tai di(C^_6)-alkyyliamino.
R^ on edullisesti fenyyli, p-hydroksifenyyli, tienyyli tai sykloheksadienyyli.
Muita edullisia ryhmiä R6 ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.
Edullisesti R7 on substituoitu aminoryhmä.
13 81 354
Vielä edullisemmin substituoitu aminoryhmä r' on ureido, asyyli-amino tai asyyliureido.
Eräs sopiva sellaisten yhdisteiden alaryhmä, joita valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat yhdisteet, joilla on kaava (VI), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:
CHO
* NH h
R8-CH-CO-NH«-f-"N
I ^ NH Y (VI) 1 m / CO n
N I
r9/ \rio co2h o jossa kaavassa Y on määritelty kaavan (III) yhteydessä, R on fenyyli, substituoitu fenyyli, sykloheksenyyli, sykloheksadie- nyyli tai 5- tai 6-iäseninen heterosyklinen rengas, jossa on aina kolme heteroatomia, jotka on valittu seuraavista: happi, rikki ja typpi, ja joka on mahdollisesti substituoitu jollain seuraavalla ryhmällä: hydroksi, amino, halogeeni, substituoitu 9 amino tai C. -alkoksi, R on vety, C, -alkyyliryhmä tai 1 “ Ό 1—b substituoitu C1_g-alkyyliryhmä, ja R^-0 on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 tai 9 10 2 typpi-heteroatornia, tai R 3a R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, mahdollisesti substituoidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpi-heteroatornia.
O
Substituoitu fenyyliryhmä R on edullisesti sellainen fenyyli-ryhmä, joka on substituoitu aina kolmella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_g-alkyyli, fenyyli, halogeeni, C^_g- alkoksi, amino, nitro, hydroksi, C^_g-alkyyliamido, C-^g-alkyyli-karbonyylioksi, karboksi, C^_g-alkoksikarbonyyli, halo-(C^_g)-alkyyli, okso(C1-6)-alkyyli, C-^g-alkyylikarbonyyli, aryylioksi, aralkyylioksi, aryylikarbonyyli, C^_g-alkyyliamino ja di(C^_g)-alkyyliamino.
i4 81 354 o
Kaavassa (VI) ryhmä R on edullisesti fenyyli, 4-hydroksifenyy-li, 3,4-di(C^_g—alkyylikarbonyylioksi)-fenyyli, 3,4-dihydroksi-fenyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli tai 2-amino-4-tiatsolyyli.
O
Erittäin edullisia ryhmiä R ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.
9 R on sopivasti vety.
Sopivia substituentteja 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä ryhmässä R^ tai ja R"*"^ yhteensä ovat mahdollisesti substituoi-tu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli tai sykloalkenyy-li, mahdollisesti substituoitu fenyyli, okso, hydroksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylillä, alkenyyli.llä, sykloalkyylillä, fenyylillä, pyridyylillä, pyrimid^ylillä tai bentsyylillä, mahdollisesti substituoitu merkaptoryhmä, alkyyli-sulfonyyliryhmä, substituoitu iminoryhmä tai aminoryhmä,joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, alkenyylillä, syklo-alkyylillä, fenyylillä, substituoidulla fenyylillä tai bentsyylillä. Vaihtoehtoisesti kaksi substituenttia renkaassa voivat muodostaa jonkin toisen karboksyyli- tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.
Kaavan (V) ja (VI) mukaisissa yhdisteissä Y on edullisesti -S-C (CH^)ja -S-Ci^C (C^Q) =, joissa kaavoissa Q on määritelty edellä, so. kun kaavan (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat penisilliinin tai kefalosporiinin johdannaisia.
Se hiiliatomi, jota on merkitty merkillä * edellä olevassa kaavassa, on asymmetrinen niin, että nämä yhdisteet voivat esiintyä kahtena optisesti aktiivisena diastereoisomeerinä. Yleensä se yhdiste, joka on muodostettu D-sivuketjusta, omaa suuremman bakteereja vastustavan aktiivisuuden, ja näin ollen D-yhdiste tai DL-seokset ovat edullisempia, D-vhdisteen ollessa erittäin edullinen.
Edullisia kaavan (V) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset penisilliini johdannaiset , joilla on kaava (VII), tai niiden farma- 11 is 81354 seuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:
CHO
* NH h
n * - - S
R -CH-CO-NH"T-p \ y NH A (VII) ' )>-N >, CO o '
I H CO_H
N z jossa kaavassa R"^ on fenyyli, substituoitu fenyyli, syklohekse-nyyli, sykloheksadienyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on aina kolme heteroatomia, jotka voivat olla happi, rikki tai typpi, ja joka mahdollisesti on substituoitu jollain seuraavista: hydroksi, amino, halogeeni ja C,_,-alkoksi, 12 13 1 b R on vety tai C^_6~alkyyli, ja R on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 tai 12 13 2 typpi-heteroatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, mahdollisesti substituoidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpi-heteroatomia.
Kaavassa (VII) ryhmä on edullisesti fenyyli, 4-hydroksi- fenyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-amino-4-tiatsolyyli, 3,4-dihydroksifenyyli tai 3,4-diasetoksifenyyli.
Erittäin edullisia ryhmiä R^ ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.
Sopivia substituentteja 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä 13 12 13 ryhmässä R , tai R ja R yhdessä, ovat alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli ja sykloalkenyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli, okso, sellainen hydroksiryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, alkenyyIillä, syklo-alkyylillä, fenyylillä, pyridyylillä, pyrimidyylillä tai bentsyy-lillä, mahdollisesti substituoitu merkaptorvhmä, alkyylisulfo-nyyliryhmä, substituoitu iminoryhmä tai aminoryhmä, jossa on 16 81 354 mahdollisesti substituenttina alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli tai bentsyyli. Vaihtoehtoisesti voi kaksi substituenttia renkaassa muodostaa jonkin toisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.
12 R on edullisesti vety.
Eräs erittäin edullinen keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettavien yhdisteiden alaryhmä ovat sellaiset yhdisteet, joilla on kaava (VIII) tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:
CHO
L h R8-CH-CO-NH —'*-^ NH / I J-N \ V (VIII)
f° oX T
r16/N^° C02H
• R j R14 8 14 jossa kaavassa R ja Y on määritelty kaavassa (VI) ja R on vety, C-, ^-alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli tai aralkyyli, R ja R16 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, g- alkyyli, substituoitu alkyyli, halogeeni, amino, hydroksi tai C-^_g-alkoksi, tai R48 ja R16 muodostavat 5- tai 6-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.
Y on sopivasti kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä -S-C(CH3)2~ tai -S-CH2-C(CH2Q)=, jossa kaavoissa Q on määritelty edellä.
Kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä on Y edullisesti -S-C(CH3)2-.
Edullisia yhdisteitä, joilla on kaava (VIII), ovat sellaiset penisilliinijohdannaiset, joilla on kaava (IX), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat tai in vivo hydrolysoituvat esterit: 17 81 354
(JHO
* NH H
R^-CH-CO-NH—f--.
Γ J— n/ (IX)
CO O H C02H
r16'Y n\^°
r15''\N'' xO I
R14 jossa kaavassa R^, R^4, R^ ja R^ on määritelty edellä.
Sopivia C, -alkyyliryhmiä R^4, R^ ja R^ kaavassa (VIII) ja (IX) ovat metyyli, etyyli, n- ja isopropyyli, n-, sek-, iso- ja tert.-butyy li. R^4 on edullisesti etyyli. R^3 ja R^ ovat edul lisesti vety.
Erään toisen edullisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joilla on kaava (X), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:
CHO
NH H γ1 r3-co-nh—ή- (X) 0J—»^Ac„2q* co2h 3 1 2 ]ossa kaavassa R ja Y on määritelty edellä ja Q on asetoksi, 2 ryhmä -SHet, jossa Het on määritelty edellä, tai Q on alaryhmä, jolla on kaava (h) -,Ο + V(J^-RP ,h) is 81354 jossa kaavassa ja RP voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety, C^_g-alkyyli, C^g-alkoksi, hydroksial-kyyli, C^_6~alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfo-nyylialkyyli, karbamoyylialkyyli, karbamoyyli, trifluorimetyyli, hydroksi, halogeeni ja aminoalkyyli, tai R^ ja R^* muodostavat karbosyklisen renkaan jäännöksen.
3 R CO- on kaavassa (X) edullisesti sellainen, jolla on kaava (a)-(g), siten kuin edellä kaavassa (V) on määritelty.
Sopivia ryhmiä "Het" kaavassa (X) ovat substituoitu ja substi-tuoimaton 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,2,4-triatsi-nyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli tai 1,2,4-tiadiatsolyyli. Ryhmä "S Het" on edullisesti l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio, 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio, 1-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yylitio tai 6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-2H-l,2,4-triatsin-3-yylitio.
on edullisesti vety.
on sopivasti vety, sulfonyylialkyyli tai karbamoyyli, ja substituentti R^* on edullisesti 4-asemassa.
Y1 on sopivasti happi tai rikki.
Sopivammin on happi.
Vielä sopivammin Y^ on rikki.
R on edullisesti kaavassa (χ) alaryhmä, jolla on kaava (j) CO-NH-CH- 16 I R8 xr/NV° (j) R14 81354 jossa kaavassa R®, R^, R^ ja R^ on määritelty edellä kaavan (VIII) yhteydessä.
Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan sopivasti valmistaa käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava (XI):
SR17 H
R1-NH—.-^ „J—-/
C02RX
1 x jossa kaavassa R ja R on määritelty edellä ja jossa jokainen 17 reaktiokykyinen ryhmä voi olla suojattu ja R on C^_g-alkyyli, aryyli tai bentsyyli, metalli-ionilla, kuten elohopea-, hopea-, tallium-, lyijy- tai kupari-ionilla.
Sopivia esimerkkejä alkyyliryhmästä R^7 ovat C^_g-alkvyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n- tai isopropyyli ja n-, sek-, iso- tai tert.-butyyli.
17
Eräs edullinen alkyyliryhmä R on metyyli.
17
Sopiva esimerkki aryyliryhmästä R on fenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, halogeeni tai nitro. Edullisia aryyliryhmiä R^7 ovat fenyyli, o-, m- tai p-metyylifenyyli, tai o-, m- tai p-nitrofenyyli, erikoisesti p-metyylifenyyli.
Edullisin metalli-ioni, jota voidaan käyttää edellä olevassa menetelmässä, on elohopeaioni, sopivasti elohopea-asetaatin muodossa.
Tällainen reaktio toteutetaan sopivasti kohtalaisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -10 ja +30°C, ja edullisesti ympäristön lämpötilassa. Reaktio toteutetaan sopivasti aproot-tisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyyli-formamidissa, heksametyylifosforiamidissa tai dioksaanissa.
2o 81354
Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan myös sopivasti valmistaa käsittelemällä emäksellä yhdistettä, jolla on kaava (XII): r1-_ " ?
""N —-X
R18/^ λ Y (XII) co2rx
. 1 X
jossa kaavassa R , R ja Y on määritelty edellä, ja jokainen 18 reaktiokykyinen ryhmä voidaan suojata, ja R on poistuva ryhmä.
18
Sopivia poistuvia ryhmiä R ovat trifluorimetaanisulfonyyli, pentafluorifenyylisulfonyyli, 4-nitrofenyylisulfonyyli, 2,4-di-nitrofenyylisulfonyyli ja nonafluoributaanisulfonyyli.
18 R on sopivammin trifluorimetaanisulfonyyli.
Emäs, jota käytetään kaavan (XII) mukaisen yhdisteen käsittelyssä, on sopivasti ei-nukleofiilinen. Emäs on sopivasti tri-(alempi alkyyli)-amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini.
Sopivia kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on kaava (XIII): 1 H H ___ R j , \ 19^ I v3 RXy 1 * (XIII) -N yy
C02rX
1 V
jossa kaavassa R ja R on määritelty edellä ja jokainen reaktio- 3 kykyinen ryhmä voi olla suojattu; Y on: 2i 81354
^SO .CHo SO .SO
X C , XHo , CHo
/ \ / I
3 S
XS0\
tai CH
^C-Z
ja R1^ on poistuva ryhmä.
Sopivia poistuvia ryhmiä R^ ovat sellaiset, jotka ovat sopivia määriteltäessä ryhmää R1®.
Sopivia poistuvia ryhmiä R^ ovat p-tolueenisulfonyyli ja metaanisulfonyyli.
Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan myös sopivasti valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi niillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 0 071 395.
Kaavan (IV) mukainen imiini on usein pysymätön välituote ja saatetaan sopivasti reagoimaan formamidin nukleofUlisen johdannaisen kanssa in situ erottamatta imiiniä (IV).
Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti valmistaa esimerkiksi sellaisilla menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttihakemuksessa 8 230 382.1 (julkaisunumero 0 071 395).
Kaavan (XII) ja (XIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä tai niihin nähden analogisilla menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 0 043 546, D. Hagiwara ym., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 578, ja P.S.F. Mezes ym., Heterocycles, 1982, 19, 1207.
22 81 354
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Esimerkki 1
Bentsyyli-6a-formamido-6p-(fenoksiasetamldo)penisillanaatti Elohopea-asetaattia (0,160 g; 0,5 mmoolia) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio)-6β-(fenoksiasetamido)penisilla-naattia (0,243 g; 0,5 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyy-li)formamidia (0,520 g; 2,75 mmoolia) argon-kehässä huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ennen kaatamista etyyliasetaattiin (30 ml) ja pestiin vedellä (6x30 ml), 0,1N kloorivetyhapolla (3C ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin raakatuote. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) ja eluoitaessa heksaani/etyyliasetaatilla 1:1, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,160 g; 66 %); vmax (CH2C12) 3395, 3310, 1792, 1748, 1700, 1690 sh, 1495 cm-1; δ (CDC13) 1,36 (6H, s, 2-CH3: ä) 4,51 (3H, s, PhOCH2 ja 3-H), 5,19 (2H, s, esiteri CH2), 5,75 (1H, s, 5-H), 6,70-7,50 (10H, m, aromaattiset), 8,19 (1H, s, CHO), 8,23 (1H, s, 6p-amido-protoni) ja 8,46 (1H, s, -NHCHO).
Esimerkki 2
Bentsyyli-6q-formamido-6p-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Bentsyyli-6a-(metyylitio)-6β-(fenoksiasetamido)penisilla-naattia (0,5 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-form-amidia (1 mmooli)
II
23 81 354 Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (5 ml) käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 nunoolia) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 65 %:n saannolla.
Esimerkki 3
Bentsyyli-6a-formamido-6 S-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Bentsyyli-6a-(metyylitio)-63-(fenoksiasetamido)penisillanaattia (0,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (1 mmooli) tetrahydrofuraanissa (15 ml) käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 mmoolia) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 64 %:n saannolla.
Esimerkki 4
Bentsyyli-6a-formamido-6 3-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Kupriasetaattimonohydraattia (0,100 g; 0,5 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä eränä liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio) -63-(fenoksiasetamido)penisillanaattia (0,243 g; 0,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 ml; 0,443 g; 2,34 mmoolia) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ennen edelleen käsittelyä ja kromatografista käsittelyä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Otsikossa mainittua yhdistettä saatiin 26 %:n saannolla.
Esimerkki 5
Bentsyyli-6 B-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino7-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido7-6a-formamido- penisillanaatti_
Elohopea-asetaattia (0,08 g; 0,25 mmoolia) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli bentsyyli-68-/D-2-/ (4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyvli)asetamido7“6a-(metyylitio)-penisillanaattia (0,192 g; 0,25 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,25 ml; 0,22 g; 1,17 mmoolia) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (5 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 24 81 354 huoneen lämpätilassa argon-kehässä 1 h ennen kaatamista etyyliasetaattiin (30 ml), ja pestiin vedellä (6 x 30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin orgaaninen liuos, jolloin saatiin raakatuote, jota käsiteltiin kromatografisesti piidioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) ja elutoitiin 5 S:sella etanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,075 g; 39 %); ^ „ (KBr) 1770, 1740, 1710, 1680 ja 1500 cm-1; 5(CDC1,) luaX j 0,85 ja 1,18 (6H, 2s, 2-CH3:ä), 1,23 (3H, t, J 7Hz, CH CH^) , 2,22 ja 2,24 (6H, 2s, 2 CH3C0), 3,40-3,60 (4H, m, 2CH2N), 3,75-3,95 (2H, m, CH2N), 4,36 (1H, s, 3-H), 5,12 (2H, s,
PhCH20), 5,52 (1H, s, 5-H), 5,64 (1H, d, J 7Hz, NCHC01, 7,12 (1H, d, J 7Hz, aryvli-H), 7,33 (6H, s, fenvyli ja ytei aryvli-H), 7,45 (1H, d, J 7Hz, aryyli-H), 8,00-8,1 (2H, br s ja terävä s, 1H, D20 vaihto, NHCHO), 8,79 (lH,br s, D20 vaihto, 6-NH) ja 10,11 (1H, br d, J 7Hz, NHCH).
Esimerkki 6 (a) Bentsyyli-6 3-/D-2-/*(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yv!i)-karbonyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyvli)asetamido/-5 a~ . formamidopenisillanaatti______
Bent syy li-6 3-/0-2-/^ (4 - e tyyli , 2,3-dioksopiperatsin-l-yy li) -karbonyyliamino/-2- (3,4-diasetoksifenvyli) asetamido/'-6a~ (metyyli-tio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,5 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) käsiteltiin merkuriasetaatilla (0,25 mmoolia) esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste 43 %:n saannolla kromatografisen käsittelyn jälkeen.
(b) 63-£D-2-/j4-etyvli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyli- amino/-2- (3,4-diasetoksifenyy 1 i]_/asetamido-6ci-formamico-penisillaanihappo, natriumsuola__
Bentsyy 1 i-6 3-/D-2- j_ (4-e tyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyliTkarbonyyIiamino-2-(3,4-diasetoksifenyy li]_/asetamido-6a-formamidopenisillanaattia (0,100 g; 0,131 mmoolia) liuotettiin tetrahydrofuraani:veteen (4:1; 10 ml), lisättiin 10 %:sta hiilellä olevaa palladiumia (0,050 g) ja seosta hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja i.lma-
II
25 81354 kehän paineessa 1 h. Tämän jälkeen ei voitu todeta tlc-analyy-sin avulla lähtöainetta. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä ja tetrahydrofuraanilla. Suodokseen lisättiin 2M natrium-2-etyyliheksanoaattia metyyli-isobutvyli-ketonissa (0,065 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Hangattaessa jäännöstä eetterin kanssa saatiin vaaleata kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin asetonilla ja eetterillä, kuivattiin sitten, jolloin saatiin otsikossa mainittu penisilliinin natriumsuola (0,060 g; 70 %), 0,20 n- butanoliietikkahappo:vedessä 4:1:1; v (nujoli) 1775, 1710 sh,
i fflclX
1680, 1610, 1500 cm" ; <5 (D20) 0,91 ja 1,27 (6H, 2s, (CH^), 1,16 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2N), 2,30 (6H, s, 2 CH3C0), 3,30-3,80 (4H, m, 2 CH2N) , 3,80-4,05 (2H, m, CH2N) , 4,15 (1H, s, 3-H) , 5,46 (1H, s, 5-H), 5,56 (1H, s, NCHCO), 7,15-7,55 (3H, m, aryylit), 8,07 (1H, s, NHCHO).
MIC-arvo (^ug/ml) P.mirabilis 889 käytettäessä on 0,5.
Esimerkki 7
Bentsyyli-6 3-/D-2-/J4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yvli)karbo-nyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido/-6a-formamido- penisillanaatti_
Bentsyyli-6 3-/p-2~7(4-etyyli--2,3-dioksopiperatsin-l-yy li) karbonyy-liamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido7-6a-(metyylitio)-penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,5 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lämpötilassa -20°c käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 mmoolia) .ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -20°C argon-kehässä 1 h. Suoritettaessa edelleenkäsittely ja kromatografinen käsittely esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 13 %:n saannolla.
. Esimerkki 8
Bentsyyli-6 8-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyy liamino/-2- (3,4-diasetoksifenyyli) asetamido7~6cx-formamido-penisi Hanaa tti_ 7: Elohopea-asetaattia (0,25 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä annoksena liuokseen, jossa oli bentsyyli-60-£D-2-/(4-etyyli-2,3- 26 81 354 dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-{3, 4-diasetoksife-nyyli)asetamido7-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin argon-kehässä huoneen lämpötilassa 2 h ennen edel-leenkäsittelyä ja kromatografista käsittelyä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin otsikossa mainittua yhdistettä saatiin 30 %:n saannolla.
Esimerkki 9
Bentsyyli-6 6-/0-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido/-6a-formamido-penisillanaatti__
Elohopea-asetaattia (0,25 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä annoksena liuokseen, jossa oli bentsyyli-66V(4-etyyli-2,3-öiokso-piperatsin-l-yyli)karbonyyliamino7-2-(3,4-diasetoksifenyyli)-asetamido/-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lämpötilassa 0-5°C. Reaktioseosca sekoitettiin lämpötilassa 0-5°C 2 h ennen edelleenkäsittelya ja kromatografista käsittelyä esimerkin 5 mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste 38 %:n saannolla.
Esimerkki 10
Bentsyyli-6a-formamido-6 6-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-penisillanaatti_ · · _
Elohopea-asetaattia (0,296 g; 0,93 mmoolia) kuivassa N,N-dimetyyli-formamidissa (3 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio)-66-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)penisillanaattia (0,497 g; 0,93 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli ) formamidia (0,4 ml; 1,9 mmoolia) N,N-dimetvyli-formamidissa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-kehässä 2 h. Se kaadettiin sitten etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin vedellä (5 x 30 ml), 1 %:sella natriumsulfidin vesiliuoksella (3 x 30 ml), vedellä (3 x 30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaninen
II
27 81 354 kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oleellisesti puhdasta tuotetta {0,438 g; 88 %); v (KBr) 3340, 3160, 1790, 1745 ja 1670 cm"1; max 6(CDC13) 1,37 ja 1,53 (6H, 2s, 2-CHy.ä), 4,52 (1H, s, 3-H) , 4,72 (2H, s, C13CH2), 5,17 (2H, s, PhCH20), 5,66 (1H, s, 5-H), 6,75 (1H, br s, D20 vaihto, NH) 7,34 (5H, s, fenyyli), 7,70 (1H, brs, D20 vaihto NHCHO) ja 8,19, 1H, s, NHCHO).
Esimerkki 11 t-butyyli-7a-formamido-7 3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)- kefalosporanaatti_ t-butyyli-7a-(metyylitio)-73-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)kefalosporanaattia (0,275 g; 0,5 mmoolia) dimetyyliform-amidissa (8 ml), joka sisälsi Ν,Ν-bis(trimetyvlisilyyli)-formamidia (0,190 g; 1 mmoolia), käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,174 g; 0,55 mmoolia) dimetyyliformamidissa (2 ml). Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kun oli suoritettu kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,251 g). 6(CDC13) 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,07 (3K, s, 0C0CH3), 3,28 ja 3,46 (2H, ABq, J17Hz, 2-H2>, 4,7-5,3 (5H, m, 6-H), CH2OAc, CH2CC13), 6,66 (1H, s, NH), 7,63 (1H, br s, NH), 8,22 (1H, s, CHO); v v (CH0C10), 3380, 1790, 1735, 1700cm"1.
Esimerkki 12 (a) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)penisillanaatti_
Bentsyyli-6 β-(trifluorimetaanisulfonyyli)amino-penisillanaattia (2,58 g) /D.Hagiwara ym. J.C.S. Chem.Comm. 1982, 578, P.S.F.
Mezes ym. Heterocycles _19, 1982, 120^7/ liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (80 ml) lämpötilassa 0°C, ja siihen lisättiin 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia (2,5 g) ja trietyyliamiinia (893 mg) ja tämän jälkeen 4-dimetyyliaminopyridiiniä (72 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. 2 tunnin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin. Liuos pestiin peräkkäin laimealla kloori-vetyhapolla, vedellä laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 28 81 354 suolaliuoksella ja kuivattiin ja haihdutettiin. Piidioksidi- geelin avulla suoritetun kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu yhdiste (3,27 g). v CHCl ) 1795, 1 max .3 1785, 1745, 1420, 1130 cm" ; δ(CDCl3) 1,42 ja 1,67 (6H, 2s (CH3)2C), 4,54 (1H, s, 3-H), 4,86 ja 4,95 (2H, ABq, J 12Hz), 5,20 (2H, AA'), 5,5 (1H, d, J4Hz), 5,55 (1H, d, J 4Hz), 7,38 (5H, s, aromaattiset).
(b) Bentsyyli-6P-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti__
Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaattia (613 mg) dikloorimetaanissa (20 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -5°C ja lisättiin trietyyli-amiinia (150 mg) ja bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (378 mg; juuri tislattua). Jäähdytyskylpy poistettiin. 1 h 45 minuutin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (441 mg).
Esimerkki 13 (a) t-butyyli-78-(N-trifluorimetaanisulfonyyliamino)kefalo- sporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (3,28 g) dikloorimetaanissa (100 ml) lämpötilassa -65°C käsiteltiin peräkkäin triet.yyli-amiinilla (1,1 g) ja trifluorimetaanisulfonihappoanhydridillä (3,1 g). 30 minuutin pituisen seisottamisen jälkeen lämpötilas sa -65°C pestiin reaktioseos laimealla kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja liuotin tislattiin pois tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (4,5 g) v (nujoli) 1820, 1735, 1690, 1640 cm 6(CDC13), 1,52 (9H, s, C(CH3)3), 2,07 (3H, s, -OCOMe), 3,45 (2H, AA', S-CH2), 4,87 ja 5,05 (2H, ABq, J.13Hz), 4,87 (1H, d, J5Hz), 5,08 (1H, d, J5Hz), 6,5-8,5 (1H, erittäin leveä s, vaihto d2o, -NH).
29 81 354 (b) t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaatti_ t-butyyli-78-(N-trifluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaat-tia (920 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) käsiteltiin trietyyliamiinilla (222 mg) ja 2,2,2-trikloorietyyliklorofor-maatilla (848 mg) 48 h huoneen lämpötilassa. Liuos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapol-la, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin ja sitä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,05 g). v (CHC1,) 1 mdx j 1795, 1780 sh, 1735 sh, 1720, 1420, 1150 cm" ; δ (CDCl3), 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,08 (3H, s, 0C0CH3), 3,45 (2H, s, CH20C0-) , 4,82 ja 5,13 (2H, ABq, J13Hz), 4,99 (2H, AA' järjest.), 5,08 (1H, d, J5Hz), ja 5,62 (1H, d, J5Hz).
(c) t-butyyli-78-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a- formamidokefalosporanaatti_
Menetelmä 1 t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksyylikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorimetaanissa (2 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -40°C ja siihen lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (72 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (15 mg). Liuos lämmitettiin lämpötilaan -10°C 30 minuutin kuluessa. 30 minuuttia tämän jälkeen lisättiin lämpötilassa välillä O ja -5°C liuos etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä (30 mg), joka sisälsi noin 5 % delta-2-isomeeriä.
Menetelmä 2 t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorimetaanissa (2 ml) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (76 mg) ja trietyyliamiinilla (11 mg). 16 h pituisen seisotta- misen jälkeen huoneen lämpötilassa käsiteltiin liuosta edelleen 3o 81354 siten kuin menetelmässä 1 on esitetty. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin tuotetta (48 mg), jonka muodosti otsikossa mainittu yhdiste (20 %) ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β- (2,2, 2-trikloorietoksiLkarbo-nyyliamino)-7 a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaatti (80 %) . Viimemainitulla oli mm. 6(CDCl^) 1,45 (9H, s, C(CU^)^), 2,08 (3H, s, -OCOCH^) , 4,92 (1H, hieman leventynyt s, 4-H) , .5 — 42 (1H, s, 6-H), 6,3 (1H, hieman leventynyt s, 2-H).
Seos, jossa oli Δ-2 ja Δ-3 isomeerejä (48 mg), liuotettiin etyyliasetaattiin (2 ml) lämpötilassa -lO°C ja lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (16 mg). 15 minuutin kuluttua pestiin liuos laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin. 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös kuivattiin tyhjössä. Tuote liuotettiin dikloorimetaaniin (2 ml) lämpötilassa 0°C ja lisättiin fosforitrikloridia (36 mg). 45 minuutin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin t-butyyli-7β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino) -7a-formamidokefalosporanaattia (25 mg).
Menetelmä 3 t-butyyli-76-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorime-taanissa (2 ml) lämpötilassa -60°C käsiteltiin bis-(trimetyyli-silyyli)formamidilla (76 mg) ja 1,8-diatsabisyklo/5,4,O/undek-7-eenillä (DBU) (20 mg). Lämpötilan annettiin saavuttaa arvo -5°C. 30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa käsiteltiin reak- tioseosta samalla tavoin kuin menetelmässä 1. Kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla aikaansai tuotteen, joka sisälsi jonkin verran otsikossa mainittua yhdistettä, mutta oli pääasiallisesti t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7β-(2,2,2-;. trikloorietoksikarbonyyliamino)-7 α-formamido-kef-2-em-4-karbok- sylaattia. Viimemainittu muutettiin otsikossa mainituksi 3i 81354 yhdisteeksi hapetus/pelkistyskäsittelyn avulla siten kuin tämän esimerkin menetelmässä 2 on kuvattu.
Esimerkki 14 (a) t-butyyli-7 fB- (N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaatti-lg-oksidi t-butyyli-7 3-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaanisulfonyyliamino) kefalosporanaattia (648 vmg) liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (193 mg; puhtaus 90 %). Liuos pestiin laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (466 mg), v (CHC1.J 1810, 1750, 1730, 1425, 1150, 1035 cm"1; max j 6(CDC13) 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,08 (3H, s, -OCOCH3), 3,48 ja 3,99 (2H, ABq, J 16 Hz, SCH2), 4,6 (1H, d, J5Hz), 4,84 ja 5,19 (2H, ABq, J 14Hz), 4,91 (2H, AA'), 5,87 (1H, d, J 5Hz).
(b) t-butyyli-7 8-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino) -7ct-formamidokefalosporanaatti-la-oksidi t-butyyli-7 8-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaanisulfonyyliamino) kefalosporanaatti-la-oksidia (64 mg) dikloori-metaanissa (2 ml) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidil-la (72 mg) ja trietyyliamiinilla (10 mg). 10 minuutin kuluttua laimennettiin liuos etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidi-geelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (15 mg).
VTnav (CHC1,) 3480, 3200 br, 1805, 1730, 1700 sh, 1040 cm"1; 6(CDC13) 1,6 (9H, s, C(CH3)3), 2,13 (3H, s, 0C0CH3>, 3,47 ja 4,0 (2H, ABq, J 16Hz, S0CH2), 4,67 (2H, AA'), 4,5-5,1 (3H, m), 7,4 (1H, bs, vaihto D20) 8/07 (2H, s, 1H vaihto D20).
Pelkistettäessä tätä tuotetta siten kuin esimerkissä 13(c) (menetelmä 2) on kuvattu, saatiin t-butyyli-78-(2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)-7a-formamidokefalosporanaattia.
32 81 354
Esimerkki 15 t-butyyli-7 g- (t-butoksikarbonyyliamino)-7 crformamidokefalospora- naatti__ t-butoksikarbonyyliatsidia (312 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja tähän lisättiin varovaisesti trifenyylifosfi.inia (573 mg) dikloorimetaanissa (10 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin t-butyyli-7-oksokefalosporanaattia (715 mg) (D. Hagiwara ym. J.C.S. Chem.Comm. 1982, 578) ja tämän jälkeen vielä t-butyy-li-7-oksokefalosporanaattia (82 mg) 2 h kuluttua. Kun oli kulunut vielä 2 tuntia, lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (826 mg). 1 tunti tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyy liasetaatilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä (650 mg). v (CHC1.J 3420, 1790, 1720 br cm-1; 6(CDC1.) ΓΠ9.Χ o j 1,47 (9H, s, C(CH3)3), 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,05 (2H, s, 0C0CH3), 3,22 ja 3,5 (2H, ABq, J 17Hz, SCH2), 4,72 ja 5,06 (2H, ABq, J 14Hz, -CH20C0-), 5,15 (1H, s, 6-H), 5,91 (1H, hieman leventynyt s, vaihto D20,NH), 7,42 (bs, 1H, vaihto D20), : 8,21 (s, 1H, CHO).
Esimerkki 16 (a) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri-fluorimetaanisulfonyyliamino)penisiHanaatti-lg-oksidi Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonvyli-N-trifluorimetaanisulfonyy liamino)penisillanaattia (613 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (10 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin peretikkahappoa (1,5 ml 5,24 %:sta liuosta etikka-hapossa). 16 tunnin kuluttua lämpötilassa 0°C haihdutettiin liuotin tyhjössä. Tolueenin lisäämisen ja haihduttamisen toistamisen jälkeen (kolmasti) käsiteltiin jäännöstä kromatogra-fisesti piidioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (516 mg), v (CHCl,) 1810, 1755, 1425, _ ITlclX 0 1130 cm ; 6(CDCl3) 1,18 ja 1,68 (6H, 2s, (CH^C), 4,45 (1H, s, 3-H), 4,73 (1H, d, J 4,5Hz), 4,81 ja 4,97 (2H, ABq, J 12Hz), 5,21 (2H, AA'), 5,7 (1H, d, J 4,5Hz), 7,35 (5H, s, aromaattiset).
33 81 354 (b) Bentsyyli-6 6-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti-la-oksidi_
Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaatti-la-oksidia (63 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (2 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (40 mg) ja tämän jälkeen välittömästi trietyyliamiinia (10 mg). Lämpötilan annettiin nousta arvoon -5°C ja 40 minuutin kuluttua liuos kaadettiin etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografinen käsittely piidioksidin avulla aikaansai otsikossa mainitun yhdisteen (41 mg); (CHCl,) 3200 (leveä),
η m 3.X J
1800, 1740, 1700 cm ; 6(CDC13) 1,25 ja 1,48 (6H, 2s, (CH^C), 4,56 (1H, s, 3-H), 4,68 ja 4,89 (2H, ABq, Jl3Hz), 5,16 (1H, s), 5,2 (2H, AA') 7,2b (1H, s, vaihto D20) 7,33 (5H, s, aromaattiset), 8,03b (1H, s, vaihto D20), 8,17 (1H, s, CHO) .
Esimerkki 17 (a) Bentsyyli-6 3~(trif luorimetaanisulfonyyli) aminopenisillanaatti- lg-oksidi_
Bentsyyli-6 g-(trifluorimetaanisulfonyyli)aminopenisillanaattia (3,12 g) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (50 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin peretikkahappoa (1 ml 52,4 %:sta liuosta etikkahapossa). Liuotin haihdutettiin 15 minuutin kuluttua. Tolueenin lisäämisen jälkeen ja kun haihduttaminen oli toistettu (kolmasti) käsiteltiin jäännöstä kromatografises-ti piioksidigeelillä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,6 g); (CHCl,,) 3250, 1810, 1750, 1440, 1140 cm”1; 6(CDC13) 1,05 ja 1,64 (6H, 2s, (CH3)2C), 4,69 (1H, s, 3H), 4,98 (1H, d, J 4,5Hz) , 5,1 ja 5,28 (2H, ABq, Jl2Hz), 5,31 (1H, d, J 4,5Hz), 7,34 (5H, s, aromaattiset). Samea NH liian leveä todettavaksi.
(b) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri-fluorimetaanisulfonyyliamino)penisillanaatti-16~oksidi Bentsyyli-6 B-(trifluorimetaanisulfonyyli)aminopenisillanaatti-Ιβ-oksidia (988 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin 34 81 354 (30 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin trikloorietyylikloro-formaattia (844 mg) ja tämän jälkeen pyridiiniä (240 mg]. Lämpötila nostettiin arvoon 0°C ja 1 1/2 tunnin kuluttua reak-tioseos kaadettiin etyyliasetaatti/laimeaan kloorivetyhappoon. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,14 g); v__(CHCl.,) 1750, 1420, 1125, 1045 cm"1; 6(CDC1,)
HlclX J j 1,05 ja 1,6 (6H, 2s, (CH^C), 4,7 (1H, s, 3-H) , 4,88 (2H, AA'), 5,01 (1H, d, J5Hz) 5,13 ja 5,3 (2H, ABq, J12Hz), 5,52 (1H, s, J5Hz), 7,34 (5H, s, aromaattiset).
(c) Bentsyyli-6 £3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6ot- formamidopenisillanaatti-lB-oksidi__
Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaatti-18-oksidia (126 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (3 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyvlisilyyli)formamidia (80 mg) ja välittömästi tämän jälkeen trietyvliamiinia (20 mg). 20 min kuluttua lämpötilassa välillä -10°C/-5°C kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (81 mg); v (CHC1.,) 3400, 1 IHclX j 3250, 1795, 1735 (leveä), 1700, 1050 cm ; 6(CDC13) 1,06 ja 1,6 (6H, 2s, (CH3)2C) 4,68 (1H, s, 3-H), 4,72 (2H, AA'), 5,2 (1H, s), 5,13 ja 5,32 (2H, ABq, J12Hz), 7,35 (5H, s, aromaattiset), 7,45b (1H, s, vaihto D20), 8,22 (1H, s, CHO). Yksi NH peittyi muiden huippujen johdosta.
Esimerkki 18 (a) t-butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyliamino)- kefalosporanaatti_ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (371 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (4 ml) lämpötilassa -20°C ja sitten lisättiin pentafluorifenyylisulfonyylikloridia (305 mg) ja tämän jälkeen pyridiiniä (86 mg). 30 minuuttia tämän jälkeen jäähdytyskvlpy 35 81 354 poistettiin ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 21 h. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla ja elutoitaessa etyyliasetaatti-dikloorimetaaniseoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (332 mg), sp. 204-205°C (etyy-liasetaatti-heksaani); y (nujoli) 3100, 1810, 1730, 1700,
- ITlclX
1640, 1460, 1160, 980 cm"; 6(CDCl3) 1,48 (9H, s, C(Me)3) 2,03 (3H, s, 0C0CH3), 3,3 ja 3,57 (2H, ABq, J18Hz, S-CH2), 4,75 ja 5,09 (2H, ABq, J14Hz, CH20C0), 4,93 (1H, d, J5Hz), 5,4 (1H, hieman leventynyt, d, J5Hz, 7-H), 6,4b (1H, s, vaihto D20). Todettu: C 43,1; H 3,7; N 4,7; S 11,3 C2C)H19N207S2F5 Vastaa C 43,0; H 3,4; N 5,0; S 11,5 %.
(b) Butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyli-N-2,2,2-tri- kloorietoksikarbonyyliamino)kefalosporanaatti_ t-butyyli-73-(N-pentafluorifenyylisulfonyyliamino)kefalospora-naattia (246 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) lämpötilassa -20°C ja tähän lisättiin trikloorietyylikloroformaattia (186 mg) ja sitten pyridiiniä (52 mg). Liuos laimennettiin di-kloorimetaanilla, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, sitten suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (320 mg) valkoisena kiinteänä aineena hankaa-misen jälkeen eetteriheksaanin kanssa; y (CHCl,) 1790, 1730
η ITlclX O
(leveä), 1735, 1500, 1160, 990 cm ; 6(CDC13) 1,53 (9H, s, (CH3)3), 2,04 (2H, s, 0C0CH3), 3,42 (2H, AA')/ 4,77 (2H, AA') 4,77 ja 5,05 (2H, ABq, Jl3Hz), 5,08 (1H, d, J5Hz), 5,96 (1H, d, J5Hz).
(c) t-butyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a~ formamidokefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyli-N-2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (37 mg) ja tämän jälkeen välittömästi trietyyliamiinia (15 mg). Jäähdytyskylpy poistet- 36 81 354 tiin ja liuoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 2 h.
Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatogra-fisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin seos (12 mg), jossa oli otsikossa mainittua yhdistettä 15 % ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaattia (85 %).
Esimerkki 19 (a) t-butyyli-7β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli)aminokefalo- sporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (742 mg) liuotettuna kuivaan dikloorimetaaniin (15 ml) käsiteltiin lämpötilassa -10°C pyridiinillä (173 mg) ja 2,4-dinitrofenyylisulfonyylikloridilla (588 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h, se kaadettiin sitten etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, suolaliuoksella, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, suolaliuoksella (kahdesti), kuivattiin ja haihdutettiin. Käsiteltäessä jäännöstä kromatografisesti piioksidigeelin avulla ja elutoitaessa etyyliasetaattidikloorimetaaniseoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (588 mg); v (nujoli) 3225, 3090, ITlclX i 1795, 1730, 1710, 1738, 1535, 1450, 1365, 1170 cm ; 5 (CDC13 + /CD3_72SO) 1,49 (9H, s, (CH^C), 2,02 (3H, s, 0C0CH3) , 3,12 ja 3,48 (2H, ABq, J 18 Hz), 4,72 ja 5,03 (2H, ABc;, J 13 Hz), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz) 5,38 (1H, d, J 4,5 Hz), 8,4-8,65 (3H, m, aromaattiset). SO2NH erittäin leveä eikä selvästi näkyvissä.
(b) t-butyyli-7 3-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli-N-2,2,2- trikloorietoksikarbonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyliamino)kefalospora-naattia (279 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) lämpötilassa -5°C käsiteltiin trikloorietyylikloroformaatilla (211 mg) ja pyridiinillä (44 mg). Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
Il 37 81 354 (CHCl,) 1790, 1738, 1730, 1545, 1345, 1170, 1150 cm"1; 6(CDC13) 1,55 (9H, s, (CH^C), 2,09 (3H, s, 0C0CH3), 3,40 ja 3,57 (2H, ABq, J 17,9 Hz), 4,72 ja 4,81 (2H, ABq, J 11,8 Hz), 4,80 ja 4,99 (2H, ABq, J 13Hz), 5,2 (1H, d, J 5,1 Hz), 5,99 (1H, d, J 5,1 Hz) 8,59-8,76 (3H, m, aromaattiset).
(c) t-butyyli-7 3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7 :x- formamidokefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli-N-2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)kefalosporanaattia (122 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (3 ml) lämpötilassa -10°C käsiteltiin bis-trimetyylisilyyliformamidilla (96 mg) ja trietyyliamiinilla (25 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 i h, Sitten lisättiin etyyliasetaattia ja liuos pestiin laimealla kloorivetyhapolla, tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin seos (37 mg), jossa oli otsikossa mainittua yhdistettä (40 %) ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaattia (60 %).
Esimerkki 20
Bentsyyli-6a-formamido-6 β-(fenyyliasetamido)penisillanaatti (a) Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6β-(fenyyliasetamido) -penisillanaattia (52 mg; 0,107 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml), ja bis-(trimetyylisilyyli)-formamidia (40,4 mg; 0,214 mmoolia), käsiteltiin trietyyliamiinilla (11,9 mg; 0,118 mmoolia; 16,4 ^ul) 19 h huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (15 ml) ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (24 mg; 48 %) (katso UK-patenttihakemusta GB2107307A).
(b) Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6β-(fenyyliasetamido) penisillanaattia (70 mg; 0,144 mmoolia) kuivassa 38 81 354 tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja bis-(trimetyylisilyyliI -formamidia (54,4 mg; 0,288 mmoolia) kuumennettiin palau~us-jäähdyttäen 3,5 h ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 18 h. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml). Liuos pestiin peräkkäin 2N-kloorivetyhapolla (15 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Täten saatua keltaista, kumimaista ainetta käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (61 mg; 91 %).
Esimerkki 21
Bentsyyli-6a-formamido-6 g-(fenyyliasetamido)penisillanaatti- lg-oksidi__
Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6p-(fenyyli-asetamido)penisillanaatti-1β-oksidia (80 mg; 0,159 mmoclia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), ja bis-(trimetyylisilyyli)-formamidia (120 mg; 0,635 mmoolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 18 h. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (15 ml). Liuos pestiin peräkkäin 2N-kloorivetyhapolla (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (30 mg; 39 %), v (CHC10) 3250, ^ IUclX o 2930, 1795, 1745 ja 1680 cm ; 6(CDC13) 1,01 ja 1,56 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,72 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,24 (2H, ABq, J 12 Hz), 7,26 (5H, s), 7,37 (5H, s), 7,78 (1H, brs), 7,90 br (1H, s) ja 7,99 ja 8,33 (yhdessä 1H kukin s), (Ö20:n lisäys aiheutti arvoissa 7,78 ja 7,90 olevien signaalien häviämisen).
Esimerkki 22
Bentsyyli-6a-formamido-6 g-/D-2-fenyyli-2-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliamino)asetamido/penisillanaatti
Bentsyyli-6a-metyylitio-6 6-/D-2-fenyyli-2-(2,2,2-trikloorietok-sikarbonyyliamino)asetamido/penisillanaattia (3,30 g; 5 mmoolia) 39 81 354 ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (2,2 ml; 10 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml) käsiteltiin hopea-asetaatilla (0,840 g; 5 mmoolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa ^ h. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja suodatettiin sitten "celiten" lävitse. Suodoksen molemmat faasit erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka-tuote valkoisena vaahtona (3,23 g). Tätä käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) (120 g) ja elutoitiin 2:1 heksaani/etyyliasetaatilla aina 1:1 heksaani/ etyyliasetaattiin saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena vaahtona (1,70 g; 2,6 mmoolia; saanto 52 %); (CH-Cl-) 3500 sh, 3410, 3300, 1790, 1745, 1695, 1495, 1205 cm-1; δ (CDC13) 0,98 ja 1,28 (6H, 2s, CfCH^), 4,38 (1H, s, 3-H), 4,57, 4,73 (2H, ABq, Jl3Hz, CH2CCl3), 5,13 (2H, s, CH2Ph, 5,45-5,72 (2H, m, NHCHCO, 5-H), 6,82 (1H, d, J 7Hz, NHCH), 7,10-7,62 (10H, m, aromaattiset), 7,88 (1H, s, NH), 8,09 (1H, s, NHCHO), ja 8,55 (1H, s, NH). (Todettu: MH+, 657. C27H27CI3N4O7S, vastaa M, 656).
Esimerkki 23
Bentsyyli-6 8-/D-2-/4-n-butyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli) -karbonyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6ct-formamidopenisillanaatti Bentsyyli-6 8-_/D-2-/_ (4-n-butyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli) -karbonyyli-amino7-2-fenyyliasetamido7-6a-(metyylitio)penisilla-naattia (400 mg; 0,59 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) käsiteltiin huoneen lämpötilassa elohopea-asetaatilla (187 mg; 0,59 mmoolia) ja sitten Ν,Ν-bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (218 mg; 1,2 mmoolia). Sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa i h, laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja suodatettiin "Dicaliten” lävitse. Suodos pestiin vedellä (25 ml) kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin 60 (<230 mesh ASTM) avulla ja elutoitaessa 50 %:sella etyyliasetaatilla sykloheksaanissa saatiin otsikossa 4o 81354 mainittu yhdiste (76 mg; saanto 19 %) valkoisena vaahtona,, vmax <tetrahydrofuraani> 1785, 1740 ja 1693 cm ^; >/CD3)2C0/ 0,92 ja 1,16 (6H, 2s, 2-C(CH3)2), 0,93 (3H, t, J8Hz, (CH^CH^, l, 24-1,45 ja 1,52-1,69 (4H, 2m, NCH2(CH2)2CH3), 3,40-3,53, 3,62-3,74 ja 3,95-4,08 (6H, 3m, N(CH2)2NCH2), 4,39 (1H, s, 3-H), 5,12-5,28 (2H, m, CH2Ph), 5,58 (1H, s, 5-H), 5,62-5,73 (1H, m, CHCO), 7,25-7,63 (10H, 2m, aromaattiset), 8,18 (1H, d, J2Hz, CHO), 8,23 (1H, brs, NHCHO), 8,77 (1H, brs, CONH), 10,04 (1H, d, J7HZ, NHCHCO).
Esimerkki 24 (a) Bent syy li-6 8-/D-2-/J4-etyyli-2 , 3-dioksopiperatsin-l-yy li) - karbonvyliamino/-2-_/4’- (bentsyylioksikarbonvylioksi) fenvvliJ-asetamido/-6a-formamidopenisillanaatti
Liuosta, jossa oli bentsyy li-6 β-/ρ-2-_/(4-etyy li-2,3-dioksopiperat-sin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-/4-bentsyylioksikarbonvylioksi)-fenyyli/asetamido/-6a-(metyylitio)penisillanaattia (2,01 g; 2,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyvli)formamidia (0,95 g; 5 mmoolia) N,N-iimetyyliformamidissa (30 ml) argon-kehäss.i, käsiteltiin elohopea-asetaatin (0,80 g; 2,5 mmoolia) liuoksella N,N-dimetyyliformamidissa 10 minuuttia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h ennen sen kaatamista etyyliasetaattiin (150 ml), ja se pestiin vedellä (5 x 100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista lasimaista massaa. Tämä puhdistettiin kromatografi-sesti piidioksidigeelin 60 avulla ja elutoitiin etyyliasetaatilla aina 5 %:een etanoli/etyyliasetaattiin saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,17 g; 59 %). v (CH_C1_) 3275, 1790, 1770, 1750, 1725, 1715, 1695, 1682 sh, 1500, 1210 cm-1; 5 /7cD3)2CO/ 0,97 ja 1,18 (6H, 2s, gem-dimetyylit), 1,17 (3H, t, J7Hz, CH2CH3), 3,48 (2H, q, J7Hz, CH2CH3), 3,65 (2H, m, piperatsiini CH2), 4,00 (2H, m, piperatsiini CH2), 4,39 (1H, s, 3-H), 5,18 (2H, s, esteri CH2), 5,26 (2H, s, karbonaatti CH2) 5,58 (1H, s, 5-H), 5,73 (1H, d, J7Hz, luhistuu juovaksi D20-vaihdon jälkeen, α-protoni) 7,10-7,70 (14H, m, aromaattiset) 8,16 (1H, s, NHCHO), 8,23 (1H, s, vaihdettavissa D20:n
II
4i 81354 kanssa, NHCHO), 8,88 (1H, d, vaihdettavissa D20:n kanssa, 6β-amido-protoni) ja 10,05 (1H, s, J7Hz, vaihdettavissa D20:n kanssa, α-amido-protoni).
(b) 6 6-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyli- amino7~2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-6a-formamidopenisil- laanihappo, natriumsuola_
Liuos, jossa oli bentsyyli-6 8-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli )karbonyyliamino/-2-/4-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-fenyyli/asetamido/-6a-formamidopenisillanaattia (0,50 g; 0,625 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli 10 %:sta hiilellä olevaa palladiumia (0,50 g) etanolissa (15 ml) ja vedessä (1 ml) $ tunnin pituisen esihydrauksen jälkeen. Seosta hydrattiin sitten 45 minuuttia ja katalyytti suodatettiin ja pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella. Suodos pestiin sitten etyyliasetaatilla, kyllästettiin natrium-kloridilla ja hapotettiin pH-arvoon 1,5 ennen tuotteen uuttamista tetrahydrofuraani/etyyliasetaattiin (50:50). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vapaata happoa valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g). Tämä suspendoitiin veteen ja pH säädettiin varovaisesti arvosta 2,0 arvoon 7,0 lisäämällä laimeata natriumbikarbonaattiliuosta. Saatu liuos suodatettiin ja jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu penisilliini (256 mg; 69 %). Hplc-analyysissä oli yksi pääasiallinen huippu, ν' _ (KBr) 1770, 1710, 1685, 1670, 1610, 1510 cm-1; 6(D20) 0,95 ja 1,33 (6H, 2s, gem-dimetyylit), 1,21 (3H, t, J7Hz CH^H^) 3,50 (2H, q, J7Hz, CF^CH^), 3,65 (2H, m, piperatsiini CH2), 3,98 (2H, m, piperatsiini CH^) 4,16 (1H, s, 3-H) 5,37 (1H, s, 5-H) 5,59 (1H, s, α-protoni), 6,86 ja 7,35 (4H, AA'BB', J9Hz, aromaattiset) ja 8,00 (1H, s, NHCHO).
MIC-arvo P.mirabilis 889 määräyksen avulla on 0,1 ^ug/ml.
Esimerkki 25
Bentsyyli-6 β-(fenoksiasetamido)-6g-formamidopenisillanaatti Bentsyyli-66-(fenoksiasetamido)-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,49 g; 1 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin 42 81 354 (8 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -40°C argon-kehässä samalla sekoittaen. Sitten lisättiin hopea (I)asetaattia (0,25 g; 1,5 mmoolia) ja tämän jälkeen N-hydroksimeripihkahappoimidiä (0,17 g; 1,5 mmoolia). Sekoittamista jatkettiin samalla kun seos lämpe-ni huoneen lämpötilaan. 1,5 h kuluttua seos jaettiin etyyliasetaatin (40 ml) ja veden (40 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin edelleen vedellä (4 x 40 ml), sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa.
Ilman enempää puhdistamista liuotettiin tämä materiaali kuivaan tetrahydrofuraaniin (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan O C ja sekoitettiin argon-kehässä. Sitten lisättiin bis(trimetyyli-silyyli)formamidia (0,48 ml; 2,5 mmoolia) ja tämän jälkeen nopeasti trietyyliamiinia (0,28 ml; 2 mmoolia). Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 1 h kuluttua se jaettiin etyyliasetaatin (20 ml) ja 0,5 M kloorivetyhapon (2 x 20 ml) kesken. Orgaaninen liuos pestiin edelleen kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 20 ml), vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Haihdutettaessa saatiin raakatuotetta (0,47 g), jota käsiteltiin kromatografisesti piidioksidigeelin avulla (230-400 mesh; 50 g) ja elutoitiin 5 %:sella metanolilla kloroformissa. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6a-formamidopenisilliinia (0,38 g; 78 %) R^0,4 10 %:ssa metanoli-kloroformissa; υ (KBr), 1787, 1744, 1688, 1599,
^ ITlclX
1589 ja 1492 cm ; δ (CDC13) 1,35, 1,37 (6H, 2s, 2-CH3:ä), 4,51 (1H, s, 3-H) , 4,52 (2H, s, OCH^O) , 5,19 (2H, ABq, ArCI^O) 5,73 (1H, s, 5-H), 6,9-7,1 (3H, m, ArH), 7,2-7,5 (8H, n, ArH+NH), 8,01 (1H, br, s, D^O vaihto, NHCHO) 8,21 (1H, v kaventunut, s D20 vaihdolla, NHCHO).
Esimerkki 26
Bentsyyli-6 3-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6a-formamidopenisillanaatti
Bentsyyli-63-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)-karbonyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6a-(metyylitio)penisilla- 43 81 354 naattia (1,63 g; 2,5 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyli-formamidiin (40 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-kehässä. Sitten lisättiin yhdessä erässä elohopea(II)-asetaattia (0,80 g; 2,5 mmoolia) ja tämän jälkeen nopeasti bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,95 ml; 5 mmoolia). 1 h kuluttua jaettiin reaktioseos, jossa ei esiintynyt lähtöainetta t.l.ctn avulla määrättynä, etyyliasetaatin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin edelleen vedellä (4 x 100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatiin raakatuotetta (1,48 g), jota käsiteltiin kromatografises-ti piioksidigeelin avulla (230-400 mesh; 148 g) ja elutoitiin 2,5 %:sella metanolilla kloroformissa. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu 6a-formamidopenisilliini (0,95 g; 59 %); Rf 0,31 10 %:sessa metanoli-kloroformissa; v (KBr) 1785, 1740 sh, 1715, 1685 ja 1500 cm
ItlcLX
5/TCD3)2c2/ i'13' 1/23, (6H, 2s, 2-CH3:ä), 1,13 (3H, t, NCH2CH3) , 3,3-3,75 (4H, m, 2 NCH2:ä) 3,97 (2H, m, NCH2), 4,33 (1H, s, 3-H), 5,13 (2H, s, ArCH 0), 5,20 (1H, s, 5-H), 5,57 (1H, d, CHN), 7,1-7,6 (10H, m, ArH), 8,12 (1H, s, NHCHO). NH-signaalit olivat jo huomattavasti leventyneet vaihdon johdosta liuotin-H20:n kanssa. D20-vaihdon jälkeen 65,57 signaali muodostui juovaksi ja 68,12 signaali terävöityi.
Esimerkki 27 (a) Bentsyyli-6β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisilla- naatti_
Bentsyyli-6-aminopenisillanaattia /esim. bentsyyli-6-aminopeni-sillanaattia, p-tolueenisulfonihapposuolaa (466 mg; 0,97 mmoolia// liuotettiin vedettömään MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -60°C argon-kehässä ja lisättiin trietyyliamiinia (109 mg; 1,06 mmoolia) ja tämän jälkeen nonafluoributaanisulfo-nihappoanhydridiä (624 mg; 1,06 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0°C 1 tunnin kuluessa, se laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa jäännöksen kromatografinen 44 81 354 käsittely saatiin kaksi tuotetta, bentsyyli-66-(N,N-bis-nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisillanaatti (54 mg? 6 %). Vmax (chc13) !795, 1750, 1390, 1140 cm-1; δ ppm (CDC13) 1,44 (3H, s), 1,63 (3H, s), 4,52 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 4,2Hz), 5,58 (lH, d, J 4,2Hz), 7,37 (5H, s) ja otsikon yhdiste (130 mg; 23 %) v (CHC1.J 3345, 1795, 1745, L390, _ η IUciX j 1140 cm ; δppm (CDC13) 1,44 (3H, s), 1,63 (3H, s), 4,52 (lH, s), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 4,2Hz), 5,58 (lH, d, J 4,2Hz), 7,38 (5H, s) . Todettu: M+, 588,0441, C]_9H17N2°5S2F9 vastaa M 588,0436).
(b) Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nona- fluoributaanisulfonyyli-amino)penisillanaatti___
Bentsyyli-6 6-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisillanaattia (169 mg; 0,287 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDCrhen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sitten lisättiin peräkkäin trikloorietyylikloroformaattia (121 mg; 0,594 mmoolia), tri-etyyliamiinia (44 mg; 0,43 mmoolia) ja 2-N,N-dimetyyliamino-pyridiiniä (3,5 mg; 0,029 mmoolia). Reaktioseos poistettiin jäähdytyskylvyltä, sekoitettiin 2 h ja kaadettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu tuote (121 mg; 55 %) v (CHC1J 1798, 1780, 1740, • · · 1 IUciX ό 1350, 1140 cm ; öppm (CDC13) inter alia 1,43 (3H, s), 1,69 (3H, s), 4,57 (1H, s), 4,85 ja 4,95 (2H, ABq, J 11,7Hz), 5,19 (2H, AA'), 5,54 (2H, s), 7,38 (5H, s).
(c) Bentsyyli-6a-formamido-6 β- (2,2,2-trikloorietoksikc.rbonyyli- amino)penisillanaatti___
Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nonafluoributaanisulfonyyli-amino) penisillanaattia (100 mg; 0,13 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDCrhen (3 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -5°C ja käsiteltiin peräkkäin bis-(trimetyylisilyyli)formamidil-la (56 ^ul; 0,26 mmoolia) ja trietyyliamiinilla (27 ^ul; 0,20 mmoolia). Jäähdytyskylvyn poistamisen jälkeen annettiin 45 81354 reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan 2 h kuluessa. Reak-tioseos kaadettiin sitten etyyliasetaattiin, pestiin erittäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (47 mg; 68 %), joka oli identtistä autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 28 (a) t-butyyli-7 β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)kefalospora- naatti_ t-butyyli-7-amino-kefalosporanaattia (328 mg; 1,0 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -60°C argon-kehässä ja lisättiin trietyyliamiinia (109 mg; 1,1 mmoolia) ja tämän jälkeen nonafluoributaanisulfonihappoanhydridiä (624 mg; 1,1 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0°C 1 h kuluessa, se kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu tuote (351 mg; 58 %) v
η ITläX
(nujoli) 1815, 1738, 1695, 1645, 1350,1145 cm" ; 6ppm (CDC13) 1,53 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,44 ja 3,59 (2H, ABq, J 18,5Hz), 4,82 ja 5,16 (2H, ABq, 13,5Hz), 4,97 (1H, d, J 4,9Hz), 5,41 (1H, d, J 4,9Hz).
(b) t-butyyli-7 β-/Ν-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nona- fluoributaanisulfonyyliamino/kefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)kefalosporanaat-tia (200 mg; 0,33 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja lisättiin trikloorietyyli-kloroformaattia (140 mg; 0,66 mmoolia) ja tämän jälkeen pyri-diiniä (35 mg; 0,36 mmoolia). Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatti-laimeaan kloorivetyhappoon. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (222 mg; 86 %). v (nujoli)
* JTlclX
46 81 354 1790, 1745, 1710, 1615 cm"1; δ ppm (CDCl3) 1,55 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,47 (2H, AA’), 4,85 ja 5,12 (2H, ABq, J 13,5Hz)/ 4,85 ja 4,97 (2H, ABq, J 11,7Hz), 5,06 (1H, d, J 4,82), 5,65 (1H, d, J 4,8Hz).
(c) t-butyyli-7a-formamido-7 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbo- nyyliamino)kefalosporanaatti______ t-butyyli-7 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nonaf Luori-butaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (100 mg; 0,127 mmoo-lia) liuotettiin kuivaan MDC: hen (2 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja lisättiin bis-tri(metyylisilyyli)formamidia (26 mg; 0,5 mmoolia) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (14 mg; 0,139 mmoolia). Jäähdytvskylpy poistettiin ja reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan 1 h 45 min kuluessa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimealla kloorivetyhapol-la ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (47 mg; 68 %), joka sisälsi 20 % t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7a-formamido-7β-(N-2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyliamino)-kef-2-em-4-karboksylaattia.
Esimerkki 29 (a) t-butyyli-7 B-(N-4-nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (1,48 g) käsiteltiin 4-nitro-fenyylisulfonyylikloridilla käyttäen esimerkissä 18(a) kuvattua menetelmää. Otsikossa mainittu yhdiste (1,6 g) oli kiteinen kiinteä aine, sp. 217-219°C (hajoaa). v (nujoli) 1795, 1740, 1700, 1630, 1514, 1470, 1350, 1160 cm-1; 6(1:1, CDC13:ICD3)2S0) 1,45 (9H, s), 1,99 (3H, s), 3,26 ja 3,53 (2H, ABq, J l&Hz), 4,67 ja 4,96 (2H, ABq, J 14Hz), 4,93 (1H, d, J 5Hz), 5,33 (1H, dd, J 5Hz ja 10Hz), 8,13 ja 8,37 (4H, ABq, J 9Hz).
(b) t-butyyli-7 β- (N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N--4- nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 β-(N-4-nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti (513 mg) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (640 mg) li 47 81 354 esimerkissä 18(b) kuvatulla tavalla; sp. 136-137°C, v (CHC1-.) ^ ί max 3 1790, 1742 (leveä), 1535, 1170 cm ; δ (CDCl^ 1,54 (9H, s), 2,05 (3H, s), 3,47 (2H, AA'), 4,72 (2H, s), 4,78 ja 5,08 (2H, ABq, J 13Hz), 5,1 (1H, d, J 5Hz), 5,88 (lH, d, J 5Hz), 8,34 (4H, AA'), (Todettu: C 40,3; H 3,6; N 6,2; S 9,1; Cl 15,5. C23H24N3°llS2Cl3 vastaa C 40»1/· H 3,5; N 6,1; S 9,3; Cl 15,5 %).
(c) t-butyyli-7 ¢-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a- formamido-kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 S-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-4-nitro-fenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (138 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (3 ml) lämpötilassa 0°C ja lisättiin bis-tri(metyylisilyyli)formamidia (160 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (20 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. 7 h kuluttua reaktioseosta käsiteltiin ja se kromatografoitiin esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin tuote (11 mg), jonka muodosti otsikossa mainittu yhdiste (40 %) ja t-butyyli- 3-asetoksimetyyli-7 ¢-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaatti (60 %).
Esimerkki 30 (a) Bentsyyli-6 ¢-(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyliamino)- penisillanaatti_
Bentsyyli-6-aminopenisillanaatti (valmistettu bentsyyli-6-amino-penisillanaatista, p-tolueenisulfonihapposuola /2,39 c[/) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (1,78 g) esimerkissä 18(a) kuvatulla tavalla: v (CHCl,) 1790, 1740, 1360, 1175 cm ro 3.x j 6(CDC13), 1,39 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,41 (1H, s), 5,08 (lH, dd, J 4 ja 10Hz), 5,15 (2H, s), 5,48 (lH, d, J 4Hz), 5,93 (1H, d, J 10Hz), vaihto D2°), 7,34 (5H, s), 7,63 (lH, s), 8,15 (1H, s).
(b) Bentsyyli-6¢-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-2,4,5- trikloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaatti_
Bentsyyli-6 ¢-(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaatti (1,099 g) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi 48 81 354 (1,363 g) esimerkissä 18(b) kuvatulla tavalla; v (nuioli) 1805, 1790, 1745, 1380, 1160 cm ; δ(CDCl3) 1,43 (3H, s), 1,67 (3H, s), 4,55 (1H, s), 4,62 ja 4,81 (2H, ABq, J 12Hz), 5,19 (2H, s), 5,58 (1H, d, J 4Hz), 5,92 (1H, d, J 4Hz) 7,35 (5H, s), 7,63 (1H, s), 8,32 (1H, s).
(c) Bentsyyli-6 a-formamido-6 g-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- amino)penisillanaatti__
Bentsyyli-6 g-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyvli-N-2,4,5-tri-kloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaattia (182 mg) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (190 mg) ja trietyyli-amiinilla (38 mg). Seistyään 7 i h huoneen lämpötilassa käsiteltiin liuosta esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (21 mg), joka oli identtistä autenttisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 31 (a) Bentsyyli-6 g-(p-tolueenisulfonyyliamino)penisillanaatti Bentsyyli-6-aminopenisillanaatin p-tolueenisulfonihappcsuolaa (2,39 g) suspendoitiin dikloorimetääniin (25 ml) lämpötilassa -20°C ja lisättiin trietyyliamiinia (1,11 g) ja tämän jälkeen p-tolueenisulfonyylikloridia (1,05 g). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 70 h kuluttua reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin laimealla kloori-vetyhapolla, suolaliuoksella, vesipitoisella natriumbikarbonaatti liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,25 g); v
IflclX
(CDC13), 1790, 1740, 1350, 1160 cm"1; 6 (CDCl3) 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,38 (1H, s) 5,02 (1H, dd, J 4 ja 11Hz), 5,29 (1H, d, J 4Hz) 5,48 (1H, d, J 11Hz), 7,25 (2H, d, J 8Hz) 73, (5H, s) 7,72 (2H, d, J 8Hz).
(b) Bentsyyli-6β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-p-tolueenisulfonvyliamino)penisillanaatti__
Bentsyyli-6g-(p-tolueenisulfonyyliamino)penisillanaatti (920 mg) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (1,0 g) esimerkissä 49 81354 18(b) kuvatulla menetelmällä; v_ (CDCl ) 1790, 1745, 1380, m 3.x j 1160 cm" ; 6(CDC13), 1,31 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,52 (1H, s), 4,62 ja 4,78 (2H, ABq, J 12Hz) 5,16 (2H, s), 5,55 (1H, d, J 4Hz), 5,66 (1H, d, J 4Hz), 7,25 (2H, d, J 8Hz), 7,89 (2H, d, J 8Hz).
(c) Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-o-tolueenisulfonyyliamlno)penisillanaatti-l-g-oksidi
Bentsyyli-6 3-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-p-tolueeni-sulfonyyliamino) penisillanaattia (318 mg) liuotettiin dikloori-metaaniin (5 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin peretikkahap-poa (0,8 ml; 2,54 %:sta paino/tilavuus liuosta etikkahapossa). Lämpötila nostettiin arvoon +10°C ja 3 h kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin tolueenia ja käsittely toistettiin kolmasti. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piidioksidi-geelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (221 mg); v (CHCl,) 1805, 1745 (leveä), 1385, 1170, 1060 (leveä) cm-1; 6(CDCl3), 1,28 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,40 (3H, s) 4,44 (1H, s), 4,68 (2H, s), 4,77 (1H, d, J4Hz) 5,22 (2H, AA'), 6,00 (1H, d, J 4Hz) 7,3 (2H, d, J 8,5Hz), 7,88 (2H, d, J 8,5Hz).
(d) Bentsyyli-63 -(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti-l-a-oksidi_
Bentsyyli-66 -(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino-N-p-toluee-nisulfonvyliamino)penisillanaatti-1-α-oksidia (65 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (3 ml) ja lisättiin bis-(trimetyylisi-lyyli)formamidia (76 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (10 mg). 20 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla piioksidigeeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu yhdiste (22 mg), joka oli identtistä autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 32
Bentsyyli-6a-formamido-63-/D-2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-amino)-2-fenyyliasetamido/penisillanaatti
Hopea-asetaattia (0,867 g; 5,2 mmoolia) lisättiin yhdessä erässä liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-metyylitio-6B-/C>-2-(4-nitro- 5o 81354 bentsyylioksikarbonyyliamino) -2-fenyyliasetamido/penisi.‘.la-naattia (3,46 g; 5,2 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (1,98 g; 10,4 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa i h. Se laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (noin 100 ml), suodatettiin "celite"-kerroksen lävitse ja suodos pestiin vedellä (5 x 30 ml). Kun oli pesty suolaliuoksella (30 ml) kuivattiin orgaaninen liuos magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin raaka tuote.
Tätä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin 60 (<230 mesh ASTM) avulla ja elutoitiin heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 aina arvoon 1:2 saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,79 g; 52 %); v (CHC1-) 1785, 1740, 1690, 1605 cm'1? 0(CDC13) 0,93 ja 1,17 (6H, 2s, 2-CH3s), 4,41 (1H, s, 3-H), 5,16 (4H, s, ArCH2), 5,64 (2H, m, -CHNHCO ja 5-H), 6,89 (1H, s, NH), 7,39 (12H, m, aromaattiset protonit), 8,14 (3H, m, aromaattiset protonit ja CHO) ja 8,85 (1H, m, NH).
Claims (9)
1. C02h RVv/ R15>\N-"^0 Rl4 54 81354 tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri, jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R® tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 7 ja R^ on vety, C^g-alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli tai aralkyyli, ja R1^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, C^_g-alkyyli, substituoitu alkyyli, halogeeni, amino, hydroksi tai C^.g-alkoksi, tai R1^ ja R1^ muodostavat 5- tai 6-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.
1. Menetelmä formamidosubstituoidun β-laktaami-antibi- ootin valmistamiseksi, jolla on kaava (lii) CHO NH H R1 - NH·^--^ ^ Y (III) >-
0 I C02R2 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa r! on penisilliini-ja kefalosporiinikemiassa tavanomainen asyyliryhmä, on vety tai helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä ja Y on XCH3 c . ch2 / ch3 / γΐ^ yl Il I c — z c — z / * joissa kaavoissa Y® on rikki, SO tai S02, γΐ on rikki, SO tai S02 ja Z on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substituentti, tunnettu siitä, että välituote-imiini, jolla on kaavan (IV) H R1 - N —-' Y (IV) o>—n co2rx 52 81 354 jossa kaavassa reaktiiviset ryhmät voivat olla suojattuja; R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rx on helposti poistettavissa oleva karboksisuojaryhmä, käsitellään form-amidin nukleofiilisellä johdannaisella, ja tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, suoritetaan yksi tai useampi seuraavis-ta vaiheista: (i) mahdolliset suojaryhmät poistetaan; (ii) ryhmä Rx muutetaan ryhmäksi R^; (iii) ryhmä Z muutetaan toiseksi ryhmäksi Z; (iv) tuote muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formamidin nukleofiilinen johdannainen on N,N-bis(tri-alempialkyylisilyyli)formamidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formamidin nukleofiilinen johdannainen on N,N-bis-trimetyylisilyyliformamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on .S, CHo /S s , ^ch2 , CH2 ch3 — z
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -S-C(CH3)2~.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (III) mukainen yhdiste., jossa R^ on vety tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 53 81 354 CHO NH H * i - R8-CH-CO-NH^-^ NH Y (VI) CO 0 I co2H N R9^ ^R10 tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri, jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R® on fenyyli, substituoitu fenyyli, sykloheksenyyli, sykloheksadienyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 1-3 heteroatomia, jotka voivat olla happi, rikki tai typpi, ja jossa on mahdollisesti substituenttina hydroksi, amino, halogeeni, substituoitu amino tai C^.g-alkoksi, R9 on vety tai C^.g-alkyyliryhmä, ja R^O on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-2 typpihetero-atomia, tai R9 ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, mahdollisesti substitu-oidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpiheteroatomia.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CHO NH H * I r R8-CH-CO-NH»-f-Y \ I \ NH Y (VIII) I >- CO 0
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-ββ-[D-2-[(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)-karbonyyliamino]-2(3,4-dihydroksi-fenyyli)asetamido]-6a-formamidopenisillanaatti.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8301688 | 1983-01-21 | ||
| GB838301688A GB8301688D0 (en) | 1983-01-21 | 1983-01-21 | Preparation of beta-lactam compounds |
| GB8317199 | 1983-06-24 | ||
| GB838317199A GB8317199D0 (en) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | Preparation of beta-lactam compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840215A0 FI840215A0 (fi) | 1984-01-19 |
| FI840215L FI840215L (fi) | 1984-07-22 |
| FI81354B true FI81354B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81354C FI81354C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=26284987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840215A FI81354C (fi) | 1983-01-21 | 1984-01-19 | Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555363A (fi) |
| EP (1) | EP0115405B1 (fi) |
| KR (1) | KR910005846B1 (fi) |
| AU (1) | AU568530B2 (fi) |
| CA (1) | CA1222745A (fi) |
| DE (1) | DE3464135D1 (fi) |
| DK (1) | DK23784A (fi) |
| ES (1) | ES8605811A1 (fi) |
| FI (1) | FI81354C (fi) |
| GR (1) | GR79174B (fi) |
| HU (1) | HU191584B (fi) |
| IE (1) | IE56571B1 (fi) |
| IL (1) | IL70721A (fi) |
| NO (1) | NO164031C (fi) |
| NZ (1) | NZ206892A (fi) |
| PH (1) | PH21570A (fi) |
| PL (1) | PL146761B1 (fi) |
| PT (1) | PT77980B (fi) |
| YU (1) | YU43662B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3481769D1 (de) * | 1984-01-23 | 1990-05-03 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephemderivate und ihre herstellung. |
| GB8416648D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| EP0211656A3 (en) * | 1985-08-10 | 1988-03-09 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0389176A3 (en) * | 1989-03-18 | 1992-01-15 | Beecham Group p.l.c. | Beta-lactams and processes for their preparation |
| EP0416810B1 (en) * | 1989-09-04 | 1995-02-08 | Beecham Group p.l.c. | Cephalosporin compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions and intermediates |
| WO2021099842A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 2692372 Ontario Inc. | Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2647815A (en) * | 1951-05-03 | 1953-08-04 | Gen Aniline & Film Corp | Alkyl diformyl phenylenediamines |
| EP0071395B1 (en) * | 1981-07-25 | 1988-08-10 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
-
1984
- 1984-01-19 AU AU23608/84A patent/AU568530B2/en not_active Ceased
- 1984-01-19 EP EP84300338A patent/EP0115405B1/en not_active Expired
- 1984-01-19 IE IE111/84A patent/IE56571B1/xx unknown
- 1984-01-19 PL PL1984245815A patent/PL146761B1/pl unknown
- 1984-01-19 US US06/572,196 patent/US4555363A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-19 CA CA000445646A patent/CA1222745A/en not_active Expired
- 1984-01-19 PT PT77980A patent/PT77980B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 ES ES528985A patent/ES8605811A1/es not_active Expired
- 1984-01-19 DK DK23784A patent/DK23784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-19 HU HU84205A patent/HU191584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 GR GR73561A patent/GR79174B/el unknown
- 1984-01-19 NZ NZ206892A patent/NZ206892A/en unknown
- 1984-01-19 PH PH30131A patent/PH21570A/en unknown
- 1984-01-19 DE DE8484300338T patent/DE3464135D1/de not_active Expired
- 1984-01-19 IL IL70721A patent/IL70721A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 FI FI840215A patent/FI81354C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 NO NO840211A patent/NO164031C/no unknown
- 1984-01-20 KR KR1019840000250A patent/KR910005846B1/ko not_active Expired
- 1984-01-20 YU YU102/84A patent/YU43662B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI81354C (fi) | 1990-10-10 |
| PT77980B (en) | 1986-03-25 |
| IE840111L (en) | 1984-07-21 |
| KR840007411A (ko) | 1984-12-07 |
| NO164031B (no) | 1990-05-14 |
| EP0115405A2 (en) | 1984-08-08 |
| PL245815A1 (en) | 1985-07-02 |
| DK23784D0 (da) | 1984-01-19 |
| ES8605811A1 (es) | 1986-04-01 |
| HU191584B (en) | 1987-03-30 |
| FI840215L (fi) | 1984-07-22 |
| NZ206892A (en) | 1987-02-20 |
| AU568530B2 (en) | 1988-01-07 |
| DK23784A (da) | 1984-07-22 |
| CA1222745A (en) | 1987-06-09 |
| HUT34207A (en) | 1985-02-28 |
| AU2360884A (en) | 1984-07-26 |
| EP0115405A3 (en) | 1984-08-29 |
| IL70721A (en) | 1989-02-28 |
| PL146761B1 (en) | 1989-03-31 |
| EP0115405B1 (en) | 1987-06-10 |
| ES528985A0 (es) | 1986-04-01 |
| FI840215A0 (fi) | 1984-01-19 |
| KR910005846B1 (ko) | 1991-08-05 |
| NO164031C (no) | 1990-08-22 |
| US4555363A (en) | 1985-11-26 |
| GR79174B (fi) | 1984-10-02 |
| PH21570A (en) | 1987-12-11 |
| IE56571B1 (en) | 1991-09-11 |
| NO840211L (no) | 1984-07-23 |
| YU10284A (en) | 1987-02-28 |
| DE3464135D1 (en) | 1987-07-16 |
| IL70721A0 (en) | 1984-04-30 |
| YU43662B (en) | 1989-10-31 |
| PT77980A (en) | 1984-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibioter och vid framstaellningen anvaendbara mellanprodukter. | |
| JP2851428B2 (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| JPH02286680A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| FI81354B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. | |
| EP0114752B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
| EP0131174B1 (en) | Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics | |
| US6077952A (en) | Cephaloporins and homologues | |
| EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
| EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0293532A1 (en) | 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives | |
| AU598504B2 (en) | 1-carbacephalosporin antibiotics | |
| EP0418020A2 (en) | Cephalosporinderivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| IT9048080A1 (it) | Penam-derivati e loro sali, procedimento per la loro produzione ed agente antibatterico che li contiene. | |
| JP2834578B2 (ja) | アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン | |
| US4416883A (en) | Penicillin derivatives | |
| EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0166377A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam compounds and intermediates therefor | |
| JPH0225914B2 (fi) | ||
| WO1984002911A1 (en) | beta-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| CA1202959A (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
| EP0199490B1 (en) | Penem derivatives | |
| EP0324562A1 (en) | 1-Carba(dethia)-3-cephem derivatives | |
| JPS59137489A (ja) | β−ラクタム化合物の製造方法 | |
| EP0004134A1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents, their pharmaceutical compositions and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C. |