FI81337B - Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81337B FI81337B FI844482A FI844482A FI81337B FI 81337 B FI81337 B FI 81337B FI 844482 A FI844482 A FI 844482A FI 844482 A FI844482 A FI 844482A FI 81337 B FI81337 B FI 81337B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- process according
- group
- haloform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 alkyl propionate Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- YDTWAGLILFSFFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(C)O)C=C1 YDTWAGLILFSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentane Chemical group CCC(C)CC PFEOZHBOMNWTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- IWZIHRDNGZLBRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-acetylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 IWZIHRDNGZLBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZWKIOOOBNGRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethenylphenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(C=C)C=C1 BYZWKIOOOBNGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
1 81337
Menetelmä 2-(p-substituoitu fenoksi)-2-alkyylipropionihap-pojen ja niiden alkyyliesterien valmistamiseksi
Keksintö koskee 2-(p-substituoitu fenoksi)-2-alkyy-5 lipropionihappojen ja niiden alkyyliesterien valmistusta.
GB-patenttijulkaisussa 1 385 828 kuvataan joukko halogeenisyklopropyyli-substituoituja fenoksialkaanihap-poja sekä niiden estereitä. Näiden joukossa on lukuisia sellaisia happoja, joissa halogeenisyklopropyylirengas on 10 suoraan liittynyt fenoksirenkaaseen ja rakenteen karbok- syylialkaaniosa sisältää vähintään 4 hiiliatomia. Tämän tyyppiset hapot on havaittu farmakologisesti kiinnostaviksi, koska ne ovat hypokolesterolisesti ja hypotriglyseri-disesti tehokkaita, ja ne ovat sen vuoksi kiinnostuksen 15 kohteina hoidettaessa ateroskleroottisia tiloja, jotka liittyvät seerumin kohonneisiin kolesteroli- ja triglyse-ridipitoisuuksiin.
GB-patenttijulkaisussa 1 385 828 kuvattu menetelmä sisältää ensin p-(2,2-dihalogeenisyklopropyyli)fenolien 20 valmistuksen; näitä aineita on saatavissa rajoitetusti ja ne ovat suhteellisen kalliita.
Tämän keksinnön kohteena on siten parannettu menetelmä sellaisten happojen ja niiden esterien valmistamiseksi helposti saatavista lähtöaineista.
25 Sen sijaan, että ensin valmistettaisiin p-(2,2-di halogeenisyklopropyyli ) fenoli, on esitetty myös toinen menetelmä joidenkin näistä yhdisteistä valmistamiseksi kondensoimalla 2-fenoksipropionaatti ja halogeeniasetyyli-kloridi alumiinikloridin tai muun Lewis-happokatalysaatto-30 rin läsnäollessa ketofenoksiesterin aikaansaamiseksi ja pelkistämällä sitten käyttäen dehydratointiainetta iner-tissä liuottimessa viimeksimainitun toimiessa väliaineena kuumennuksessa, jolla valmistettiin styreeniä, joka saatettiin sitten reagoimaan in situ valmistetun karbeenin 35 tai substituoidun karbeenin kanssa. Syklopropyyliryhmän viemistä molekyyliin menetelmän viimeisenä vaiheena on 2 81337 pidetty edullisena, mutta menetelmän haittana on kuitenkin ollut se, että sillä saadaan huonoja kokonaissaantoja / ja se seikka, että reaktio-olosuhteet ovat melko vaikeat. Vaihtoehtoisia menetelmiä on sen vuoksi esitetty ja tämä 5 on lopulta johtanut siihen, että on keksitty menetelmä, joka suurentaa saatuja saantoja yli kymmenkertaisesti.
Keksinnön kohteena on menetelmä 2-(p-substituoitu fenoksi)-2-alkyyli-propionihappojen ja niiden alkyylieste-reiden valmistamiseksi, joilla on kaava II
10 , Hai
Hal 11 15 (O)
OR
jossa kumpikin Hai on halogeeniatomi ja R on ryhmä, jolla on kaava III
20 R1 I 0
-C-C
I N 3 111
I 9 OR R
25 jossa R3 on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli- ryhmä ja R1 ja R2 kumpikin on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä,
jolloin alkyyliesteri, jolla on kaava IV
30 OR
φ
CH3~CH0H
3 81 337
jossa R on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R3 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, muutetaan substituoi-duksi styreeniksi, jolla on kaava V
OR
Φ HC=CH2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä on määritelty, pois-10 tetaan samanaikaisesti muodostunut orgaanisen emäksen ve- tyhalogenidi ja sitten muutetaan substituoitu styreeni kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi karbeeniadditiolla ja haluttaessa saippuoidaan saatu esteri alkalimetallihydrok-sidilla ja tehdään saippuointituote happamaksi vahvalla 15 hapolla.
Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan IV mukaista alkyyliesteriä käsitellään haloformiliuoksessa fosforihalogenidilla ryhmän -OH korvaamiseksi halogeeni-atomilla ja sitten orgaanisella emäksellä kaavan V mukai-20 sen substituoidun styreenin valmistamiseksi ja että vahva alkali ja faasinsiirtokatalysaattori lisätään reaktioseok-seen karbeeniaddition aloittamiseksi, hiilen ollessa peräisin haloformiliuottiraesta.
Kaavan II mukaisia happoja valmistetaan hydrolysoi-25 maila vastaavia estereitä alkalimetallihydroksidilla.
Hai kaavassa II on edullisesti kloori ja R1 ja R2 kaavassa III ovat edullisesti metyyliryhmiä.
Reaktiossa käytetty orgaaninen emäs on edullisesti trialkyyliamiini ja haloformiliuos on edullisesti kloro-30 formi.
Faasinsiirtokatalysaattori on edullisesti bentsyy-litrietyyliammoniumkloridi.
Kaavan IV mukaisten esterien saamiseksi kaavan VI
OR
φ CH3-C=0 4 81 337 mukaisia estereitä pelkistetään lisäämällä niihin vähitellen alkalimetalliboorihydridiä, edullisesti natriumboori-hydridiä alemmassa alkanolissa, edullisesti etanolissa. Muita pelkistimiä, kuten vetyä palladium-hiilen läsnäol-5 lessa voidaan myös käyttää.
On selvää, että ryhmä R, jolla on kaava III, voi olla 2-metyylipropaani-, 2-etyylipropaani- tai 2-etyyli-butaaniryhmä.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan syntetisoida 10 helposti saatavasta p-hydroksiasetofenonista reaktiolla dialkyyliketonien kanssa, joissa on enintään 7 hiiliatomia ja joilla on kaava R1C0R2, jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, haloformin ja yhden tai useamman alkalimetallihyd-roksidiliuoksen läsnäollessa. Näin saadaan karboksyylihap-15 po, joka voidaan sitten esteröidä alkanolilla, kuten esi merkiksi etanolilla.
Tällä tavalla voidaan valmistaa esimerkiksi 2-(4'-asetyylifenoksi)-2-metyyli- ja -2-etyylipropaanihappoja ja nämä voidaan esteröidä metanolilla tai etanolilla tavan-20 omaiseen tapaan.
Kaavan VI mukaiset esterit pelkistetään vastaaviksi sekundäärisiksi alkoholeiksi (IV) pelkistämällä asetyyli-ryhmä. Tämä voidaan aikaansaada alkalimetalliboorihydridin avulla liuoksessa, jossa esteri on liuotettuna alempaan 25 alkanoliin, ja eristämällä alkoholi muodostuneesta liuok sesta käyttäen hyväksi sen liukoisuutta tolueeni-suolavesi-seoksen orgaaniseen faasiin, tai jollakin muulla pel-kistimellä, kuten vedyllä palladium-hiili-katalysaattorin läsnäollessa. Tällä tavalla voidaan saada yhdisteitä, 30 joilla on kaava IV.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä käsitellään sitten kuivassa liuottimessa fosforihalogenidilla, edullisesti fosforitribromidilla huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella. Kun tapahtuva reaktio on kulkenut oleellisesti lop-35 puun, tuotetta käsitellään orgaanisella emäksellä, kuten trialkyyliamiinilla vetyhalogenidin aineosien poistamisek- 5 81 337 si tuotteesta. Muodostunut etenyyliyhdiste (V) voidaan eristää saadusta liuoksesta, mutta tämä käytetään edullisesti suoraan menetelmän seuraavassa vaiheessa.
Menetelmän seuraavassa vaiheessa kaavan V mukaiset 5 yhdisteet saatetaan reagoimaan haloformin kanssa, joka on sopivasti kloroformi, vesipitoisen alkalimetallihydroksi-din läsnäollessa. Tämä reaktio saadaan tapahtumaan faasin-siirtokatalysaattorin läsnäollessa. Käytettyä haloformia voi sopivasti olla huomattava ylimäärä kaavan V mukaisen 10 yhdisteen liuottimena. Liuotin poistetaan helposti alipaineessa sen jälkeen, kun reaktio on kulkenut loppuun ja muodostunut esteri, joka sisältää 2,2-dihalogeenisyklopro-pyyliryhmän, voidaan sitten tislata alhaisessa paineessa. Tämän tislauksen jälkeen, tai ilman sitä, esteri voidaan 15 sitten saippuoida käyttäen alkalimetallihydroksidin liuos ta alemmassa alkanolissa ja tehdä näin saatu liuos happamaksi, eristää happo ja puhdistaa se.
Seuraava esimerkki havainnollistaa 2-[4—(21,21-di-kloorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropaanihapon val-20 mistusta keksinnön mukaisella menetelmällä.
Etyyli-2-(4-etenyyllfenoksi)-2-metyylipropanoaatti
Etyyli-2-[4-(1-hydroksietyyli)fenoksyyli]-2-metyylipropanoaatti (100 g) liuotettiin kuivaan kloroformiin (200 ml) ja sitten lisättiin dimetyyliformamidia (2,5 ml). 25 Liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin fosforitribromi- dia (15 ml) liuotettuna kuivaan kloroformiin (40 ml). Kun seosta oli sekoitettu 1 tunti 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen 1 tunti 30°C:ssa, lisättiin trietyyliamiinia (70 g) samalla, kun lämpötila pidettiin alle 30°C:n. Kun reaktioseosta oli 30 refluksoitu kaikkiaan 18 tuntia, kloroformiliuos pestiin vedellä ja kahdesti laimealla HClrlla muodostuneen tri-etyyliamiinihydrokloridin poistamiseksi.
Esterin kloroformiliuosta voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa. Haluttaessa kloroformi voidaan kui-35 tenkin poistaa haihduttamalla, jolloin saadaan raaka styreeni öljynä, joka voidaan puhdistaa tislaamalla suurtyh-jössä (kp. 120°C/0,5 mm).
6 81337
Etyyli-2- [4- ( 21,21-dikloorisyklopropyyli ) f enoksi] - 2-metyylipropanoaatti
Edellä kuvatulla tavalla saatu etyyli-2-(4-etenyy-lifenoksi)-2-metyylipropanoaatti (75 g) kloroformissa (160 5 ml), joka sisältää bentsyylitrietyyliammoniumkloridi-faa- sinsiirtokatalysaattoria, saatettiin reagoimaan 50-%:isen natriumhydroksidiliuoksen kanssa 40°C:ssa 5 tuntia. Liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja erotettiin. Kloro-formiliuos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 10 tuote tummana öljynä.
Raakaesteri voidaan puhdistaa tislaamalla suurtyh-jössä; sen kiehumispiste on 160 - 170°C/0,5 mm.
2-(4-(2^ 21-dikloorisyklopropyyll)fenoksi]-2-metyy-lipropaanihappo 15 150 g edellä esitetyllä tavalla valmistettua tis lattua etyyli-2-[4-(21,21-dikloorisyklopropyyli)fenoksi]-2-metyylipropanoaattia lisättiin metanoliin (550 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (25,1 g), ja muodostunutta liuosta kuumennettiin 2 tuntia 50 - 55°C:ssa. Metanoli 20 haihdutettiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin heksaanilla. Vesikerros tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä HCl:lla. Tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin huolellisesti vedellä.
Saanto: 123,1 g (90 %); sp. 113 - 117°C.
25 Edellä esitetyllä menetelmällä saatu raaka happo puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä vesipitoisesta alkoholista, jolloin saatiin puhdas happo; sp. 116 -118°C.
Edellä esitetyssä menetelmässä käytetty lähtöaine 30 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Etyyli-2-[4-(1-hydroksietyyli)fenoksi]-2-metyylipropanoaatti
Etyyli-2-(4-asetyylifenoksi)-2-metyylipropanoaatti (100 g) liuotettiin etanoliin (450 ml) ja jäähdytettiin 35 0°C:seen. Natriumboorihydridiä (7,5 g) lisättiin 1 tunnin kuluessa 0 - 5°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti 0 -
II
7 81 337 5°C:ssa ja sen jälkeen 1 tunti huoneen lämpötilassa- Jää-etikkaa (14,3 ml) lisättiin sitten 1 tunnin kuluessa ja liuosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Etanolin pääosa poistettiin sitten alipaineessa ja jäännös jakouutettiin to-5 lueeniin ja veteen. Tolueenikerros pestiin vedellä (kah desti) ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin jäljelle jäi tuote öljynä. Saanto: 90,7 g (90 %).
Kaikki edellä esitetyssä menetelmässä käytetyt läm-10 pötilat ovat alueella 0 - 60°C, ja osoittavat siten, että ei tarvitse käyttää matalia tai korkeita lämpötiloja. Tämä on tärkeä seikka, koska se minimoi energiankulutuksen, sen avulla vältetään monimutkaiset ja kalliit laitteet ja se tekee täten menetelmästä taloudellisen.
15 Toinen uuden menetelmän edullisen sovellutuksen tärkeä piirre on dehydrohalogenoinnissa saadun styreenin vienti suoraan vaiheeseen, jossa etyleeniseen sidokseen liitetään dihalogeenikarbeeni, ilman välituotteena olevan styreenin eristämistä. Vielä eräs tärkeä seikka on faasin-20 siirtokatalysaattorin käyttö dihalogeenikarbeenin liittä- misvaiheessa. Styreeniä voidaan saada suurin saannoin tällä menetelmällä ja sillä on huonot mahdollisuudet polyme-roitua sen muodostumis- ja käyttöolosuhteissa.
Edellä esitetyn menetelmän kokonaissaanto laskettu-25 na lähtöaineena käytetyn p-hydroksiasetonin perusteella on 37 %, sen ollessa 3,5 % tunnetussa menetelmässä, jossa lähdetään dikloorikarbostyreenistä. Tämä edustaa yli 1 000 %:n parannusta. Lisäksi vältetään isomeerien erottaminen, joka on suoritettava tunnetussa menetelmässä, ja 30 lisäksi vältetään kokonaan ongelmat, jotka aiheutuvat ras kasmetalleja Sisältävistä päästöistä.
Claims (7)
1. Menetelmä 2-(p-substituoitu fenoksi)-2-alkyyli-propionihappojen ja niiden alkyyliestereiden valmistami-5 seksi, joilla on kaava II . Hai V\.i φ OR jossa kumpikin Hai on halogeeniatomi ja R on ryhmä, jolla on kaava III
18 R1 -c-c I , V0R3 111 R 20 jossa R3 on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli- ryhmä ja R1 ja R2 kumpikin on 1 - 3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin alkyyliesteri, jolla on kaava IV 25 f* (O) CH3-CH0H 30 jossa R on kaavan III mukainen ryhmä, jossa R3 on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, muutetaan substituoi- duksi styreeniksi, jolla on kaava V OR 35 v C°) HC=CH2 9 81 337 jossa R merkitsee samaa kuin edellä on määritelty, poistetaan samanaikaisesti muodostunut orgaanisen emäksen ve-tyhalogenidi ja sitten muutetaan substituoitu styreeni kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi karbeeniadditiolla ja 5 haluttaessa saippuoidaan saatu esteri alkalimetallihydrok- sidilla ja tehdään saippuointituote happamaksi vahvalla hapolla, tunnettu siitä, että kaavan IV mukaista alkyyliesteriä käsitellään haloformiliuoksessa fosforiha-logenidilla ryhmän -OH korvaamiseksi halogeeniatomilla ja 10 sitten orgaanisella emäksellä kaavan V mukaisen substi- tuoidun styreenin valmistamiseksi ja että vahva alkali ja faasinsiirtokatalysaattori lisätään reaktioseokseen karb-eeniaddition aloittamiseksi, hiilen ollessa peräisin halo-formiliuottimesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty fosforihalogenidi on fosforitribromidi.
3, Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumpikin Hai on kloori.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 kumpikin on metyyliryhmä.
5. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että faasin- 25 siirtokatalysaattori on bentsyylitrietyyliammoniumkloridi.
6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen emäs on trialkyyliamiini.
7. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen 30 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halofor- mi on kloroformi. 10 81 337
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8330407 | 1983-11-15 | ||
| GB838330407A GB8330407D0 (en) | 1983-11-15 | 1983-11-15 | Halocyclopropyl-substituted phenoxyalkanoic acids and esters |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844482A0 FI844482A0 (fi) | 1984-11-15 |
| FI844482L FI844482L (fi) | 1985-05-16 |
| FI81337B true FI81337B (fi) | 1990-06-29 |
| FI81337C FI81337C (fi) | 1990-10-10 |
Family
ID=10551756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844482A FI81337C (fi) | 1983-11-15 | 1984-11-15 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0142979B1 (fi) |
| AT (1) | ATE40547T1 (fi) |
| DE (1) | DE3476536D1 (fi) |
| DK (1) | DK167920B1 (fi) |
| ES (1) | ES8603375A1 (fi) |
| FI (1) | FI81337C (fi) |
| GB (2) | GB8330407D0 (fi) |
| GR (1) | GR80950B (fi) |
| NO (1) | NO159587C (fi) |
| PT (1) | PT79500A (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02502998A (ja) * | 1988-01-22 | 1990-09-20 | ハルコフスキ ナウチノ‐イススレドバテルスキ インスティテュト エンドクリノロギイ イ ヒミイ ゴルモノフ | ｎ‐クロロフェノキシイソ酪酸ウンデシルエステルおよびそれを基剤とした高類脂血症の治療用医薬製剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206596A1 (es) * | 1972-08-29 | 1976-08-06 | Sterling Drug Inc | Procedimiento para preparar compuestos de acidos p-(dihalociclopropil)-fenoxialcanoicos |
-
1983
- 1983-11-15 GB GB838330407A patent/GB8330407D0/en active Pending
-
1984
- 1984-11-13 NO NO844522A patent/NO159587C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-14 DE DE8484307864T patent/DE3476536D1/de not_active Expired
- 1984-11-14 AT AT84307864T patent/ATE40547T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-14 EP EP84307864A patent/EP0142979B1/en not_active Expired
- 1984-11-14 GB GB08428785A patent/GB2149794B/en not_active Expired
- 1984-11-14 ES ES537642A patent/ES8603375A1/es not_active Expired
- 1984-11-14 DK DK540084A patent/DK167920B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 PT PT79500A patent/PT79500A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 FI FI844482A patent/FI81337C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-15 GR GR80950A patent/GR80950B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK540084A (da) | 1985-05-16 |
| FI81337C (fi) | 1990-10-10 |
| EP0142979A2 (en) | 1985-05-29 |
| ES537642A0 (es) | 1985-12-16 |
| GR80950B (en) | 1985-03-14 |
| GB2149794B (en) | 1986-10-29 |
| NO844522L (no) | 1985-05-20 |
| PT79500A (en) | 1984-12-01 |
| EP0142979A3 (en) | 1985-12-11 |
| DK167920B1 (da) | 1994-01-03 |
| GB2149794A (en) | 1985-06-19 |
| GB8428785D0 (en) | 1984-12-27 |
| DE3476536D1 (en) | 1989-03-09 |
| NO159587C (no) | 1989-01-18 |
| FI844482A0 (fi) | 1984-11-15 |
| DK540084D0 (da) | 1984-11-14 |
| EP0142979B1 (en) | 1989-02-01 |
| NO159587B (no) | 1988-10-10 |
| ES8603375A1 (es) | 1985-12-16 |
| FI844482L (fi) | 1985-05-16 |
| ATE40547T1 (de) | 1989-02-15 |
| GB8330407D0 (en) | 1983-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5142098A (en) | Methylidenemalonate esters derived from esters of 9,10-endoethano-9,10-dihydroanthracane-11,11-dicarboxylic acid | |
| EP0245156B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de fibrates | |
| EP2049459B1 (en) | Novel process for the synthesis of (e)-stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| US4391995A (en) | 4-Phenoxy-phenoxy-alkane-carboxylic acid derivatives and process for their manufacture | |
| CH462136A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de l'acide a-phényl-propionique | |
| EP0428423A2 (fr) | Nouveaux aryloxy alcoyl benzènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4665212A (en) | Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid compounds | |
| FI81337B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(para-substituerad fenoxi)-2-alkylpropionsyror och deras alkylestrar. | |
| Takeda et al. | Chemistry of. alpha.-haloaldehydes. III. Reaction of 2-halo-2-methylpropanal with malonic esters in the presence of potassium carbonate.(Synthesis of. gamma.-butyrolactones) | |
| US4304931A (en) | Biphenylhydroxypropionic acid derivatives | |
| US4188491A (en) | Preparation of therapeutic compounds | |
| SU1039439A3 (ru) | Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли | |
| US4005146A (en) | Resolution of dl-allethrolone | |
| US4201870A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| US4162364A (en) | Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
| JPS644508B2 (fi) | ||
| JPH0131495B2 (fi) | ||
| KR920006783B1 (ko) | 항혈액응고성 살서제인 4-하이드록시쿠마린 유도체의 제조방법 | |
| JP3254746B2 (ja) | 末端アセチレン化合物およびその製造法 | |
| US4301295A (en) | 4-Phenoxy-phenoxy-alkane-carboxylic acid derivatives and process for their manufacture | |
| JPH0129793B2 (fi) | ||
| JP3569877B2 (ja) | ｍ−置換−α−ヒドロキシメチルスチレン誘導体の製造法および３−クロロ−α−ブロモスチレン | |
| US2540054A (en) | 4, 4-dicarbalkoxybutenals and process | |
| EP0373057A1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide (propyl-2) pentène-2 oique et de ses esters | |
| EP1124785A1 (en) | A process for the preparation of alpha-arylalkanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERWIN AKTIENGESELLSCHAFT |