FI81095B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81095B FI81095B FI850599A FI850599A FI81095B FI 81095 B FI81095 B FI 81095B FI 850599 A FI850599 A FI 850599A FI 850599 A FI850599 A FI 850599A FI 81095 B FI81095 B FI 81095B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- halogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LKRYKCRXXFFNKI-UHFFFAOYSA-N decanoyl isocyanate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N=C=O LKRYKCRXXFFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 19
- -1 benzoxazol-2-ylthio Chemical group 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 4
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 4
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNKDRTCJDFVUTJ-UHFFFAOYSA-N carbonyl diisocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)N=C=O YNKDRTCJDFVUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OEJRODAYRGNTAY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 OEJRODAYRGNTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREZYOGUJGWALW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 FREZYOGUJGWALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKZCRINLPGMDN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)sulfanyl]phenyl]-3-methyl-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)N1C(C=C1)=CC=C1SC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 APKZCRINLPGMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCKCAROSKGHBI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2N=C(Br)SC2=C1 SWCKCAROSKGHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNAFGSYEJTPRA-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)Cl)C(=O)N Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)Cl)C(=O)N DYNAFGSYEJTPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVMXOMATJWHLX-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)NC1=CC(=CC=C1)OC2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)Cl Chemical compound CNC(=O)NC1=CC(=CC=C1)OC2=NC3=C(S2)C=C(C=C3)Cl NIVMXOMATJWHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002192 coccidiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 81095
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-[4-(bentsotiatsol-, bentsoksatsol-2-yylitio- tai -2-yyliok-si)-fenyyli]-1,3,5-triatsiini-2,4, 6-(1H,3H,5H)-trionien valmistamiseksi 5
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan 1 mukaisten 1-[4-(bentsotiatsol-, bentsoksatsol-2-yylitio- tai -2-yylioksi)-fenyyli]-1,3,5-triatsiini-2,4,6-(1H,3H,5H)-trionien valmistamiseksi 15 R O r jossa R tarkoittaa C1.4-alkyyliä, R1 ja R2 tarkoittaa vetyä, klooria tai Cj^-alkyyliä, erityisesti 3'- tai 5'-20 asemassa, R3 tarkoittaa halogeenia, C1.4-alkyyliä, C1.4-al- koksia, C1.4-halogeenialkoksia, C1.4-halogeenialkyyliä, C1.4-alkyylitioa tai C1.4-halogeenialkyylitioa, R4 tarkoittaa vetyä tai halogeenia, erityisesti klooria, X on O tai S ja Y on O tai S.
25 On jo tullut tunnetuksi, että a-(4-fenyylitio-fe- nyyli)-l,2,4-triatsiini-3,5-dionit tehoavat kokkidioosin hoidossa.
Vaikutus ei kuitenkaan kaikissa tapauksissa ole tyydyttävä ennen kaikkea alhaisia käyttökonsentraatioita 30 käytettäessä.
Nyt löydettiin uudet 1-[4-(bentsotia- tai -oksat-sol-2-yylitio- tai -2-yylioksi)-fenyyli]-1,3,5-triat-siini-2,4,6-(1Η,3H,5H)-trionit, joiden kaava on (I), " -
R1 R
2 81095 12 3 4 jossa R, R , R , R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, sekä niiden suolat. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla substituoidun urean, jonka kaava on 2 r1 di) 10 jossa R, R^", R^, R^, R^, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida karbonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava,
O
Z-C-N=C=0 (III) 15 jossa Z on halogeeni, alkoksi tai aryylioksi, ja suolojen ollessa kyseessä, antamalla kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida emäksen kanssa.
Substituoidut, kaavan II mukaiset ureat ovat uusia. 20 Niitä voidaan valmistaa, a) antamalla alemman alkyyli-isosyanaatin reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava IV, R1 12 3 4 jossa R , R , R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuxn edel-30 lä, tai b) antamalla alemman alkyyliamiinin reagoida isosya naatin kanssa, jolla on kaava V, 3 81095
Ri-€Ty^Ö— <v» 5 * j 12 3 4 jossa R , R , R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai 1Q c) antamalla urean, jolla on kaava VI, R2 /k «
HY-C , y-NHCNHR
15 (VI) R1 1 2 jossa R, R , R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida sopivan emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla 20 on kaava VII, 4 (VII)
P
25 3 4 jossa R , R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja W on kloori tai bromi.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja 20 (Chemical Abstracts CA 93-71689; 72-134130; 78-58423). Uusia kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (DE-patenttijulkaisu 2 225 071) .
4 81095
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat uusia. Niitä valmistetaan siten, että esimerkiksi kaavan IV mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla fosgeenin tai trikloorimetoksi-karbonyylikloridin kanssa.
5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (J. Med. Chem. 1977, 20(5), S. 705-708, Chemical Abstracts CA 96-6442; 91-193023; 87-78230) .
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai 10 niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (J.O.C. 19, 758; EP-patenttijulkaisu 43 573).
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 1 2 R on C^_^-alkyyli, R ja R merkitsevät vetyä, klooria tai C. .-alkyyliä, erityisesti 3' - ja 5' -asemassa, 3 R on halogeeni, C^^-alkyyli, C^^-alkoksi, C^^-halogeeni- 15 alkoksi, C^^-halogeenialkyyli, C^^-alkyylitio, C^^-halo- geenialkyylitio, on vety tai halogeeni, erityisesti kloori, X on O tai S, Y on 0 tai S.
Erityisesti mainittakoon kaavan I mukaiset yhdisteet, 1 2 joissa R on metyyli, etyyli tai propyyli, R ja R merkitsevät vetyä, klooria tai metyyliä, erityisesti 3' - tai. 5'-ase- 3 20 massa, R on fluori, kloori, bromi, jodi, metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, metyylitio, trifluorimetyyli, trifluori- 4 metoksi, trifluorimetyylimerkapto, R on vety tai kloori, X ja Y merkitsevät happea tai rikkiä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan 25 käyttää edullisesti kokkidioosien vastustamiseksi ihmisellä ja eläimellä, erityisesti linnuilla ja kotieläimillä. Yhdisteiden erinomaisen vaikutuksen lisäksi on mainittava niiden nopea hajoaminen elimistössä.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden ja kaavan ITI mukaisen 30 karbonyyli-isosyanaatin välinen reaktio voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 5 81095
j(jC NHCONHCH3 + C1CONCO
cr 0 5 — ^00-.-0¾ ·» 10 Cl 0 CH3
Kaavan II mukaisina yhdisteinä mainittakoon edullisesti sellaiset yhdisteet, joissa R on C, ,-alkyyli, eri- 1 H 2 15 tyisesti metyyli, etyyli tai propyyli, R ja R merkitsevät vetyä, klooria tai metyyliä, jolloin substituentit ovat edullisesti 5' - ja 3' -asemassa, R^ on fluori, kloori, bromi, jodi, Cj^-alkyyli, erityisesti metyyli, C^_^-alkoksi, erityisesti metoksi, etoksi, C^^-halogeenialkoksi, erityisesti 20 trifluorimetoksi, C3_4~halogeenialkyyli, erityisesti tri-fluorimetyyli, C^_^-alkyylimerkapto, erityisesti metyyli-merkapto, C, .-halogeenialkyyli-merkapto, erityisesti tri- 1-4 4 fluorimetyylimerkapto, R on vety tai halogeeni, erityisesti kloori, X on happi tai rikki ja Y on happi tai rikki.
25 Karbonyyli-isosyanaattina mainittakoon edullisesti kloorikarbonyyli-isosyanaatti.
Reaktio suoritetaan inerteissä orgaanisissa liuottimissa. Näihin kuuluvat hiilivedyt, kuten erityisesti bentseeni, tolueeni, ksyloli, halogenoidut hiilivedyt, kuten klooriko bentseeni, diklooribentseeni, metyleenikloridi, kloroformi, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani.
Reaktio suoritetaan tavallisesti normaalipaineessa ja lämpötilan ollessa 0:n ja 150°C:een välillä, erityisesti 80 - 120°C:ssa.
6 81095
Yhdisteitä käytetään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä. Voi olla edullista käyttää karbonyyli-isosya-naattia ylimääränä.
Suolanmuodostus tapahtuu siten, kaavan I mukaisten 5 yhdisteiden annetaan reagoida epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa. Tällöin käytetään sellaisia emäksiä, jotka johtavat suoloihin ja, jotka eivät ole vahingollisia lämminveristen elimistölle käytettäessä kokkidioosiaineissa tavanomaisia konsentraatioita.
10 Emäksinä mainittakoon: esimerkiksi kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, ammoniakki, metyyliamiini.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia.
Niiden valmistus kaavan IV mukaisia yhdisteitä ja alkyyli-isosyanaateista voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla:
15 CH
* CH3"nco —* 20 CH, —3 XX^~s-O‘,“'c0'“bch*
Edullisesti käytetään sellaisia kaavan IV mukaisia 12 4 25 yhdisteitä, joissa R :11, R :11a, R :llä on edellä edullisena pidetty merkitys.
Alkyyli-isosyanaatteina mainittakoon edullisesti: metyyli-, etyyli-, propyyli-isosyanaatti.
Reaktio tapahtuu yleensä inertin laimennusaineen läsnä-30 ollessa. Edullisena pidettyinä laimennusaineina mainittakoon kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä esitetyt aineet.
Reaktio tapahtuu 0 - 150°C:een välisessä lämpötilassa, erityisesti 20 - 80°C:ssa.
II
7 81095
Edullisesti työskennellään normaalipaineessa. Yhdisteitä käytetään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä. Yleensä isosyanaattia voi olla edullinen.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä saadaan myös siten, 5 että kaavan V mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida alkyyliamiinien kanssa. Reaktio voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 10 OC>~0_CrNCO * h>n-ca5 —> 15 -* (QCs^ 0 _Ö^NH'CO'NHC2Hh5
Edullisena pidettyjä kaavan V mukaisia yhdisteitä 12 3 4 ovat sellaiset, joissa R :llä, R :11a, R :11a ja R :llä 20 °n edullisena pidetyt merkitykset.
Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi edellä ilmoitetuissa laimennusaineissa:
Myös reaktio-olosuhteet voidaan valita kuten edellä ilmoitettiin.
25 Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös siten, että kaavan VI mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa. Reaktio voidaan ilmaista seuraavalla reaktiokaaviolla: 30 H0-O-NHC0NHCH3 * (TY >-Br -i
^ S
cc s>- °o NHCONHCH3 + HBr 35 8 81095
Edullisena pidettyjä kaavan VI mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R:llä, R^llä, R2:lla ja Y:llä on edellä ilmoitetut, edullisena pidetyt merkitykset.
Edullisena pidettyjä kaavan VII mukaisia yhdis-5 teitä ovat sellaiset, joissa R3:lla, R4:llä on edellä ilmoitetut, edullisena pidetyt merkitykset.
Reaktio tapahtuu esimerkiksi jossakin edellä ilmoitetuista laimennusaineista. Reaktio tapahtuu emäksen läsnäollessa. Sellaisina mainittakoon epäorgaaniset ja 10 orgaaniset emäkset, kuten esim. KOH, NaOH, Ca(OH)2, pyri-diini, trietyyliamiini.
Kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä sekä emästä lisätään suunnilleen ekvimolaarisissa määrissä. Jommankumman komponentin vähäinen ylimäärä on saantoon nähden 15 epäoleellinen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä ja niiden suoloilla havaitaan hyvä aktiviteetti linnuilla esiintyviä kokkideja vastaan, esimerkiksi Eimeria tenellaa (umpisuolikokkidioosi kanoil-20 la), E. acervulinaa, E. brunettia, E. maximaa, E.
mitis'iä. E. mivatia, E. necatrix'iä ja E. praexoc'ia vastaan (ohutsuoli- kokkidioosi kanoilla).
Valmisteita voidaan tämän lisäksi käyttää siipikarjan toisenlaatuisten kokkidioosi-infektioiden ennal-25 taehkäisyyn ja hoitoon. Tämän lisäksi keksinnön mukaisil la yhdisteillä havaitaan hyvä aktiviteetti nisäkkäiden kokkidi-infektioissa. Edelleen yhdisteitä voidaan käyttää toksoplasmoosin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn sekä tartuttavien vaiheiden (ookystien) erityksessä vastuussa olev-30 ien kissojen hoitoon sekä tartunnan saaneiden ihmisten hoitoon. Uusia yhdisteitä voidaan myös käyttää sarocys-tis-infektioiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn, sekä välttämättömällä väli-isännällä (esim. sika, nauta, lammas) että myös lopullisella isännällä (esim. ihminen, kissa, 35 koira).
9 81095
Kokkien aiheuttamat infektiot johtavat suuriin kotieläinten menetyksiin ja ovat todellinen ongelma kasvatettaessa lintuja ja nisäkkäitä, kuten nautakarjaa, lampaita, kaniineja ja koiria. Tunnettujen aineiden vai-5 kutus kokkidioosiin on useimmissa tapauksissa rajoittunut joihinkin harvoihin lintulajeihin. Nisäkkäiden kokkidioo-sin hoito ja ennaltaehkäisy ovat tähän saakka olleet suuri ja toistaiseksi vielä ratkaisematon ongelma.
Keksinnönmukaisesti valmistetut lääkeainevalmis-10 teet sisältävät suuremman tai pienemmän määrän, esimerkiksi 0,1 % - 99,5 %, edullisesti 0,5 % - 90 % vähintäin yhtä kaavan I mukaista keksinnönmukaista yhdistettä tai sen suoloja yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttömän, inertin sivelyaineen tai kantaja-aineen 15 kanssa, jolloin kantaja-aine sisältää yhtä tai useampaa kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäistä laimennus- tai sivelyainetta, täyteaineita ja valmisteapuaineita, jotka ovat myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Nämä lääkainevalmisteet ovat edullisesti annos-20 tusyksikköinä, s.o. fysikaalisesti erotettuina yksikköinä, jotka sisältävät määrätyn määrän lääkeainetta, joka vastaa murto-osaa tai moninkertaista osaa annoksesta, ja joka laskujen mukaan aikaansaa toivotun terapeuttisen vaikutuksen. AnnostuSyksiköt voivat sisältää yhden, kak-25 si, kolme, neljä tai useampia kerta-annoksia tai vaihtoehtoisesti puolet, kolmanneksen tai neljänneksi kerta-annoksesta. Yksi kerta-annos sisältää edullisesti sen määrän vaikuttavaa ainetta, joka riittää aikaansaamaan toivotun terapeuttisen vaikutuksen sen jälkeen kun on an-30 nosteltu yhdellä kerralla yksi tai useampi annostusyksik-kö edellämääritellyn annostushoito-ohjeen mukaisesti, tavallisesti koko päivittäinen annos, puolet, kolmasosa tai neljäsosa kerran, kahdesti, kolmesti tai neljästi päivässä annettavasta päivittäisestä annoksesta. Muita tera-35 peuttisia aineita voidaan samoin lisätä.
10 81 095
Suun kautta tapahtuva annostelu voi tapahtua käyttämällä kiinteitä ja nestemäisiä annostusyksikkömuotoja, esimerkiksi jauheita, tabletteja, lääkerakeita, kapseleita, rakeita suspensioita, liuoksia ja vastaavia.
5 Keksinnönmukaisten yhdisteiden tyypillisten edus tajien kokkidiostaattista aktiviteettia selvennetään taulukossa 1, jolloin Elmeriä tenella (kanojen umpisuolikok-kidioosi), Elmeriä acervulina ja Elmeriä maxima (kanojen ohutsuolikokkidioosi) on mainittu esimerkkeinä aktivitee-10 tista lintujen kokkidioosi-tapauksissa, kun taas Elmeriä falciformis (hiirten kokkidioosi) on mainittu nisäkkäillä esiintyvänä kokkidioosina.
Jos esimerkiksi 9-11 päivän vanhoilla kanan-poikiin infektoidaan 4000, E. acervulina'n, E. maxima'n 15 ja E. tenella'n voimakkaasti virulenttien kantojen itiöitä muodostanutta ookystaa eli itiörakkulaa, - suolisto-kokkidioonin taudinaiheuttajaa - , niin käsittelemättömät vertailueläimet erittävät päivittäin 3000 000 - 5000 000 itiörakkulaa/g ulostetta kohti viidentenä - yhdeksäntenä 20 päivänä infektiosta.
Sairauden aikana painnonnousu on oleellisesti vähentynyt, ja vakavia, paljain silmin havaittavia patologisia muutoksia esiintyy pääasiallisesti suolistossa, mikä voi johtaa vakaviin veri-ripuleihin, ja kananpojat 25 voivat kuolla. Tutkittaessa E. acervulina'an, E. maxima 'an ja E. tenella'an kohdistuvaa vaikutusta, annosteltiin keksinnönmukaisia yhdisteitä alkaen 3 päivää ennen infektiota - 8 päivän ajan infektion jälkeen. (Kokeen päättyminen.) 30 Ookystien eli itiörakkuloiden lukumäärä määritet tiin Memaster- kammion avulla (katso Engelbrecht et ai., "Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Vete-rinärmedizin" s. 172, Akademie-Verlag Berlin (1965)).
Nisäkkäiden kokkidioosista esimerkkinä mainitun, 35 hiirillä esiintyvä, Eimeria dalciformis'in aiheuttaman li 11 81095 infektion hoito tapahtui, ensimmäisenä, toisena, kolmantena, kuudentena, seitsemäntenä Ja kahdeksantena päivänä infektiosta. Infektion aikaansaamiseksi käytettiin 10 000 itiöitä muodostanutta itiörakkulaa/hiiri (paino 15 g).
5 Käsittelemättömien vertailueläinten tapauksessa esiintyi itiörakkuloiden massiivista erittymistä, veriripulia ja 30 %:nen kuolleisuus niiden eläinten kohdalla, jotka olivat infektioon syyllisiä, alkaen seitsemännestä päivästä infektion jälkeen.
10 Tehokkaina pidettiin niitä annoksina, jotka estä vät täydellisesti tai suuressa määrin (ookystien eli) itiörakkuloiden erittymisen ja/tai kokkidioosin kliiniset oireet kuolleisuus mukaanluettuna.
Koeolosuhteissa havaitut pienimmät vaikuttavat an-15 nostukset olivat alhaisempia kuin tavallisesti lintujen kokkidioosin hoidossa käytettävien lääkeaineiden annostukset. Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat erittäin hyvin nisäkkäiden kokkidioosiin (taulukko 1).
Kokkidioosin erittäin laajalle levinnyt resitenssi 20 eli vastustuskyky laajalti käytettyjä kokkidioosin vastaisia aineita kohtaan vaatii tehokkaampia yhdisteitä, jotka ovat johdettu kemiallisten yhdisteiden uusista luokista. Myöskin tältä näkökannalta katsottuna keksinnönmu-kaiset yhdisteet lisäävät arvokkaalla tavalla lääkeainei-25 den moninaisuutta.
i2 81 095
Taulukko I
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikuttavien vähimmäisannosten vertailu kahden tavallisesti käytännössä käytetyn kokkidioosin vastaisen aineen vastaavien vähimmäisannosten kanssa.
5
Taulukko I
Esi- E.acervulina E. maxima E. tenella E. faiciformis merkki no. ppm ppm ppm mg/kg 10 2 25 25 25 1 9 250 250 250 0,5 11 250 250 250 100 14 25 25 25 2,5 16 5 5 10 5 24 100 100 100 25 26 10 10 10 10 43 50 50 50 5 45 10 10 10 10 20 A 125 125 125 500 M 50 50 75 250 25 a= l-/"U-amino-2-propyyli-5-pyrimidinyyli)metyyli/-2-pikoliniumkloridihydrokloridi (tunnettu) M= 2-(5-etyylitetrahydro-5-(tetrahydro-3-metyyli-5-(tetrahydro-6-hydroksi-6-(hydroksietyyli)-3,5-di-metyylipyran-2-yyli) -2-furyyli) -2-furyyli) -9-hydroksi-/)-30 metoksi-p/, 2,8-tetrametyyli-l,6-dioksaspiro- (4,5)-deksaano-7-voihappo (tunnettu).
Il i3 81 095
Valmistusesimerkki 1 ^ · w Λ"'»,
Liuokseen, jossa on 4-(6-klooribentsotiatsol-2-10 yylitio)-aniliinia (2,0 g) pyridiinissä (20 ml) lisättiin sekoittaen metyyli-isosyanaattia (0,41 g) Seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin minimaalisen pieneen tilavuus-määrään kiehuvaa etanolia ja jäähdytettiin jääkaapissa.
15 Tulokseksi saatava kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, minkä jälkeen saatiin N-/4-(6-klooribentsotiatsol-2-yyli)fenyyli^-N1-metyyliureaa (1,5 g), joka suli 289-291°C:ssa. Tämä urea (1,4 g) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (50 ml), ja kloorikarbonyyli-isosyanaattia (0,467 g) lisät-20 tiin joukkoon. Seosta kuumennettiin 5 tunnin ajan kiehuvana ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös liuotettiin minimaalisen pieneen tilavuusmäärään kiehuvaa etanolia ja jäähdytettiin jääkaapissa. Tulokseksi saatava kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, minkä jälkeen saatiin 25 1,3 g l-/*4-(6-klooribentsotiatsol-2-yylitio) fenyyli/-3-me- tyyli-1,3,5-triatsiini-2,4,6(1H,3H,5H)trionia, joka suli 232-233°C:ssa.
Valmistusesimerkki 2 jOO-o~£r ch3
Suspensioon, jossa on N-/4-(6-klooribentsotiatsol-2-35 yylioksi)fenyyli7~N'-metyyliureaa (2,4 g) 1,4-dioksaanissa i4 81 095 (50 ml) lisättiin kloorikarbonyyli-isosyanaattia (=,8 g), ja seosta kuumennettiin 5 tunnin ajan kiehuvana. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin minimaalisen paineen tilavuusmäärään kiehuvaa 1,4-dioksaania.
5 Etanolin (50 ml) lisäyksen jälkeen kirkas liuos jäähdytettiin jääkaapissa. Tulokseksi saatava kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla ja kuivattiin, minkä jälkeen saatiin 2,1 g 1-/4-(6-klooribentsotiatsol-2-yylioksi)fenyyliy-3-metyyli-l,3,5-triatsiini-2,4,6(1H,3H,5H)-10 trionia, joka suli 270 - 271°C:ssa.
N-/4-(6-klooribentsotiatsol-2-yylioksi)-fenyyli/-N'-metyyliurean valmistus: \ r\ // ·· 15 Ji / 0 \ /-NHCNHCH,
Cl s 3
Liuokseen, jossa oli 4-aminofenolla (10,9 g) Ν,Ν-dime-tyyliformamidissa (50 ml) tiputettiin 10°C-20°C:ssa liuos, 20 jossa oli metyyli-isosyanaattia (6g) asetonitriilissä (10 ml). Seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan 25 - 35°C:ssa ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Muodostuneeseen siirappiin lisättiin vettä (100 ml) ja seosta sekoietttiin 30 min. ajan. Sekoittamisen aikana seos paksuuntui. Kiinteä aine ke-25 rättiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta alkoholista; minkä jälkeen saatiin 8,6 g N-(4-hydroksifenyyli)-N'-metyyliureaa, jonka sp. oli 169 -171°C.
Edellä mainittuun, N,N-dimetyyliformamidissa (60 ml) 30 olevaan urea-liuokseen (3,23 g) lisättiin vedetöntä kalium-karbonaattia (2,7 g) yhtenä annoksena. Edellä olevaian suspensioon tiputettiin 30 - 40°C:ssa 2-bromi-6-kloori.bentso-tiatsoli-liuos (4,7 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml).
Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 50°C:ssa, 1 tunnin ajan 35 80°C:ssa ja 4 tuntia 120 - 130°C:ssa ja sitten jäähdytettiin.
Il is 81095
Reaktioseosta käsiteltiin vedellä (260 ml). Muodostunut kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, minkä jälkeen saatiin 3,9 g N-/4-(6-klooribentsotiatsol-2-yylioksi)fenyyli/-N' 5 metyyliureaa, jonka sp. oli 225 - 228°C.
Seuraavia, kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettiin käyttäen samaa työskentelytapaa kuin valmistusesimerkissä 1.
16 81 095
U
O
-U
<NvDrrinLnmoOT-mLnroro O Or^OOt-VOr-rMfMvDOr-r" ~ <Ν<Ντ-ΓΊ(Μ<Ν1ΓΜ<Ν<Ν(Ν<Ν<-Μ
“i I I I I I I I I I I I I
Zs aooiric^it^mint^-aoc^irir-r- *2 «-ofMooovoorMi-vo^r'r-
^ NNN^MfMNNNNrNN
D
CO
X WWWWWCOWCOOOCOCOCO
s A
2 2 v as 2222222222222
O 2 (D
A
~ jAl- ά 5~ ~ -4-: _ 4 _Γ-.· ro n n m I o-ι I n> ®" 2 2 2 &4 Ή ·—I i—li—I ·—t —t ·—t
^ “Λ-J UUUUUUUUCuUUU
PO I I I I I I I I I I I I
] KaGcDvDvDvoininmmvDCDvnco
CO
A
-H 2 * 0 \ / 2 2222222222222 1 <n>
- s V JK
E-, \L__ ro U U
2 ^ J J
TP 2 22222222222nra
PS
CN N (N CNI
X 2 2 2 u u υ u rorommmmronromn-iporn 2222222222222 as υυυυουυυυυυυυ o 2 πτριηνοΓ'οοσ'Οτ-ίΝΓηττίΛ
II
i7 81 095
U
σ
V
4-1 (Λ n (n a η « Λ ro η cm οο ο w CM CM CM CM Π
•H I I I I I
f< T- oo m oo o
<3 Cl CM i” r· O
<-1 CM CM CM CM CO
to
X CO CO CO CO CO CO CO
•Η «H rH
u u u
'T III
O' X 33 V£> CO VO X X
n ro ro tui (ti
H cH iH ffi U U
CO m u U U O CO
CO I I I I I I I
Ä a a in v m a a
CM
«χχχχχχχ os χχχχχχχ 3
P
X
44
Ifl •I—I cororococococo ~ xxxxxxx «υυυυυυυ r—\ o s4 k · 3 Ή *2 · Ο νοΓ^οοσ>οοοσ>
Ε-» «- t- T- N IN fS
ie 81095
Seuraavat, kaavan I mukaiset yhdisteet valmistettiin käyttäen samaa työskentelytapaa kuin valmistusesimerkissä 2.
« i9 81 095 o o O) 4-> t/3
••H
a n atONOMi-oiiooN σ>Γ^ο •H ClhnOilDfflNrPlCO »— I" P CMCMCMCMCMCMCMCOCMCM CM CM C\l d I I I I I I I I I l lii ,—| ν0σ>ν0Γ~Γ"Ο0ΓιΙ^ιΓ)00Ο ^ U r
3 ΙΠΟΟΓ'ΓΜ^ΟΟΓ-'ΓΜ»— rMCD t— r" TT
tn CMCMCMCMCMCMCMCMrOCMCM m tM (M
X t/5U3V5UiU5tOtOt/5C/3WWWLOWW
=*Λ/Κ nO Xxxxxxxxxxxxxzxx - =1° «n I 11 ci «M n
Ci I · m· I | iH yj O k* »“H *"M ψ~~^ *"“!
m lti 1 UUUUCQOUUUUUC-U
Sn. V en I I I I I I I I I I I I I
X ΧΕΰιΐιιυιηΰίοιοτΓΐηίΓιιηι:^ o
^"*·ν r-( iH rH *-H
^ N U U CJ U
2 X I III
CM - - \ / X XXXXXinXXXinXX«rXin χχ'1' ) n n m m
VV,- 2Y X XrH X -H E .H -H
V\ U U U CJ U UU U
'--' \ I II I I I I I
'"qj X XfnsxcDfnXXmroKronEm
'T
X
CM
X
u
CM CM
X X
U U m mommmcoricnrirocifir-ir-ix XXXXXXXXXXX2SX cm χυυυυυυυυυυυυυυυ
(N
o λ; 5 ‘ τ-ΓΜΟ'Τίη'ώΓ^Ο*— ΓΜΓΟττιηιΧιΓ'- *3 XfNfMCMCMCMCMCMMmfOfnnfdmcn »J rfi— (0 e-· 20 81 095
U
O
<D
P
to •h <n co n r~ r* o n ο σι co r~ vo »- w n n n n n n
•H I I I I I I
g ^ co ί· m m co is σ> co r" r- vo o
<N CM ΓΜ IN CM CO
3
W
x ooowwtnwwwoootnwcnww
iH iH ·—I ιΗ ι—I iH
__ υ u υ u u u
^*V _ I I I I I I
os ÄacarssavDioioiDioioffixsKs: m co co co ro pL4 ^ ^ ^
•H I-H rH l-l <HiHtH«H<H^HUUUUU
uuupacQi-juuuuuuoooww
™ I I I I I I I I I I I I I I I
K lOioioiDioiDinminmininioiDiDvDio m co ή r-I 25 35 i—i
U U U U U
II III
CN -- ...
05 χχιηχιηχχχιηχχιηχχιηχχ com mmmmm co o:—I2C.H x a: xx xm a: uuuu uu uu uu u
till I I I I I I I
K xmmmmxxmmxmmxmmsm 3 3
P
10 m mmmmmmmmmmmmmcommm xxxxxxxxxxxxxxxara: « υυυυυυυυυυυυυυυυυ o Λί 1
II
r-H
3 3 noo^ot-mm^rinior-aoffio^-mm^r H ^mm^^r^Tv^^r^T^TTT^Lninminin 2i 81095
U
O
<D
μ to α *-o ω yo σ, •h 7 7 5 cm r- JS m co P rg rs en x to en en cc x x x n
Cu U Ή r-l
CO U U
m lii CC to r- r- '—( r—f u u
I I
(Να m X m
H *—I
u u
I I
a n x n a 3
X
-p m rn en n m
“ XXX
a u u u
CN
o Λί 3
r-H
3 (0 * in to m- H O m m in 2 22 81 095
Seuraavia, kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistettiin käyttäen samaa työskentelytapaa kuin valmistus-esimerkissä 2 kuvattiin N-/5-(6-klooribentstiatsol-2-yylioksi)-fenyyli7_N'-metyyliurean valmistuksen yhteydessä.
23 81 095
U
O
1) ocriOrrcor'rj·— οοθΓοηΓ~σ\τ-ιπ 4-1 Γ4(Ντ-^ριΓ)τ-<<τ»— fNtnrJOlTlfn^rC' tn νννννινννινννννιννγ-
•H I I I I I I I I I I I I I I I I
d o^rr^roininooo^rtcr^^mc^-coTT tn r— (M ON *5· CM τ— 'TOtN^·'- O'! in ro ΙΌ σ' •H ΓΜίΝί—(ΝΓ\ΙΓ\|Γ4Γ\Ι(ΝίΝΓΝι-<Ν(Ν<Μ*—
E
(Ö
I—I
P
en m in
ro ro ro ro ro X ro X rorororororororo X X X X X N K C'JXXXXXXXX
X υυυυυυυυυυυυυυυο ro n ro ro f» 5C 53 ^ ^ ^ ·"* ^ « χχυυχχυυυχχχυχΰυ
tN H H (—4 H
OS XXXXXXUOXXXXOXXU
OS
X
Os5 x WWWWOOOOOOOOOOOO
2-x I
„/9\ -... o............
OS /\ OS 2 ' X
\_/ <f~1>
« J/ ro ro X
\ —'t ro Ιμ^ηηηηηη 14 (N —t ^-t .—t
/OS UUUUUUUUXHUXXUUU
X ro
X
rr p4 r-4 f—4 1-4 f—i f-4
X XXUXXXXXXXXUUUUU
24 81 095
O
O
α
Trinr'OD’-T-mo
•J MfNr-nr-fsIffilN
o (N(N<N(N(NtN*-<N
m* I I I I I I I I
‘ σίττίπΓ'Ο'σ'Νΐ/ι ‘2 <ΝΓ\)τ-*-0*-σι«-
5 NNNNNNfN
»O
f—»
D
en *** ·<** ·τ* ·τ* *** *τ* *r* MM MM *λ· MM MM MM MM *Jm ceuuuuuuuu nm n n
«- ES S S i—I
k ruususuu «M t-i
K SSSSSESU
>H oooooooo X O O CA U UI V) lii u co o o o η n n n n n n Hrlkhlbluliih
K UUUUUUUU
^ SSSKSSSS
11
Claims (3)
- 25 81 095 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-[4-(bentsotiatsol-, bentsoksatsol-2-5 yylitio- tai -2-yylioksi)-fenyyli]-1,3,5-triatsiini- 2,4,6-(1H,3H,5H)-trionien valmistamiseksi 15 jossa R tarkoittaa C^-alkyyliä, R1 ja R2 tarkoittaa vetyä, klooria tai C1.4-alkyyliä, erityisesti 3'- tai 5'-asemassa, R3 tarkoittaa halogeenia, C^-alkyyliä, C^-al-koksia, C^-halogeenialkoksia, C1.4-halogeenialkyyliä, C1.4-alkyylitioa tai C^-halogeenialkyylitioa, R4 tarkoit- 20 taa vetyä tai halogeenia, erityisesti klooria, X on O tai S ja Y on 0 tai S, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen substituoitu urea, jolla on kaava II, Tr (ID 30 jossa R, R1, R2, R3, R4, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen kar-bonyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava III, O
- 35 Z-C-N-OO (III) 26 81 095 jossa Z on halogeeni, alkoksi tai aryylioksi, ja suolojen ollessa kyseessä kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa. 27 8 1 0 9 5 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara l-[4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller 5 -2-yloxi)-fenyl]-1,3,5-triazin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trioner med formeln I *3 T 15 väri R betecknar C^-alkyl, R1 och R2 betecknar väte, klor eller C1.4-alkyl, speciellt 1 3’- eller 5’-ställning, R3 betecknar halogen, C^-alkyl, C^-alkoxi, C^-halogen-alkoxi, C^-halogenalkyl, Cj^-alkyltio eller C^-halogen-alkyltio, R4 betecknar väte eller halogen, speciellt 20 klor, X betecknar 0 eller S och Y betecknar O eller S, kännetecknat därav, att en substituerad urea med formeln II R2 30 väri R, R1, R2, R3, R4, X och Y betecknar samma som ovan, bringas att reagera med ett karbonylisocyanat med formeln III, O II
- 35 Z-C-N-OO (III) 28 8 1 0 9 5 väri Z betecknar halogen, alkoxi eller aryloxi, och i fall av ett sait, bringas föreningen med formeln I att reagera med en bas. 5 li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843405241 DE3405241A1 (de) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | 1-/4-(benzothia- oder -oxazol-2-ylthio- oder -2-yloxy) phenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3405241 | 1984-02-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850599A0 FI850599A0 (fi) | 1985-02-13 |
| FI850599L FI850599L (fi) | 1985-08-16 |
| FI81095B true FI81095B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81095C FI81095C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=6227683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850599A FI81095C (fi) | 1984-02-15 | 1985-02-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4568674A (fi) |
| EP (1) | EP0153617B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0631229B2 (fi) |
| KR (1) | KR920002130B1 (fi) |
| AT (1) | ATE33648T1 (fi) |
| AU (1) | AU569606B2 (fi) |
| DE (2) | DE3405241A1 (fi) |
| DK (1) | DK165369C (fi) |
| ES (1) | ES8602778A1 (fi) |
| FI (1) | FI81095C (fi) |
| PH (1) | PH22000A (fi) |
| ZA (1) | ZA851114B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3408768A1 (de) * | 1984-03-09 | 1985-09-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Immunstimulierende mittel |
| BR8602556A (pt) * | 1984-06-12 | 1987-02-03 | Fmc Corp | Composto herbicida;composicao herbicida e processo para controlar o crescimento de plantas indesejadas |
| DE3516632A1 (de) * | 1985-05-09 | 1986-11-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 1,3,5-triazintrionen |
| US4888348A (en) * | 1986-09-04 | 1989-12-19 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted thioureas, isothioureas and carbodiimides |
| EP0302014A1 (de) * | 1987-07-29 | 1989-02-01 | Ciba-Geigy Ag | Phenylthioharnstoffe, -isothioharnstoffe und -carbodiimide, ihre Herstellung und Verwendung bei der Kontrolle von Schädlingen |
| DE3805660A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Bayer Ag | Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0377903A3 (de) * | 1989-01-09 | 1991-07-17 | Bayer Ag | Substituierte Hexahydro-1,2,4-triazindione, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte dafür und ihre Verwendung |
| EP1891983A1 (en) * | 2004-12-15 | 2008-02-27 | Estela Concepcion Flores Gonzales | Improvements to ecological and biodegradable absorbent articles |
| US20060222699A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Jonathan Gilinski | Flavored vegetarian cellulose capsule and methods for producing said capsule. |
| KR100887308B1 (ko) * | 2007-04-16 | 2009-03-06 | 숙명여자대학교산학협력단 | 활성화된 대식세포에 의해 유도된 ｉＮＯＳ의 ＮＯ 생성저해활성을 갖는 우레아 및 티오우레아 유도체 |
| US20090114355A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Honeywell International Inc. | Organic fluorescent compositions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2733243A (en) * | 1956-01-31 | S-carboalkoxy-x-alkyl-z-thiazolyl- | ||
| BE634193A (fi) * | 1962-06-28 | |||
| US3840550A (en) * | 1971-05-24 | 1974-10-08 | Ciba Geigy Corp | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles |
| DE2246109A1 (de) * | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Bayer Ag | 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3025910A1 (de) * | 1980-07-09 | 1982-02-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 2,6-dichlorbenzthiazol |
-
1984
- 1984-02-15 DE DE19843405241 patent/DE3405241A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-05 EP EP85101174A patent/EP0153617B1/de not_active Expired
- 1985-02-05 AT AT85101174T patent/ATE33648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 DE DE8585101174T patent/DE3562249D1/de not_active Expired
- 1985-02-11 US US06/700,366 patent/US4568674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-12 JP JP60023682A patent/JPH0631229B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-13 DK DK067385A patent/DK165369C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-13 FI FI850599A patent/FI81095C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 ZA ZA851114A patent/ZA851114B/xx unknown
- 1985-02-14 ES ES540411A patent/ES8602778A1/es not_active Expired
- 1985-02-14 PH PH31859A patent/PH22000A/en unknown
- 1985-02-14 AU AU38725/85A patent/AU569606B2/en not_active Ceased
- 1985-02-14 KR KR1019850000912A patent/KR920002130B1/ko not_active Expired
- 1985-10-04 US US06/784,402 patent/US4611060A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-07 JP JP4056043A patent/JPH075577B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK67385D0 (da) | 1985-02-13 |
| FI850599A0 (fi) | 1985-02-13 |
| US4611060A (en) | 1986-09-09 |
| KR850006410A (ko) | 1985-10-05 |
| FI850599L (fi) | 1985-08-16 |
| KR920002130B1 (ko) | 1992-03-12 |
| FI81095C (fi) | 1990-09-10 |
| PH22000A (en) | 1988-05-02 |
| DK165369B (da) | 1992-11-16 |
| DK165369C (da) | 1993-04-05 |
| AU569606B2 (en) | 1988-02-11 |
| JPH05222012A (ja) | 1993-08-31 |
| US4568674A (en) | 1986-02-04 |
| ES540411A0 (es) | 1985-12-01 |
| EP0153617B1 (de) | 1988-04-20 |
| JPH075577B2 (ja) | 1995-01-25 |
| ES8602778A1 (es) | 1985-12-01 |
| DK67385A (da) | 1985-08-16 |
| DE3562249D1 (en) | 1988-05-26 |
| JPS60243087A (ja) | 1985-12-03 |
| AU3872585A (en) | 1985-08-22 |
| ZA851114B (en) | 1985-11-27 |
| EP0153617A1 (de) | 1985-09-04 |
| DE3405241A1 (de) | 1985-08-29 |
| JPH0631229B2 (ja) | 1994-04-27 |
| ATE33648T1 (de) | 1988-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3948893A (en) | 1-Phenyl-substituted 1,3,5-triazines | |
| FI59094C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kockidiostatiskt aktiva 1-(4-fenoxifenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h 3h 5h)-trioner | |
| FI81095B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/4-(benzotiazol-, benzoxazol-2-yltio- eller -2-yloxi)-fenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6- (1h,3h,5h)-trioner. | |
| PL99359B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru metylowego kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarbaminowego | |
| AU634657B2 (en) | Use of substituted 1,2,4-triazinediones | |
| NO138532B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(4-fenoksy-fenyl)-1,3,5-triazin-derivater | |
| DE69416235T2 (de) | Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| KR0133292B1 (ko) | 치환된 1,2,4-트리아진디온, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 조성물 | |
| AU617537B2 (en) | Substituted 1,3,5-triazinetriones, processes for their preparation and their use against parasitic protozoa | |
| US5151427A (en) | Anthelminitics | |
| US4076824A (en) | Anthelmintic oxadiazolinone derivatives | |
| HU183749B (en) | Process for preparing new guanidine derivatives | |
| US6211178B1 (en) | Triazine derivative, production and use thereof | |
| US3781290A (en) | Phenoxyphenyl phenylthiophenyl and phenylaminophenyl piperazinylthio-ureas | |
| US4723029A (en) | Organic acid-substituted guanidine anthelmintics | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| PL91691B1 (fi) | ||
| JPS6323877A (ja) | チアジアジノンの内部寄生生物防除のための使用 | |
| US4701447A (en) | N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics | |
| WO1985001283A1 (en) | Phenylguanidines | |
| CS198187B2 (en) | Method of producing new derivatives diazine | |
| JPS624388B2 (fi) | ||
| WO2020095161A1 (en) | Nitrone compounds and use thereof | |
| JPH08143555A (ja) | トリアジン誘導体、その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |