FI81962B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81962B FI81962B FI830890A FI830890A FI81962B FI 81962 B FI81962 B FI 81962B FI 830890 A FI830890 A FI 830890A FI 830890 A FI830890 A FI 830890A FI 81962 B FI81962 B FI 81962B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pge2
- gel
- gels
- triacetin
- colloidal silica
- Prior art date
Links
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 27
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 24
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 20
- -1 PGE2 compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 18
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 41
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 1
- FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 17-phenyl-18,19,20-trinor-prostaglandin E2 Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FOBVMYJQWZOGGJ-XYRJXBATSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 81962
Menetelmä PGE2-yhdisteen stabiilin annostusmuodon valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien ainekoostumuksien valmistamiseksi. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee tiettyjen suhteellisen epästabiilien prostaglandiinien (prostaglandiini E-yhdisteet) uusia liuoksia, joiden tiedetään olevan hyödyllisiä suureen joukkoon farmakologisia tarkoituksia. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee näiden E-tyypin prostaglandiinien geelitettyjä liuoksia, joissa geelitysaine on kolloidinen piidioksidi ja liuotin, johon sanottu prostaglandiini E-yhdiste on liuotettu, on orgaaninen liuotin, erityisesti triasetiini.
Prostaglandiinit ovat syklopentaania sisältävien rasvahappojen ryhmä. Nämä syklopentaanijohdannaiset sisältävät tyypillisesti kaksi sivuketjua, jotka ovat kiinnittyneet syklopen-taanirenkaan vierekkäisiin asemiin (C-8 ja C-12) transkonfi-guraatioon toisiinsa nähden. Luonnon prostaglandiineissa C-8-asemassa oleva sivuketju on karboksyylipäätteinen, sisältää 7 hiiliatomia ja on kiinnittynyt α-konfiguraatioon, kun tämä sivuketju piirretään tavanomaiseen tapaan. C-12-sivuketju on ω-alkyylipäätteinen, substituoitu C-15-kohdas-ta α-hydroksyyliryhmällä ja kiinnittynyt β-konfiguraatioon. Syklopentaanirenkaan hiiliatomit, jotka ovat näiden sivu-ketjujen kiinnityskohdan vieressä, on substituoitu hapetetuilla funktionaalisilla ryhmillä PGE-yhdisteissä. Erityisesti luonnossa esiintyvissä PGE-yhdisteissä karboksyylipäätteinen sivuketju on kiinnittynyt syklopentaanirenkaa-seen oksoryhmän viereisestä kohdasta, kun taas toisen sivu-ketjun viereinen kohta on substituoitu hydroksyyliryhmällä. Tästä johtuen prostaglandiini E2 voidaan esittää kaavan I rakenteella, jossa hiiliatomien numerointi on annettu. PGE-yhdisteiden täydellisemmän kuvauksen suhteen viitataan US-patentissa 3 966 962 esitettyyn määritelmään "PGE-tyyppiä olevat prostaglandiinimaiset yhdisteet", joka patentti liitetään viitteenä tähän esitykseen. Näin ollen 2 81962 PGE-yhdisteisiin, ts. β-hydroksiketoneihin kuuluvat sellaiset aineet kuin PGE2, PGE^, 15-metyyli-PGE2, (15 R)-metyy- li-PGE2, 16,16-dimetyyli-PGE2, 17-fenyyli-18,19,20-trinor-PGE2, 16-fenoksi-17,18,19,20-tetranor-PGE2, 15-sykloheksyy-li-16,17,18,19,20-pentanor-PGE2, (11S), 20-dimetyyli-PGE2 jne.
Orgaanisten liuottimien, erityisesti kuivien orgaanisten liuottimien käyttö PGE-yhdisteiden stabilointikeinona on niinikään alalla tunnettu. Esimerkiksi yllä mainitussa US-patentissa 3 966 962 selostetaan glyseryylitriasetaatin tai triasetiinin käyttöä PGE2:n ja vastaavien PGE-yhdisteiden stabilointiliuottimena.
Dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten N,N-dimetyyli-asetamidi (DMA) ovat myös tunnettuja PGE-yhdisteiden stabi-lisaattoreita. Kts. US-patentti 3 829 579. Näiden orgaanisten liuottimien lisäksi muutkin materiaalit kuten trietyyli-sitraatti ovat osoittaneet kykyä stabiloida PGE-yhdisteitä. Kts. US-patentti 4 211 793.
Proottiset orgaaniset liuottimet ovat myös tunnettuja PGE-yhdisteiden stabilisaattoreita. Tässä suhteessa alkoholien ja glykolien tiedetään olevan hyödyllisiä stabiloivia liuottimia. Kts. US-patentti 3 749 800. Katso myös US-patentti 3 927 197, jossa kuvataan PGE-yhdisteiden stabilointia ter-tiäärisellä alkoholilla.
Orgaanisten liuottimien käytön lisäksi prostaglandiinien stabilointiin alalla tunnetaan edelleen hydrofiilisia geelejä, jotka stabiloivat niihin upotettuja PGE-yhdisteitä.
Tässä suhteessa syklodekstriiniklatraatit, erityisesti β-syklodekstriiniklatraatit ovat tunnettuja PGE-yhdisteiden stabilisaattoreina. Katso US-patentti 3 816 393.
Katso myös Calder, A.A. et. ai.,"Ripening of a Cervix with Extra Amniotic Prostaglandin E2 in Viscous Gel Before 3 81962
Induction of Labor", British Journal of Obsterics and Gynecology 84:264-268 (1977), jossa kuvataan hydroksietyy- limetyyliselluloosan käyttöä PGE2:n geelitysaineena. Lisäksi geelitetyn selluloosan käyttöä PGE2:n stabilointiaineena kuvataan julkaisussa Derwent Farmdoc CPI No. 91634 B/51, joka on lyhennelmä JA-patentista 143 516, julkaistu 8. marraskuuta 1979.
Tärkkelysmateriaalien lisäksi polymeeristen materiaalien on myös ilmoitettu olevan tehokkaita kiinteitä tai geelitettyjä stabiloivia aineita, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonin (PVP) käyttöä prostaglandiini-E-yhdisteiden stabiloimiseksi selostetaan US-patentissä 3 826 823. Katso myös uretaani-ryhmällä silloitetun polyeteenioksidin käyttöä prostaglandiinin seostamiseen, jota on kuvattu eurooppalaisissa julkaistuissa hakemuksissa 16 652 ja 16 654. Lopuksi katso myös hiilihydraattipolymeeria tai silloitettuja hiilihyd-raattipolymeereja, joita on kuvattu julkaisussa Derwent Farmdoc CPI No. 43291 C/25, joka on lyhennelmä BE-patentista 881 351.
Kolloidisen piidioksidin käyttö orgaanisten liuottimien geelitysaineena on myös tunnettu. Katso Eros, I. et. ai., "Applications of Colloidal Silicon Dioxide in Pharmaceutical Technology, II, Gelforming Properties of Aerosil", Gysgys-zereszet 19 (8) 290-5 (1975); Chem. Abstracts 83:183331q (1975). Erityisesti kolloidisen piidioksidin käyttö orgaanisten liuottimien kanssa farmaseuttisesti aktiivisia materiaaleja sisältävien geelien valmistamiseksi tunnetaan myös. Katso M. Sherriff ja R.P. Enever, "Rheological and Drug Release Properties of Oil Gels Containing Colloidal Silicon Dioxide", J. Pharm. Sci.,68 (7), 842-5 (1979).
PGE-yhdisteen stabiili annostusmuoto farmaseuttisesti hyväksyttävässä orgaanisessa nesteessä on tunnettu. Katso US-patentti 3 966 962, jossa kuvataan eri PGE-yhdisteiden stabilointia triasetiinin liuoksessa. Geelien, erityisesti hyd-rofiilisten geelien hyväksikäyttö PGE-yhdisteiden stabiloin- 4 81962 nissa tunnetaan niinikään. Katso yllä mainittu viite.
Lopuksi kolloidisen piidioksidin käyttö geelin muodostavana lisäaineena farmaseuttisesti hyväksyttäviin stabiloiviin orgaanisiin nesteisiin on tunnettua. Lisäksi tällaisten geelien soveltaminen farmaseuttisten aineiden jakamiseen on tunnettu.
Tämä keksintö käsittää erityisesti: PGE-yhdisteen stabiilissa annostusmuodossa, joka koostuu olennaisesti sanotun PGE-yhdisteen liuoksesta farmaseuttisesti hyväksyttävässä stabiloivassa orgaanisessa nesteessä, parannuksen, joka käsittää: kolloidista piidioksidia (CSD) sen geeliä muodostavana lisäaineena riittävänä väkevyytenä vapaasti valuvan geelin aikaansaamiseksi .
Tämä keksintö käsittää edelleen parannuksen, jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä stabiloiva orgaaninen liuotin on glyse-roliesteri. Tarkemmin sanoen tämä keksintö kohdistuu parannukseen, jossa glyseryyliesteri on triasetiini.
Edelleen mitä tulee tällaiseen triasetiiniin perustuvaan koostumukseen, tämä keksintö kohdistuu edelleen parannukseen, jossa kolloidisen piidioksidin painoprosentti stabiilissa annostusmuodossa on vähintään n. 3 ja korkeintaan n. 15 painoprosenttia. Edullinen painoprosentti on noin 8. Pienemmät painoprosenttimäärät johtavat geeleihin, joilla on pienempi viskositeetti,joka ei ehkä ole riittävän hieno todelliseen kliiniseen käyttöön. Geelit, joiden CSD:n painoprosentti on yli 8, ovat myös hyödyllisiä, mutta johtavat viskoo-simpiin geeleihin, joilla on alentunut laajenevuus. Koska tällaisten geelien viskositeetti pyrkii kasvamaan varastoitaessa, prosenttimäärät yli 8 ovat erityisen hyödyllisiä, kun geelejä on määrä käyttää välittömästi seostuksen jälkeen.
Il 5 81 962 Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaatuja stabiileja annos-tusmuotoja käytetään samoihin tarkoituksiin ja samalla menetelmällä kuin alan aikaisempia PGE-yhdisteitä farmaseuttisesti hyväksyttävässä stabiloivassa orgaanisessa liuotti-messa sillä erolla, että kyseessä olevat muodot käyvät so-veltuvammiksi seostukseen ja käyttöön sen ansiosta, että ne ovat geelimuodossa. Näin ollen tämän keksinnön mukaisia annostusmuotoja käytetään eri tarkoituksiin, joita on kuvattu US-patentissa 3 966 962, joka liitetään viitteenä tähän esitykseen. Kuitenkin kyseessä olevat geelikoostumukset ovat erityisen edullisia siinä mielessä, että näitä materiaaleja on helpompi käsitellä ja seostaa kuin nesteitä. Lisäksi kun geeliä käytetään esimerkiksi emättimensisäiseen, kohdunkaulan kautta tapahtuvaan tai kohdunkaulansisäiseen tai vesikalvon ulkopuoliseen ruiskeeseen, se valmistetaan steriileissä olosuhteissa ja annetaan lääkeruiskun kautta. Tämä keksintö kohdistuu edullisesti geeleihin, joihin fysikaaliset ominaisuudet ja ympäristön lämpötila sallivat vapaan ja esteettömän virtauksen, kun niitä annetaan tällä tavoin potilaille.
Tarkemmin sanoen tämä keksintö kohdistuu erittäin edulliseen menetelmään saada aikaan kohdunkaulan kypsyminen käyttäen hyväksi PGE2:n vesikalvon ulkopuolista antamista viskoosissa geelissä. PGE2:n käyttämisen metodologiaa tällaisissa viskooseissa geeleissä vesikalvon ulkopuoliseen kohdunkaulan kypsyttämiseen ovat kuvanneet Calder A. A. et ai, British Journal of Obstetrics and Gynecology 84:264-268 (1977), joka mainittiin yllä.
Toisin kuin alan aikaisemmilla geeleillä, jotka vaativat uudelleenmuodostamista ennen käyttöä, tämä keksintö saa aikaan stabiloituja geelejä, jotka voidaan valmistaa steriileissä olosuhteissa, pakata ja toimittaa sairaaloihin tai muille käyttäjille ilman uudelleenkäyttämisen tarvetta, ts. veden lisäämistä ennen käyttöä. Erityisesti prostaglandiini E2:lla, joka on valmistettu tämän keksinnön uuteen annostus-muotoon, voi olla pitkä varastointi-ikä, ts. yli yhden vuoden 6 81 962 varastoitaessa ympäristön lämpötilassa. Edelleen toisin kuin alan aikaisemmilla hydrofiilisillä geeleillä, kyseiset geelit voivat ylläpitää geelin fysikaalisen yhtenäisyyden täydellisemmin potilaalle antamisen jälkeen ja tämän vuoksi toisin kuin nämä alan aikaisemmat geelit, poistaa tarvittaessa potilaasta vesikalvon ulkopuolisen, kohdunkaulan kautta tapahtuvan levityksen jälkeen.
Valmistettaessa tämän keksinnön geelejä PGE-yhdiste liuotetaan ensin valittuun orgaaniseen liuottimeen tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi PGE2:n ja triasetiinin liuottaminen voidaan helposti saavuttaa käyttäen sekoitinta, joka on varustettu pienellä hajotuspäällä. Sekoitusprosessin aikana, joka tavallisesti saadaan päätökseen muutaman minuutin kuluessa, saatetaan vaatia jäähdytystä, jotta estettäisiin sekoitusprosessin kehittämää lämpöä hajottamasta PGE2:a.
Tämän jälkeen kolloidinen piidioksidi lisätään saatuun liuokseen yhdistämällä nämä kaksi aineosaa yhdessä astiassa ja sekoittamalla hämmentimellä. Geelittyminen saadaan näissä olosuhteissa tavallisesti aikaan muutaman minuutin kuluessa.
Steriili tuotteen valmistus voidaan toteuttaa PGE-yhdisteen ultrasuodatuksella orgaanisessa liuottimessa steriilille alueelle. Tämän jälkeen kolloidinen piidioksidi voidaan steriloida lämmöllä ja lisätä steriloituun PGE-yhdisteen liuokseen .
Tämän keksinnön mukaisesti on valittava sekä orgaanisen liuottimen että kolloidisen piidioksidin farmaseuttisia laatuja. Esimerkiksi kun triasetiini on valittu orgaaninen liuotin, USP- tai elintarvikelaatua olevaa materiaalia, erityisesti materiaalia, jonka raskasmetallipitoisuuden tiedetään olevan pieni, on vaivatonta käyttää. Lisäksi sellaisen triasetiinin käyttö, jonka metalli-ionisisältö on pieni, johtaa saadun PGE-geelin parantuneeseen stabiilisuuteen.
7 81962
Samoin kolloidista piidioksidia on saatavissa farmaseuttista laatua olevana materiaalina. Esimerkiksi Cabot Corporation markkinoi nimellä CAB-O-SIL M5 kolloidista piidioksidia, materiaalia, jota käytetään prostaglandiini E2tn oraalisissa farmaseuttisissa sekoitteissa (PROSTIN E2 puristetut tabletit, Upjohn). Samoin AEROSIL 200 ja AEROSIL FK 320 ovat vastaavia kolloidisen piidioksidin laatuja, joita Degussa markkinoi.
Koska jotkut orgaaniset liuottimet eivät sovi yhteen muo-vipakkausmateriaalin, esim. polypropyleenikäsiruiskujen käytön kanssa, käytetään tavallisesti lasikäsiruiskua ja ennalta valittua määrää siihen sijoitettua geeliä. Kuitenkin kun triasetiinia käytetään orgaanisena liuottimena, edullinen käsiruisku on muovikäsiruisku, esim. polypropeenia tai korkeatiheyksistä polyeteeniä. Tällaisten muovikäsiruisku jen käyttö on edullista, jotta vältettäisiin epäpuhtauksien vuotaminen sekoitteeseen lasikäsiruiskujen kumia sisältävistä osista.
Vaihtoehtoisesti tavanomaisia gelatiinikapseleita voidaan käyttää näiden geelien seostamiseen niiden valmiiseen farmaseuttiseen muotoon. Esimerkiksi kovat gelatiinikapselit ovat erityisen hyödyllisiä.
Tämän keksinnön mukaisesti käytetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät, stabiloivat orgaaniset nesteet tai liuottimet ovat niitä, jotka ovat suhteellisen myrkyttömiä ja ei-är-syttäviä kehon kudoksille, joiden kanssa ne joutuvat kosketukseen, ja niitä, jotka kykenevät stabiloimaan PGE-yhdis-teitä, kun ne asetetaan liuokseen näiden kanssa. Eräs erityisen hyödyllinen materiaalien ryhmä tähän tarkoitukseen ovat glyseryvliesterit. Tällaiset yhdisteet ovat glyserolin joko mono-, bis- tai triestereitä ja ovat alalla tunnettuja ja valmistettu alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi triasetiini on eräs tällainen aine. Dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten yllä mainittu DMA ovat myös hyödyllisiä tähän tarkoitukseen. Samoin muiden polyolies- 8 81962 estereiden, kuten trietyylisitraatin tiedetään olevan hyödyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttävissä, stabiloivissa orgaanisissa nesteissä, jotka on tarkoitettu käytettäväksi tämän keksinnön mukaisesti.
Alkoholit edustavat toista vaikkakin epäedullisempaa farmaseuttisesti hyväksyttävää, stabiloivaa orgaanista nestettä, koska alemmat polyolit, kuten etanoli, ovat alttiita tilavuuden haih-tumishäviölle, mikä vaikeuttaa tarpeettomasti saatavan geelin seostamista. Näin ollen hyödyllisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin, stabiloiviin orgaanisiin nesteisiin tai liuottimiin, joita käytetään tämän keksinnön mukaisesti, kuuluu lukuisia tunnettuja orgaanisia liuottimia, jotka on tarkoitettu kaikkien seuraavien kemiallisten prostaglandiiniyhdisteiden stabilointiin.
Tässä keksinnössä käytettävän stabiloivan nesteen on oltava farmaseuttisesti hyväksyttävä siinä mielessä, että käytettyjen määrien on oltava olennaisesti myrkyttömiä ja hoidettavan eläimen tai potilaan siedettävissä. Edellä olevat esimerkit kuvaavat tällaisia nesteitä. Sellaiset orgaaniset liuottimet, kuten bentseeni esim. ovat sopimattomia myrkyllisyyssyistä.
Missä tahansa geelissä käytetty kolloidisen piidioksidin määrä riippuu käytetyn orgaanisen nesteen luonteesta. Yleensä kuitenkin tarvittava kolloidisen piidioksidin minimimäärä on se, joka vaaditaan antamaan tarvittava minimiviskositeetti valitulle nesteelle. Tavallisesti edullisia ovat geelit, jotka ovat riittävän viskooseja pysyäkseen paikallaan potilaalle annettaessa. Samoin haluttu kolloidisen piidioksidin maksimipainoprosentti on se, joka määrittelee geelin halutun maksimiviskositeetin ja tavallisesti sitä rajoittaa kyky pursottaa geeliä käsiruiskujen, katetrien yms. läpi. Näin ollen käytetään melko kapeaa piidioksidin painoprosenttiarvojen aluetta lopullisen geelin painosta. Esimerkiksi kun triasetiini on farmaseuttisesti hyväksyttävä stabiloiva orgaaninen liuotin, kolloidisen piidioksidin edullinen alue on 3-15 painoprosenttia saatavasta geelistä. Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisessa patenttivaatimuksessa.
Il 9 81 962 Tämän keksinnön toiminta on täydellisemmin ymmärrettävissä seuraavan esimerkin avulla.
Esimerkki 1 PGE2:n kolloidinen piidioksidigeeliliuos triasetiinissa
Valmistetaan geelejä, joissa on välillä 0,25-3,0 mg PGE2 3 grammaa tai 2,5 millilitraa kohti geeliä. Käytetään seuraavia aineosia: (a) PGE2 (dinoprostoni PROSTIN E 2, Upjohn) 0,25-3,0 mg (b) kolloidinen piidioksidi NF 200-300 mg (c) triasetiini USP 2,7-2,8 g.
PGE2 liuotetaan triasetiiniin käyttäen Silverson-sekoitinta, joka on varustettu 12 mm:n hajotuspäällä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 15 minuuttia käyttäen jäähaudetta PGE2:n lämpöhajoamisen estämiseksi, kolloidista piidioksidia lisätään PGE2~liuokseen, kunnes saadaan haluttu viskositeetti sekoittamalla PGE2/triasetiiniliuokseen sopiva määrä piidioksidia, kunnes seos geelittyy, ts. n. 2 minuuttia. Näin saatu geeli pakataan sitten 5 ml:n Hytac SCF-lasikäsiruiskuun (Becton Dickinson), joka oli pesty, silikonoitu ja steriloitu. Etusijalla on kuitenkin 5 ml:n Pharma-Plant-polypropyleenikäsi-ruisku, joka on steriloitu saattamalla se alttiiksi etyleeni-oksidille.
Vaihtoehtoisesti geelillä täytetään sopivan kokoiset tyhjät gelatiinikapselit.
Kaava 1.
0 \ll IV Njj/ ΛΒ.-'' \ z 16 18 2 0 / 1
HO OH
Claims (1)
10 81 962 Patenttivaatimus Menetelmä PGE2-yhdisteen (prostaglandiini E2) stabiilin annostusmuodon valmistamiseksi, joka koostuu olennaisesti sanotun PGE2~yhdisteen liuoksesta triasetiinissa, tunnettu siitä, että lisätään kolloidista piidioksidia (CSD) geeliä muodostavana lisäaineena pitoisuutena vähintään n. 8 ja korkeintaan n. 15 paino-% annostusmuodosta vapaasti valuvan geelin aikaansaamiseksi. Förfarande för framställning av en stabil doseringsform av en PGE2~förening (prostaglandin E2) bestäende väsentligen av en lösning av nämnda PGE2~förening i triacetin, känne-tecknat av att man tillsätter kolloidal kiseldioxid (CSD) som ett gelbildande tillsatsämne i en koncentration av minst ca 8 och högst ca 15 vikt-% av doseringsformen för att ästadkomma en fririnnande gel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8208322 | 1982-03-22 | ||
| GB8208322 | 1982-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830890A0 FI830890A0 (fi) | 1983-03-17 |
| FI830890L FI830890L (fi) | 1983-09-23 |
| FI81962B true FI81962B (fi) | 1990-09-28 |
| FI81962C FI81962C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=10529176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830890A FI81962C (fi) | 1982-03-22 | 1983-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680312A (fi) |
| EP (1) | EP0089768B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58167509A (fi) |
| DE (1) | DE3381898D1 (fi) |
| DK (1) | DK167139B1 (fi) |
| FI (1) | FI81962C (fi) |
| HK (1) | HK91993A (fi) |
| NO (1) | NO163042C (fi) |
| ZA (1) | ZA831186B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61277622A (ja) * | 1985-05-31 | 1986-12-08 | Teijin Ltd | 活性型ビタミンｄ３類製剤用組成物 |
| WO1994006452A1 (en) * | 1992-09-21 | 1994-03-31 | The Upjohn Company | Sustained-release protein formulations |
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| JP2001509480A (ja) | 1997-07-09 | 2001-07-24 | アンドロソリューションズ，インク． | 男性勃起機能不全を治療するための改良された方法及び組成物 |
| US6103765A (en) | 1997-07-09 | 2000-08-15 | Androsolutions, Inc. | Methods for treating male erectile dysfunction |
| US6593369B2 (en) | 1997-10-20 | 2003-07-15 | Vivus, Inc. | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
| JP2001520999A (ja) | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ， エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
| US5877216A (en) * | 1997-10-28 | 1999-03-02 | Vivus, Incorporated | Treatment of female sexual dysfunction |
| US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
| US20020009478A1 (en) * | 1998-08-24 | 2002-01-24 | Douglas Joseph Dobrozsi | Oral liquid mucoadhesive compositions |
| US20070191320A1 (en) * | 1998-12-10 | 2007-08-16 | Nexmed Holdings, Inc. | Methods of treatment for female sexual arousal disorder |
| US6825234B2 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-30 | Nexmed (Holdings) , Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
| RU2223101C2 (ru) * | 2001-10-04 | 2004-02-10 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Набор для стимуляции родовой деятельности |
| KR101680163B1 (ko) * | 2011-03-31 | 2016-11-28 | 후지필름 가부시키가이샤 | 프로스타글란딘 함유 지방유제 |
| AU2014220339B2 (en) | 2013-02-25 | 2016-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral formulation and suspension of an oncology drug |
| AT515356B1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-11-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
| CN107496348A (zh) * | 2017-08-28 | 2017-12-22 | 天津昂赛细胞基因工程有限公司 | 一种用于组织损伤修复的水凝胶及制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (fi) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| US3749800A (en) * | 1971-11-01 | 1973-07-31 | Upjohn Co | Stable composition for dispensing pge2 |
| US3829579A (en) * | 1971-11-01 | 1974-08-13 | Upjohn Co | Stable solutions of pge-type compounds |
| US3826823A (en) * | 1972-09-25 | 1974-07-30 | Syntex Inc | Stabilized prostaglandin preparations |
| US3927197A (en) * | 1974-04-19 | 1975-12-16 | Pfizer | Tertiary alcohol stabilized E-series prostaglandins |
| JPS51136818A (en) * | 1975-05-20 | 1976-11-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing stable prostaglandine pharma ceuticals |
| US3966962A (en) * | 1975-03-27 | 1976-06-29 | The Upjohn Company | Triacetin solutions of PGE-type compounds |
| JPS6043335B2 (ja) * | 1976-05-21 | 1985-09-27 | 山之内製薬株式会社 | 安定なプロスタグランジンｅ類含有組成物 |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| US4211793A (en) * | 1979-03-19 | 1980-07-08 | American Cyanamid Company | Triethyl citrate solutions of PGE-type compounds |
| ZA801659B (en) * | 1979-03-21 | 1981-10-28 | N Graham | Controlled release compositions |
| JPS6033429B2 (ja) * | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| JPS6033430B2 (ja) * | 1980-05-12 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
-
1983
- 1983-02-22 ZA ZA831186A patent/ZA831186B/xx unknown
- 1983-03-07 DE DE8383301200T patent/DE3381898D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-07 EP EP83301200A patent/EP0089768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-15 JP JP58041640A patent/JPS58167509A/ja active Granted
- 1983-03-17 FI FI830890A patent/FI81962C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 NO NO830988A patent/NO163042C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 DK DK127883A patent/DK167139B1/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-21 US US06/674,357 patent/US4680312A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-02 HK HK919/93A patent/HK91993A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK127883D0 (da) | 1983-03-21 |
| FI830890L (fi) | 1983-09-23 |
| DE3381898D1 (de) | 1990-10-31 |
| NO830988L (no) | 1983-09-23 |
| EP0089768B1 (en) | 1990-09-26 |
| FI81962C (fi) | 1991-01-10 |
| DK167139B1 (da) | 1993-09-06 |
| EP0089768A1 (en) | 1983-09-28 |
| JPS58167509A (ja) | 1983-10-03 |
| NO163042C (no) | 1990-04-18 |
| NO163042B (no) | 1989-12-18 |
| ZA831186B (en) | 1983-11-30 |
| FI830890A0 (fi) | 1983-03-17 |
| JPH0322850B2 (fi) | 1991-03-27 |
| DK127883A (da) | 1983-09-23 |
| HK91993A (en) | 1993-09-10 |
| US4680312A (en) | 1987-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81962B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. | |
| US5438072A (en) | Taxoid-based compositions | |
| KR940011241B1 (ko) | 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법 | |
| JP3678745B2 (ja) | 高濃度アセトアミノフェン溶液含有ゼラチンカプセル | |
| US2703777A (en) | Ophthalmological preparations and vehicles and method of making the same | |
| CA1302890C (en) | Stable ophthalmic preparations containing acetazolamide | |
| AU689792B2 (en) | Rapamycin formulation for IV injection | |
| US5082863A (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| KR100634571B1 (ko) | 연질 젤라틴 제제용 약학 조성물의 제조 방법 | |
| JPH02300114A (ja) | 薬物送達組成物と外傷包帯組成物 | |
| BR112012024673B1 (pt) | Composição farmacêutica anestésica termogelificante e uso da mesma para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor | |
| HUT70947A (en) | Injectable rapamycin solutions and process for producing them | |
| JPH08187280A (ja) | 創傷の手当てをするための無菌ゲル組成物およびゲルの製造方法 | |
| CN103272243A (zh) | 含有改性的赋形剂的药物组合物 | |
| GB2041220A (en) | Medical preparations containing prostaglandins | |
| CN1189773A (zh) | 无菌可滴眼用凝胶制剂及其制备方法 | |
| US3265573A (en) | Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition | |
| PH26546A (en) | Topical preparation containing ofloxacin | |
| CA1249223A (en) | Solid drug formulations and stable suspensions | |
| JP5070670B2 (ja) | Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物の凍結乾燥製剤およびその製造方法 | |
| EP3821920A1 (en) | Combination for endoscopic surgery | |
| CA1180276A (en) | Gelled pge.sub.2/triacetin solutions | |
| US4032645A (en) | Injectable metronidazole composition | |
| US3325366A (en) | Biologically absorbable foam packing bandage and process therefor | |
| JP2001519395A (ja) | カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: UPJOHN LIMITED |