FI81810C - Process for producing mucopolysaccharides with high antithrombotic activity - Google Patents
Process for producing mucopolysaccharides with high antithrombotic activity Download PDFInfo
- Publication number
- FI81810C FI81810C FI854073A FI854073A FI81810C FI 81810 C FI81810 C FI 81810C FI 854073 A FI854073 A FI 854073A FI 854073 A FI854073 A FI 854073A FI 81810 C FI81810 C FI 81810C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mps
- usp
- process according
- compositions
- titers
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 title claims description 12
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 21
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 21
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims description 7
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MCHWWJLLPNDHGL-KVTDHHQDSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MCHWWJLLPNDHGL-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N (2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKAPTZKZHMOIRE-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N chitose Natural products OCC1OC(C=O)C(O)C1O LKAPTZKZHMOIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- -1 HCl or CH 3 COOH Chemical class 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012691 depolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical class [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
8181081810
VALMISTUSMENETELMÄ MUKOPOLYSAKKARIDIKOOSTUMUKSIA VARTEN, JOILLA ON KORKEA ANTITROMBOOTTINEN AKTIIVISUUSMETHOD OF MANUFACTURE FOR MUCOPOLYSACCHARIDE COMPOSITIONS WITH HIGH ANTITROMBOTIC ACTIVITY
Keksinnön taustaBackground of the invention
Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää mukopolysakkaridien valmistamiseksi, joilla on korkea antitromboottinen aktiivisuus .The present invention relates to a process for the preparation of mucopolysaccharides having high antithrombotic activity.
On tunnettua, että tämän tyyppisiä koostumuksia on saatu he-pariinista alkoholiuuton avulla, tai toisaalta, kemiallista tai entsymaattista tietä suoritettavan depolymeroinnin avulla.It is known that compositions of this type have been obtained from heparin by means of alcohol extraction or, on the other hand, by depolymerization by chemical or enzymatic means.
Yleensä nämä menetelmät tekevät mahdolliseksi valmistaa koostumuksia tai jakeita, jotka sisältävät mukopolysakkarideja eli MPS:a, joiden ketjut sisältävät enintään noin 25 - 30 yksikköä ja joilla on anti-Xa-aktiivisuutta, Yin Wesslerin (YW)-tiitterillä mitattuna, joka on korkeampi kuin heparii-nilla, ja antikoagulanttiaktiivisuutta, USP-tiitterinä ilmaistuna, joka on alhaisempi kuin hepariinilla, tämän tiit-.··· terin arvo voi olla vieläpä hyvin alhainen, käytännöllisesti katsoen nollaan saakka.In general, these methods make it possible to prepare compositions or fractions containing mucopolysaccharides, or MPS, with chains containing up to about 25 to 30 units and having anti-Xa activity, as measured by a Yin Wessler (YW) titer higher than heparin. and anticoagulant activity, expressed as a USP titer that is lower than that of heparin, the value of this titer can still be very low, virtually zero.
··· " Nämä tuotteet ovat kiinnostavia sen vuoksi, että niillä on spesifisempi aktiivisuus kuin hepariinilla tiettyihin koaguloitumistapahtuman vaiheisiin.··· "These products are of interest because they have more specific activity than heparin for certain stages of the coagulation event.
Hoitoa annettaessa tuote valitaan sen YW-tiitterin ja YW/USP-suhteen mukaisesti. Tässä suhteessa kyseessä olevan ·**. keksinnön tekijät ovat tutkineet keinoja valmistaa helposti koostumuksia, jotka vastaavat tiettyä profiilia, mitä tulee, ;·· erityisesti, niiden YW-tiitteriin sekä niiden YW-tiittereiden ·.. suhteeseen USP-tiittereihin. Kyseessä olevan patentin hakijat ovat havainneet, että sellaisia tuotteita on mahdollista *··. eristää MPS-koostumuksista.At the time of treatment, the product is selected according to its YW titer and YW / USP ratio. In this respect, the · ** in question. the inventors have explored ways to readily prepare compositions corresponding to a particular profile in terms of, in particular, their YW titers and the ratio of their YW titers to USP titers. Applicants for the patent in question have found that such products are possible * ··. isolate from MPS compositions.
81 810 281 810 2
Sen tähden kyseessä olevan keksinnön kohteena on antaa käyttöön uusi menetelmä MPS-koostumusten valmistamiseksi, joilla koostumuksilla on korkea antitromboottinen aktiivisuus, perustuen niitä sisältävän erään toisen MPS-koostumuk-sen käsittelyyn, joiden yksinkertainen käyttö tekee mahdolliseksi tehdä erittäin käyttökelpoisia tuotteita helposti saataviksi.It is therefore an object of the present invention to provide a new process for the preparation of MPS compositions having high antithrombotic activity, based on the treatment of another MPS composition containing them, the simple use of which makes it possible to make highly useful products readily available.
Keksinnön yleinen kuvausGeneral description of the invention
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti esitetään menetelmä, jolle on ominaista, että MPS-koostumukset, jotka muodostuvat MPS-ketjujen enemmistöstä, joiden molekyylipaino (MW) on noin 1800 - 8000 daltonia, joiden YW-tiitteri sekä YW/USP-tiitte-reiden suhde on suurempi kuin hepariinilla, fraktioidaan vähintään kerran, jotta mainituista koostumuksista erotetaan selektiivisesti ainakin pääosa ketjuista, joiden MW on alhaisempi kuin noin 2000, sekä ne, joiden MW on korkeampi mutta ' sulfaattisisältö on alhaisempi kuin hepariinin seosketjujen keskimääräinen sulfaattisisältö, ja että saostetaanjakeet, joissa ei ole mainittuja ketjuja. Näillä ketjuilla YW-tiitte-rin suhde USP-tiitteriin on pienempi kuin mainituilla muko-·, polysakkaridikoostumuksilla, mutta suurempi kuin hepariinil- .* la, ja USP-tiitteri on korkeampi kuin mainituilla mukopoly- sakkaridikoostumuksilla.According to the present invention, there is provided a method characterized in that MPS compositions consisting of a majority of MPS chains having a molecular weight (MW) of about 1800 to 8000 daltons have a higher YW titer and a higher YW / USP titer ratio. than heparin, be fractionated at least once to selectively separate at least the majority of chains with a MW less than about 2000 and those with a higher MW but a lower sulfate content than the average sulfate content of heparin blends, and to precipitate fractions without chains. In these chains, the ratio of YW titer to USP titer is lower than said mucopolysaccharide compositions, but higher than that of heparin, and the USP titer is higher than said mucopolysaccharide compositions.
Fraktiointivaihe suoritetaan mieluummin veden seoksella, joka sisältää epäorgaanista suolaa tai orgaaista liuotinta, tämän liuottimen ollessa valittu niiden liuottimien joukosta, jois-·’ sa ainakin pääosa etsityistä tuotteista on selektiivisesti liukenematonta ja saostuu.The fractionation step is preferably carried out with a mixture of water containing an inorganic salt or an organic solvent, this solvent being selected from solvents in which at least the majority of the products sought are selectively insoluble and precipitated.
Epäorgaanisen suolan ja liuottimen suhteelliset osuudet sää-: detään väliaineen pH:n mukaan, jotta saadaan MPS-ketjujen : haluttu saostuminen.The relative proportions of inorganic salt and solvent are adjusted according to the pH of the medium to obtain the desired precipitation of MPS chains.
Il 3 81810Il 3 81810
Kyseessä olevan keksinnön edullisen piirteen mukaisesti orgaaninen liuotin on edullisesti alkoholiliuotin, erityisesti etanoli.According to a preferred aspect of the present invention, the organic solvent is preferably an alcoholic solvent, in particular ethanol.
Erään toisen edullisen piirteen mukaisesti käytetyn epäorgaanisen suolan muodostaa erikoisesti natrium- tai kaliumkloridi tai jokin muu suola, joka sekoittuu käytetyn orgaanisen liuottimen kanssa.According to another advantageous feature, the inorganic salt used is in particular sodium or potassium chloride or another salt which is miscible with the organic solvent used.
Erään toisen edullisen yksityiskohdan mukaisesti reaktioseok-sen pH säädetään arvoon, joka vastaa hapanta pH:a, aivan erityisesti pH:a, joka on alhaisempi kuin 4.According to another preferred detail, the pH of the reaction mixture is adjusted to a value corresponding to an acidic pH, in particular a pH lower than 4.
Kyseessä olevan keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti fraktiointiin käytetyt MPS-koostumukset sisältävät pääosaksi ketjuja, joiden MW on alueella noin 1800 - 8000, YW-tiitte-reiden suhteen ollessa USP-tiittereihin vähintään noin 10 ja YW-tiitterin noin 200 - 250 u/mg, Yin-Wessler-tiiteriä käytetään anti-Xa-aktiivisuuden mittaukseen Yin et ai.:n mukaan, : V J. Lab. Clin. Med., 1973, 81 s. 298.According to a preferred embodiment of the present invention, the MPS compositions used for fractionation mainly comprise chains with a MW in the range of about 1800 to 8000, with YW titers being at least about 10 USP titers and YW titers about 200 to 250 u / mg, Yin -Wessler titer is used to measure anti-Xa activity according to Yin et al., J. J. Lab. Clin. Med., 1973, 81 p. 298.
Nämä koostumukset saadaan edullisesti hepariinin osittaisen f depolymeroinnin avulla, joka suoritetaan kemiallisten ainei- den, kuten esimerkiksi typpihapokkeen avulla. Erityisesti turvaudutaan menetelmään, jota kyseessä olevan patentin hakijat kuvaavat toisessa hakemuksessa, joka on lisätodistus no 80 06282, 20.03.1980, patentille FR 2440376, 06.11.1978. Edullisesti, depolymerointimenetelmä, joka suoritetaan, perustuu depolymerointireaktioon, jollaista kuvataan patenttihakemuksessa FR 81 07283, 10.04.1981, ja joka on kyseessä olevan hakemuksen tekijöiden nimissä.These compositions are preferably obtained by partial depolymerization of heparin by means of chemical substances such as nitric acid. In particular, recourse is had to the method described by the applicants in the present patent in another application, which is Supplementary Certificate No. 80 06282, March 20, 1980, to Patent FR 2440376, November 6, 1978. Preferably, the depolymerization process carried out is based on a depolymerization reaction as described in patent application FR 81 07283, 10.04.1981, in the name of the present applicants.
Tämän automaattisesti säädetyn depolymeroinnin yleisimmän nä-*.· kökohdan mukaisesti hepariini reagoi typpihapokkeen kanssa *;* vettä sisältävässä väliaineessa, pH:ssa, joka on noin 2-3, k edullisesti 2,5, sellaisina määrinä, että hepariinin konsent- 4 81810 raation on vähintään 8 paino-% ja typpihapokkeen molaarisuus on noin 0,02M - 0,1M.According to the most common aspect of this automatically controlled depolymerization, heparin reacts with nitric acid in an aqueous medium at a pH of about 2-3, preferably 2.5, in such amounts that the concentration of heparin is at least 8% by weight and the molarity of nitric acid is about 0.02M to 0.1M.
Kun depolymerointireaktio pysähtyy itsestään, sen jälkeen kun se on käyttänyt kaiken typpihapokkeen, saadaan talteen sen laatuinen MPS-seos, joka voidaan saostaa orgaanisella liuottimena .When the depolymerization reaction stops spontaneously, after all the nitric acid has been used up, a MPS mixture of its kind is recovered, which can be precipitated as an organic solvent.
Typpihapoke synnytetään paikalla lisäämällä happoa, jossa on edullisesti biologisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten esimerkiksi HCl:a tai CH3COOH:a, typpihapokejohdannaiseen, erityisesti suolaan, eetterisuolaan ja aivan erityisesti alkali-tai maa-alkalisuolaan. NaNC>2:a käytetään siten, että sen molaarisuus on 0,03 - 0,05 M.Nitric acid is generated in situ by adding an acid, preferably with biologically acceptable anions, such as HCl or CH 3 COOH, to the nitric acid derivative, especially the salt, the ether salt and most especially the alkali or alkaline earth salt. NaNC> 2 is used with a molarity of 0.03 to 0.05 M.
Kyseessä olevan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan mieluummin siten, että NaN02:n molaarisuus on 0,040 - 0,046 M, aivan erityisesti noin 0,043 M.The process according to the present invention is preferably carried out with a molarity of NaNO 2 of 0.040 to 0.046 M, in particular about 0.043 M.
Mieluummin käytetään MPS-koostumuksia, joilla on pelkistäväs-" sä päässä 2,5-anhydromanno-rakenteen yksikkö, mieluummin va littuna 2,5-anhydromannoosin, 2,5-anhydromannitolin tai ·' 2,5-anhydromannonihapon muodostamasta ryhmästä.Preferably, MPS compositions having a unit of the 2,5-anhydromanno structure at the reducing end are used, preferably selected from the group consisting of 2,5-anhydromannose, 2,5-anhydromannitol or 2,5-anhydromannic acid.
Lähtöaineena käytettävistä MPS-koostumuksista, jotka vastaavat yllä annettuja YW- ja USP-tiittereiden arvoja, valmistetaan liuos suhteessa 5 % painoa/tilavuutta vedessä, joka sisältää 10 g/1 NaClra.A solution of 5% w / v in water containing 10 g / l NaCl is prepared from the starting MPS compositions corresponding to the YW and USP titers given above.
Sen jälkeen kun pH on säädetty 3,8:ksi, suoritetaan näiden MPS:ien fraktiointi orgaanisen liuottimen avulla, joka tekee mahdolliseksi selektiivisesti saostaa MPS-ketjut, joilla on : suurimmat molekyylipainot ja/tai jotka ovat seoksesta eniten sulfatoituneet.After adjusting the pH to 3.8, these MPSs are fractionated with an organic solvent which allows the selective precipitation of MPS chains having: the highest molecular weights and / or the most sulfated ones in the mixture.
Orgaaninen liuotin on edullisesti alkoholiliuotin, erityisemmin etanoli.The organic solvent is preferably an alcohol solvent, more particularly ethanol.
li 5 81810li 5 81810
Heittämällä pois ketjut, joilla on alhainen molekyylipaino ja alhainen sulfaattisisältö, saadaan tulokseksi fraktioita, joilla on korkeampi USP-tiitteri, YW-tiitterin säilyessä käytännöllisesti katsoen ennallaan.Discarding chains with low molecular weight and low sulfate content results in fractions with a higher USP titer, with the YW titer remaining virtually unchanged.
MPS-koostumuksi1le, jotka saadaan seostamalla mainitut fraktiot, on ominaista, että ne ovat oleellisesti muodostuneet ketjuista, joiden (1) keskimääräinen molekyylipaino on noin 4000 - 5000 ja (2) joiden YW-tiitteri on noin 180 - 200 u/mg ja YW/USP-tiittereiden suhde on vähemmän kuin 10, erityisesti noin 6-3, erityisemmin noin 4. Mainitut koostumukset muodostuvat pääosaltaan ketjuista, jotka päättyvät 2,5-anhydro-manno-rakenteen yksiköihin, kun lähtökoostumukset saadaan typpihapoke-hepariini-depolymerointi-menetelmällä.The MPS composition obtained by doping said fractions is characterized in that they are essentially composed of chains with (1) an average molecular weight of about 4000 to 5000 and (2) a YW titer of about 180 to 200 u / mg and a YW / mg The ratio of USP titers is less than 10, in particular about 6-3, more particularly about 4. Said compositions consist mainly of chains terminating in units of the 2,5-anhydromanno structure, when the starting compositions are obtained by the nitric acid-heparin depolymerization process.
Kyseessä olevan menetelmän mukaisesti saadut koostumukset ovat varustetut biologisin aktiivisuuksin, tehden ne erityisesti kykeneviksi säätelemään spesifisesti tiettyjä verenhyytymisen vaiheita. Nämä koostumukset ovat sen tähden erityisen arvokkaita kehitettäessä lääkkeitä, joita voidaan käyttää erityisesti tromboosin ja kudosten ikääntymisen estämiseen.The compositions obtained according to the method in question are provided with biological activities, making them particularly capable of specifically regulating certain stages of blood coagulation. These compositions are therefore of particular value in the development of drugs which can be used in particular to prevent thrombosis and tissue aging.
Mainittuja lääkkeitä käytetään tiettyyn oireeseen tavallisina annostelumuotoina ja annoksina.Said drugs are used for a specific symptom in the usual dosage forms and dosages.
Anti-Xa-tiitterit ilmaistaan Yin-Wessler-yksikköinä.Anti-Xa titers are expressed in Yin-Wessler units.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti saadut koostumukset ovat käyttökelpoisia muodostettaessa biologisia reagensseja, jotka ovat laboratoriossa käyttökelpoisia, erityisesti vertailu-* : viitteenä muiden valmisteiden tutkimista varten, joiden anti- koagulanttiaktiivisuutta tutkitaan erityisesti Xa-tekijän I.‘ inhibition tasolla.The compositions obtained according to the present invention are useful in the preparation of biological reagents useful in the laboratory, in particular as a reference for the study of other preparations whose anticoagulant activity is examined in particular at the level of factor Xa inhibition.
Kyseessä olevan keksinnön muut ominaispiirteet ja edut käyvät : ilmi seuraavista esimerkeistä. Esimerkit 1 ja 2 koskevat 6 81810 MPS-koostumusten valmistamista, joilla koostumuksilla YW-tiittereiden suhde USP-tiittereihin on suuruusluokkaa 4, esimerkit 3 ja 4 valmisteiden aktiivisuutta, jotka valmisteet on saatu vastaavasti esimerkkien 1 ja 2 mukaan.Other features and advantages of the present invention will become apparent from the following examples. Examples 1 and 2 relate to the preparation of 6,81810 MPS compositions having a ratio of YW titers to USP titers of the order of 4, Examples 3 and 4 the activity of the preparations obtained according to Examples 1 and 2, respectively.
ESIMERKKI 1EXAMPLE 1
Menetelmä MPS-koostumusten saamiseksi, joiden YW/uSP-suhde on noin 4.A method for obtaining MPS compositions having a YW / uSP ratio of about 4.
500 g ruiskutettavaa hepariinia, natriumsuolan muodossa, pannaan liuokseen 4500 ml:ssa vettä, josta suolat on poistettu 18 C:n lämpötilassa.500 g of injectable heparin, in the form of the sodium salt, are placed in solution in 4500 ml of desalted water at 18 ° C.
Käytetyn hepariinin YW/USP-suhde on lähellä arvoa 1 näiden tiittereiden arvon ollessa suuruusluokkaa 160 - 170.The YW / USP ratio of heparin used is close to 1, with these titers being in the range of 160 to 170.
Saatua liuosta sekoitetaan voimakkaasti, ja sen pH lasketaan 2,5:een lisäämällä väkevöityä suolahappoa. Sitten lisätään 15 g natriumnitriittiä liuotettuna 300 mlraan vettä. Reaktion pH säädetään 2,5:ksi väkevöidyllä suolahapolla, ja liuoksen kokonaistilavuus säädetään 5000 ml:ksi. Reaktion annetaan :· tapahtua 45 minuutin ajan, ja sitten tarkistetaan NO2 -ionien tähteiden puuttuminen liuoksesta käyttämällä indikaattoripa-peria, joka on kyllästetty kaliumjodiditärkkelyksellä (sini-violetin värin kehittyminen N02~-ionien läsnäollessa).The resulting solution is stirred vigorously and the pH is lowered to 2.5 by the addition of concentrated hydrochloric acid. 15 g of sodium nitrite dissolved in 300 ml of water are then added. The pH of the reaction is adjusted to 2.5 with concentrated hydrochloric acid, and the total volume of the solution is adjusted to 5000 ml. The reaction is allowed to proceed for 45 minutes, and then the absence of residues of NO2 ions in the solution is checked using an indicator paper saturated with potassium iodide starch (development of a blue-violet color in the presence of NO 2 - ions).
Reaktion annetaan jatkua siihen saakka, kunnes NO2 -ionit häviävät kokonaan ja reaktiota ei tapahdu joditärkkelyspape-rilla, suorittaen tarkistukset joka 3. tai 4. minuutti.The reaction is allowed to proceed until the NO2 ions disappear completely and the reaction does not take place on iodine starch paper, with checks every 3 or 4 minutes.
. Kun nämä tarkistukset tulevat kielteisiksi, reaktion katso- . taan päättyneen.. When these checks become negative, the reaction is considered-. shall be deemed to have expired.
Sitten nostetaan liuoksen pH 10:een väkevöidyn natriumkarbonaatin avulla, ja lisätään 5 g natriumtetrahydridiboraattia.The solution is then raised to pH 10 with concentrated sodium carbonate, and 5 g of sodium tetrahydride borate are added.
Il 7 81810Il 7 81810
Liuosta sekoitetaan 15 tunnin ajan.The solution is stirred for 15 hours.
Reagoimaton natriumtetrahydridiboraatti hajoitetaan alentamalla pH 3 :ksi väkevöidyllä suolahapolla. Liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, sitten pH säädetään uudelleen 7,0:ksi väkevöidyn natriumkarbonaatin avulla.The unreacted sodium tetrahydride borate is decomposed by lowering to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The solution is stirred for 15 minutes, then the pH is readjusted to 7.0 with concentrated sodium carbonate.
Reaktiotuotteet saostetaan lisäämällä 10 1 etanolia. 48 tunnin seisottamisen jälkeen tuote dekantoidaan ja supernatanttineste poistetaan.The reaction products are precipitated by adding 10 l of ethanol. After standing for 48 hours, the product is decanted and the supernatant liquid is removed.
Saostuma koostuu mukopolysakkaridiyhdisteestä, jonka USP-tiitteri on 32 u/mg ja YW-tiitteri 164 u/mg (suhde 5,1).The precipitate consists of a mucopolysaccharide compound with a USP titer of 32 u / mg and a YW titer of 164 u / mg (ratio 5.1).
Saostuma liuotetaan uudelleen 9 litraan vettä, josta suolat on poistettu. Lisätään 100 g natriumkloridia, ja liuoksen pH alennetaan 3,8:ksi väkevöidyn suolahapon avulla. Tilavuus säädetään tarkoin 10 litraksi veden avulla, josta suolat on poistettu, ja samalla voimakkaasti sekoittaen lisätään 10 • litraa etanolia. Tämä jätetään seisomaan 48 tunniksi. Super-natanttineste poistetaan sifonin avulla ja pannaan syrjään. Saostuma otetaan talteen, pestään etanolilla, jauhetaan, kui-vataan tyhjössä.The precipitate is redissolved in 9 liters of desalted water. 100 g of sodium chloride are added and the pH of the solution is reduced to 3.8 with concentrated hydrochloric acid. The volume is carefully adjusted to 10 liters with desalted water, while 10 liters of ethanol are added with vigorous stirring. This is left to stand for 48 hours. The super-natant liquid is removed with a siphon and set aside. The precipitate is collected, washed with ethanol, ground and dried in vacuo.
• · • ·• · • ·
Saadaan 230 g tuotetta, jolla on seuraavat ominaisuudet: USP-tiitteri = 52 ul/mg230 g of product with the following properties are obtained: USP titer = 52 [mu] l / mg
Yin ja Wessler-tiitteri = 225 ul/mg YW/USP = 4,33Yin and Wessler titer = 225 ul / mg YW / USP = 4.33
Keskimääräinen molekyylipaino = 4000 - 5000 daltonia Sulfaattipitoisuus ilmaistaan ryhmien 803·* ja C00“ välisenä ; suhteena. Depolymeroiduilla mukopolysakkarideilla tämä suhde on 1,8, ja lopullisella tuotteella 2.Average molecular weight = 4000 - 5000 daltons The sulphate content is expressed between 803 · * and C00 “; the ratio. For depolymerized mucopolysaccharides, this ratio is 1.8, and for the final product 2.
##
8 ölöiO8 kills
ESIMERKKI 2 5000 g ruiskutettavaa hepariinia liuotetaan 45 litraan vettä, josta suolat on poistettu, 18°C:ssa.EXAMPLE 2 5000 g of injectable heparin are dissolved in 45 liters of desalted water at 18 ° C.
Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää kertomalla reagenssit 10:llä, toisin sanoen: - lisäämällä 150 g natriumnitriittiä liuoksessa, jossa on 3 litraa vettä.Follow the procedure of Example 1 by multiplying the reagents by 10, that is to say: by adding 150 g of sodium nitrite in a solution of 3 liters of water.
- säätämällä reaktiotilavuus 50 litraksi.- adjusting the reaction volume to 50 liters.
- lisäämällä 50 g tetrahydridiboraattia.- by adding 50 g of tetrahydride borate.
- seostamalla 100 litralla etanolia.- by mixing with 100 liters of ethanol.
- liuottamalla uudelleen 90 l:ssa vettä.- by redissolving in 90 l of water.
- lisäämällä 1000 g natriumkloridia.- by adding 1000 g of sodium chloride.
- säätämällä lopullinen tilavuus 100 litraksi.- by adjusting the final volume to 100 liters.
- lisäämällä lopuksi 100 litraa etanolia.- finally adding 100 liters of ethanol.
Tällä tavalla saadaan 2230 g tuotetta, jolla on seuraavat ominaisuudet: USP-tiitteri = 54 ul/mg *:· Yin ja Wessler-tiitteri = 232 ul/mg YW/USP = 4,30In this way, 2230 g of product are obtained with the following properties: USP titer = 54 [mu] l / mg *: · Yin and Wessler titer = 232 [mu] l / mg YW / USP = 4.30
Keskimääräinen molekyylipa!no = 4000 - 5000 daltonia Sulfaattipitoisuudet muuttuvat esimerkin 1 tavoin arvosta 1,8 arvoon 2.Average molecular weight = 4000 - 5000 daltons As in Example 1, the sulphate concentrations vary from 1.8 to 2.
Alla, esimerkissä 3 annetaan farmakologisten kokeiden tulok-set, jotka kokeet on suoritettu esimerkin 1 tuotteen avulla.Below, Example 3 gives the results of pharmacological experiments performed with the product of Example 1.
··· ESIMERKKI 3 .* Esimerkin 1 koostumuksen aktiivisuus in vitro: «··· EXAMPLE 3 * In vitro activity of the composition of Example 1: «
Kuvissa 1-4 esitetään käyrät, jotka on saatu tutkimalla in vitro hyytymisaikojen vaihtelua, jotka on saatu aikaan ihmi-Figures 1 to 4 show the curves obtained by studying the variability in in vitro clotting times obtained in humans.
IIII
9 81810 sen veriplasmoissa kaupallisen hepariinin ja esimerkin 1 tuotteen lisääntyvillä annoksilla.9,81810 in its plasma with increasing doses of commercial heparin and the product of Example 1.
Kokeissa, joita vastaavat tulokset esitetään kuvissa 3 ja 4, käytettiin plasmoja, joissa ei ollut verihiutaleita ja joissa oli vähennetty määrä tekijää XI.In the experiments, the corresponding results of which are shown in Figures 3 and 4, platelets without platelets and with a reduced amount of factor XI were used.
Nämä kuvat esittävät sekunteina trombiiniaikaa (kuva 3), ke-faliini-kaoliiniaikaa (kuva 2), konsentroidun tromboplastii-nin (kuva 3) ja laimennetun tromboplastiinin (kuva 4) läsnäollessa hyytymistä, joka on aikaansaatu tutkituilla tuotteilla, nimittäin esimerkin 1 tuotteella (käyrät ai, a2, a3 ja a4) sekä hepariinilla (käyrät bl, b2, b3, b4), vastaavasti käytettyjen annosten mukaisesti.These images show, in seconds, the thrombin time (Figure 3), the cephalin-kaolin time (Figure 2), in the presence of concentrated thromboplastin (Figure 3) and diluted thromboplastin (Figure 4), the coagulation obtained with the products studied, namely the product of Example 1 (curves ai, a2, a3 and a4) and heparin (curves b1, b2, b3, b4), respectively, according to the doses used.
Trombiiniajät ja kefaliini-kaoliiniajät ovat molemmat mitta-ustyyppejä, jotka pikemminkin heijastavat tutkitun valmisteen toimintaa aktivoidun tekijän II sekä kokonaishyytymisen in-hibitioon. Kuvien 1 ja 2 käyrien tutkiminen ilmaisee, että : .' kyseessä olevan keksinnön mukaisella MPSrllä on selvästi pie- : ’·· nempi vaikutus kuin hepariinilla protrombiinin aktivoitumisen _ : inhibitioon ja kokonaiskoagulaation tasolla. Kuvat 3 ja 4, *:1 jotka ovat esimerkkejä ilmiöistä, jotka ovat suoremmin yhtey- dessä ensymaattisten reaktioiden sekvenssiin, ulkoisen koagu-*.1, laation ominaispiirteisiin (erityisesti tekijän Xla suhteel liseen puuttumiseen), ilmaisevat kyseessä olevan keksinnön mukaisen MPS:n edullisen vaikutuksen hepariiniin verrattuna.Thrombin times and cephalin-kaolin times are both types of measurements that rather reflect the action of the study preparation on the inhibition of activated factor II as well as total coagulation. Examination of the curves in Figures 1 and 2 shows that:. ' the MPS of the present invention has a clearly smaller effect than heparin on the inhibition of prothrombin activation and overall coagulation. Figures 3 and 4, *: 1, which are examples of phenomena more directly related to the sequence of enzymatic reactions, to the characteristics of external coagulation (especially the relative absence of factor Xla), show the preferred nature of the MPS of the present invention. compared to heparin.
Seuraava esimerkki 4 koskee kokeiden tuloksia in vivo, jotka ·1' on suoritettu esimerkin 2 mukaisella MPSrllä, kaniinissa.The following Example 4 relates to the results of in vivo experiments performed with the MPS of Example 2 in a rabbit.
• 1 ♦ · ESIMERKKI 4• 1 ♦ · EXAMPLE 4
Esimerkin 2 mukaisen valmisteen antitromboottisen aktiivisuu- .1 den tutkiminen kaniinilla.Investigation of the antithrombotic activity of the preparation of Example 2 in a rabbit.
mm
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415978A FR2572080B1 (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MUCOPOLYSACCHARIDE COMPOSITIONS WITH HIGH ANTITHROMBOTIC ACTIVITY, THE COMPOSITIONS OBTAINED AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
| FR8415978 | 1984-10-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854073A0 FI854073A0 (en) | 1985-10-18 |
| FI854073L FI854073L (en) | 1986-04-19 |
| FI81810B FI81810B (en) | 1990-08-31 |
| FI81810C true FI81810C (en) | 1990-12-10 |
Family
ID=9308784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854073A FI81810C (en) | 1984-10-18 | 1985-10-18 | Process for producing mucopolysaccharides with high antithrombotic activity |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61101502A (en) |
| KR (1) | KR920006002B1 (en) |
| AR (1) | AR243539A1 (en) |
| CS (1) | CS270420B2 (en) |
| DD (1) | DD239798A5 (en) |
| DZ (1) | DZ844A1 (en) |
| EG (1) | EG17478A (en) |
| FI (1) | FI81810C (en) |
| FR (1) | FR2572080B1 (en) |
| HU (1) | HU197931B (en) |
| IL (1) | IL76701A (en) |
| MA (1) | MA20554A1 (en) |
| NO (1) | NO166369C (en) |
| PL (1) | PL146770B1 (en) |
| SU (1) | SU1570651A3 (en) |
| UA (1) | UA5929A1 (en) |
| YU (1) | YU45285B (en) |
| ZA (1) | ZA857902B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0421508B1 (en) * | 1989-10-04 | 1993-12-15 | Akzo Nobel N.V. | Sulphated glycosaminoglycuronan with antithrombotic activity |
| CA2811186C (en) * | 2010-09-14 | 2018-12-04 | Michio Muguruma | High purity heparin and production method therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2478646A2 (en) * | 1980-03-20 | 1981-09-25 | Choay Sa | MUCOPOLYSACCHARIDIC COMPOSITION HAVING A COAGULATION REGULATING ACTIVITY, MEDICAMENT CONTAINING THE SAME, AND METHOD FOR OBTAINING THE SAME |
| FR2440376A1 (en) * | 1978-11-06 | 1980-05-30 | Choay Sa | MUCOPOLYSACCHARIDIC COMPOSITION HAVING REGULATORY COAGULATION ACTIVITY, MEDICAMENT CONTAINING SAME AND METHOD FOR OBTAINING SAME |
| FR2495935A1 (en) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Choay Sa | Muco:polysaccharide fractions derived from heparin - with selective inhibitory action against factor Xa but low anticoagulant activity |
| FR2503714B1 (en) * | 1981-04-10 | 1986-11-21 | Choay Sa | PROCESS FOR OBTAINING BIOLOGICALLY ACTIVE MUCOPOLYSACCHARIDES, OF HIGH PURITY, BY DEPOLYMERIZATION OF HEPARIN |
-
1984
- 1984-10-18 FR FR8415978A patent/FR2572080B1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-02-27 KR KR1019850007686A patent/KR920006002B1/en not_active Expired
- 1985-10-13 EG EG650/85A patent/EG17478A/en active
- 1985-10-14 IL IL76701A patent/IL76701A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-14 DZ DZ850225A patent/DZ844A1/en active
- 1985-10-15 ZA ZA857902A patent/ZA857902B/en unknown
- 1985-10-15 AR AR85301959A patent/AR243539A1/en active
- 1985-10-17 SU SU853965564A patent/SU1570651A3/en active
- 1985-10-17 DD DD85281840A patent/DD239798A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 YU YU1660/85A patent/YU45285B/en unknown
- 1985-10-17 UA UA3965564A patent/UA5929A1/en unknown
- 1985-10-18 CS CS857467A patent/CS270420B2/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 MA MA20778A patent/MA20554A1/en unknown
- 1985-10-18 FI FI854073A patent/FI81810C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 PL PL1985255832A patent/PL146770B1/en unknown
- 1985-10-18 NO NO854154A patent/NO166369C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 HU HU854046A patent/HU197931B/en unknown
- 1985-10-18 JP JP60233118A patent/JPS61101502A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI854073A0 (en) | 1985-10-18 |
| UA5929A1 (en) | 1994-12-29 |
| HUT38657A (en) | 1986-06-30 |
| KR860003275A (en) | 1986-05-21 |
| IL76701A0 (en) | 1986-02-28 |
| FI81810B (en) | 1990-08-31 |
| NO854154L (en) | 1986-04-21 |
| NO166369C (en) | 1991-07-17 |
| HU197931B (en) | 1989-06-28 |
| ZA857902B (en) | 1987-03-25 |
| NO166369B (en) | 1991-04-02 |
| IL76701A (en) | 1990-09-17 |
| DZ844A1 (en) | 2004-09-13 |
| DD239798A5 (en) | 1986-10-08 |
| FR2572080B1 (en) | 1987-06-26 |
| MA20554A1 (en) | 1986-07-01 |
| AR243539A1 (en) | 1993-08-31 |
| CS270420B2 (en) | 1990-06-13 |
| JPS61101502A (en) | 1986-05-20 |
| EG17478A (en) | 1991-03-30 |
| PL146770B1 (en) | 1989-03-31 |
| PL255832A1 (en) | 1987-02-09 |
| KR920006002B1 (en) | 1992-07-25 |
| JPH0552841B2 (en) | 1993-08-06 |
| YU166085A (en) | 1988-06-30 |
| SU1570651A3 (en) | 1990-06-07 |
| YU45285B (en) | 1992-05-28 |
| FR2572080A1 (en) | 1986-04-25 |
| FI854073L (en) | 1986-04-19 |
| CS746785A2 (en) | 1989-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2099350C1 (en) | Associates of the deprotonized hyaluronic acid, a method of their preparing, pharmaceutical composition containing associates of the deprotonized hyaluronic acid and a method of its preparing | |
| CA1327968C (en) | Low molecular weight heparins, with regular structure, preparation thereof and biological applications thereof | |
| JP5371167B2 (en) | Derivatives of partially desulfated glycosaminoglycans that have anti-angiogenic activity and no anticoagulant activity | |
| JP5816342B2 (en) | Non-anticoagulant polysaccharide composition | |
| DE69228362T2 (en) | High molecular weight, N, O-sulfated heparosans; Process for their preparation and medicinal products containing them | |
| FR2478646A2 (en) | MUCOPOLYSACCHARIDIC COMPOSITION HAVING A COAGULATION REGULATING ACTIVITY, MEDICAMENT CONTAINING THE SAME, AND METHOD FOR OBTAINING THE SAME | |
| HK1003003B (en) | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same | |
| FR2912409A1 (en) | New heparin derivatives useful as antithrombotic agents comprise a low molecular weight heparin chain covalently linked to biotin | |
| US4788307A (en) | Oligosaccharidic fractions devoid or practically devoid of antithrombotic activity | |
| McAllister et al. | Heparin metabolism: isolation and characterization of uroheparin | |
| Gandy et al. | Molecular determinants of the interaction between HSV-1 glycoprotein D and heparan sulfate | |
| FI81810C (en) | Process for producing mucopolysaccharides with high antithrombotic activity | |
| IT9021909A1 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF EPOXY-HEPARID PRODUCTS OBTAINED AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| US20100075922A1 (en) | Heparins including at least one covalent bond with biotin or a biotin derivative, method for preparing same and use thereof | |
| JP2714718B2 (en) | Novel sulfated polysaccharide, pharmaceutically acceptable salt thereof, method for producing the same, and medicament containing the same as active ingredient | |
| Prokopek | The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats: Biochemical investigations | |
| Cziner et al. | Vacuum ultraviolet circular dichroism of dermatan sulfate: Iduronate ring geometry in solution and solid state | |
| RU2176915C2 (en) | Half-synthetic sulfaminoheparosansulfates having antimetatstatic activity and lowered hemorrhagic risk | |
| CN1554671A (en) | Process for preparing low moledule heparin calcium of low nitrite content | |
| Bonavita et al. | The urinary excretion of heparan sulfate by juvenile-and adult-onset diabetic patients | |
| US5472950A (en) | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex | |
| DK172887B1 (en) | Process for preparing high antithrombotic mucopolysaccharides | |
| Toby et al. | Detection of native chondroitin sulfate impurities in heparin sodium with a colorimetric micro-plate based assay | |
| JP2010534232A (en) | Compositions and treatments | |
| Yildiz et al. | Determination of Sodium in Enoxaparin Sodium (Heparin) by Atomic Absorption Spectrometry |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |
|
| MA | Patent expired |