FI80261B - Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. - Google Patents
Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80261B FI80261B FI840872A FI840872A FI80261B FI 80261 B FI80261 B FI 80261B FI 840872 A FI840872 A FI 840872A FI 840872 A FI840872 A FI 840872A FI 80261 B FI80261 B FI 80261B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- trans
- methoxyphenoxy
- phenylpiperidine
- mixture
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- -1 4-methoxyphenoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 8
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical group [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ORJNLCKHRRUOMU-ZHXLSBKVSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 ORJNLCKHRRUOMU-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCC1C(C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
80261
Menetelmä trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin enantiomeeriseoksen optiseksi hajottamiseksi - Förfarande för optisk upplösning av en blandning av enantio-5 mer.erna av trans-3-((4-metoxif enoxi) -metyl) -l-metyl-4-fenyl-piperidin
Keksintö koskee uutta menetelmää, jolla hajotetaan optisesti trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipi-peridiinin enantiomeeriseos optisesti puhtaiksi muodoikseen.
10 Trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipi-peridiinin (+)-enantiomeeri on antidepressiivinen lääkeaine femoksetiini, jonka rakennekaava on I 3 ,Ν.
'«.trans M-CKj-chQho-CUj
Menetelmässä, jota perinteisesti on käytetty raseemisen seoksen optiseen hajottamiseen sen optisesti aktiivisiksi kompo-15 nenteiksi, saatetaan rasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hajotusaineen kanssa diastereomeerisiksi yhdisteiksi, jotka voidaan niiden erilaisista fysikaalisista ominaisuuksista johtuen erottaa fraktioivalla kiteytyksellä liuotti-mesta, johon molempien yhdisteiden liukoisuus on erilainen.
20 Tässä perinteisessä rasemaatin optisen hajotuksen menetelmässä on tavallisesti ensimmäisenä vaiheena se, että sekoitetaan keskenään ekvimolaariset määrät rasemaattia ja optisesti aktiivista hajotusainetta, joka kumpikin on liuotettu sopivaan liuottimeen, tai, että sekoitetaan ekvimolaariset määrät ra-25 semaatin lämmintä liuosta ja optisesti aktiivista hajotusainetta. Kun reagoivat yhdisteet ovat liuenneet jäähdytetään 2 80261 liuos lämpötilaan, jossa vain toinen diastereomeereista saostuu. Saostunut diastereomeeri erotetaan liuoksesta, ja saostunutta yhdistettä ja/tai liuosta voidaan sitten käsitellä ennestään tunnetuilla menetelmillä toisen tai molem-5 pien optisesti aktiivisten yhdisteiden talteenottamiseksi.
Englantilaisessa patentissa n:o 1.422.263 esitetään menetelmä, jossa hajotetaan optisesti 3-substituoitujen 4-fenyyli-piperidiiniyhdisteiden, mukaanlukien trans-3-((4-metoksife-noksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinien, erilaisia 10 rasemaatteja, käyttäen (-)-dibentsoyyliviinihappoa optisesti aktiivisena hajotusaineena.
Trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyylipi-peridiinin enantiomeeriseoksen optiseen hajotukseen käyttämällä (-)-dibentsoyyliviinihappoa optisesti aktiivisena ha-15 jotusaineena, liittyy kuitenkin seuraavat epäkohdat, että saavutettu saanto on vain n. 47 % teoreettisesta, että saostunut trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fe-nyylipiperidiini,(-)-bentsoyylitartraatti on epäpuhdasta, ja että (-)-bentsoyyliviinihappo on suhteellisen kallista.
20 (-)-Dibentsoyyliviinihapon korkea hinta on tehnyt toivotta vaksi sen talteenottamisen saostuneesta diastereomeerista, mutta tämä on osoittautunut hankalaksi. Ennestään tunnetulla tekniikalla on siten vain vähän merkitystä esim. femoksetii-nin kaupallisen valmistuksen kannalta.
25 Nyt on yllättäen osoittautunut, että trans-3-((4-metoksifenoksi) -metyyli]-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin enantiomee-riseos voidaan paremmin hajottaa optisesti pienemmällä kuin ekvimolaarisella määrällä optisesti aktiivista hajotusainet-ta käyttäen tällaisena aineena yhtä mantelihapon enantiomee-30 ria tai sen johdannaista.
Keksinnön mukainen valmistusmenetelmä käsittää siten sen, että trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyyli- 3 80261 piperidiinin enantiomeeriseos saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen hajotusaineen kanssa orgaanisessa liuottimessa, kahden diastereomeerisen yhdisteen muodostamiseksi, että toinen diastereomeereista saostetaan, että saostettu yhdiste 5 erotetaan liuoksesta ja, että saostettu ja/tai liuoksessa oleva diastereomeeri mahdollisesti muutetaan vapaaksi emäkseksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, jolloin menetelmälle on ominaista se, että käytetty optisesti aktiivinen hajotusaine on mantelihapon enantiomeeri tai sen joh-10· dannainen.
Keksinnön mukaisen menetelmän parempana pidetyn suoritustavan mukaan annetaan reaktion tapahtua korotetussa lämpötilassa, esim. 50 - 100°C:n lämpötilassa.
Toisen keksinnön parempana pidetyn suoritustavan mukaan anne-15 taan saostumisen tapahtua liuosta jäähdyttämällä aina sellaiseen lämpötilaan, missä vain tämä diastereomeeri saostuu, esim. alle huoneenlämpötilan.
Niiden diastereomeerien, jotka saadaan käyttämällä manteli-happoa tai sen johdannaista optisesti aktiivisena hajotusai-20 neena, liukoisuusominaisuudet eroavat toisistaan huomattavasti, ja täten on mahdollista aikaansaada melkein täydellinen toisen yhdisteen erotus vain yhden kiteytyksen avulla.
Reaktioaineena käytetty orgaaninen liuotin on edullisesti aromaattinen liuotin, alkyloidut ja halogenoidut johdannaiset mu-25 kaanlukien; alifaattinen esteri; alifaattinen alkoholi tai kahden tai useamman tässä mainitun liuottimen seos. Parhaiten soveltuvat orgaaniseksi liuottimeksi tolueeni, etyyliasetaatti, metyyli-isobutyylikarbinoli tai näiden seokset.
Optisesti aktiiviseksi hajotusaineeksi soveltuu parhaiten 30 (+)-mantelihappo tai sen johdannainen, mutta paras on (+)- mantelihappo. Mantelihapon johdannaisista ovat parhaita ne, 4 80261 joissa fenyyliryhmään on liittynyt ainakin yksi halogeeni-atomi. Parhaiten soveltuvat yhdisteet, joissa halogeeniatomi on fenyyliryhmän 4-asemassa.
Kun (+)-mantelihappoa käytetään optisesti aktiivisena hajo-5 tusaineena ja tolueenia liuottimena annetaan reaktion edullisesti tapahtua 50 - 75°C:n lämpötilassa ja saostumisen jäähdyttämällä liuos 0 - 30°:n lämpötilaan.
Tolueenia käytetään 0,3 - 0,4 litraa moolia kohti raseemista trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyylipipe-10 ridiiniä.
(+)-Mantelihapon määrä on edullisesti 0,5 - 0,6 moolia moolia kohti trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyy-lipiperidiiniä. Huolimatta siitä, että käytetään näin pientä määrää optisesti aktiivista hajotusainetta, saadaan (+)-trans-15 3- ((4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyyli-piperidii- ni,(+)-mandelaattia 75 %:n saannolla teoreettisesta, ja tämä mandelaatti on hyvin puhdasta.
Kun keksinnön mukaista menetelmää käytetään (+)-trans-3-f(4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin (+)-20 mandelaattimuodon erottamiseen, ei siitä ole hyötyä yksin siinä mielessä, että se vaatii vähemmän kuin ekvimolaarisen määrän optisesti aktiivista hajotusainetta, vaan myös siinä mielessä, että niin hyvin (+)-mantelihappo kuin raseeminen trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipi-25 peridiini, jotka ovat liuoksessa, voidaan helposti erottaa liuoksesta ja saada uudelleen käyttöön, jolloin vain (-)-trans-3-((4-metoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini jää käyttämättä uudelleen.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
5 80261
Esimerkki 1 116,4 kg (373,7 moolia) raseemista trans-3-((4-metoksifenok-si)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä liuotettiin 100 l:aan tolueenia. Liuosta sekoitettiin samalla kun lämpö-5 tila nostettiin 60°C:een. Liuokseen lisättiin 31,2 kg (205,5 moolia) (+)-mantelihappoa, ja liuosta sekoitettiin 60°C:ssa kunnes se oli kirkas. Liuos sai jäähtyä huoneenlämpötilaan. Seoksen lämpötila laskettiin 10°C:een ja sekoitusta jatkettiin edelleen 15 tuntia. Seos sentrifugoitiin tämän jälkeen, 10 ja sakka pestiin tolueenilla ja isopropanolilla. Saanto oli 64,8 kg (75 % teoreettisesta) (+)-trans-3-((4-metoksifenoksi) -metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini,(+)-mandelaattia, sp. 126 - 30°C, (cx)q^ + 90,2° (C = 2 96 %:sessa etanolissa). Tämän mandelaattisuolan uudelleen kiteyttäminen ei muuttanut 15 (aJD -arvoa.
50 kg ( + )-trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli')-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini,(+)-mandelaattia sekoitettiin 27,5 l:n kanssa tislattua vettä, 67,5 l:n kanssa tolueenia ja 6,1 l:n kanssa 50 %:ista (paino/paino) NaOH:ta, jolloin syntyi vesi-20 faasi ja tolueenifaasi. Tolueenifaasi erotettiin ja sekoitettiin 3,3 kg:n kanssa kaliumkarbonaattia ja suodatettiin.
10 1 väkevää suolahappoa ja 45 1 isopropanolia sekoitettiin tolueenifaasin kanssa, ja seos haihdutettiin kuiviin. Haih-dutusjäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin 25 saatiin 33,8 kg (90 %) (+)-trans-3-((4-metoksifenoksi)-me tyyli) -l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin hydrokloridia. Sulamispiste 189 - 90°C, (ct)p° = 75,3° (C = 5 H20:ssa).
Tolueeniliuos, joka saatiin jäähdytetyn reaktioseoksen sentri-fugoinnissa, sekoitettiin 13 litran kanssa 9M NaOH:n vesiliu-30 osta ja 14 litran kanssa vettä. Seosta sekoitettiin ja näin saatu vesifaasi sekoitettiin yllä mainitun vesifaasin kanssa ja seos lämmitettiin 40°C:een. Tähän lisättiin 23 litraa väkevää suolahappoa pH-arvoon n. 1,5, ja seos jäähdytettiin ja 6 80261 sekoitettiin. Kun lämpötila oli laskenut n. 10°C:een erotettiin saostuma, ja se pestiin kerran 10 litralla vettä, jolloin saatiin 26,5 kg (+)-mantelihappoa (85 % teoreettisesta). Sulamispiste 130 - 3°C. Näin saatiin takaisin suurin osa op-5 tisesti aktiivisesta hajotusaineesta.
Esimerkit 2-4
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin muuten samoin, mutta käyttäen erilaisia liuottimia ja mantelihappoa tai sen johdannaisia 55 % raseemisen trans-3-[(4-metoksifenoksi)-10 metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin määrästä mooleissa laskettuna. Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa on esitetty (+)-trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-1-metyyli-4-fenyylipiperidiinin suolan (femoksetiini) ja (+)-mantelihapon tai sen johdannaisen yhteinen saanto.
Femoksetiinin suolan ja (+)-mante1ihapon
Optisesti aktiivi- tai sen johdannaisen Esim. Liuotin nen hajotusaine yhteinen saanto (%) 2 tolueeni (+)-2-hydroksi-2-(4- 74,0 fluorifenyyli)-etik-kahappo 3 tolueeni (+)-2-hydroksi-2-(4- 66,5 kloorifenyyli)-etik-; kahappo 4 etyyli- (+)-2-hydroksi-2-fe- 67,5 asetaatti nyyli-etikkahappo 15 Tulokset osoittavat selvästi, että kyseinen keksintö tarjoaa parannetun menetelmän femoksetiinin valmistamiseksi, koska femoksetiinin suolan ja (+)-mantelihapon tai sen johdannaisen saanto on 65 - 75 % teoreettisesta verrattuna 45 %:iin, joka saavutetaan ennestään tunnetulla menetelmällä. Sen lisäksi 20 ovat femoksetiinin suola ja (+)-mantelihappo tai sen johdannainen hyvin puhtaita.
7 80261
Esimerkki 5
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin muuten samoin, mutta reagoivat yhdisteet liuotettiin metyyli-isobutyyli-karbinoliin. (+)-trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-1-me-5 tyyli-4-fenyylipiperidiini,(+)-mandelaatin saanto oli 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 6 15,0 g (48,2 millimoolia) raseemista trans-3- ((4-metoksifenoksi) -metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä liuotet-10 tiin 11,5 mitään tolueenia. Liuosta sekoitettiin ja samalla sen lämpötila nostettiin 60°C:een. Tähän lisättiin 6,55 g (43,1 millimoolia) (+)-mantelihappoa, ja sekoitusta jatkettiin 60°C:een lämpötilassa kunnes liuos oli kirkas. Liuos sai jäähtyä huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen seos jäähdy-15 tettiin 10°C:een ja se sai seisoa tässä lämpötilassa 15 tuntia. Tämän jälkeen seos suodatettiin ja sakka pestiin tolu-eenilla ja isopropanolilla. Saanto oli 6,1 g (55 % teoreettisesta) (+)-trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-1-metyyli- 4-fenyylipiperidiini,(+)-mandelaattia, sulamispiste 121°C, 20 (a)^°+ 81,6° (C = 2 96 %:sessa etanolissa).
Huomattavaa on, että käytettäessä suunnilleen ekvimolaarista määrää (+)-mantelihappoa optisesti aktiivisena hajotusainee-na saadaan pienempi saanto kuin käytettäessä subekvimolaaris-ta määrää (+)-mantelihappoa.
25 Vertaileva esimerkki 20 g (64 millimoolia) raseemista trans-3-((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniä ja 22 g (62 millimoolia) (-)-dibentsoyyliviinihappoa liuotettiin 200 ml:aan etanolia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Haihdutusjään--? 30 nös kiteytettiin uudelleen 50 mlrstä metanolia, jolloin saatiin 16,2 g tuotetta. Sulamispiste 84,1 - 84,6°C, (a)^ 0,38° (C = 5 99 %:sessa etanolissa).
8 80261 100 g edellä saatua tuotetta sekoitettiin 20 ml:n kanssa 4 M NaOH:ta, 40 ml:n kanssa vettä ja 100 ml:n kanssa eetteriä. Orgaaninen faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 5 4,2 g tuotetta. Tuote liuotettiin 75 ml:aan isopropanolia.
Tähän lisättiin 1 ml väkevää suolahappoa ja seos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,7 g tuotetta. Sulamispiste 182,7 - 184,2°C. 1,9 g tätä tuotetta kiteytettiin uudelleen 6 ml:stä isopropanolia, jolloin saatiin 1,4 g (+)-trans-3-10 ((4-metoksifenoksi)-metyyli)-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini- hydrokloridia. Sulamispiste 189,4°C (a)p^ 75,6° (C = 5 H20:ssa). Hydrokloridin saanto oli 47 % teoreettisesta saannosta.
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan CH. I 3 (♦),trans O -CH3 mukaisen (+)-trans-3-[(4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-me-tyyli-4-fenyylipiperidiinin valmistamiseksi trans-3-[(4-metoksifenoksi )-metyyli ]-l-metyyli-4-fenyylipiperidiinin enan-tiomeeriseoksesta, jolloin seos saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen aineen kanssa orgaanisessa liuottimes-sa, jolloin saadaan kaksi diastereomeeristä yhdistettä, ja se diastereomeerisistä yhdisteistä, jossa on (+)-trans-3-[(4-metoksifenoksi)-metyyli]-l-metyyli-4-fenyylipiperidiini, saostetaan ja erotetaan, ja erotettu diastereomeerinen yhdiste muutetaan (+)-trans-3-[(4-metoksifenoksi)-metyyli]- l-metyyli-4-fenyylipiperidiiniksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tunnettu siitä, että optisesti aktiivisena aineena käytetään pienempää kuin ekvimo-laarista määrää (+)-mantelihappoa tai sen halogeenisubsti-tuoitua johdannaista, jossa halogeenisubstituentti on fenyy-liryhmän 4-asemassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 0,5 - 0,6 moolia (+)-mantelihappoa saatetaan reagoimaan kunkin moolin kanssa enantiomeeriseosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa . 10 80261
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seostaminen suoritetaan jäähdyttäen liuosta lämpötilaan 0-30 °C.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan aromaattisessa liuottimessa, alifaattisessa esterissä, alifaattisessa alkoholissa tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seoksessa.
6. Patenttivaatimuksen 3 ja 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan tolueenissa ja lämpötilassa välillä 50-75 °C.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään 0,3 - 0,4 litraa tolueenia moolia kohti enantiomeeriseosta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| DK111583 | 1983-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840872A0 FI840872A0 (fi) | 1984-03-05 |
| FI840872L FI840872L (fi) | 1984-09-08 |
| FI80261B true FI80261B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80261C FI80261C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=8101175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840872A FI80261C (fi) | 1983-03-07 | 1984-03-05 | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4571424A (fi) |
| EP (1) | EP0123832B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6069065A (fi) |
| AT (1) | ATE30910T1 (fi) |
| CA (1) | CA1257599A (fi) |
| DE (1) | DE3467574D1 (fi) |
| DK (1) | DK149624C (fi) |
| ES (1) | ES530355A0 (fi) |
| FI (1) | FI80261C (fi) |
| GR (1) | GR81929B (fi) |
| IE (1) | IE57002B1 (fi) |
| NO (1) | NO164594C (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5254556A (en) * | 1988-11-07 | 1993-10-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| IL98757A (en) * | 1990-07-18 | 1997-01-10 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI955708L (fi) * | 1993-05-28 | 1995-11-27 | Pfizer | Menetelmä 2-fenyyli-3-aminopiperidiinin valmistamiseksi ja erottamiseksi |
| US7470244B2 (en) * | 1996-01-26 | 2008-12-30 | Harrison Jr Shelton E | Flexion-discouraging splint system, method and device |
| CN1849153A (zh) | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α－2－δ配体和5－羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
| DE102005063192A1 (de) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Basf Ag | Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
-
1983
- 1983-03-07 DK DK111583A patent/DK149624C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,721 patent/US4571424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-01 IE IE496/84A patent/IE57002B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 CA CA000448829A patent/CA1257599A/en not_active Expired
- 1984-03-05 FI FI840872A patent/FI80261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 NO NO840847A patent/NO164594C/no unknown
- 1984-03-07 GR GR74014A patent/GR81929B/el unknown
- 1984-03-07 EP EP84102439A patent/EP0123832B1/en not_active Expired
- 1984-03-07 JP JP59042208A patent/JPS6069065A/ja active Pending
- 1984-03-07 DE DE8484102439T patent/DE3467574D1/de not_active Expired
- 1984-03-07 AT AT84102439T patent/ATE30910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 ES ES530355A patent/ES530355A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8504710A1 (es) | 1985-05-01 |
| FI840872L (fi) | 1984-09-08 |
| ATE30910T1 (de) | 1987-12-15 |
| FI80261C (fi) | 1990-05-10 |
| US4571424A (en) | 1986-02-18 |
| NO164594B (no) | 1990-07-16 |
| JPS6069065A (ja) | 1985-04-19 |
| CA1265522C (fi) | 1990-02-06 |
| EP0123832B1 (en) | 1987-11-19 |
| ES530355A0 (es) | 1985-05-01 |
| NO840847L (no) | 1984-09-10 |
| DK111583D0 (da) | 1983-03-07 |
| DK111583A (da) | 1984-09-08 |
| FI840872A0 (fi) | 1984-03-05 |
| DK149624C (da) | 1987-02-02 |
| DK149624B (da) | 1986-08-18 |
| EP0123832A1 (en) | 1984-11-07 |
| DE3467574D1 (en) | 1987-12-23 |
| CA1257599A (en) | 1989-07-18 |
| GR81929B (fi) | 1984-12-12 |
| IE57002B1 (en) | 1992-03-11 |
| NO164594C (no) | 1990-10-24 |
| IE840496L (en) | 1984-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2753492C1 (ru) | Хиральное разделение смеси энантиомеров никотина | |
| EP0522915B1 (fr) | Dérivés de pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US20030078429A1 (en) | Process and diastereomeric salts useful for the optical resolution of racemic a-[4- (1,1-dimethylethy) phenyl) -4- (hydroxydipenylmethyl) -1-piperidinebutanol and derivative compounds | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| US5965734A (en) | Processes and intermediates for preparing 2-substituted piperidine stereoisomers | |
| US4614806A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| CN100591668C (zh) | 制备卡维地洛及其对映异构体的方法 | |
| EP1367052B1 (en) | Intermediate for the preparation of carvedilol | |
| US11091436B2 (en) | Process for the separation of optical isomers of racemic 3-alkylpiperidine-carboxylic acid ethyl esters | |
| CN1989097A (zh) | 用于制备非对映异构体富集的化合物的方法 | |
| JPH05201989A (ja) | 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 | |
| JP2000504684A (ja) | 第４級キラル中心のラセミ化 | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| EP0320898A2 (en) | Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| CA1265522A (en) | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate | |
| JP3225107B2 (ja) | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 | |
| US4727183A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid | |
| US4644081A (en) | Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids | |
| EP0916657B9 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| JPS625140B2 (fi) | ||
| US6506907B1 (en) | Process | |
| FR2753968A1 (fr) | Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| SU500747A3 (ru) | Способ получени производных борнанаминов | |
| EP0784608A1 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from l-lysine | |
| KR20080076009A (ko) | Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S FERROSAN |