[go: up one dir, main page]

FI80014B - Nya fenylalkansyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. - Google Patents

Nya fenylalkansyraderivat, deras framstaellning och anvaendning. Download PDF

Info

Publication number
FI80014B
FI80014B FI841594A FI841594A FI80014B FI 80014 B FI80014 B FI 80014B FI 841594 A FI841594 A FI 841594A FI 841594 A FI841594 A FI 841594A FI 80014 B FI80014 B FI 80014B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
process according
reaction
compounds
Prior art date
Application number
FI841594A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI80014C (fi
FI841594A0 (fi
FI841594L (fi
Inventor
Yoshio Iizuka
Atsusuke Terada
Shunji Naruto
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI841594A0 publication Critical patent/FI841594A0/fi
Publication of FI841594L publication Critical patent/FI841594L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80014B publication Critical patent/FI80014B/fi
Publication of FI80014C publication Critical patent/FI80014C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

8001 4 Ί Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £ b-£. (2-hydroksi-sykloheksyyli)metyyli_7fenyyliJ -alkaanihappojohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5 £a-C (2-hydroxi-cycklohexyl)metyl__7fenyl J alkansyraderivat 10 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käytettävien yhdisteiden valmistamiseksi: " drOv- ·
R
20 jossa R on vety tai C^-C^ alkyyliryhmä.
Esillä oleva keksintö koskee uutta fenyylialkaanihappojohdannaisryhmää, 25 joilla on havaittu olevan tulehduksenvastainen ja analgeettinen vaikutus ja joista joillakin myös on havaittu olevan immuniteettiä säätelevä vaikutus. Keksintö esittää myös menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ja yhdisteitä, jotka sisältävät näitä.
30 Lievät analgeettiset ja tulehduksenvastaiset aineet ovat eniten käytettyjen rohdosten joukossa. Yleensä useimmilla sellaisilla rohdoksilla on sivuvaikutuksia, jotka voivat olla tuskallisia ja jopa vaarallisia pienelle osalle käyttäjistä - vaikka se määrä ihmisiä, joille nämä rohdokset ovat sopimattomia, ei ehkä statistisesti ole suuri, on parempi, että sel- 35 laiset henkilöt käyttävät toisia analgeettisia tulehduksenvastaisia rohdoksia, joiden sivuvaikutukset eivät ole tuskallisia tai vaarallisia heille, mieluimmin kuin jatkavat alkuperäisen rohdoksen käyttämistä. Jatkuvas- 2 80014 1 tl tarvitaan uusia analgeettisla ja tulehduksenvastalsia rohdoksia, jotta kuluttajien valinnanvara lisääntyisi.
Tunnetut lievät analgeettiset ja tulehduksenvastaiset aineet kuuluvat mo-5 niin erilaisiin tutkittuihin kemiallisiin luokiin; yksi sellainen luokka sisältää fenyylialkaanihappojohdannaiset, jotka pääasiallisesti vaihtele-vat fenyyliryhmän substituentin luonteen mukaan. Ryhmä, johon tämä luokka on sisällytetty, on esimerkiksi englantilaisessa patenttijulkaisussa n:o 2.112.214 ja muita sellaisia ryhmiä on US-patenttijulkaisussa n:o 10 4.400.534.
Olemme nyt löytäneet uuden fenyylialkaanihappojohdannaisryhmän, jolla on hyvä analgeettinen ja tulehduksenvastainen vaikutus ja joista joillakin on immuniteettia säätelevä vaikutus.
15
Menetelmä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on pääasiassa tunnettu siitä, että se käsittää: (a) yhdisteen, jonka kaava (IVa) on: 20 0
Wa)
R
(jossa R on kuten yllä määritelty ja ---- on yksinkertainen tai kaksois- 30 hiilisidos) pelkistämisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi; (b) mahdollisesti tuotteen jakaminen cis- ja trans-isomeereihin.
Keksintö esittää myös farmaseuttisen yhdisteen, joka sisältää ainakin 35 yhden keksinnön mukaisen yhdisteen yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentajan kanssa.
3 80014
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla geometristen Isomeerien muodossa, riippuen substltuenttlen suhteellisesta asemasta sykloheksaanirenkaassa ja tämä keksintö ottaa lukuun yksittäiset eristetyt isomeerit, kuten myös niiden seokset, erityisesti cis-isomeerin, joka voidaan esittää seuraaval-5 la kaavalla (II):
OH
10 kJ ^^JL^cooh lin t 15 ja trans-lsomeerin, joka voidaan esittää seuraavalla kaavalla (III):
OH
l^Jl^COOH (ΠΙ)
R
25 (jossa R on kuten yllä määritelty), kuten myös farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Jokainen näistä geometrisistä isomeereistä esiintyy myös kahden optisen 30 isomeerin muodossa, jotka voidaan erottaa toisistaan tavanomaisilla erotusmenetelmillä tai voidaan jättää erottamatta.
Lisäksi asymmetrisen hiiliatomin läsnäolo karboksyyliryhmän läheisyydessä keksinnön mukaisessa yhdisteessä tarkoittaa sitä, että jokainen yllä-35 olevan kaavan mukainen yhdiste voi esiintyä optisten isomeerien muodossa, ja tähän keksintöön sisältyy näiden optisten isomeerien seoksen käyttö, kuten myös yksittäisten optisten isomeerien käyttö. Yksittäiset opti- * 80014 set isomeerit voidaan eristää tavanomaisilla optisilla erotusmenetelmillä.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä R on alkyyliryhmä 1-3 hiiliatomilla, ja nämä ryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita ketjuryhmiä, erityi-5 sesti metyyli-, etyyli-, propyyli- ja isopropyyliryhmiä. Sellaiset kaavan (I), (II) ja (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on metyyliryhmä, ovat kaikista edullisimpia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden kaavat ovat (I), (II) ja (III) voi-10 vat myös esiintyä suolojensa muodossa. Suolojen luonne ei ole keksinnössä olennaista, vaikka niiden tietenkin, koska ovat tarkoitettuja terapeuttiseen käyttöön, pitäisi olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sellaisia suoloja ovat esimerkiksi alkalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat (kuten natrium- tai kaliumsuolat), aluminiumsuola, ammoniumsuola, orgaa-15 nisten amiinien suolat (kuten trietyyliemiini, disykloheksyyliemiini, dibentsyyliemiini, morfoliini, piperldiini tai ]S-etyylipiperidiini) ja emäksisten aminohappojen suolat (kuten lysiini tai arginiini). Suolat voidaan valmistaa yllämainitun kaavan mukaisista vapaista karboksyyliha-polsta tavallisilla salisointimenetelmillä.
20 Tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin kuuluu myös kaavan (I), (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden esterit. Sellaisia estereitä ovat esimerkiksi C^-C^ alkyyliesterit, aralkyyliesterit ja pyridyylimetyyliesterit. Esimerkkejä alkyyliestereistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-25 pyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, heksyyli- ja iso-heksyyliesterit; Cj-C^ alkyyliesterit ovat edullisimpia, erityisesti etyyli-, metyyli-, propyyli-, isopropyyli- ja butyyliesterit. Esimerkkejä aralkyyliestereistä ovat bentsyyli- ja fenetyyliesterit, joissa aromaattinen rengas voi olla substituoitu tai substituoimaton. Kun se on substi-30 tuoitu, substituentit voivat olla yksi tai useampi seuraavista: Cj-C^ ryhmät, siis metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmät; C^-C^ alkoksiryhmät, siis metoksi-, etoksi-, propoksi- tai isopropoksiryhmät; halogeeniatomit, siis fluori, kloori tai bromiatomit; tai trifluori-metyyliryhmät. Pyridyylimetyyliestereiden tapauksessa, nämä voivat olla 35 2-, 3- tai 4-pyridyylimetyyliestereitä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
5 80014
Menetelmä A
Tämä Illustroidaan seuraavalla reaktiokaaviolla:
R
10 ^ OH I & ™ „ 1,1 \ R ^ trans dll) Tässä kaavan (IV) mukainen yhdiste pelkistetään kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka sitten, jos halutaan, voidaan separoida cis-20 ja trans-isomeereik8i (I) ja (III); vaihtoehtoisesti cis-isomeeri voidaan valmistaa suoraan kaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä sopivalla pel-kistysaineen valinnalla.
Pelkistysreaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäol-25 lessa, jonka luonne ei ole olennainen, kunhan se ei sekaannu reaktioon. Esimerkkejä ovat eetterit (kuten tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri) ja aromaattiset hiilivedyt (kuten bentseeni tai tolueeni).
Käytettävälle pelklstysaineelle ei myöskään ole mitään erityistä rajoi-30 tusta, kunhan se pelkistää kaavan (IV) mukaisen keto-karboksyylihapon ketoryhmän. Sopivia pelkistysaineita ovat alkaalimetalliboorihydridit, kuten natriumboorihydridi, natriumsyaniboorihydridi, kaliumtri- sek-butyyliboorihydridi tai litiumtri-sek-butyyliboorihydridi. Natriumtri-sek-butyyliboorihydridiä tai litiumtri-sek-butyyliboorihydridiä on edul-35 lisiä käyttää tetrahydrofuraaniliuoksen muodossa, jota myy Aldrich
Chemical Co., Inc. rekisteröidyllä kauppanimellä K-Selectride tai L-Selectride.
6 80014 1 Kun natriumboorihydridlä käytetään pelkistysaineena, reaktio-olosuhteet ovat tavanomaiset tämäntyyppiselle reaktiolle tällä aineella. Erityisesti lämpötila voi vaihdella käytettävän liuottimen jäätymispisteestä refluk-sointilämpötilaan. Reaktioon vaadittava aika on tavallisesti 10 minuut-5 tia - 3 tuntia.
Kun pelkistysaine on natriumsyaniboorihydridi, reaktio suoritetaan edullisesti pHrssa noin 3. Reaktiolämpötila ei ole erityisen olennainen ja reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa, jotka vaihtelevat käytettävän 10 liuottimen jäätymispisteestä refluksointilämpötilaan. Reaktioon vaadittava aika vaihtelee monesta tekijästä riippuen, pääasiallisesti vaikuttaa reaktiolämpötila ja käytetyn pelkistysaineen luonne. Se on tavallisesti 10 minuuttia - 3 tuntia.
15 Kun reaktio on mennyt loppuun, jossa reaktiossa on käytetty jotakin yllämainittua pelkistysainetta, kaavan (I) mukainen yhdiste cis- ja trans-isomeerien seoksen muodossa, voidaan separoida reaktioseoksesta tavallisella tavalla.
20 Cis- ja trans-isomeerit voidaan erottaa toisistaan tavallisilla menetelmillä, edullisimmin korkeapainenestekromatografiällä.
Jos tri-sek-butyyliboorihydridiä kuten K-Selectrideä tai L-Selectrideä käytetään pelkistysaineena, suhteellisen alhaista lämpötilaa on edullis-25 ta käyttää, siis lämpötilaa -78°C-jääkylmä. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee reaktiolämpötilan ja pelkistysaineen luonteen mukaan, ja on tavallisesti 10 minuuttia - 5 tuntia. Tämä pelkistys antaa selektiivisesti cis-isomeerin (II), joka voidaan erottaa reaktioseoksesta tavallisella tavalla, kun reaktio on mennyt loppuun.
30
Menetelmä B
Tämä illustroidaan seuraavalla reaktiokaavlolla: 35 1 80014 0
5 U^i^^cooH
(V) \ X
OH
γΥυί
OH
(VI) R
J UN· 15 (I) 1Γ —“- til (Π) R \ \- — trans Π® 20 Tässä reaktiossa kaavan (V) ketoyhdiste pelkistetään ensiksi vastaavaksi hydroksiyhdisteeksi käyttämällä samoja reagensseja samoissa olosuhteissa kuin menetelmässä A. Tuloksena saatu kaavan (VI) hydroksiyhdiste alistetaan sitten katalyyttiselle pelkistykselle käyttämällä vetyä ja katalyyttiä, esim. palladiumkloridla tai platinaklorldia. Tämä reaktio suoritetaan 25 edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka luonne ei ole olennainen, kunhan sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopivia liuottimia ovat esterit (kuten etyyliasetaatti), aromaattiset hiilivedyt (kuten bent-seeni tai tolueeni) ja alkoholit (kuten metanoli tai etanoli).
30 Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste cis-ja trans-isomeerien seoksen muodossa, voidaan separoida reaktioseoksesta tavallisella tavalla. Kuten menetelmässä A cls- ja trans-isomeerit voidaan separoida toisistaan tavallisilla menetelmillä, edullisesti korkea-painenestekromatografiällä.
35
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologista vaikutusta on testattu ja niillä on osoittanut olevan tulehduksenvastaista, analgeettistä ja β 80014 immuniteettiä säätävää vaikutusta. Seuraavassa on farmakologisten testien yksityiskohtia:
Karrageeni-turvotustesti tulehduksenvastaisesta vaikutuksesta 5
Wistar-urosrottien, painoltaan 120-150 g, annettiin paastota yön yli ja sen jälkeen ne saivat testiyhdistettä per os traganttivesisuspensiona.
30 minuuttia sen jälkeen tulehdus indusoitiin subkutaanisella injektiolla, jossa oli 0,05 ml 1 % p/v karrageenisuspensiota, jokaisen rotan taka-10 tassun jalkapohjakudokseen Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962) . Turvotuksen vastainen vaikutus mitattiin volymetrises-ti, arvioimalla reaktio, joka laskettiin seuraavalla yhtälöllä:
Reaktio = (V - V )/V o o 15 jossa Vq ja V on tassun tilavuus juuri ennen ja 3 tuntia karrageenin injektiolmisen jälkeen. Testiyhdisteet annettiin erisuuruisina annoksina ja tuloksista on raportti seuraavassa taulukossa ID^-arvoina, joka kuvaa sitä annosta, joka vaaditaan reaktion inhiboimiseen 50 %:lla.
20
Kiputesti analgeettisestä vaikutuksesta Tämä testi suoritettiin L.O. Randall ja J.J. Selitto in Arch. Int. Pharmacodyn., JJ_ 409 (1959):n raportoidun menetelmän muunnelman mukai-25 sesti, joka on Winterin ja Flatake'n (1957) ehdottama.
4 viikkoa vanhoihin Wistar-Imamichi urosrottiin, jotka olivat 60-90 g:n painoisia, injisoitiin 0,1 ml 20 p-% Brewers'in hiiva-suspensiota oikeaan takatassuun. 4 tuntia myöhemmin valittiin rotat, joiden kipukynnys pai-30 nosta aiheuttamaan kipuun oli vähemmän kuin 10 x 30 g. Jokaiselle näistä annettiin oraalisesti testiyhdistettä traganttivesisuspensiona. 1-2 tunnin jälkeen testiyhdisteen antamisesta kipukynnys määriteltiin tarkkailemalla kivun reaktioita (kuten rimpuilemista tai kirkumista), kun tulehtunut tai normaali tassu alistettiin paineenalaiseksi koneella (Ugo-Basile).
35 "Tehokas" eläin määriteltiin Blane'n menetelmän (1968) mukaisesti, eläimenä, jonka kipukynnys oli ainakin kaksi kertaa niin suuri kuin testieläi-millä keskimäärin. ED,.q laskettiin Lichtfield'n ja Wilcoxon'in (1949) 9 80014 menetelmän mukaisesti.
Yhdisteet, jotka testattiin nähdään taulukossa seuraavan mukaisina: 5 1 = (+)-2-|4-(cis-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyylj^-propaanihappo; 2 = (+)-2-|4-(trans-2-hydroksisykloheksyy lime tyyli) f enyyli*]-propaanihappo; 3 = Indometasiini; 10 jolloin yhdisteet 1 ja 2 on keksinnön mukaisia yhdisteitä ja yhdiste 3 on tunnettu lievä analgeettinen ja tulehduksenvastainen aine.
TAULUKKO
15 ___
Tulehduksenvastainen Analgeettinen
Yhdiste vaikutus, ID,.q vaikutus, ED,^ 20 1 3,3 mg/kg 0,86 mg/kg 2 0,96 mg/kg 0,76 mg/kg 3 2,2 mg/kg 1,6 mg/kg 25 Taulukosta voidaan nähdä, että keksinnön mukaisten yhdisteiden analgeettinen ja tulehduksenvastainen vaikutus on verrattavissa tai parempi kuin indometasiinin vaikutus.
Testi immuniteettia säätelevästä vaikutuksesta 30 (+)-2-[4 -(cis-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyylij propaanihapon immuniteettia säätelevää vaikutusta testattiin Cunningham'in menetelmällä £a.J. Cunningham ja A. Szenberg, Immunology 14, 599 (1968)J. Testiyhdiste annettiin oraalisesti BALB/c-rotuisille naarashiirille ja yhtäaikaa lam-35 paan punasoluja asetettiin vatsakalvonsisäisesti, jotta eläin herkistyisi näihin punasoluihin antigeeninä. 5 päivän jälkeen koe-eläinten perna uutettiin ja IgM vasta-ainetta tuottavien solujen määrä pernan soluissa 1 laskettiin. Prosentuaalinen vasta-aineen tuotannon ehkäiseminen havaittin olevan 50 % tai enemmän, kun annetun yhdisteen annos oli 1-10 mg/kg.
10 8001 4 Nämä tulokset todistavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kor-5 kea analgeettinen, tulehduksenvastainen ja immuniteettia säätävä vaikutus.
Keksinnön mukaiset yhdisteet asetetaan edullisesti yhdessä kantajan tai laimentajan kanssa tavanomaisen farmaseuttisen yhdisteen muodossa, joka 10 edullisesti on muodostettu oraalista, peräsuolista tai paikallista asettamista varten. Oraalisesti annettavat yhdisteet voivat esimerkiksi olla tablettien, kapseleiden, rakeiden, pulvereiden tai siirappien muodossa, rektalisesti annettavat yhdisteet voivat olla peräpuikkojen muodossa ja paikallisesti annettavat yhdisteet voivat olla voiteen tai salvan muodos-15 sa. Annettava annos vaihtelee potilaan kunnon, iän ja kehonpainon mukaan, kuten myös valittu anniskelutahti, mutta tavallisesti oraalisesti annettavan lääkkeen annos aikuiselle ihmiselle on 50-300 mg/päivä, joka voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraa-villa esimerkeillä.
Esimerkki 1 25 (+) -2-^-(2-hydroksisykloheksyylimetyyli) f enyylQpropaanlhappo 720 mg (+)-2-^4-(2-oksosykloheksyylimetyyli)fenyyli/propaanihappoa liuotettiin 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja 400 mg natriumsyaniboorihydridiä lisättiin sitten liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin 40 ml-30 nuuttia jäähdyttäen jäällä, ja pH:ta pidettiin arvossa 3 lisäämällä 3N metanoli-kloorivetyhappoa. Jäävettä lisättiin sitten reaktioseokseen, joka uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja liuotin tislattiin pois 690 mg trans- ja cis-isomeerien seoksen saamiseksi. Tämä seos korkeapainenestekromatografioitiin silika-35 geelin läpi, deaktivoitiin etikkahapolla, käyttämällä 1:1 (tilavuus) etyyliasetaatin ja heksaanin seosta eluenttina. Cis-isomeeri eluoltlin ensiksi, sen jälkeen trans-isomeeri. Jokainen isomeeri uudelleenkristal- 1 lisoitiin dietyylieetterin ja heksaanin seoksesta ja saatiin kristallien muodossa.
11 80014 (+)- 2-f4 -(trans-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyyliJpropaanihappo 5 jonka sulamispiste on 117-120°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu aineelle C,,Ho„0_: C 73,25 %; H 8,45 %.
ID ZZ J
10 Löydetty: C 73,24 %; H 8,40 Z.
(+)-2-/4- (cis-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyyljjpropaanlhappo jonka sulamispiste on 130-133°C.
15
Alkuaineanalyysi:
Laskettu aineelle C 73,25 Z; H 8,45 Z.
lo zz J
Löydetty: C 73,20 Z; H 8,43 Z.
20 Esimerkki 2 (+)-2-/4-(2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyylijpropaanihappo
2,0 g (+)-2- 4-(2-oksosykloheksylideenimetyyli)fenyyli propaanihappoa ja 25 0,6 g natriumsyaniboorihydridiä liuotettiin 50 ml metanoliin. Seoksen pH
asetettiin arvoksi 3 6N kloorivetyhapolla, jäähdyttäen jäällä. Seosta sekoitettiin sitten, kuumentaen, 40 minuutin ajan. Jäävettä lisättiin reaktioseokseen, mikä sitten uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin tis-30 lättiin pois, 350 mg (+)-2-^4-(2-hydroksisykloheksylideenimetyyli)fenyyliJ propaanihapon saamiseksi kristalleina (kaavan 6 mukainen yhdiste). Nämä kristallit liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia, 50 mg palladiumklori-dia lisättiin, ja seos pelkistettiin katalyyttisesti johdattamalla vetyä seoksen läpi. Kun teoreettinen määrä vetyä oli absorboitu, katalyytti 35 poistettiin suodattamalla ja liuos tislattiin pois, 330 mg cis- ja trans-isomeerien seoksen saamiseksi. Seos käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen mukaisia cis- ja trans-iso- i2 8001 4 1 meerikristalleja, joiden ominaisuudet on samat kuin esimerkin 1 mukaisen tuotteen.
Esimerkki 3 5 (+)-2- 4-(cis-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyyli propaanihappo 10,0 g (+)-2- 4-(2-oksosykloheksyylimetyyli)fenyyli propaanihappoa liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan 10 -78°C ja pitämällä liuos tässä lämpötilassa ja typplvirrassa, 200 ml K-Selectride'ä (0,5 M tetrahydrofuraaniluoksena) lisättiin pisaroittain. Kun koko K-Selectride oli lisätty, reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan lämpötilassa 0°C, jonka jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja 400 ml 0,5 N kloorivetyhappoliuosta lisättiin vuotavan suppilon 15 läpi. Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan, jonka jälkeen se uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois, ja saatiin 10,5 g otsikkoyhdistettä kristallien muodossa. Nämä uudelleenkristallisoitiin dietyylieetteri- ja heksaaniseoksesta, joka antoi saman otsikkoyhdisteen 20 puhtaina kristalleina, jotka sulivat lämpötilassa 130-133°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu aineelle C.,Ho_0_: C 73,25 Z; H 8,45 Z
10 Zi J
Löydetty: C 73,22 Z; H 8,45 Z.
25
Esimerkki 4 (+)-4-(cis-2-hydrok8lsykloheksyylimetyyli)fenyylletikkahappo
30 Liuos, joka sisälsi 1 g (+)-4-(2-oksosykloheksyylimetyyli)fenyyli-etikkahappoa 15 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdytettiin lämpötilaan -78°C, ja 20 ml K-selektridiä (0,5 molaarisena tetrahydrofuraani-liuoksena) lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -78°C typpi-atmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan lämpötilassa 35 0°C, jonka jälkeen se jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja 40 ml 0,5N
kloorivetyhappoa lisättiin pisara kerrallaan. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vedellä i3 8001 4 1 ja kuivattiin vedettömän natrlumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois ja saatiin kiinteä tuote. Jälleenkiteytys dietyylieetteristä ja heksaanista antoi 0,8 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 102-105°C.
5
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta ^J5^20^3: ^ 72,55%; H 8,12 % Löydetty C 72,51 %; H 8,13 %.
10 Vertailuesimerkki
Testiyhdisteet: A (,+)-2-C 4-(cls-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyyli ^/propioni- 15 happo (tämän keksinnön mukainen) B (+)-2-/~4-(trans-2-hydroksisykloheksyylimetyyli)fenyyll^propioni- happo (tämän keksinnön mukainen) 20 C (2S)—2— ^4-/^28,lR)-2-hydroksisyklopentan-l-yylimetyyli fenyylij propionihappo (EP-A-0055588) D 2~C 4 -(2-hydroksisykloheksylideenimetyyli)fenyyli ^propioni- happo (GB-2113214) 25
Tulokset: testi- ID50 UD50 turvallisuus- 30 yhdiste (karrageniini) vatsa- marginaali häiriö UD50/ID50 A 3,3 36,8 11,2 B 1,0 14,0 14,0 35 C 1,3 3,2 2,5 D 0,98 6,0 6,12

Claims (7)

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käytettävien yhdisteiden valmistamiseksi:
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun yhdisteen (IVa) kaava on kaava(IV): (!*xxxr/co°H ,m R is 80014 1 joka pelkistetään yhdessä vaiheessa mainituksi kaavan 1 mukaiseksi yhdisteeksi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, g että pelkistetysaine on natriumsyaniboorihydridi.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistysaine on kalium-tri-sek-butyyliboorihydridi ja pelkistys antaa mainitun yhdisteen (I) cis-isomeerin. 10
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitun yhdisteen (IVa) kaava (V) on: 0 IJ ^1^/Cooh (V) R 20 (jossa R on kuten määritelty patenttivaatimuksessa 1) ja pelkistys suoritetaan kahdessa vaiheessa: 25 (ai) mainittu yhdiste (V) pelkistetään kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi: OH 30 l^J ^^JL^cooh ,VI) R 35 (jossa R on kuten määritelty vaatimuksessa 1); ja 16 8001 4 1 (a2) mainittu yhdiste (VI) pelkistetään mainituksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
5 OH όχν 111 “ 1 (jossa R on vety tai Cj-C^ alkyyliryhmä), tunnettu siitä, että menetelmä käsittää: 15 (a) kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen pelkistämisen: 0 20 (IVa) R 25 (jossa R on kuten yllä määritelty ja ---- on yksinkertainen tai kaksin kertainen hiili-hiilisidos) mainituksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi; ja (b) mahdollisen tuotteen jakamisen sen cis ja trans-isomeereihin. 30
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että pelkistys vaiheessa (ai) suoritetaan natriumsyaniboorihydridillä ja pelkistys vaiheessa (a2) suoritetaan katalyyttisellä hydrauksella.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainitussa yhdisteeessä (IVa) R on metyyliryhmä. 10 15 20 25 30 35 i7 8001 4
FI841594A 1983-04-21 1984-04-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (4-/(2-hydroxi-cyklohexyl)metyl/fenyl) -alkansyraderivat. FI80014C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7079483 1983-04-21
JP58070794A JPS59196839A (ja) 1983-04-21 1983-04-21 フエニル酢酸誘導体

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841594A0 FI841594A0 (fi) 1984-04-19
FI841594L FI841594L (fi) 1984-10-22
FI80014B true FI80014B (fi) 1989-12-29
FI80014C FI80014C (fi) 1990-04-10

Family

ID=13441797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841594A FI80014C (fi) 1983-04-21 1984-04-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (4-/(2-hydroxi-cyklohexyl)metyl/fenyl) -alkansyraderivat.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4595699A (fi)
EP (1) EP0123535B1 (fi)
JP (1) JPS59196839A (fi)
CA (1) CA1230127A (fi)
DE (1) DE3460335D1 (fi)
DK (1) DK162600C (fi)
ES (1) ES8506575A1 (fi)
FI (1) FI80014C (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038323A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Sankyo Co Ltd 眼科用消炎剤
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4748272A (en) * 1986-08-01 1988-05-31 Rorer Pharmaceutical Corp. Phenoxyphenylacetates for use as potential modulators of arichidonic acid pathways
US4968718A (en) * 1988-01-25 1990-11-06 University Of Iowa Research Foundation Topically effective, nonsteroidal drug for use in external and internal eye inflammations
US5179124A (en) * 1988-01-25 1993-01-12 University Of Iowa Research Foundation Anti-inflammatory for use in external and internal eye inflammations
DE69215108T2 (de) * 1991-08-10 1997-03-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co Phenylalkansäurederivat, seine herstellung und die trennung seiner optischen isomere
EP0880362B1 (en) * 1996-02-13 2005-05-25 G.D. SEARLE & CO. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4 receptor antagonist
JP2000504723A (ja) 1996-02-13 2000-04-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤および５―リポキシゲナーゼ阻害剤投与の免疫抑制効果
JP2001506574A (ja) * 1996-02-13 2001-05-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤およびロイコトリエンａ４ヒドロラーゼ阻害剤を含有する免疫抑制効果をもつ配合物
AU8531101A (en) 2000-08-29 2002-03-13 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
PL1773767T3 (pl) 2004-07-07 2016-07-29 Biocon Ltd Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych
KR100906478B1 (ko) 2008-01-10 2009-07-08 강원대학교산학협력단 호모알렌일 알코올 유도체와 인듐을 이용한 이의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPS584699B2 (ja) * 1977-04-05 1983-01-27 三共株式会社 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
DE2861078D1 (en) * 1978-07-21 1981-12-03 Schering Ag Indan-1-carboxylic acid derivatives,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
AT358018B (de) * 1978-07-28 1980-08-11 Sankyo Co Verfahren zur herstellung von neuen substituierten phenylessigsaeuren und deren nied. alkylestern und salzen
JPS57106617A (en) * 1980-12-23 1982-07-02 Sankyo Co Ltd Analgesic and anti-inflammatory agent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0123535B1 (en) 1986-07-23
ES531814A0 (es) 1985-08-01
ES8506575A1 (es) 1985-08-01
FI80014C (fi) 1990-04-10
US4622421A (en) 1986-11-11
JPS59196839A (ja) 1984-11-08
DK201284D0 (da) 1984-04-18
DK162600C (da) 1992-04-06
EP0123535A1 (en) 1984-10-31
US4595699A (en) 1986-06-17
CA1230127A (en) 1987-12-08
DK201284A (da) 1984-10-22
DK162600B (da) 1991-11-18
JPH0329056B2 (fi) 1991-04-23
FI841594A0 (fi) 1984-04-19
FI841594L (fi) 1984-10-22
DE3460335D1 (en) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80014B (fi) Nya fenylalkansyraderivat, deras framstaellning och anvaendning.
US3784701A (en) Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
EP0094599B1 (en) Use of aminophenylacetic acid derivatives for the manufacture of an immunomodulating medical preparation
US4320136A (en) 8-Aza-16,16-difluoroprostanoids
US4442115A (en) 2'Hydroxy tetrazole-5-carboxanilides and anti-allergic use thereof
US4309407A (en) Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
IT8149899A1 (it) Derivati del benzopirano e del benzotiopirano, loro preparazione e loro impiego come medicamenti
EP0189818A1 (en) Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPH0222059B2 (fi)
US3984455A (en) Prostaglandin E1 analogs
US3896156A (en) Dihydroprostaglandin e, analogs
FR2492378A1 (fr) Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
US4205087A (en) Acetic acid derivatives
FI81346B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
US4816472A (en) Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4116972A (en) Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
US4622336A (en) 3,3-dialkyl-and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them
US4461912A (en) Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
IE45417B1 (en) Napthalene derivatives
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
US4171375A (en) Cyclopentane derivatives and their pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED