FI80692B - Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 1,2-bensisotiazolpiperidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 1,2-bensisotiazolpiperidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80692B FI80692B FI851565A FI851565A FI80692B FI 80692 B FI80692 B FI 80692B FI 851565 A FI851565 A FI 851565A FI 851565 A FI851565 A FI 851565A FI 80692 B FI80692 B FI 80692B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- alkali metal
- benzisothiazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- KWYLVUJFYXWMLN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1=CC=C2C=NSC2=C1 KWYLVUJFYXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UCSBTNPSTYDQDA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 UCSBTNPSTYDQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XKWOMFXUMBRVGA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 XKWOMFXUMBRVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVWNXKGPIKFKI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2-benzothiazole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 NGVWNXKGPIKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPKCLDWBNVHPD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1CN(C(=O)N)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 QYPKCLDWBNVHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- UNMMCGIJBYRDOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=N)OCC)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 UNMMCGIJBYRDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- NYBTYCSDFLBPPG-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperidine-1-carboximidate Chemical compound C1CN(C(=N)OC(C)C)CCC1C1=NSC2=CC=CC=C12 NYBTYCSDFLBPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220254284 rs755928199 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- ZEOATFDLJNUNAT-UHFFFAOYSA-N sodium;2-(diethylamino)ethanolate Chemical compound [Na+].CCN(CC)CC[O-] ZEOATFDLJNUNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 80692
Menetelmä verenpainetta alentavien 1,2-bentsisotiatsolipi-peridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien verenpainet-5 ta alentavien 1,2-bentsisotiatsolipiperidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava 15 jossa R on -C-NH2 tai -C-OR1 jossa R2 on C2_4-alkyyli,
O NH
C3 .6-sykloalkyyli-C^ _4-alkyyli, C2 _4-alkyyli, joka on sub-stituoitu aminolla, Cx.4-alkyyliaminolla tai di(C1.4-al-20 kyyli)aminolla tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tietämämme mukaan ei esillä olevan keksiinnön mukaisia yhdisteitä ole aikaisemmin kuvattu tai esitetty.
Keksinnön selityksessä ja oheisissa patenttivaati-25 muksissa jokainen esitetty kemiallinen kaava tai nimitys käsittää kaikki sen stereosiomeerit, mikäli tällaisia isomeerejä esiintyy.
Keksinnön mukaisesti edellä määriteltyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että yhdiste, jol-30 la on kaava
Ali-i|^ (IV) 35 2 80692 saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin tai kaavan MORx mukaisen alkalime-tallialkoksidin läsnä ollessa, joissa kaavoissa Rx on edellä määritelty ja M on alkalimetalli, kaavan I mukaisen 5 yhdisteen saamiseksi, jossa R on ryhmä -C-ORj, ja mahdol-
NH
lisesti hydrolysoidaan saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -C-NH2, ja mahdollisesti
O
10 muutetaan saatu yhdiste tavalliseen tapaan happoadditio-suolakseen.
Kokonaissynteesi keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistamiseksi ja kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaisesti 15 voidaan toteuttaa seuraavassa kuvatuilla menetelmävaiheil-la, jolloin kaavoissa esiintyvät R ja Rt merkitsevät samaa kuin edellä.
(1) Kaavan II mukainen yhdiste syklisoidaan ammoniakin ja rikin läsnä ollessa kaavan III mukaisen yhdis-20 teen saamiseksi.
^8 ΓΓ · Otu.^ CH3 s (II) (III) 30
Mainittu syklisointi suoritetaan sopivasti käsittelemällä yhdistettä II rikillä alkanolissa, joka on kyllästetty ammoniakilla, kohotetussa, noin 75-150 °C:n lämpötilassa sopivassa reaktioastiässä, esim. autoklaavissa. Sopivia 35 alkanoleja ovat glykolimonoalkyylieetterit, kuten etylee-
II
3 80692 niglykolimonoetyylieetteri ja vastaavat. Etyleeniglykoli-monoetyylieetteri on edullinen alkanoli. Edullinen reak-tiolämpötila on noin 130 °C:n lämpötila. Yhdisteen II synteesi on kuvattu US-patentissa 4 355 037.
5 (2) Yhdiste II syanisoidaan yhdisteeksi, jolla on
kaava IV
. X)"" 111 - 15 <IV>
Mainitussa syanisoinnissa yhdiste III saatetaan kosketukseen syaanihalogenidin, kuten syaanibromidin tai syaani-kloridin, edullisesti syaanibromidin kanssa sopivassa 20 liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, trikloorimetaanis-sa tai dikloorietaanissa, edullisesti trikloorimetaanissa, epäorgaanisen emäksen, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai natrium- tai kaliumbikarbonaatin, edullisesti kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa. Reaktio tapahtuu helposti 25 keskinkertaisissa lämpötiloissa. Muutoksen helpottamiseksi käytetään kuitenkin kohotettua lämpötilaa, s.o. reaktion-seoksen palautustislauslämpötilaa.
(3) Yhdiste IV saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin, kuten 30 kaliumsyanidin, läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava V.
NH
C
>S0R1 R1°H. KCN XXl-iT^ 35 IV _i-> | 3 ,V) 4 80692
Reaktio suoritetaan tavallisesti siten, että läsnä on al-kalimetallisyanidia, kuten kaliumsyanidia, ja ylimäärin alkoholia RjOH, joka myös toimii reaktiovällaineena. Tyypilliset reaktio-olosuhteet käsittävät reaktioseoksen kuu-5 netamisen palautusjäähdyttäen useiden tuntien ajan, minkä jälkeen reaktion annetaan jatkua ympäristön lämpötilassa 10 - 20 tuntia.
(4) Vaihtoehtoisesti vaiheelle 3 kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R1 OH mukaisen alkoho- 10 Iin kanssa samalla kun läsnä on (yleensä vain katalyyttinen määrä) alkalimetallialkoksidia, jolla on kaava M0Rx , jossa M on alkalimetalli, edullisesti natrium. Natriumme-tallia lisätään yleensä ylimäärin kaavan R10H mukaiseen alkoholiin nähden, jolloin saadaan natriumalkoksidi, jolla 15 on kaava NaORj . Tämän jälkeen yhdiste IV lisätään seokseen ja tarvittaessa seosta kuumennetaan lievästi, kunnes kaikki on liuennut. Sitten reaktion annetaan jatkua tavallisesti ympäristön lämpötilassa esimerkiksi 16 tuntia.
20 Rx OH, M0Rx
IV -» V
(5) Yhdiste VI saadaan hydrolysoimalla yhdiste V.
0
^ C
25 N NH2 (VI) 30 Tämä hydrolyysireaktio suoritetaan tyypillisesti voimakkaasti happamassa väliaineessa, kuten 48-%:isessa HBr:n vesiliuoksessa ja sekoittamalla seosta kohotetussa lämpö-35 tilassa, kuten 90 °C:ssa, 10 - 20 tuntia.
5 80692
Kaikki muut keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät, edellä esitetyt lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä on helppo valmistaa alalla tunnettuja rutiinimenetelmiä käyttäen helposti saatavissa olevista 5 aineista.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kaavan (I) mukaiset 1,2-bentsisotiatsolipiperidiinit ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina, koska ne pystyvät alentamaan verenpainetta nisäkkäissä. Veren-10 painetta alentava vaikutus määritetään spontaanisti verenpainetautia sairastavilla rotilla käyttäen epäsuoraa pai-nemansenttimenetelmää hännässä (tail cuff), joka menetelmä on kuvattu julkaisussa "Methods in Pharmacology", Schwartz, A., toim. osa I, Appleton-Century Corfts, New 15 York, N.Y., 1971, s. 135. Viidelle eläimelle annetaan suun kautta kolmena päivänä koeyhdistettä ja ryhmälle saatua tulosta verrataan yhtä suurella vertailuryhmällä saatuun tulokseen. Verenpaineen alenema mitataan kolmantena päivänä koeyhdisteen annon jälkeen. Eräiden keksinnön mukais-20 lele menetelmällä valmistettujen yhdisteiden verenpainetta alentavat vaikutukset ilmaistuna keskimääräisen valtimove-renpaineen alenemisena (mm Hg), on esitetty taulukossa I.
6 80692
Taulukko 1
Verenpaineen Annos alenema 5 Yhdiste mg/kg p.o. mm Hg 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperIdiini-1-karboksi-imidiha- pon metyyliesteri 3 63 10 3-(l-aminokarbonyyli-4-piperi- dinyyli)-1,2-bentsisotiatsolin hydrobromidi 50 26 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-15 piperidiini-1-karboksi-imidihapon etyyliesterin hydrokloridi 50 41 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karboksi-imidihapon 20 syklopropyyliimetyyliesteri 50 18 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-piperidiini-l-karboksi-imidihapon 2-propyyliesteri 50 22 25
Tehokkaat määrät keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle millä tahansa lukuisista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien 30 liuosten tai suspensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina. Vapaana emäksenä oelvat lopputuotteet, vaikka ne sellaisenaankin ovat tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan stabiilisuu-35 den, kiteyttämisen helppouden, lisääntyneen liukoisuuden ja vastaavien seikkojen takia.
li 7 80692 Käyttökelpoisia happoja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloo-5 rihappo, sekä orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötävän kantaja-aineen kansio sa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Lääkkeen oraalista terapeuttista antoa varten keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineisiin ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksii-15 reinä, suspensioina, siirappeina, öylätteinä, purukumia ja vastaavina muotoina. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähintäin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella määrätystä muodosta riippuen ja voi tarkoituksenmukaisesti olla noin 4-70 paino-% annosyksiköstä. 20 Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen että saadaan sopiva annos. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava yksikköannosmuoto sisältää 1, 0 - 300 mg aktii-25 vista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja vastaavat lääkemuodot voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia, täyteainetta, kuten tärkkelystä tai 30 laktoosia, hajoamista edistävää ainetta, kuten algiinihap-poa, maissitärkkelystä ja vastaavia aineita, liukastusai-netta, kuten magnesiumstearaattia, liukuainetta, kuten kolloidista piidioksidia, makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakkariinia, tai makuainetta, kuten piparminttu-, 35 metyylisalisylaatti- tai appelsiinin aromiaineita. Siinä tapauksessa että yksikköannosmuoto on kapseli, edellä mai- β 80692 nittujen aineiden lisäksi se voi sisältää myös nestemäistä kantaja-ainetta, kuten rasvaöljyä. Muut yksikköannosmuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka muuttavat yksikköannoksen fysikalaista muotoa, esimerkiksi päällys-5 teitä. Niinpä tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suolessa sulavilla pääl-lystysaineilla. Siirappi saattaa sisältää aktiivisten aineiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita, väriä parantavia aineita ja 10 makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita, eivätkä ne saa olla myrkyllisiä käytettyinä määrinä.
Lääkkeen parenteraalista antoa varten voidaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut aktiiviset yh-15 disteet sisällyyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää vähinään 0,1% aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella noin 0,5 - 30 pai-no-% valmisteesta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. 20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä sisältävät edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että parenteraalinen yksikköannos sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset tai suspensiot voivat myös sisältää seu-25 raavia aineosia: steriiliä laimennusainetta, kuten vettä injektiota varten, fysiologista suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia antibakteriaalisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeenejä, hapetuk-30 senestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumsulfiit-tia, kelaatin muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiini-tetraetikkahappoa, puskuriaineita, kuten asetaatteja, sit-raatteja tai fosfaatteja sekä aineita, isotoonisuuden säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Paren-35 teraalinen valmiste voidaan sulkea kertakäyttöruiskuihin li 9 80692 tai useita annoksia sisältäviin lasisiin tai muovisiin lääkepulloihin.
Esimerkkejä tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yhdisteistä ovat: 5 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi- dihapon metyyliesteri, 3- (l-aminokarbonyyli-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiatso-li, 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-10 dihapon etyyliesteri, 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-dihapon syklopropyylimetyyliesteri; 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi-dihapon 2-propyyliesteri; ja 15 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)piperidiini-l-karboksi-imi- dihapon 2-dietyyliaminoetyyliesteri.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celisusasteina.
Esimerkki 1 20 3-(1-syaani-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi CNBr (5,9 g, 0,056 moolia), K2C03 (8,6 g) ja CHC13 (80 ml), lisättiin tipottain 3-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiat-solia (11,0 g, 0,51 moolia) CHC13:ssa (30 ml). Seosta se-25 koiteittiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia minkä jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatua kiinteätä ainetta hierrettiin heksaanin kanssa ja otettiin talteen, jolloin saatiin 13,5 g haluttua yhdistettä. Uudelleenkiteytys 30 Me0H-H20-seoksesta (kahdesti) antoi 4,5 g (36 %) bentsiso- tlatsolia, sp. 118 - 120 °C.
Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C13H13N3S:
64,17 % C 5,38 % H 17,27 % N 35 Saadut arvot: 63,94 % C 5,35 % H 17,37 % N
10 80692
Esimerkki 2 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyll )plperidiinl- 1-karbok-si-imidihapon metyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)-5 1,2-bentsisoatsolia (11,7 g, 0,048 moolia), KCN (3,1 g) ja MeOH (145 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia, minkä jälkeen sitä sekotettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntia. MeOH poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesisuspensiota uutet-10 tiin kloroformilla ja kloroformiuutos pestiin vedellä ja kuivattiin MgS04:11a. Tämän jälkeen kloroformi haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,4 g kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys EtOAc:sta antoi 6,0 g (45,2 %) kiinteätä ainetta. Analyyttinen näyte saatiin uudelleen kiteyttämäl-15 lä 3,5 g:n suuruinen näyte toisen kerran. Saadun kiinteän aineen (2,6 g) sulamispiste oli 144 - 146 °C.
Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C14H17N3OS:
61,06 % C 6,22 % H 15,24 % N 20 Saadut arvot: 60,84 % C 6,17 % H 15,20 % N
Esimerkit 3 3-[(1-aminokarbonyyli)-4-piperidinyyli]-1,2-bents-isotiatsolin hydrobromidi
Epäpuhdas näyte 4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)pi-25 peridiini-l-karboksi-imidihapon metyyliesteriä (7,7 g, 0,028 moolia) lisättiin 70 ml:aan HBr:n 48-%:ista vesi-liuosta ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin noin 90 eC:ssa 16 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, sakka otettiin talteen, pestiin asetonilla 30 ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,4 g kiinteätä ainetta. Aine kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropanoli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,7 g (38,6 %) yhdistettä hydrobromidi suolana, sp. 169 - 170 °C.
Analyysi: li 11 80692
Lasketut arvot yhdisteelle C13N15H3OS HBr:
45,63 % C 4,71 % H 12,28 % N Saadut arvot: 45,77 % C 4,74 % H 12,17 % N
Esimerkki 4 5 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok- si-imidihapon etyyliesterin hydroklorldi
Seosta, joka sisälsi 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia), KCN (1,1 g) ja EtOH (50 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin paulutus-10 jäähdyttäen 4 tuntia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntia. EtOH haihdutettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin vedellä. Vesisuspensiota uutettiin CH2Cl2:lla ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin tyhjössä, 15 jolloin saatiin 3,4 g kiinteätä ainetta. Kiinteätä ainetta käsiteltiin HCl:n eetteriliuoksella, jolloin saatiin 3,0 g hydrokloridisuolaa. Suolan uudelleenkiteytys EtOH-Et2 O-seoksesta antoi 2,2 g (38 %) haluttua yhdistettä, sp. 148 - 150 °C (kaasun kehittyminen).
20 Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C3 5 Hx 9N3 OS HC1:
55,30 % C 6,19 % H 12,90 % N Saadut arvot: 55,20 % C 6,13 % H 13,05 % N
Esimerkki 5 25 4- (1,2-bentsisotiatsol·-3-yyl·i)piperidiinl-l-karbok- si-imidihapon syklopropyylimetyyliesteri 15 ml:aan syklopropyyylikarbinolia lisättiin 0,05 g Na-metallia. Sen jälkeen kun vetykaasun kehittyminen oli lakannut, lisättiin 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)-30 1,2-bentsoisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia). Lämpötila kohotettiin 60 °C:seen liuoksen aikaansaamiseksi. Lämmittäminen lopetettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Hiilihappojäätä lisättiin reaktioseokseen ylimääräisen alkoksidin hajottamiseksi ja 35 seos kaadettiin veteen. Vesipitoista seosta uutetitin EtOAc:lla. EtOAc-uutos pestiin vedellä, kuivattiin i2 80692
MgS04:11a ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljyä, öljyä jauhettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 4,0 g kiinteätä ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 5 2,4 g (46,3%) imidaattia kiinteänä aineena, sp. 85 - 87 °C.
Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C17H21N3OS:
64,74 % C 6,71 % H 13,32 % N 10 Saadut arvot: 64,99 % C 6,61 % H 13,30 % N
Esimerkki 6 4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok-si-imidihapon 2-propyyliesteri
Sekoitettuun natrium-isopropoksidin isopropanoli-15 liuoksen (valmistettu 0,05 g:sta Na-metallia ja 20 ml:sta isopropanolia), lisättiin 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia (4,0 g, 0,016 moolia). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, ja kun kiinteä aine oli liuennut kuumentaminen keskeytettiin. Reaktioseosta sekoi-20 tettiin ympäristön lämpötilassa 14 tuntnia, minkä jälkeen siihen lisättiin hiilihappojäätä jäljellä olevan alkoksi-din hajottamiseksi, isopropanoli poistettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt viskoosi öljy laimennettiin vedellä. Vesipitoista seosta uutettiin kloroformilla ja klorofor-25 miuutos pestiin väkevällä suolaliuoksella ja kuivattiin MgS04:11a. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteän aineen uudelleenkiteytys BtOAc:sta antoi 3,0 g (61,8 %) imidaattia, sp. 126 -128 °.
30 Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C16H21N3OS:
63,35 % C 6,98 % H 13,85 % N Saadut arvot: 63,20 % C 6,89 % H 13,49 % N
35
II
i3 80692
Esimerkit 7 4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )piperidiini-l-karbok-sl-imidlhapon 2-dietyyliaminoetyyllesteri
Liuokseen, joka sisälsi 2-dietyyliaminoetanolia ja 5 natrium-2-dietyyliaminoetoksidia (valmistettu 0,05 g:sta Na-metallia ja 15 ml:sta 2-dietyyliaminoetanolia), lisättiin 4,0 g (0,016 moolia) 3-(l-syaani-4-piperidinyyli)- 1,2-bentsisotiatsolia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 80 °C:ssa, jolloin muodostui liuos. Kuumentaminen 10 lopetettiin ja reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin hiilihappo-jäätä, alkoholi poistettiin alipaineessa ja jäännöstä hierrettiin heksaanin kanssa, jolloin saatiin 5,2 g kiinteätä ainetta. Uudelleenkiteytys heksaanista antoi 3,7 g 15 (64,1 %) imidaattia kiinteänä aineena, sp. 84 - 86 °C.
Analyysi:
Lasketut arvot yhdisteelle C19H28N4OS:
63,31 % C 7,83 % H 15,54 % N Saadut arvot: 63,32 % C 7,78 % H 15,48 % N
Claims (2)
1. Menetelmä verenpainetta alentavan 1,2-bentsiso-tiatsolipiperidiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on 5 kaava I 15 jossa R on -C-NH2 tai -C-OR1 , jossa Rx on C3 _ 4 -alkyyli, Il H O NH C3.5-sykloalkyyli-Cj. 4-alkyyli tai Cx_A-alkyyli, joka on substituoitu aminolla, Cx_4-alkyyliaminolla tai di(C1_4-alkyyli)aminolla, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 20 happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CN xr 30 saatetaan reagoimaan kaavan Rx OH mukaisen alkoholin kanssa alkalimetallisyanidin tai kaavan M0Rx mukaisen alkalime-tallialkoksidin läsnä olleessa, joissa kaavoissa R1 on edellä määritelty ja M on alkalimetalli, kaavan I mukaisen 35 yhdisteen saamiseksi, jossa R on ryhmä -<jj-OR1 , ja mahdol- NH II is 80692 lisesti hydrolysoidaan saatu yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -C-NH2, ja mahdollisesti O muutetaan saatu yhdiste tavalliseen tapaan happoadditio-5 suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Rj on metyyli tai etyyli. ie 80692
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/603,264 US4528292A (en) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | Antihypertensive 1,2-benzisothiazole piperidines |
| US60326484 | 1984-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851565A0 FI851565A0 (fi) | 1985-04-19 |
| FI851565L FI851565L (fi) | 1985-10-24 |
| FI80692B true FI80692B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80692C FI80692C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=24414698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851565A FI80692C (fi) | 1984-04-23 | 1985-04-19 | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 1,2-bensisotiazolpiperidinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4528292A (fi) |
| EP (1) | EP0159666B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60233073A (fi) |
| KR (1) | KR890000215B1 (fi) |
| AT (1) | ATE44031T1 (fi) |
| AU (1) | AU581217B2 (fi) |
| DE (1) | DE3571031D1 (fi) |
| DK (1) | DK180185A (fi) |
| ES (2) | ES8608515A1 (fi) |
| FI (1) | FI80692C (fi) |
| GR (1) | GR850963B (fi) |
| IL (1) | IL74981A (fi) |
| NO (1) | NO158421C (fi) |
| NZ (1) | NZ211865A (fi) |
| PH (1) | PH23312A (fi) |
| PT (1) | PT80308B (fi) |
| ZA (1) | ZA852984B (fi) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4352811A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 3-(1-Substituted-4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
-
1984
- 1984-04-23 US US06/603,264 patent/US4528292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-04-17 DE DE8585104676T patent/DE3571031D1/de not_active Expired
- 1985-04-17 EP EP85104676A patent/EP0159666B1/en not_active Expired
- 1985-04-17 AT AT85104676T patent/ATE44031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 PT PT80308A patent/PT80308B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 FI FI851565A patent/FI80692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 NO NO851606A patent/NO158421C/no unknown
- 1985-04-22 PH PH32169A patent/PH23312A/en unknown
- 1985-04-22 DK DK180185A patent/DK180185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-22 ES ES542442A patent/ES8608515A1/es not_active Expired
- 1985-04-22 GR GR850963A patent/GR850963B/el unknown
- 1985-04-22 IL IL74981A patent/IL74981A/xx unknown
- 1985-04-22 JP JP60084681A patent/JPS60233073A/ja active Pending
- 1985-04-22 ZA ZA852984A patent/ZA852984B/xx unknown
- 1985-04-22 NZ NZ211865A patent/NZ211865A/xx unknown
- 1985-04-22 KR KR1019850002693A patent/KR890000215B1/ko not_active Expired
- 1985-04-23 AU AU41633/85A patent/AU581217B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-28 ES ES551323A patent/ES8704941A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU581217B2 (en) | 1989-02-16 |
| EP0159666B1 (en) | 1989-06-14 |
| EP0159666A2 (en) | 1985-10-30 |
| DK180185A (da) | 1985-10-24 |
| PH23312A (en) | 1989-06-30 |
| AU4163385A (en) | 1985-10-31 |
| ES551323A0 (es) | 1987-04-16 |
| IL74981A (en) | 1990-01-18 |
| KR890000215B1 (ko) | 1989-03-10 |
| DK180185D0 (da) | 1985-04-22 |
| JPS60233073A (ja) | 1985-11-19 |
| NO158421B (no) | 1988-05-30 |
| PT80308A (en) | 1985-05-01 |
| ZA852984B (en) | 1986-01-29 |
| KR850007262A (ko) | 1985-12-02 |
| DE3571031D1 (en) | 1989-07-20 |
| EP0159666A3 (en) | 1987-01-14 |
| NZ211865A (en) | 1989-01-06 |
| ES8704941A1 (es) | 1987-04-16 |
| NO851606L (no) | 1985-10-24 |
| US4528292A (en) | 1985-07-09 |
| FI851565L (fi) | 1985-10-24 |
| ATE44031T1 (de) | 1989-06-15 |
| FI80692C (fi) | 1990-07-10 |
| PT80308B (en) | 1987-02-10 |
| ES542442A0 (es) | 1986-06-16 |
| FI851565A0 (fi) | 1985-04-19 |
| GR850963B (fi) | 1985-11-25 |
| IL74981A0 (en) | 1985-08-30 |
| ES8608515A1 (es) | 1986-06-16 |
| NO158421C (no) | 1988-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| FI86425C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner. | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| CA2252039C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US4780466A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides | |
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| US3305547A (en) | Alkoxypiperidine derivatives and their salts | |
| US4652561A (en) | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones | |
| US3428646A (en) | 4-imidazolidones and processes for preparing same | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| FI80692B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 1,2-bensisotiazolpiperidinderivat. | |
| US4654335A (en) | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| NZ242932A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinolinyl-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU710037B2 (en) | (2-morpholinylmethyl)benzamide derivatives | |
| FI82243B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-(4-piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| KR100293334B1 (ko) | 알킬렌디아민유도체 | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| EP0370449B1 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2128043C1 (ru) | Лекарственные средства для сердечной недостаточности | |
| US4826846A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety | |
| US4425342A (en) | 1-(Substituted) piperazine-4-benzenesulfinamides, compositions and method of use | |
| US4065485A (en) | Cyclitolamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED |