FI80673B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80673B FI80673B FI851875A FI851875A FI80673B FI 80673 B FI80673 B FI 80673B FI 851875 A FI851875 A FI 851875A FI 851875 A FI851875 A FI 851875A FI 80673 B FI80673 B FI 80673B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- oxo
- alpha
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 9
- IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N Levetiracetam acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 C1-C4 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N Etiracetam Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical class C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- QBJNYRYTZPBHFT-LURJTMIESA-N (2s)-2-(4-chlorobutanoylamino)butanamide Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)CCCCl QBJNYRYTZPBHFT-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanamide Chemical compound NC(=O)CCCCl XYOXIERJKILWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZLKXLRFDTRFXJV-CYVRTLFJSA-N (2s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid;(1r)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1.CC[C@@H](C(O)=O)N1CCCC1=O ZLKXLRFDTRFXJV-CYVRTLFJSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
1 80673
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktivt (S)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa (S)-al fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Brittiläisessä patentissa 1.309.692 on kuvattu ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (Sp. 122°C). Patentissa on todettu, että tämän tyyppisiä yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, esimerkiksi matkustuspahoinvoinnin, hyperkinesian, hypertonian ja epilepsian hoitoon.
Patentissa on lisäksi mainittu, että näitä yhdisteitä voidaan soveltaa muistihäiriöissä normaalissa ja patologisessa tilassa.
Lisäksi tiedetään, että alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniaset-amidilla on suojaava vaikutus hypoksioidsen, aivoiskemian jne. aiheuttamia keskushermostojärjestelmän aggressioita vastaan (Pharmazie, 37/11, (1982), 753 - 765).
Jatkaessamme tämän alan tutkimusta olemme valmistaneet ja eristäneet ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävän enantiomeerin ja havainneet, että tämä yhdiste on täysin odottamattomalla tavalla erilainen kuin tunnettu raseeminen muoto, sillä (1) sillä on 10 kertaa suurempi suojaava aktiivisuus hypoksiaa vastaan (antihypoksiaa) ja (2) sillä on 4 kertaa suurempi suojaava aktiivisuus iskemiaa vastaan (anti-iskemia).
2 80673 Tämän odottamattoman ominaisuuksien yhdistelmän seurauksena alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävä enantiomeeri sopii paremmin keskushermostojärjestelmän hypok-sia- ja iskemia-tyyppisten aggressioiden hoitoon ja estämiseen. Hypoksiailmiön tärkeä osuus tietyissä keskushermostojärjestel-män patologisissa tiloissa viittaa siihen, että tällä yhdisteellä on terapeuttinen vaikutus hoidettaessa aivoverisuoni -onnettomuuksien ja kallovammojen seurauksia, vanhenemistapah-tuman seuraustiloja tai keskushermostojärjestelmän verenkiertohäiriöitä, jotka johtuvat aivo-iskemia- tai hypoksia-onnet-tomuuksista, esimerkiksi synnytyksen aikana. Yhdistettä voidaan käyttää myös muiden elinten tai kudosten, kuten sydämen ja munuaisten hypoksiatyyppisissä taudeissa.
Esillä oleva keksintö koskee tapaa valmistaa ai fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin vasemmalle kääntävää enantiomee-riä, jolla on S-absoluuttinen konfiguraatio, jolloin yhdis-, teessä ei oleellisesti ole oikealle kääntävää enantiomeeriä, jolla on R-absoluuttinen konfiguraatio.
(S)-Alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia ei voida saada suoraan raseemisesta muodosta erottamalla molemmat enantiomee-rit. Se voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: (a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyyli-halogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on halogeeniatorni ja Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali, ja (2) ammoniakin kanssa. Alkyylihalogeeniformaatti on parhaiten etyyliklooriformaatti. Tämä reaktio suoritetaan yleensä dikloorimetaanissa lämpötilassa välillä -10 ja -60oc. Tässä reaktiossa käytetty (S)-alfa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahappo voidaan saada raseemisesta (±)-ai faetyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahaposta > 80673 erottamalla kemiallisesti sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi muodostamalla tämän hapon suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja eristämällä (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon kanssa muodostettu suola kiteyttämällä peräkkäin sopivasta liuottimesta, (esimerkiksi bentseenistä).
Optisesti aktiivisista emäksistä, joita voidaan käyttää tässä erotuksessa, mainittakoon esimerkkeinä alkaloidit, kuten brusiini, kiniini, strykniini, kinidiini ja kinko-diini ja amiinit, kuten alfa-metyylibentsyyliamiini ja dehydroabietyyliamiini (vrt. S.H. WILEN et ai., Tetrahedron, _33, (1977), 2725-2736). Erityisen hyviä tuloksia saadaan käyttämällä alfa-metyy1i-bentsyy1iamiinia ja dehydroabietyy1iamiinia.
Lähtöaineena käytetty raseeminen (t)-ai fa-etyyli-2-okso-1-pyrrolidiinietikkahappo voidaan saada saippuoimalla vastaavat alkyy1iesterit, joiden synteesi on kuvattu *: brittiläisessä patentissa 1,309,692.
(b) Sykiisoidaan kaavan (A) mukainen (S)-2-amino-butaaniamidi x-ch2ch2-y-nhch(c2h5)conh2 (A) jossa X on Z00C- tai HalCH2-radikaali, jolloin Z on 1-4-hiili-atominen alkyyliradikaali ja Hai on halogeeniatomi, parhaiten kloori tai bromi, ja Y on -CH2_ tai -CQ-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2-radikaali, kun X on Z00C-radikaali ja Y on -CO-radikaali, ku X on HalCH2~radikaali. Kaavan A mukaisen (S)-2-amino-butaaniamidin syklisointi suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa tai dikloorimetaanissa, lämpötilassa, joka on 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Tämä syklisointi suoritetaan edullisesti käyttämällä mukana katalyyttinä emäksistä ainetta. Tämä katalyytti on parhaiten 2-hyd-roksipyridiini, kun kaavan A mukainen yhdiste on esteri (X = 700C-), ja tetrabutyy1iammoniumbromidi, kun kaavan 4 80673 A mukainen yhdiste on halogenidi (X = HalCH^-).
Kun X on 7OOC-radikaali ja Y on -CH^-radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH^CH^CH^NHCHCC^H^JCONH^ mukainen alkyyli (S)-4-//1-(aminokarbonyyli)propyy1i/-amino/-butyraatti, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä. Jälkimmäinen voidaan valmistaa kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan ZOOCCH^CH^CH^Hal mukaisen alkyyli 4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi.
Kun X an HalCH^-radikaali ja Y on siten -CO-radikaali, kaavan A mukainen yhdiste on kaavan
HalCH CH CH C0NriCH(C H5)C0NH mukainen (S)-N-/1-(aminokarbony yli)propyyli/-4-halogeenibutaaniamidi, jossa Hai tarkoittaa samaa kuin edellä. Tämä jälkimmäinen yhdiste voidaan valmistaa kondensoimalla (S)-Z-amino-butaaniamidi kaavan HalCH^CH^CoHal mukaisen 4-halogeeni-butyryy1ihalogenid in kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi.
(S)-2-amino-butaaniamidin ja alkyyli 4-halogeenibutyraatin tai toisaalta 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten bentsee-nissä, tolueenissa, dikloorimetaanissa tai asetonit-riilissä, lämpötilassa -5 - -100°C ja happoakseptorin, kuten tertiäärisen orgaanisen emäksen (esimerkiksi trietyyliamiini) tai epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi kaliumkarbonaatti tai -hydroksidi tai natriumkarbonaatti-tai hydroksidi) läsnäollessa.
Kun X on HalCH^-radikaali ja Y on -CO-radikaali, ei ole ehdottoman välttämätöntä eristää kaavan A mukaista ;; yhdistettä, joka on saatu edellä mainituista lähtöaineista.
’ Itse asiassa in situ saatu kaavan A mukainen yhdiste ·: voidaan syklisoida suoraan esillä olevan keksinnön mukaiseksi (S)-aifa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidiksi (kts. esimerkki 4 jäljempänä).
Lähtöaineena käytetty (S)-2-amino-butaaniamidi voidaan '· saada (S )-2-amino-voihaposta ammonolysoimalla vastaava metyyliesterx K. FOLKERS'in et ai. kuvaamalla menetelmällä, 5 80673 J.Med.Chem. 1^4, (6) , (1971) ,484-487.
Seuraavat esimerkit on annettu vain keksinnön havainnollistamiseksi .
Näissä esimerkeissä varmistettiin saatujen yhdisteiden optinen puntaus määrittämällä kalorimetrisesti differen-tiaa1ientalpiat (C. FQUQUEY ja J. JACQUES, Tetrahedron, 23,( 1967 ) ,4009-19) .
Esimerkki 1. a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikka-
Ilapon (R)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinisuolan valmistaminen 8,7 kg (50,8 moolia) raseemista (-)-aifa-etyy1i-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoa suspendoidaan 21,5 litraan vedetöntä bentseeniä 50 litran reaktorissa. Tähän suspensioon lisätään vähitellen liuos, joka sisältää 3,08 kg (25,45 moolia) (R)-(+)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinia ja 2,575 kg (25,49 moolia) trietyyliamiinia 2,4 litrassa vedetöntä bentseeniä.
Tätä seosta kuumennetaan sen jälkeen refluksointilämpötliassa, kunnes liukeneminen on täydellistä. Sen jälkeen se jäähdytetään ja annetaan kiteytyä muutaman tunnin ajan. Näin saadaan 5.3 kg (S)-aifa-etyy1i-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon (R)-alfa-metyyli-bentsyyliamiinisuolaa.
Sulamispiste: 148-151°C. Saanto: 77,1 %.
Tämä suola voidaan puhdistaa kuumentamalla 4 tuntia refluk- soiden 48,3 litrassa bentseeniä. Seos jäähdytetään ja suoda tetaan, jolloin saadaan 5,040 kg haluttua suolaa.
Sulamispiste: 152-153,5°C. Saanto: 67,85 %.
b) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahapon valmistaminen 5.04 kg edellä kohdassa a) saatua suolaa liuotetaan 9 litraan 6 80673 vettä. Lisätään hitaasti 710 g 30-prosenttista natriumhydroksi-diliuosta siten, että liuoksen pH nousee arvoon 12,6 ja lämpötila ei ylitä 25°C. Liuosta sekoitetaan vielä 20 minuuttia ja vapautunut alfa-metyylibentsyyliamiini uutetaan useita kertoja yhteensä IB litralla bentseeniä.
Uesifaasi tehdään sen jälkeen happameksi pH-arvoon 1,1 lisäämällä 3,2 litraa 6 N suolahappoa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan.
Suodos uutetaan useaan kertaan yhteensä 50 litralla dikloori-metaania. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa.
Haihduttamisen jälkeen saatu jäännös ja aikaisemmin eristetty sakka liuotetaan yhdessä 14 litraan kuumaa dikloorimetaania. Dikloorimetaani tislataan ja korvataan tislautumisnopeudella 14 litralla tolueenia, josta tuote kiteytyy.
Seos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja kiteet erotetaan suodattamalla, jolloin saadaan 2,78 kg (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoa.
: Sp.: 125,9°C. /alfa/p°= -26,4° (c = 1, asetoni). Saanto: : . 94,5 S.
c)(S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 34,2 g (0,2 moolia) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiini-etikkahappoa suspendoidaan 225 ml:aan dikloorimetaania, joka on jäähdytetty -30°C:een. 15 minuutin aikana lisätään tipottain 24,3 g <0,24 moolia) trietyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytetään sen jälkeen -40°C:een ja 12 minuutin aikana lisätään 24,3 g (0,224 moolia) etyyliklooriformaattia.
Sen jälkeen seoksen läpi johdetaan 4 1/2 tunnin ajan ammo-niakkivirta. Reaktioseoksen annetaan tämän jälkeen palautua 7 80673 huoneen lämpötilaan ja muodostuneet ammoniumsuolat poistetaan suodattamalla ja pestään dikloorimetaani11a. Liuotin tislataan pois alipaineessa. Näin saatu kiinteä jäännös dispergoidaan 55 mlraan tolueenia ja dispersiota sekoitetaan 30 minuuttia ja sen jälkeen suodatetaan. Tuote kiteytetään uudelleen 2Θ0 mlssta etyyliasetaattia, kun mukana on 9 g 0,4 nm mole-kyyliseulaa jauhemuodossa.
Saadaan 24,6 g (S)-a 1 fa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia. Sulamispiste: 115-118°C /alfa/j*5 r -89,7° (c = 1, asetoni). Saanto: 72,3 %.
Analyysi, Ä
Lask.: C 56,45 H 8,29 N 16,46
Saatu: 56,71 8,22 16.48 Tässä synteesissä käytetty raseeminen (-)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo on valmistettu jäljempänä kuvatulla tavalla.
Liuos, jossa on 788 g (19,7 moolia) natriumhydroksidia ja 4,35 litraa vettä, lisätään 2 tunnin aikana 20 litran pulloon, joka sisältää 3,65 kg (18,34 moolia) etyyli (-)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetaattia, ylittämättä 60°C lämpötilaa. Kun lisäys on suoritettu, nostetaan seoksen lämpötila 80°C:een ja muodostunut alkoholi tislataan pois, kunnes reaktioseoksen lämpötila nousee 100°C;een.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 2 1/2 tunnin aikana 1,66 litraa (10,8 moolia) 12 N suolahappoa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 2 litralla tolueenia ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista.
Näin saadaan 2,447 kg raseemista (-)-ai fa-etyy1i-2-okso-1-pyrrol idiinietikkahappoa, sulamispiste 155-156°C.
S a a n t o : 7 8 % .
β 80673
Analyysi, ο^Η^ΝΟ^, ?«
Lask.s C 56,12 H 7,65 N 8,18 Saatu: 55,82 8,10 7,97
Esimerkki 2. a) Etyyli (S)-4-//l-(aminokarbonyyli)propyyli/- amino/butyraatin valmistaminen 143,6 ml (1,035 moolia) trietyyliamiinia lisätään suspensioon, joka sisältää 47,75 g (0,345 moolia) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia /alfa/^f + 26,1°; c = 1, metanoli) 400 ml:ssa tolueenia. Seos kuumennetaan 80°C:een ja lisätään tipottain 67,2 g (0,345 moolia) etyyli 4-bromibutyraattia.
Reaktioseos pidetään 10 tuntia 80°C;ssa ja sen jälkeen suodatetaan kuumana trietyyliamiinisuolojen poistamiseksi. Suodos haihdutetaan tämän jälkeen alipaineessa, jolloin saadaan 59 g öljymäistä äännöstä, joka muodostuu oleellisesti monoalkylointituotteesta, mutta joka sisältää myös pienen määrän dialkyloitua johdosta.
Puhdistamattomassa muodossa saatua tuotetta on kätyetty enempää puhdistamatta sellaisenaan valmistettaessa (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia syklisoimalla.
b) (S)-aifa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen 54 g edellä kohdassa a) saatua puhdistamatonta tuotetta liuotetaan 125 mitään tolueenia, kun mukana on 2 g 2-hydroksipyridiiniä. Seosta kuumennetaan 12 tuntia 110°C:ssa.
Liukenematon aines suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan alipaineessa.
Jäännös puhdistetaan kromatograafisesti pylväässä, jossa on 1,1 kg silikaa (pylvään halkaisija: 5 cm, eluentti: 9 80673 etyyliasetaatin, metanolin ja väkevän ammoniakkiliuoksen seos tilavuussuhteessa 85:12:3).
Eristetty tuote kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 17,5 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C. /alfa/^f -90,0°C (c = 1, asetoni).
Saanto 41 %.
Esimerkki 3. a) (S)-N-(l-(aminokarbonyyli)propyyli/-4- klooributaaniamidin valmistaminen 345,6 g (2,5 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 138,5 g (1 mooli) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia sekoitetaan 2,5 litrassa asetonitriiliä. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään tipottain liuos, joka sisältää 129,2 g (1,2 moolia) 4-klooributyryylikloridia 500 ml:ssa asetonitriiliä. Lisäyksen jälkeen reaktioseoksen annetaan palautua huoneen lämpötilaan; liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Saatua puhdistamatonta jäännöstä sekoitetaan 1,2 litrassa vedetöntä eetteriä 30 minuuttia lämpötilassa välillä 5 ja 10°C. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa 225 ml :11a eetteriä ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 162,7 g (S) - N-/1-(aminokarbonyyli)propyyli/-4~klooributaaniamidia.
Sulamispiste: 118-123°C. : -18° (c = 1, metnaoli).
Saanto: 78,7 %.
Näin saatu puhdistamaton tuote sopii erittäin hyvin seuraavaan syklisointivaiheeseen. Se voidaan kuitenkin puhdistaa sekoittamalla 1 tunti vedettömässä etyyliasetaatissa.
Sulamispiste: 120-122°C. /alfa/*5: - 22,2° (c = 1, metanoli).
.. . b) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmis taminen 6,2 g (0,03 muolia) (S)-N-/1-(aminokarbonyy1i)propyy1i/- 10 80673 4-klooributaaniamidia ja 0,484 g (0,0015 moolia) tetrabutyyli-ammoniumbromidia sekoitetaan 45 ml:ssa dikloorimetaania 0°C:ssa typpikaasukehän alla. Lisätään 30 minuutin aikana 2,02 g (0,036 moolia) kaliumhydroksidijauhetta sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila ei ylitä +2°C.
Seosta sekoitetaan sen jälkeen 1 tunti, minkä jälkeen lisätään vielä 0,1 g (0,0018 moolia) jauhettua kaliumhydroksidia ja sekoittamista jatketaan 30 minuuttia 0°C;ssa. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös kiteytetään uudelleen 40 mlrsta etyyliasetaattia, kun mukana on 1,9 g 0,4 nm mole kyy1iseulaa. Jälkimmäinen poistetaan suodattamalla kuumana, jolloin saadaan 3,10 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 116,7 °C. /a1 f a/^: -90,1° (c = 1, asetoni). Saanto: 60,7 %.
Esimerkki 4 . (S ) - alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidin valmistaminen Tämä esimerkki kuvaa esimerkin 3 mukaisen menetelmän muunnosta, jossa in situ saatua 4-klooributaaniamidi-välituotetta : ei eristetä. 84 g vedetöntä natriumsulfaattia lisätään ympäristön lämpötilassa suspensioon, jossa on 69,25 g (0,5 moolia) (S)-2-amino-butaaniamidi-hydrokloridia 600 ml;ssa dikioorimetaania. Seos jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 113 g jauhettua kaliumhydroksidia ja sen jälkeen 8,1 g (0,025 moolia) tetrabutyy1iammoniumbromidia liuotettuna 100 ml:aan dikioorimetaania. 0°C:ssa lisätään tipottain ja samalla voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa 77,5 g 4-klooributyryylikloridia 100 ml:ssa dikioorimetaania.
5 tunnin reaktion jälkeen lisätään vielä 29 g jauhettua kaliumhydroksidia. 2 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan Hyflo-cel-apuaineen läpi ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä (93,5 q) dispergoidaan 45 minuuttia 130 ml:ssa kuumaa tolueenia. Saatu seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös (71,3 g) liuotetaan kuumana 380 ml:aan U 80673 etyyliasetaattia, johon lisätään 23 g 0,4 nm molekyyliseulaa jauhemuodossa. Tämä seos kuumennetaan refluksointilämpötilaan ja suodatetaan kuumana. Suodoksen jäähdyttämisen jälkeen kiteytyy haluttu tuote, jolloin saadaan 63 g (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia.
Sulamispiste: 117°C. /alfa/p^ : -91,3° (c s 1, asetoni).
Saanto: 74,1 %.
Farmakologiset testit
Raseeminen alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste A) ja esillä olevan keksinnön mukainen (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidi (yhdiste B) tutkittiin farmakologisissa testeissä.
I . 5uo,jaus hypoksiaa vastaan (hiiri) a. Periaate (C. GIURGEA ja F. MQURAVIEFF-LESUISSE; Proc.Xth Intern. Congr. of the Coll.Intern.Neuro-Psych.-Pergamon Press, Oxford ja New York, 1978, s. 1623-1631).
Tämän testin periaatteena on, että mitataan organismin, joka on alttiina ilmakehälle, jossa happipitoisuutta vähitellen alennetaan, mahdollisuudet säilyä hengissä. Her [»ostojärjestelmän erityisestä herkkyydestä tämän tyyppisen aggression suhteen johtuen tässä tauluksssao saatuja tuloksia voidaan tulkita keskushermostojärjestelmän vastustuskyvyn mittana.
: Yhdisteet, jotka lisäävät eläinten vastustuskykyä tämän stressin suhteen, ovat sopivia keskushermostojärjestelmän hypoksiatyyppisten aggressioiden hoitoon ja estämiseen.
b. Menetelmä
Laite muodostuu ilmatiiviistä läpinäkyvästä häkistä, jonka korkeus on 37 cm, syvyys 39 cm ja leveys 97 cm. Tässä 140 litran häkissä on 60 läpinäkyvää osastoa (kukin 80673 6 x 10 x 10 cm), jolloin voidaan pitää erillään 60 hiirtä.
Ilmakehän kierto osastojen välillä varmistetaan tuulettimella verkkolattian läpi. Häkki on varustettu laitteella, jolla johdetaan sisään vakiovirtausnopeudella typpeä, ja aukolla, joka on yhteydessä ympäristön ilmakehään. Koirashiiriä (NMRI-kanta) , joiden paino on 20 - 22 g, paastotetaan testiä edeltävästä päivästä lähtien. Koe suoritetaan seuraavana päivänä, samanaikaisesti kolmella 20 hiiren ryhmällä; kontrolliryhmälle annetaan suun kautta vettä (25 ml/kg) ja kahdelle muulle ryhmälle annetaan kummallekin suun kautta testattavaa yhdistettä.
25 minuutin kuluttua antamisesta laitetaan eläimet mielivaltaisesti osastoihin siten, että mikään kolmesta ryhmästä ei ole keskittynyt häkin hyvänä pidetylle alueelle.
30 minuutin kuluttua antamisesta häkki suljetaan ja typpeä johdetaan häkkiin vakiona pysyvällä virtausnopeudella (7,75 litraa minuutissa teknillistä typpeä) noin 37 minuutin ajan, jossa vaiheessa ilmakehä sisältää 3,7 % happea.
Häkki pidetään suljettuna siihen kriittiseen hetkeen asti, jossa 20 kontrollieläimestä ei ole hengissä enempää kuin 3. Tällä hetkellä häkki avataan ja siihen päästetään ilmakehän ilmaa. Muutaman minuutin kuluttua lasketaan kunkin eläinryhmän eloonjääneet eläimet.
Jokaisella testattavan yhdisteen annoksella toistetaan kokeet kerran tai kaksi kertaa ja tulokset yhdistetään niin, että annosta kohti saadaan vähintään 40 (tai 60) käsiteltyä eläintä ja 40 (tai 60) vastaavaa kontrollieläintä. Jokaisella testatun yhdisteen annoksella verrataan yhdisteellä käsiteltyjen eloonjääneiden eläinten määrää kontrollieläinten eloonjääneiden eläinten määrään. Näiden määrien välinen ero ilmoittaa yhdisteen aktiviisuuden, jolla se suojaa happivajauksen aiheuttamalta hypoksialta. Tämä eron tilas- i3 80673 tollinen merkitsevyys (P) arvioidaan Fischer'in ja Yates'in testillä .
c. Tulokset
Seuraavassa taulukossa I on annettu tulokset, jotka on saatu kasvavilla yhdisteiden A ja B annoksilla.
TAULUKKO I
Testattu Oraalinen annos Eloonjääneiden eläinten yhdiste millimooli/kq lukumäärä P_
Kontrolli Käsitelty
A 0,032 12/60 16/60 NS
0,1 Θ/60 7/60 NS
0,16 12/60 12/60 NS
0,32 10/60 30/60 <0>001
B 0,016 5/40 11/40 NS
0,032 8/40 17/40 <0,6 0,1 6/40 19/40 <0,005 0,16 6/40 19/40 <0,005 0,32 5/40 17/40 <.0,01 NS = tilastollisesti ei merkittävä d. Johtopäätökset
Keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) lisää tässä testissä happivajäiden eläinten eloonjäämistä, kun yhdistettä annetaan 0,032 millimooli/kg annoksista ylöspäin. Rasemaatilla (yhdiste A) on samanlainen aktiivisuus vain annoksesta 0,32 millimooli/kg ylöspäin (ensimmäinen tehokas annos). Esillä olevan keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri on siten 10 kertaa tehokkaampi kuin vastaava rasemaatti.
ίο 80673 11 . Suo.jaaya vaikutus aivo-iskemiaa vastaan (rotat) a. Periaate (C. G1URGEA ja F. MOURAVIEFF-LESUISSE; kts. edellä kohdassa la).
Elektroenkefalograafikontrollit ovat osoittaneet, että kahden yhteisen päävaltimon ligatointi rotalla aiheuttaa todellisen aivo-iskemian : Elektroenkefalogrammin jälkeen tasaantuu ja tulee jopa isoelektriseksi (sähkköinen hiljaisuus ).
b . Menetelmä
Wistar-koirasrotal, joden paino on välillä 250 ja 350 g, anestetisoidaan pentobarbitaalilla, joka annetaan intrape-ritoneaalisesti 50 mg/kg (0,5 ml/100 g) annoksena.
Välittömästi anestesian jälkeen eläimille annetaan intra-peritoneaa1isesti 0,5 ml/100 g joko testattavaa yhdistettä liuotettuna isotoniseen natriumkloridilluokseen (käsitellyt eläimet) tai vain isotonista natriumkloridiliuosta tai placebota (kontro 11 ieläimet). Noin 20 minuutin kuluttua paljastetaan 2 yhteistä päävaltimoa ja nämä ligatoidaan noin 10 minuutin kuluttua samanaikaisesti. Tämä toimenpide suoritetaan samanaikaisesti kontrollieläimillä ja käsitellyillä eläimillä.
Tunnin kuluttua testattavan yhdisteen tai placebon antamisesta annetaan jälleen intraperitoneaalisesti sama annos joko testattavaa yhdistettä (käsitellyille eläimille) tai placebota ( kontrol1 ieläimi1le).
5 tunnin kuluttua ensimmäisestä antamisesta annetaan kolmas kerta sama annos joko testattavaa yhdistettä (eloonjääneille käsitellyille eläimille) tai placebota (eloonjääneille kontrollieläimille).
24 tunnin kuluttua ensimmäisestä antamisesta varmistetaan *5 80673 ligatoinnin toimivuus kaikilla eläimillä pentobarbitaalianes-tesian alaisuudessa katkaisemalla päävaltimot ligatoinnista alavirtaan päin. Sekä käsiteltyjen eläinten että kontrolli-eläinten eloonjääneiden lukumäärä tallennetaan. Jokaisella testatun yhdisteen annoksella verrataan käsiteltyjen eläinten eloonjääneiden määrää kontrollieläimissä eloonjääneiden eläinten määrään. Ero ilmoittaa yhdisteen aktiivisuuden, jolla se suojaa kahden päävaltimon samanaikaisen ligatoinnin tappavalta vaikutukselta. Tämän eron tilastollinen merkitsevyys (P) arvioidaan Brandt'in ja Snedecor'in testillä.
c. Tulokset
Seuraavassa taulukossa II on annettu tulokset, jotka on saatu kasvavilla yhdisteiden A ja B annoksilla.
TAULUKKO II
Testattu Intraperitoneaalinen Eloonjääneiden eläin-
yhdiste annos, millimooli/kg ten lukumäärä P
Kontrolli Käsitelty
a 0,32 6/29 8/29 NS
0,64 11/30 21/30 0,01
8 0,1 9/29 14/29 NS
0,16 6/29 14/30 0,05 0,32 8/30 19/29 0,01 NS = ei merkitsevä ero d. Johtopäätökset
Taulukko II osoittaa, että rasemaatti (yhdiste A) on aktiivinen vain annoksesta 0,64 millimooli/kg ylöspäin. Sen sijaan keksinnön mukainen vasemmalle kääntävä enantiomeeri (yhdiste B) suojaa 0,16 millimooli/kg annoksesta ylöspäin eläimet kahden päävaltimon samanaikaisen ligatoinnin aiheut « 80673 tamalta kuolleisuudelta. Se osoittautuu olevan siten 4 kertaa aktiivisempi kuin rasemaatti.
III. Toksisuus
Seuraavassa taulukossa III on annettu yhdisteille A ja B LD^^-arvot mg/kg:na määritettynä koirashiirellä ja koiras-rotalla intravenöösin antamisen jälkeen,
TUALUKKO III
Testattu yhdiste LD
Hiiri Rotta A 1790 1500 B 1081 1038 Tästä taulukosta voidaan havaita, että keksinnön mukaisella vasemmalle kääntävällä enantiomeerillä (yhdiste B) on rasemaatin (yhdiste A) tavoin hyvin alhainen toksisuus, ja että toksinen annos on selvästi suurempi kuin aktiivinen annos.
Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa joko oraalisesti kiinteinä tai nestemäisinä seoksina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, lääkerakeina, gelatii-nikapseleina, liuoksina tai siirappeina, tai parenteraalisesti injisoitavina liuoksina tai suspensioina.
Farmaseuttiset muodot, kuten liuokset tai tabletit valmistetaan tavanomaisilla farmaseuttisilla menetelmillä. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan sekoittaa kiinteän tai nestemäisen, toksittoman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai valinnaisesti dispergointiaineen, stabilointiaineen ja tarvittaessa väriaineiden ja makeuttimien kanssa.
Näissä seoksissa käytetyt kiinteät tai nestemäiset farmaseut- J7 80673 tiset kantajat ovat samalla tavoin yleisesti tunnettuja.
Tablettien tai kapseleiden valmistamiseen sopivia kiinteitä farmaseuttisia apuaineita ovat esimerkiksi tärkkelys, talkki, kalsiumkarbonaatti, laktoosi, sakkaroosi ja magnesium-stearaatti.
Aktiivisen tuotteen prosentuaalinen määrä farmaseuttisissa seoksissa voi vaihdella hyvin laajoissa rajoissa riippuen antamistavasta ja potilaan tilasta. Ihmiselle annostus voi vaihdella välillä 250 mg ja 3 g päivässä.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiiniasetamidia, tunnettu siitä, että a) (S)-alfa-etyyli-2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappo saatetaan reagoimaan peräkkäin (1) kaavan HalCOOZ mukaisen alkyylihalogeeniformaatin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi ja Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja (2) ammoniakin kanssa, tai b) syklisoidaan kaavan A mukainen (S)-2-amino-butaaniamidi X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (A) jossa X on ZOOC- tai HalCH2-radikaali, Z on 1 - 4 hiiliatominen alkyyliradikaali ja Hai on halogeeniatomi, ja Y on -CH2- tai -CO-radikaali, edellyttäen, että Y on -CH2-radikaali, kun X on ZOOC-radi-kaali, ja Y on -CO-radikaali, kun X on HalCH2-radikaali, inertissä liuottimessa ja emäksisen aineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan A mukainen yhdiste on kaavan ZOOCCH2CH2CH2NHCH (C2H5 ) CONH2 mukainen alkyyli (S)-4-[ [ l-(amino-karbonyyli)propyyli]amino]-butyraatti, ja että se on saatu kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan ZOOCCH2CH2CH2Hal mukaisen alkyyli-4-halogeenibutyraatin kanssa, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeniatomi. 11 is 80673
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan a mukainen yhdiste on kaavan HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2 mukainen (S)-N-[l-(aminokarbo-nyyli)propyyli)-4-halogeenibutaaniamidi, ja että se on saatu kondensoimalla (S)-2-amino-butaaniamidi kaavan HalCH2CH2CH2COHal mukaisen 4-halogeenibutyryylihalogenidin kanssa, jossa Hai on halogeeniatomi. 20 80673
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412357A GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
| GB8412357 | 1984-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851875A0 FI851875A0 (fi) | 1985-05-13 |
| FI851875L FI851875L (fi) | 1985-11-16 |
| FI80673B true FI80673B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80673C FI80673C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10560974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851875A FI80673C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-13 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4696943A (fi) |
| EP (1) | EP0162036B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0629186B2 (fi) |
| KR (1) | KR920003819B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015541B (fi) |
| AT (1) | ATE45567T1 (fi) |
| AU (1) | AU574465B2 (fi) |
| BG (2) | BG50156A3 (fi) |
| CA (1) | CA1235129A (fi) |
| CY (2) | CY1567A (fi) |
| DE (3) | DE10075021I1 (fi) |
| DK (1) | DK163501C (fi) |
| ES (2) | ES8608485A1 (fi) |
| FI (1) | FI80673C (fi) |
| GB (1) | GB8412357D0 (fi) |
| GE (1) | GEP20002001B (fi) |
| GR (1) | GR851155B (fi) |
| HK (1) | HK52391A (fi) |
| IE (1) | IE59950B1 (fi) |
| IL (1) | IL75179A (fi) |
| LT (1) | LT2584B (fi) |
| LU (2) | LU90615I2 (fi) |
| LV (1) | LV5233A3 (fi) |
| MY (2) | MY101725A (fi) |
| NL (1) | NL300028I2 (fi) |
| NO (2) | NO164534C (fi) |
| PL (2) | PL147386B1 (fi) |
| PT (1) | PT80460B (fi) |
| SA (1) | SA01210656A (fi) |
| SG (1) | SG80090G (fi) |
| SU (3) | SU1402260A3 (fi) |
| UA (1) | UA6158A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA853635B (fi) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| IT1231477B (it) * | 1989-07-12 | 1991-12-07 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
| GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| EA002380B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Антиишемическое средство |
| EA002379B1 (ru) * | 1999-07-21 | 2002-04-25 | Российский Государственный Педагогический Университет Им. А.И.Герцена | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной и антигипоксической активностью |
| DE60034815T2 (de) | 1999-12-01 | 2008-01-31 | Ucb S.A. | Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz |
| GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US6686477B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-03 | Eastman Chemical Company | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same |
| DE60134337D1 (de) * | 2000-11-21 | 2008-07-17 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren |
| JPWO2002053153A1 (ja) | 2000-12-28 | 2004-04-30 | 第一製薬株式会社 | 神経因性疼痛治療及び予防薬 |
| US20040116505A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | Gregory Krauss | Treatment of tics, tremors and related disorders |
| JP4334344B2 (ja) * | 2001-08-10 | 2009-09-30 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | オキソピロリジン化合物、当該化合物の調製、並びにレベチラセタム及び類似体の製造におけるその化合物の使用 |
| AU2002340971B2 (en) * | 2001-10-08 | 2007-04-26 | Ucb | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders |
| RU2216322C1 (ru) * | 2002-02-28 | 2003-11-20 | Закрытое акционерное общество "АСГЛ-Фармацевтические Инновации" | Средство, обладающее антиишемической, гипотензивной, противоаритмической и ноотропной активностью |
| AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
| CA2515090A1 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| TR200503397T1 (tr) * | 2003-03-18 | 2007-03-21 | Hetero Drugs Limited | Levetirasetam'ın yeni kristal formları. |
| WO2005023763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure levetiracetam |
| ZA200601970B (en) * | 2003-09-24 | 2007-05-30 | Ucb Sa | Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| BRPI0417157A (pt) | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Ucb Sa | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica |
| CA2497062A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| WO2006080029A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Alembic Limited | Extended release formulation of levetiracetam |
| WO2006088864A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising levetiracetam |
| US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
| WO2006090265A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of levetiracetam, its intermediate and the use of levetiracetam in pharmaceutical compositions |
| WO2006095362A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| EP1871363A4 (en) * | 2005-03-30 | 2009-01-21 | Genpharm Inc | COMBINED STAGE PROCESS FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| EP1879861A2 (en) * | 2005-04-01 | 2008-01-23 | Rubamin Laboratories Limited | Process for preparing levetiracetam and racemization of (r)- and (s)-2-amino butynamide and the corresponding acid derivatives |
| ES2441178T3 (es) | 2005-06-01 | 2014-02-03 | Ucb Pharma, S.A. | Derivados de 2-oxo-1-pirrolidina, procedimientos para prepararlos y el uso terapéutico de los mismos sobre el sistema nervioso central |
| EP1909764B1 (en) * | 2005-07-26 | 2014-09-10 | UCB Pharma, S.A. | Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam and process for their preparation |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| US20070172521A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-07-26 | Julia Hrakovsky | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture |
| US20080014264A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Ucb, S.A. | Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam |
| CA2657571A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| WO2008021666A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| CN101130504B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-07-28 | 苏州雅本化学股份有限公司 | 经合成、拆分与消旋化制备手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| EP1932922A1 (de) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Desitin Arzneimittel GmbH | Schnelltest zum Nachweis von DNA-Sequenzen |
| WO2008077035A2 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of levetiracetam |
| CN101333180B (zh) * | 2007-06-29 | 2011-05-18 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 |
| US20090082422A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched levetiracetam |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| US20090263481A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Atul Vishvanath Patil | Levetiracetam formulations |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| JP5917148B2 (ja) * | 2008-10-16 | 2016-05-11 | ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 認知機能を改善するための方法および組成物 |
| EP2179725A1 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising levetiracetam |
| CA2741660A1 (en) * | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novabay Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions |
| US20100172979A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-08 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US20100159009A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Zhongshui Yu | Controlled-release formulations |
| US8785661B2 (en) | 2009-05-13 | 2014-07-22 | Nektar Therapeutics | Oligome-containing pyrrolidine compounds |
| CN101885696A (zh) * | 2009-05-14 | 2010-11-17 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 |
| US20120171125A1 (en) | 2009-08-07 | 2012-07-05 | Ucb Pharma, S.A. | Methods for Enhancing the Cognitive Function |
| EP2298290A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Controlled release composition comprising levetiracetam |
| US7939676B2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| PH12012500570A1 (en) | 2009-10-23 | 2012-10-22 | Ucb Pharma Sa | 2-oxo-1-pyrrolidinyl imidazothiadiazole derivatives |
| CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN102884179A (zh) | 2010-02-26 | 2013-01-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于制备l-高丙氨酸的组合物和方法 |
| EP2563340A2 (en) | 2010-04-26 | 2013-03-06 | Mahmut Bilgic | Water soluble pharmaceutical composition |
| US9333175B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-05-10 | Mylan Inc. | Controlled release levetiracetam formulations and methods for producing the same |
| EP2492354A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Institut National De La Recherche Agronomique (INRA) | Method for identifying compounds useful in the treatment of photosensitive reflex epilepsy |
| RS54487B1 (sr) | 2011-04-18 | 2016-06-30 | Ucb Biopharma Sprl | Derivati 2-oxo-1-imidazolidinil imidazotiadiazol |
| EP2524910A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | DSM IP Assets B.V. | Process for the resolution of aminobutyramide |
| CN102382027B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-11-13 | 浙江江北药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102617436B (zh) * | 2012-03-20 | 2014-02-12 | 浙江洪波化工有限公司 | 2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法 |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| CN102675181B (zh) * | 2012-06-07 | 2013-11-20 | 北京师宏药物研制中心 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN102702063B (zh) * | 2012-06-15 | 2013-09-04 | 孙威 | 一种左乙拉西坦制备方法 |
| WO2014012563A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds for enhancing the cognitive function |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN103012190B (zh) * | 2012-12-05 | 2015-03-18 | 江苏拜克新材料有限公司 | 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 |
| CN105142623A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于改善认知功能的方法和组合物 |
| EP3431141B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-12-08 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Three-dimensional printing method |
| US9339489B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| EP3096790B1 (en) | 2014-01-21 | 2019-07-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| CN103922988A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-16 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦粗品的纯化方法 |
| CN103910649A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-09 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体（s）-n-[1-(氨基羰基)丙基]-4-氯代丁酰胺的合成方法 |
| CN104860863B (zh) * | 2015-04-10 | 2017-06-20 | 惠州信立泰药业有限公司 | 左乙拉西坦和含其的药物组合物 |
| JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
| CN109069480A (zh) | 2015-12-30 | 2018-12-21 | 阿达玛斯医药公司 | 用于治疗与癫痫相关的病症的方法和组合物 |
| CN106432032B (zh) * | 2016-09-14 | 2019-07-12 | 苏州天马药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN106591179B (zh) * | 2016-12-05 | 2018-07-03 | 长兴制药股份有限公司 | 甲基包囊菌及其在选择性拆分制备(S)-α-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酸盐上的应用 |
| MA49114A (fr) | 2016-12-16 | 2020-03-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comprenant un bloqueur de canal calcique de type t |
| CN108503610B (zh) | 2017-02-24 | 2019-09-13 | 北京艾百诺医药股份有限公司 | 一种光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 |
| CN107337628B (zh) * | 2017-08-10 | 2022-02-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
| CN110003074A (zh) | 2019-04-23 | 2019-07-12 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 |
| TW202114655A (zh) | 2019-08-14 | 2021-04-16 | 瑞士商辛鐵堤卡公司 | 左乙拉西坦(levetiracetam)之鞘內投藥 |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| JP2024508052A (ja) | 2021-02-26 | 2024-02-21 | シンデシ セラピューティクス ソシエテ アノニム | 認知障害の治療のための化合物 |
| CN113979911A (zh) * | 2021-11-12 | 2022-01-28 | 汤斌 | 一种从大鲵肽中提取乙拉西坦的方法 |
| US20240368080A1 (en) * | 2023-05-05 | 2024-11-07 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd | Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof |
| US20240368082A1 (en) * | 2023-05-05 | 2024-11-07 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd | Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof |
| US20240368081A1 (en) * | 2023-05-05 | 2024-11-07 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd | Process for the production of levetiracetam and intermediate thereof |
| US20240409511A1 (en) * | 2023-06-12 | 2024-12-12 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd | Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof |
| WO2025132331A1 (en) | 2023-12-21 | 2025-06-26 | UCB Biopharma SRL | Compounds for treatment of a hyperkinetic movement disorder |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412357A patent/GB8412357D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-04 BG BG089449A patent/BG50156A3/xx unknown
- 1985-05-13 IL IL75179A patent/IL75179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 GR GR851155A patent/GR851155B/el unknown
- 1985-05-13 FI FI851875A patent/FI80673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DE DE2000175021 patent/DE10075021I1/de active Pending
- 1985-05-14 ES ES543124A patent/ES8608485A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 SU SU853898053A patent/SU1402260A3/ru active
- 1985-05-14 EP EP85870069A patent/EP0162036B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 AU AU42530/85A patent/AU574465B2/en not_active Expired
- 1985-05-14 ZA ZA853635A patent/ZA853635B/xx unknown
- 1985-05-14 DK DK212985A patent/DK163501C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PL PL1985257385A patent/PL147386B1/pl unknown
- 1985-05-14 CA CA000481512A patent/CA1235129A/en not_active Expired
- 1985-05-14 UA UA3968802A patent/UA6158A1/uk unknown
- 1985-05-14 DE DE8585870069T patent/DE3572348D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 BG BG070238A patent/BG47497A3/xx unknown
- 1985-05-14 JP JP60102529A patent/JPH0629186B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 PL PL1985253374A patent/PL144346B1/pl unknown
- 1985-05-14 IE IE119385A patent/IE59950B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PT PT80460A patent/PT80460B/pt unknown
- 1985-05-14 US US06/733,790 patent/US4696943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 ES ES000551428A patent/ES8704893B9/es not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-14 NO NO851933A patent/NO164534C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-05-14 DE DE2001199005 patent/DE10199005I2/de active Active
- 1985-05-14 AT AT85870069T patent/ATE45567T1/de active
- 1985-05-15 KR KR1019850003322A patent/KR920003819B1/ko not_active Expired
- 1985-07-10 CN CN85105301A patent/CN1015541B/zh not_active Expired
- 1985-10-25 SU SU853968802A patent/SU1430392A1/ru active
-
1986
- 1986-08-13 SU SU864027938A patent/SU1428195A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,277 patent/US4837223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-20 MY MYPI87000506A patent/MY101725A/en unknown
- 1987-04-20 MY MYPI87000507A patent/MY101726A/en unknown
-
1989
- 1989-02-16 US US07/311,631 patent/US4943639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG800/90A patent/SG80090G/en unknown
-
1991
- 1991-07-11 HK HK523/91A patent/HK52391A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 CY CY1567A patent/CY1567A/xx unknown
-
1993
- 1993-05-19 LV LV930379A patent/LV5233A3/xx unknown
- 1993-08-17 LT LTRP873A patent/LT2584B/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-03 GE GEAP19994979A patent/GEP20002001B/en unknown
-
2000
- 2000-07-31 LU LU90615C patent/LU90615I2/fr unknown
- 2000-11-17 NL NL300028C patent/NL300028I2/nl unknown
- 2000-11-30 LU LU90682C patent/LU90682I2/fr unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210656A patent/SA01210656A/ar unknown
- 2001-05-25 NO NO2001008C patent/NO2001008I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400007C patent/CY2004007I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80673B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (s)-alfa-etyl-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| FI80674C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| US4094992A (en) | Benzylidene derivatives | |
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| IE55872B1 (en) | Derivatives of omega-amino acids,the preparation and utilisation thereof,and the compositions containing these derivatives | |
| FI66601B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| EP0405525B1 (en) | Novel cyanoguanidine derivatives | |
| US4528296A (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI101700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi | |
| US3894058A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxypropylamines | |
| CA1137498A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| US5444077A (en) | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use | |
| KR920003818B1 (ko) | (r)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| US4568688A (en) | Antihypotensive tetrahydro-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindoles | |
| US4617310A (en) | 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and use as cognition activators | |
| CA1259074A (en) | Carbostyril derivative and process for preparing same | |
| AU608300B2 (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| IE45999B1 (en) | 2-methoxybenzamides | |
| LV10616B (en) | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L175 Extension date: 20100512 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: UCB S.A. |
|
| MA | Patent expired |