FI78907C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridylmetoxibenshydrolderivat. - Google Patents

Description

78907

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli-metoksibentshydrolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien pyridiinijoh-dannaisten ja niiden happoadditio- ja kvaternääristen ammo-niumsuolojen valmistamiseksi. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I)

i' A

. <> mukaisten uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli-metoksibentshydrolijohdannaisten ja happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa

Rl ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, trihalometyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia.

Tässä käytetty käsite "halogeeni" merkitsee kaikkia halogeeneja ja se voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi, mieluummin fluori tai kloori.

Käsite "1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.

2 78907 Tässä käytetty käsite "1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi" tarkoittaa suoraketjuisia tai haarautuneita alkoksiryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia.

Trihalometyyliryhmät voivat sisältää jonkin yllä esitetyistä halogeeneista.

Vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä on esitetty esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa: C.A. 22, 4101; 35, 17812; 40, 47125; 42, P 1015 b; £7, 9548 e; 50, 12390 c; 50, 2509 i; 55, 17915 e; 55, 25423 b; T5, P 103682 b; 76, P 119921 k; 82, 16477 g; 90, 86082 g; 92, 52927 b. Missään näistä julkaisuista ei ole kuitenkaan mainintaa esitettyjen yhdisteiden farmaseuttisesta aktiivisuudesta.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja näiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan a) kaavan (II) | (II)

KJ

mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) 3 78907

Ri M (III) mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1 ja r2 merkitsevät samaa kuin yllä, ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium, tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) R<

I OH _ AU

νότο* c1H5 mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti alkalimetalli-tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (V) 4 78907 n X -CW2—CH^· mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa X on halogeeni, tai sen suolan kanssa, edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) R; ίΚι (vi)

Riw J2h5 mukainen propiofenoni, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) 5 78907 mukaisen Grignard-reaktantin kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän muunnelmilla a) - c) saadut tuotteet niiden happoadditio- tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs sen happoadditio- tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.

Menetelmän a) muunnelman erään parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti kaavan (II) mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen organometallisen yhdisteen, edullisesti sopivasti substituoidun fenyylimagne-siumkloridin tai -bromidin tai sopivasti substituoidun fe-nyylilitiumin kanssa kuivassa inertissä orgaanisessa liuot-timessa. Reaktio suoritetaan mieluummin aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. alifaattisessa eetterissä, kuten dietyylieetterissä, di-n-butyylieetterissä tai diety-leeniglykolidimetyylieetterissä, alisyklisessä eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, alifaattisessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten ligroiinissa, bentseenis-sä, tolueenissa, ksyleenissä, dimetyylisulfoksidissa tai heksametyylifosforiamidissa tai näiden liuottimien seoksessa. Organometallista yhdistettä käytetään vähintään ekvimo-laarinen määrä. Reaktio suoritetaan mieluummin inertin kaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä. Reaktiolämpötila « 78907 voi vaihdella -60eC:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä ja mieluummin se on -30 - l00eC. Kun reaktio on päättynyt, reaktioseos hajotetaan, mieluummin vesipitoisella ammonium-kloridiliuoksella, ja saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan. Tuote voidaan puhdistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menentelmän muunnelman b) mukaisesti kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka on mieluummin sen alkalimetalli- tai kvater-näärisen ammoniumfenolaatin muodossa, kondensoidaan kaavan (V) mukaisen tertiäärisen amiinin kanssa. Tertiäärisenä amiinina käytetään esimerkiksi dietyyliaminoalkyylimesylaat-tia, -tosylaattia tai bromidia tai mieluummin -kloridia vapaana emäksenä tai suolana, esim. sen vetyhalidina. Reaktio suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, happoa sitovan aineen läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Orgaanisena liuottimena käytetään esimerkiksi estereitä, kuten etyyliasetaattia, eettereitä, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä, hiilivetyjä, kuten ligroiinia, bent-seeniä, tolueenia tai ksyleeniä, halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, klooribentseeniä, happoamideja, kuten di-metyyliformamidia, ketoneja, kuten asetonia, metyylietyyli-ketonia tai metyyliisobutyyliketonia, alkoholeja, kuten etanolia, propanolia jne. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden fenolaateiksi tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä, esim. alkalimetallialkoholaateilla, -amideilla, -hydrideillä, -hydroksideilla, -karbonaateilla tai kvaternäärisillä ammoniumyhdisteillä. Parhaimpina pidettyjä happoa sitovia aineita ovat epäorgaaniset ja ter-tiääriset orgaaniset emäkset, esim. natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, pyridii-ni jne. Reaktio suoritetaan valinnaisesti katalysaattorin läsnäollessa. Katalysaattorina voidaan käyttää esimerkiksi alkalimetallihalideja, mieluummin alkalimetallijodideja. Re-aktiolämpötila voi vaihdella laajalla alalla, ja mieluummin se on 20*C:n ja liuottimen kiehumispisteen välillä.

7 78907

Menetelmän muunnelman c) mukaisesti kaavan (VII) mukaiset Grignard-yhdisteet, joissa X merkitsee mieluummin bromiato-mia, saatetaan mieluummin reagoimaan kaavan (VI) mukaisten propiofenonien ekvimolaarisen määrän kanssa kuivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa menetelmän muunnelman a) mukaisesti.

Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammonium-suoloiksi tekniikan tasolla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Happoadditiosuolat voidaan valmistaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. vetyhalidien, kuten kloorivetyha-pon, vetybromidin jne., rikkihapon, fosforihappojen, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, oksaalihapon, glyko-lihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, meripihka-hapon, askorbiinihapon, sitruunahapon, omenahapon, salisyylihapon, maitohapon, bentsoehapon, kanelihapon, asparagiini-hapon, glutamiinihapon, N-asetyyli-asparagiinihapon, N-asetyyli-glutamiinihapon, alkyylisulfonihappojen, kuten me-taanisulfonihapon, aryylisulfonihappojen, kuten p-tolueeni-sulfonihapon jne. avulla. Parhaimpana pidetyn suoritusmuodon mukaisesti vastaava happo lisätään kaavan (I) mukaisen yhdisteen inertissä liuottimessa, esim. etanolissa olevaan liuokseen ja muodostunut suola seostetaan, mieluummin veteen sekoittumattomalla orgaanisella 1iuottimellä,'kuten dietyy-lieetterillä. Kvaternointi suoritetaan mieluummin alemmalla alkyyli-, alkenyyli- tai bentsyylihalidilla tai alkyylisul-faatilla. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, mieluummin asetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai näiden seoksessa huoneenlämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa. Kvaternääriset suolat voidaan eristää esim. suodattamalla ja haluttaessa ne puhdistetaan kiteyttämällä.

Lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmista tekniikan tasolla tunnetuilla menetelmillä. Kaavojen (II) ja (VI) mukaiset ketonit voidaan syntetisoida Friedel-Crafts- / β 78907 tyyppisellä ketonisynteesillä (G.A. olah: Friedel-Crafts and related reactions, Ill/l, Interscience Publishers, 1964, ss. 1 - 63).

Kaavojen (III) ja (VII) mukaiset yhdisteet valmistetaan esimerkiksi vastaavista aryylihalideista tunnetuilla menetelmillä (M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice-Hall. Inc. (1954) ss. 5 -90), kun taas alkalimetalliorgaaniset yhdisteet voidaan valmistaa noudattaen julkaisussa Houben-Weyl: Methoden der Or-ganischen Chemie, XIII/1, ss. 134 - 159 ja 389 - 405 (1970) esitettyä menetelmää.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida vastaavista propiofenoneista saattamalla nämä reagoimaan vastaavien Grignard-lähtöaineiden kanssa (ks. esim. M.S. Kharash et ai.: Grignard reactions or nonmetallic substances, Prentice-Hall Inc. (1954) ss. 134 - 143).

Keksinnön kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia. Etenkin ne estävät maksan mikrosomista mono-oksygenaasientsyymijärjestelmää ja niitä voidaan siten käyttää terapiassa estämään tai vähentämään maksassa toksisiksi, aktiivisiksi metaboliiteiksi muuntuvien (D.M. Jerina et ai.: Science, 185, 573 (1974)), eksogeenisten ksenobioot-tisten aineiden toksista vaikutusta, joka aiheuttaa maksan nekroosia, veren diskraasiaa ja yleissyöpäisyyttä. Farmaseuttisissa yhdistelmissä keksinnön mukaiset yhdisteet voivat lisätä muiden aktiivisten aineosien vaikutuksen kestoa.

Uusien yhdisteiden entsyymiä estävää aktiivisuutta testattiin in vivo mittaamalla heksobarbitaalin oksidaasiaktiivi-suuden muutos. Naaraspuolisia Hann.-Wistar-rottia, jotka painoivat 50 - 60 g, käsiteltiin oraalisesti testiyhdisteen yhdellä ainoalla 40 mg/kg:n annoksella. Tunti ja 24 tuntia aktiivisen aineosan antamisen jälkeen eläimet nukutettiin heksobarbitaalinatriumin 60 mg/kg:n i.v.-annoksella ja mi- 9 78907 tattiin aika, joka kului täydelliseen heräämiseen (Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol., 3, 242 (1968)). Arvot merkittiin ja keskiarvot, standardipoikkeamat ja prosenttimääräinen kasvu kontrollien suhteen laskettiin jokaisen ryhmän kohdalla. Vertailuyhdisteenä käytettiin Proadifeeniä ((2-dietyyliaminoetyyli)a,a-difenyyli-valeraattia), so. tehokkainta tunnettua yhdistettä 100 mg/kg:n annoksena. Plasman heksobarbitaalikonsentraatio mitattuna välittömän heräämisen yhteydessä oli sama sekä käsitellyille että kontrol-lieläimille ja siten nukkumisajan keston kasvu ei johtunut määrätyistä keskushermoston keskinäisistä vaikutuksista (Jori, A. et ai.: Biochem. Pharmacol. ΐ|ι, 2687 (1970). Tulokset on esitetty taulukossa l.

Lyhennykset: X a keskiarvo S.E. - keskiarvon standardipoikkeama n - eläinten lukumäärä Kontrolliryhmä käsiteltiin plasebolla.

A 2-metyyli-6-{4-[l-(4-kloorifenyyli)-l-hydroksipropyy-li]-fenoksimetyyli)-pyridiini B 2-metyyli-6-{4-[l-(2,5-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipro-pyyli]-fenoksimetyyli)-pyridiini 10 78907

Taulukko 1

Yhdiste Heksobarbitaali Nukkumistilan kesto n 1 tunti %:na kontrollista A 259111,4 15519,6 10 B 13516,7 17417,2 10

Proadlfeeni 24119,6 4415,7 10 /100mg/kg/

Kontrolli· 10018,9(1) 100110,8(2) 10 •Kontrolli 100 % = 41,313,67 (X1S.E./min. (1)) 48,1215,19 (XiS.E./min. (2))

Sekä nukkumistilan keston kasvu että vaikutuksen pysyvyys (yhdisteet olivat tehokkaita jopa 24 tuntia antamisen jälkeen) osoittaa, että kaavan (I) mukaiset yhdisteet estävät ksenobioottisten aineiden biotransformaatiota maksassa pitkän aikaa. Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden vaikutus on parempi kuin proadifeenin myös laadullisesti, koska päinvastoin kuin proadifeeni, keksinnön mukaisten yhdisteiden estävää alkuvaikutusta ei seuraa mikrosomisen entsyymijärjestelmän kasvu, so. induktio.

Kaavan mukaisten yhdisteiden entsyymiä estävää aktiivisuutta testattiin edelleen määrittämällä maksan polysubstraatin mono-oksygenaasientsyymijärjestelmän aktiivisuus plasebolla ja vastaavasti keksinnön mukaisilla yhdisteillä suoritetun käsittelyn jälkeen. Naaraspuolisille H.Wistar-rotille, jotka painoivat 50 - 60 g, annettiin oraalisesti testiyhdisteiden yksi ainoa 40 mg/kg:n annos. Kaksi tuntia käsittelyn jälkeen eläinten päät poistettiin ja maksat erotettiin. Ne huuhdeltiin fysiologisella suolaliuoksella 0*C:ssa, kuivattiin ja punnittiin, minkä jälkeen maksat homogenoitiin 0,1 molaaris- 11 78907 sa Tris-HCl-puskurissa (pH = 7,4), joka sisälsi 1,15 % ka-liunikloridia, 0*C:ssa, sentrifugoitiin 9000 g:ssa 20 minuuttia ja emäliuos (postmitokondriaalinen fraktio) käytettiin lisätutkimuksiin. Mikrosominen fraktio valmistettiin noudattaen julkaisun Cinti, D.L. et ai.: Biochem. Pharmacol., 21, 3249 (1972) mukaista menetelmää. Aniliinihydroksylaasin aktiivisuus määritettiin p-amino-fenolin muodostumisnopeudesta julkaisun Chabra R.S. et ai.: Toxicol. Appi. Pharmacol., 22, 50 (1972) mukaisesti. Aminopyriinidemetylaasin aktiivisuus mitattiin muodostuneen formaldehydin määrästä menetelmän Gourlay G.K. et ai.: Biochem. Pharmacol., 27, 965 (1978) mukaisesti. Kontrollieläimet käsiteltiin plasebolla. Tulokset on esitetty taulukossa 2 kontrollin %:eina.

Taulukko 2

Yhdiste Aniliinihydroksylaasi Aminopyriinidemetylaasi (nmooli/g/min) (nmooli/g/min)

Kontrolli 100 ±2,7 100 ±4,2 A 66 ± 8,0 55 ± 4,4 B 77 ± 7,5 63 ± 4,4

Kontrolli (X ± S.E.) = 19,8 ± 0,53 nmooli/g/min 260.7 ± 11,2 nmooli/g/min

Kuten nähdään taulukon 2 arviosta, keksinnön mukaiset yhdisteet estävät olennaisesti boitransformaation suorittavan entsyymijärjestelmän aktiivisuutta jo kaksi tuntia antamisen jälkeen.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden keskushermostoaktiivisuuksia tutkittiin hiirillä ja rotilla seuraavien menetelmien avulla: sähköshokki (Swinyard, E.A., Brown, W.C., Goodman, L.S.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952), metrasoli-spasmi 12 78907 (Everett, G.M., Richards, R.K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402 (1944)), tiosemikarbatsidi-spasmi (Da Venz, J.P., Greig, M.E. Cormin, M.A.: Amer. J. Physiol. 201, 833 (1961)), strykniini-spasmi (Kerley, T.L., Richards, A.G., Begley, R.W., Abreu, B.B., Wesver, L.C.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 (1961)), nikotiini-spasmi (Stone, C.A., Mecklenburg, K.L., Torhans, M.L.: Srch. Int. Pharmacodyn. 117, 419 (1958)), pyörivän tangon testi (Kinnard, W.C., Carr, C.J.: J. Pharmacol. Expt. Ther. 121, 254 (1957)), fysiostigmiinin letaliteettiä estävä vaikutus (Nose, T., Kojima, M.: Europ. J. Pharmacol. 1(), 83 (1970)), johimbiinin tehostava vaikutus (Quinton, R.M.: Brit. J. Pharmacol. 21, 51 (1963)) ja anal-geettinen aktiivisuus (Bianchi, G., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother. 9, 280 (1954)).

Testattaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä yllä olevilla menetelmillä ne osoittautuivat täysin tehottomiksi, kun taas Proadifhene tuotti antikonvulsiivisen sivuvaikutuksen (H. Ippen: Index Pharmacorum (1970), 40S 3.1).

Kaavan mukaisten yhdisteiden akuuttia toksisuutta testattiin koiras- ja naaraspuolisilla H-Wistar-rotilla, jotka painoi-vat 160 - 180 g. Yhdisteet annettiin oraalisesti yhtenä ainoana 500 mg/kg:n annoksena. Eläimiä tarkkailtiin 14 päivää. Tulokset on esitetty taulukossa 3. ' 13 78907

Taulukko 3

Yhdiste Menehtyneet eläimet (%) n (500 mg/kg p.o.) A 0 10 B 0 10

Proadifeeni 90 10

Kuten nähdään taulukon 3 tuloksista, esillä olevien yhdisteiden akuutti toksisuus on huomattavasti alhaisempi kuin Proadifeenin ja siten niiden terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa farmaseuttisten koostumusten muodossa, jotka valmistetaan valmisteiksi, jotka sopivat oraaliseen, rektaaliseen ja/tai parenteraaliseen käyttöön. Keksintöä selitetään seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla, mutta keksinnön piiri ei ole tarkoitettu rajoitetuksi esimerkkeihin.

Esimerkki 1 2-metyyli-6-{4-[1-(2-trifluorimetyylifenyyli}-1-hydroksipropyyli]-fenoksimetyyli}-pyridiini 200 ml:aan 0,5 molaarista eetteristä 2-trifluorimetyylife-nyylilitiumliuosta lisätään tipoittain sekoittaen argonin atmosfäärissä -20°C:ssa liuos, jossa on 12,7 g 4-[(6-metyy-li-pyrid-2-yyli)metoksi]-propiofenonia 290 ml:ssa kuivaa eetteriä, ja reaktioseosta sekoitetaan kolme tuntia. Sitten se hajoitetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, vesipitoinen faasi uutetaan eetterillä, eetterifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan vedettömän magne- i4 78907 siumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raaka tuote kiteytetään heksaanln ja etyyliasetaatin seoksesta. Saadaan 8,2 g otslkkoyhdlstettä, sulamispiste 128 - 129"C.

Analyysi yhdisteelle C23H22F3NO2:

Laskettu: C 68,81%, H 5,52%, F 14,20%, N 3,49%; Löydetty: C 68,66%, H 5,61%, F 14,32%, N 3,765.

Esimerkki 2 2-metyyli-6-{4-[1-(4-fluorifenyyli)-1-hydroksipro- pyylij-fenoks imetyy11}-pyridiini

Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 2,2 g:sta magneslumiastuja ja 25 g:sta 4-[(6-metyylipyrid-2-yyli)-me-toksi]-bromibentseeniä 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain 0°C:ssa liuos, jossa on 9,1 g 4-fluori-piopiofenonia 45 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä kaksi tuntia ja sitten se hajotetaan ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella jäähdyttäen. Vesipitoinen faasi uutetaan tetrahydrofuraanil-la. Tetrahydrofuraanifaasi pestään kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Raa'an tuotteen kiteytys etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta tuottaa 15,2 g ot-sikkoyhdistettä, sulamispiste 103 - 104eC.

Analyysi yhdisteelle C22H22FN02:

Laskettu: C 75,19%, H 6,31%, F 5,40%, N 3,99%; Löydetty: C 75,00%, H 6,33%, F 5,58%, N 4,20%.

is 78907

Esimerkki 3 2-metyyli-6-{4-[1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipro-pyyli]-fenoksi-metyyli}-pyrIdiini 13,1 g a-etyyli-a-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksibentsyyli-al-koholia, 14 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,85 g tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia ja 7,8 g 2-metyyli-6-kloorime-tyyli-pyridiiniä keitetään 140 ml:ssa etyyliasetaattia 18 tuntia. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan eetterillä. Eetterinen liuos pestään neutraaliksi 5 %:sella kaliumhydroksidin vesi-liuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksen kiteytys heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 13,6 g otsikkoyhdlstettä, sulamispiste 100 - 101 °C.

Analyysi yhdisteelle C22H22clN02:

Laskettu: C 71,83%, H 6,03%, Cl 9,64%, N 3,81%; Löydetty: C 71,75%, H 6,25%, Cl 9,80%, N 3,66%.

Emäksen kuivassa asetonissa oleva liuos käsitellään eetterissä olevalla kloorivetyhapolla jäähdyttäen ja saostunut kiteinen hydrokloridi suodatetaan ja kuivataan. Sulamispiste 124,5 - 125,5°.

Emäksen kuivassa asetonissa olevaan liuokseen lisätään kuivassa eetterissä oleva metaanisulfonihapon liuos jäähdyttäen. Saostunut kiteinen metaanisulfonaatti suodatetaan pois ja kuivataan. Sulamispiste 126,5 - 127,5°C.

ie 78907

Esimerkki 4 2-metyyli-6-{4-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydrok-sipropyyli]-fenoksimetyyli}-pyridiini

Grignard-lähtöaineeseen, joka on valmistettu 1,5 g:sta mag-nesiumlastuja ja 11,1 g:sta 2-bromi-£-ksyleeniä 33 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipoittain hieman palautus j äähdyttäen liuos, jossa on 12,7 g 4-[(6-metyylipyrid-2-yyli)-metoksi]-propiofenonia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta keitetään hieman vielä 30 minuuttia ja sitten se kaadetaan ammoniumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen. Vesipitoinen faasi uutetaan tetrahydrofuraanilla, tetrahydrofuraanifaasit yhdistetään ja pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivataan vedettömän magnesium-sulfaatin päällä, minkä jälkeen liuotinfaasi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta tuottaa 13,4 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 91 - 92eC.

Analyysi yhdisteelle C24H27NO2:

Laskettu: C 79,74%, H 7,53%, N 3,87%; Löydetty: C 79,87%, H 7,71%, N 4,10%.

Emäksen hydrokloridi ja metaanisulfonaatti valmistetaan olennaisesti esimerkissä 3 esitetyllä tavalla.

Hydrokloridin sulamispiste: H5-116eC.

Metaanisulfonaatin sulamispiste: 116-118°C.

Esimerkki 5 2-metyyli-6-{4-[1-(2-metoksifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]-fenoksimetyyli}-pyridiini 7,8 g a-etyyli-a-(2-metoksifenyyli)-4-hydroksibentsyyli-al-koholia liuotetaan 65 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia, lisätään 9,1 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja reaktioseos 17 78907 saatetaan kiehuntaan. Tämän jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 4,7 g 2-metyyli-6-kloorimetyyli-pyridiiniä 20 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, ja reaktioseosta keitetään hieman vielä 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan bentseeniin, liuos pestään ka-liumhydroksidin 5 %:sella vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi tyhjössä. Raaka tuote kiteytetään etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta. Sulamispiste 110-111°C.

Analyysi yhdisteelle 0231*25*103;

Laskettu: C 76%, H 6,93%, N 3,85%; Löydetty: C 76,18%, H 6,77%, N 3,92%.

Esimerkki 6 2-metyyli-6-{4-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydrok-sipropyyli]-fenoksimetyyli}-pyridiinimetyylijodidi 3,6 g vastaavaa emästä liuotetaan 18 ml:aan kuivaa asetonia, lisätään 1,2 ml metyylijodidia ja reaktioseos kuumennetaan hieman palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen saostunut kiteinen kvaternäärinen suola suodatetaan pois, pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan. Saadaan 4,1 g otsikkoyh-distettä, sulamispiste 156-158eC.

2-metyyli-6-{4-[1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-f e-noksimetyylij-pyridiinimetyylijodidi valmistetaan vastaavalla tavalla. Sulamispiste: 107-108,5eC.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet valitsemalla sopivat lähtöaineet: 2-metyyli-6-{4-[l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-l-hydroksi- propyyli]-fenoksimetyyli)-pyridiini

Sulamispiste: 82-83*C.

ib 78907

Analyysi yhdisteelle C23H22F3NO2:

Laskettu: C 68,81%, H 5,52%, F 14,20%, N 3,49%; Löydetty: C 69,10%, H 5,67%, F 14,37%, N 3,66%.

2-metyyli-6-{4-[1-(3-kloorifenyyli)-l-hydroksipropyyli] -f e-nok s imetyy1i}-pyridiini Sulamispiste: 96-97eC.

Analyysi yhdisteelle C22H22C^N02:

Laskettu: C 71,83%, H 6,03%, Cl 9,64%, N 3,81%; Löydetty: C 71,88%, H 6,18%, Cl 9,52%, N 3,92%.

2-metyyli-6-{4-[1-(4-trifluorimetyylifenyyli)-l-hydroksi-propyyli]-fenoksimetyyli}-pyridiini Sulamispiste: 119-121*C.

Analyysi yhdisteelle C23H22F3NO2:

Laskettu: C 68,81%, H 5,53%, F 14, 20%, N 3,49%; Löydetty: C68,73%, H 5,50%, F 14,11%, N 3,40%.

2-metyyli-6-{2-[1-(2-metoksifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-fe-noksimetyyli}-pyridiini Sulamispiste: 125-126’C.

Analyysi yhdisteelle C23H25NO3:

Laskettu: C 76,00%, H 6,93%, N 3,85%; Löydetty: C 75,87%, H 7,20%, N 3,82%.

2-metyyli-6-{2-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli ]-fenoksimetyyli}-pyridiini Sulamispiste: 114-115*C.

Analyysi yhdisteelle C24H27NO2:

Laskettu: C 79,74%, H 7,53%, N 3,87%; Löydetty: C 79,71%, H 7,44%, N 3,81%.

Claims (5)

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) cbi^Lchi .m mukaisten pyridyylimetoksibentshydrolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, trihalometyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksia, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) f_f~\’ °~CH2r Nj-^CH3 «« mukainen propiofenoni saatetaan reagoimaan kaavan (III) 20 78907 R, i |*f (III) R><—/ mukaisen organometallisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rl ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja M on alkalimetalli, edullisesti litium, natrium tai kalium, tai MgX-ryhmä, jossa X on halogeeni, tai b) kaavan (IV) Ri

1 OH _ R-ÖtO"

2 C,Hc ^ W mukainen yhdiste, jossa kaavassa Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan edullisesti alkalimetalli-tai kvaternäärisen ammoniumfenolaatin muodossa kaavan (V) (V) X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni, 2i 78907 tai sen suolan kanssa edullisesti happoa sitovan aineen .läsnäollessa, tai c) kaavan (VI) Ri 1 0 f\'r mukainen propiofenoni, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen Grignard-reaktantin kanssa, jossa kaavassa X on halogeeni, ja haluttaessa muunnetaan jonkin menetelmän muunnelman a) - c) mukaisesti saadut tuotteet niiden happoaddi-tiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi tai muunnetaan happoadditiosuolana saatu tuote vastaavaksi emäkseksi ja/tai muunnetaan vapaa emäs happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan - 2-metyyli-6-{4-[1-(4-kloorifenyyli)-1-hydroksi-propyyliJfenoksimetyyli}-pyridiini tai 22 78907 - 2-metyyli-6-{4-[1-(2,5-dimetyylifenyyli)-1-hydroksi-propyyli]fenoksimetyy1i}-pyridiini. 23 78907 Patentkrav;

1. Förfarande för framstailning av nya terapeutiskt använd-bara pyridylmetoxibenshydrolderivat med formel (I) ^ C*1H5 väri Rl och R2 betyder oberoende av varandra vate, halogen, tri-halometyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, samt salter därav, kÄnnetecknat av att a) en propiofenon med formel (II) I (II, KU omsätts med organometallförening med formel (III) 2« 78907 M <IXI) pA_/ vari Rl och R2 betyder samma som ovan och M är en alkalimetall, företrädesvis litium, natrium eller kalium, eller en MgX-grupp, vari X är halogen, eller b) en fOrening med formel (IV), OH y\ r,A=./ i \—/ C,Hc ^ w vari Ri och R2 betyder samma som ovan, omsätts företrädesvis i form av dess alkalimetall- eller kvaternära ammoniumfeno-lat med en förening med formel (V) (V) X-cw2— vari X 8r halogen, eller ett salt därav, företrädesvis i närvaro av ett ämne som binder syra, eller c) en propiofenon med formel (VI)