FI77018C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77018C FI77018C FI813589A FI813589A FI77018C FI 77018 C FI77018 C FI 77018C FI 813589 A FI813589 A FI 813589A FI 813589 A FI813589 A FI 813589A FI 77018 C FI77018 C FI 77018C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- enantiomer
- formula
- salt
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- -1 3- (2-METHYLPHENOXY) -3-PHENYLPROPYL Chemical class 0.000 title description 20
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- LCEURBZEQJZUPV-UHFFFAOYSA-N hydron;3-(2-methoxyphenoxy)-n-methyl-3-phenylpropan-1-amine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1OC LCEURBZEQJZUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LUCXVPAZUDVVBT-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)OC1=CC=CC=C1C UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XQRWVVSMZKGEBO-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methyl-n-[3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C)CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1C XQRWVVSMZKGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
! 77018
Analogiamenetelmä antidepressiivisesti aktiivisen N-metyy-li-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amiinin (-) -enantiomeerin ja sen suolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä antidepres
siivisesti aktiivisen kaavan I
9 10 1
r \\-0-CH(CH2)2-NH-CH3 I
ch3 15 mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Mainitun (-)-enantiomeerin ja sen suolojen on 20 havaittu olevan erityisen tehokkaita antidepressiivisinä aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 018 895 esitetään, että 3-aryylioksi-3-fenyylipropyyliamiineilla on antidepressiivisiä ominaisuuksia. Tässä julkaisussa kuvataan kaavan I 25 mukaisen yhdisteen raseeminen muoto.
Julkaisussa Biochem Pharm. 25 (1976), ss. 1979 -1983 Wong ja Bymaster käsittelevät toisen edellä mainitusta US-patenttijulkaisusta tunnetun rasemaatin, nimittäin N-metyyli-N-^3-(2-metoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amii-30 nihydrokloridin aktiivisuutta. Kuten oli odotettavissa mainitun yhdisteen (-)-ja ( + ) -enantiomeerit ovat yhtä aktiivisia. Kuitenkin hakijat ovat yllättävästi havainneet, että N-metyyli-N-Zj-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7 amiinin (-)-enantiomeeri on voimakkaasti tehokkaampi kuin 35 (+)-enantiomeeri, ja lisäksi sillä on vähemmän antikolin- energisiä sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla (-)-enantio-meerillä on osoittautunut olevan absoluuttinen R-stereora-kenne.
2 7701 8
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tässä käytettynä käsittää sellaiset happoadditiosuolat, jotka eivät ole myrkyllisiä tai muulla tavoin farmakologisesti sopimattomia. Tällaisiin suolohin kuuluvat esimerkiksi 5 hydrokloridi-, nitraatti-, fosfaatti-, sulfaatti-, hydro- bromidi-, hydrojodidi-, pyrosulfaatti-, sulfiitti-, meta-fosfaatti-, asetaatti-, propionaatti-, kaprylaatti-, for-miaatti-, ftalaatti-, sitraatti- ja laktaattisuolat.
Tavallisesti on edullista käyttää kaavan I mukais-10 ta yhdistettä suolana, jolloin hydrokloridi on edullisin.
Tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten liuottamalla emäs eetteriin ja lisäämällä suunnilleen ekvivalenttinen määrä sopivaa happoa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri voi-15 daan valmistaa jakamalla isomeereiksi vastaava rasemaatti, joka on valmistettu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 018 895 esitetyllä tavalla.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto saatetaan reagoimaan L-( + )-mantelihapon kanssa (+)(-)-ja (+)(+)-mantelihapposuolojen seoksen muodostamiseksi, 25 b) erotetaan (+)(-)-mantelihapposuola (+)(+)- mantelihapposuolasta jakokiteyttämällä, c) saatetaan näin saatu (+)(-)-mantelihapposuola reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen (-)-emäksen vapauttamiseksi, ja 30 d) mahdollisesti muutetaan näin saatu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Edullisia vahvoja emäksiä käytettäviksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat ryhmän IA metallien hydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi tai ammoniumhydr-35 oksidi.
Il 3 77018
Jakaminen isomeereiksi tulisi suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti polaarittomassa tai kohtuullisen polaarisessa liuottimessa, kuten jäljempänä on yksityiskohtaisesti kuvattu. On edullista suorittaa ja-5 kaminen isomeereihin siten, että ensin liuotetaan kaavan I mukainen rasemaatti liuottimeen, kuten eetteriin, esim. tetrahydrofuraaniin, dioksaaniin, dimetoksietaaniin tai dietyylieetteriin, alkoholiin, esim. sykloheksanoliin, etanoliin tai butanoliin, alkaaniin esim. pentaaniin, heksaa-10 niin tai oktaaniin, esteriin, kuten etyyliasetaattiin, me-tyyliasetaattiin, etyylibutyraattiin tai metyylibentsoaat-tiin, halogeenialkaaniin, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin tai 1,2-dibromietaaniin, tai aromaattiseen hiilivetyyn, esim. bentseeniin, tolueeniin, etyylibentseeniin 15 tai ksyleeniin. Eetteriliuottimien, varsinkin dietyylieet-terin käyttö on edullista. Rasemaatin liuos lisätään optisesti aktiivisen hapon liuokseen tai suspensioon sopivassa orgaanisessa liuoksessa tai suspensioväliaineessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, edullisesti to-20 lueenissa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten lämpötila- alueella noin 0°C:sta 100°C:seen, edullisesti 0 - 50°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa, jolloin haluttu suola saostuu. Raaka suola on edullista puhdistaa osittain uudelleenko teyttämällä .
25 On edullista liuottaa raakatuote dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seokseen ja saostaa se tislaamalla di-kloorimetaania pois kunnes muodostuu kiteitä, ja lisäämällä sitten dietyylieetteriä, jotta kiteytyminen tapahtuisi täydellisesti. Mantelihapposuola liuotetaan sitten veteen 30 ja muutetaan halutuksi vapaaksi emäkseksi tekemällä liuos emäksiseksi. On edullista eristää tuote uuttamalla se vesi-liuoksesta esimerkiksi eetterillä ja muodostamalla haluttu suola, mikäli halutaan saada suola, eetteriliuoksessa.
Edullinen määrä (+)-happoa on 1/2 moolia happoa 35 rasemaattimoolia kohti, mutta määriä noin 1/2 moolista noin 1 mooliin voidaan käyttää. Suurempien kuin 1 moolin happo-määrien käyttö ei ole taloudellisesti edullista.
5 4 77018
Edullinen menetelmä kaavan I mukaisen rasemaatin valmistamiseksi käsittää kaavan ___ CH3 (oy,
O J
10 J CH_.
έτ 15 mukaisen vastaavan dimetyyliaminojohdannaisen demetyloin-nin, joka myöskin on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 018 895. Alan ammattimiehelle on selvää, että on olemassa lukuisia tapoja tämän demetyloinnin toteuttamiseksi.
Nyt on kuitenkin havaittu, että tämä demetylaatio saadaan 20 edullisesti tapahtumaan, kun korvataan yksi N-metyyliryh-mistä fenoksiformyyliryhmällä reaktiolla fenyyliformiaatin kanssa ja sitten hydrolysoidaan tämä ryhmä pois emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tämä demetylointi voidaan suorittaa 50°C:n ja 150°C:n välillä olevissa läm-25 pötiloissa.
Sekä in vivo- että in vitro-koemenetelmiä on käytetty todettaessa kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio-meerin, jota kokeissa käytettiin hydrokloridisuolana, tehokkuus ja varmuus. Alan tunteva henkilö ymmärtää, että 30 on kehitetty joukko biokemiallisia kokeita antidepressiivisen tehon ennalta arvioimiseksi; esim. artikkelit Adolp he et ai.. The Neuropharmacology of Depression, Deseases of the Nervous System (1977), ss. 841 - 846, ja Spencer, Review of the Pharmacology of Existing Antidepressants, 35 Br. J. Clin. Pharm. 4 (1977), ss. 57S - 68S. Nämä artikkelit esittävät selvästi depressiomekanismin, joka ilmenee, kun hermosto tulee kykenemättömäksi siirtämään impulsseja neurrosien välillä riittävän lukuisasti riittävän nopeasti.
5 77018
Tilanteen, jolloin keskushermostossa on läsnä sopimattomia monoamiineja, on havaittu olevan erään tärkeimmistä depressiota aiheuttavista syistä. Tärkeimmät näistä amiineista ovat norepinefriini, serotoniini ja 3,4-dihydroksi-5 fenyylietyyliamiini (dopamiini). Ryhmä lääkkeitä, joita kutsutaan monoamiinin sitoutumisinhibiittoreireiksi, on havaittu olevan tehokkaita tämän tilan parantamisessa, ilmeisesti siksi, että ne estävät synapseja, hermopäätteitä, joista amiiniit vapautuvat, sitomasta amiineja takaisin 10 itseensä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri kuuluu monoamiinien sitoutumisinhibiittoreihin samoin kuin US-patenttijulkaisun 4 018 895 mukainen rasemaatti, josta se eristetään. Jäljempänä kuvatut kokeet osoittavat kaavan 15 I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin huomattavan tehon monoamiinien sitoutumisinhibiittorina verrattuna rasemaat-tiin, josta se on eristetty ja vastaavaan (+)-enantiomee-riin.
Monoamiinien sitoutumisen estyminen mitattiin 20 Wong1 in ja Bymaster'in in vitro-menetelmällä, johon edellä on viitattu. Tässä menetelmässä Sprague-Dawley-uros-rotat, jotka painoivat 110 - 150 g, tapettiin leikkaamalla niiden pää poikki ja aivot poistettiin kokonaan ja disse-koitiin. Synaptosomeista valmistettiin raakapreparaatit 25 jakosentrifugoimalla 10-%:iset homogenaatit, jotka oli valmistettu aivo- ja spesifisistä alueista 0,32-molaariseen sakkaroosiin ja 10 millimolaariseen glukoosiin, menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Gray ja Whittaker julkaisussa J. Anat. 96 (1962), s. 79.
30 Synaptosomien sitomat ^H/monoamiinit määritet tiin seuraavasti:
Synaptosomipreparaattimäärä, joka vastasi 1 mg proteiinia, inkuboitiin 37°C:ssa 5 minuutin ajan 1 tai 3 ml:ssa Krebs'in bikarbonaattiväliainetta, joka sisälsi lisäksi 35 10 mmol glukoosia, 0,1 mmol iproniatsidia, 1 mmol askor- biinihappoa, 0,17 mmol etyleenidiamiinitetraetikkahappoa ja määrätyn pitoisuuden ^^H^monoamiinia. Inkubointiseok- 6 77018 set laimennettiin välittömästi 2 ml:11a jääkylmää Krebs 1 in bikarbonaattipuskuria, joka sisälsi 1 mmol ei-radioaktii-vista monoamiinia. Synaptosomit otettiin talteen sentri-fugoimalla ja huuhdeltiin 5 ml:11a kylmää puskuria lasken-5 ta-astioihin, jotka sisälsivät 10 ml tuikenestettä. Radioaktiivisuus mitattiin nestetuikespektrometrillä ja synap-tosomeihin kerääntynyt H/monoamiinimäärä 4 C:ssa edusti taustalukemaa, ja vähennettiin arvoista, jotka saatiin kullekin näytteelle.
10 Hypothalamuksesta eritettyjen synaptosomien ha vaittiin sitovan 3,9 x 10 ^ mol £ ^H^norepinefriiniä/mg proteiinia vertailukokeissa, joissa ei ollut läsnä lääkeainetta. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin lisääminen synaptosomipreparaattiin vähensi monoamiinin si-15 toutumista, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.
Pitoisuus Sitoutuminen -9 -12 1 x 10 M 3,1 x 10 mol/mg proteiinia 2 2,2 20 3 3,1 10 1,4 30 1,0 50 0,9 100 0,8 25
Edellä olevat arvot esitettiin graafisesti loga-ritmiasteikolla, jotta voitiin määrittää yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi puoliksi sitoutumiskyvyn. Arvo (IC^q) oli 4 x 10 ^ M.
30 Sama koe suoritettiin kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavalla (+)-enantiomeerillä ja raseemisella seoksella.
-9 IC^Q-arvo (+)-enantiomeerille oli 40 x 10 M, ja vastaava arvo raseemiselle seokselle oli 9 x 10 ^ M. Siten kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin norepinefriinin sitou-35 tumista estävä teho on noin 10-kertainen vastaavaan (+)-enantiomeeriin verrattuna.
7 7 7 01 8
Uuden kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio- r3 ^ 3 *.
Hyserotonin ja y H/dopamiinin sitoutumiseen määritettiin myöskin samalla koemenetelmällä käyttäen corpus striatumista eristettyjä synaptosomeja dopa-5 miinin sitoutumisen määrittämiseen ja aivojen kuorikerroksesta (cortex celebri) eristettyjä synaptosomeja serotonii-nimääritykseen. Havaittiin, että kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri estää norepinefriinin sitoutumista paljon tehokkaammin kuin kahden muun monoamiinin sitoutu- 10 mistä. IC-»-arvot dopamiinille ja serotoniinille olivat 3 U _ r 4 ja 1 x 10 M, vastaavasti.
Siten kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomee-rillä on selektiivinen teho, siten että se inhiboi norepinefriinin sitoutumista paljon tehokkaammin kuin muiden mo-15 noamiinien sitoutumista. Monet tehokkaat antidepressiivi set lääkeaineet myös inhiboivat tehokkaammin norepinefriinin sitoutumista.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä on tutkittu myös käyttäen eläviä eläimiä sen norepinefriinin 20 sitoutumista estävän tehon määrittämiseksi.
Koe-eläimet olivat Sprague-Dawley-urosrottia, jotka painoivat 110 - 150 g, ja joita käsiteltiin 5 eläimen ryhminä tutkittavalla yhdisteellä, jotka käytettiin tiettyinä annoksina tietyin aikavälein. Eläimet tapettiin leik-25 kaarnalla niiltä pää poikki. Kaikkien aivoista poistettiin hypothalamus, joka homogenisoitiin edellä esitetyissä in vitro-kokeissa kuvattuun väliaineeseen. Käytettiin homoge-naattieriä, jotka sisälsivät 1 mg proteiinia, inkubointi-ajat, väliaine ja lämpötilat olivat samat kuin edellä esi-30 tetyissä kokeissa.
Kun kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä annettiin tuntia ennen eläinten tappamista annoksina 1, 3 ja 10 mg/kg intraperitoneaalisesti, pieneni H/norepine-friinin sitoutuminen vertailuarvoon nähden 35, 58 ja 68 %, 35 vastaavasti. ED^^-arvoksi määritettiin 2,1 mg/kg, joka oli kolmen erillisen määrityksen keskiarvo. ED^-arvot määritettiin myös (+)-enantiomeerille ja rasemaatille, ja niiden havaittiin olevan 6,3 ja 3,4 mg/kg, vastaavasti.
8 7701 8
Arvot esitettiin eri tavalla esittämällä graafi-
^3 S
sesti yhdisteen pitoisuus veressä sitoutuneen H/nore- pinefriinin määrän funktiona. Graafinen esitys osoitti, että kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin Εϋςη- -9 5 pitoisuus veriplasmassa oli noin 14 x 10 M. Samoin mää- _9 ritettynä ( + )-enantiomeerin ED^-arvo oli 110 x 10 g/ml, lähes 8-kertainen.
Norepinefriinin sitoutumisen estymisen kestoaika, jonka kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri sai ai-10 kaan, havaittiin tappamalla eläimet, joille oli annettu yhdistettä 10 mg/kg, aikavälein, jotka nousivat 4 tuntiin yhdisteen antamisesta. Todettiin, että tässä kokeessa nore-pinefriinin sitoutumisen estymisen maksimi oli yli 80 %, ja se pysyi lähes vakiona 2 tuntia. 4 tuntia yhdisteen an-15 tamisen jälkeen sen estovaikutus oli vielä noin 65 %. Sitä vastoin (+)-enantiomeeri antoi maksimiestoksi 70 %, joka putosi 50 %:iin ja 35 %:iin toisen ja neljännen tunnin aikana .
Neurotoksisella aineella, 6-hydroksidopamiinilla, 20 on se ominaisuus, että se tuhoaa keskus- ja ääreishermoston norepinefriinipäätteitä. Havaittiin, että 3 päivää sen jälkeen, kun Sprague-Dawley-urosrotalle oli injektoitu 6-hydroksidopamiinia intraventrikulaaristi, hypothalamuksen synaptosomien kyky sitoa norepinefriiniä väheni 5,6 x -12 -12
25 10 :sta 2,2 x 10 mooliin/mg proteiinia. Kun kaavan I
mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä annettiin intraperi-toneaalisesti ennen 6-hydroksidopamiinininjektointia, nore-pinefriinin sitoutuminen ei vähentynyt yhtä vakavasti. Annokset 1, 3 ja 6 mg/kg vähensivät sitoutumisen estymistä 30 15, 43 ja 70 %:illa, vastaavasti. ED^^-arvon laskettiin olevan 4 mg/kg. (+)-enantiomeerin ED^-arvo määritettiin myös samalla tavalla, ja sen havaittiin olevan noin 22 mg/kg.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä on 35 tutkittu in vitro-koejärjestelmässä sen antikolinergisen aktiivisuuden määrittämiseksi.
9 77018 Tämän tutkimuksen tulosten perusteella kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin antikolinerginen aktiivisuus on merkittävästi pienempi kuin vastaavat ( + )-enantiomeerin tai rasemaatin aktiivisuus. Antikolinerginen 5 aktiivisuus on monien lääkeaineiden haitallinen sivuvaiku tus .
Koe suoritettiin marsun tuoreilla henkitorven liuskoilla, joiden koko oli 2 mm x 30 mm. Liuskat ripustettiin 10 ml:n elinhauteisiin, jotka sisälsivät fysiolo-10 gista suolaliuosta 37,5°C:ssa ja ilmastettiin seoksella, jossa oli 5 % hiilidioksidia ja 95 % happea. Henkitorvi-liuskat kiinnitettiin isometriseen siirtojärjestelmään, joka oli yhdistetty automaattiseen lukulaitteeseen, ja niiden annettiin tasapainottua 2 g:n jännityksen alaisina 15 vähintään 2 tuntia ennen lääkeaineen lisäämistä. Annos- vaste-käyrät havaittiin lisäämällä suurenevia pitoisuuksia lääkeainetta hauteeseen, lisäyksen ollessa aina noin kolminkertainen. Lääkeaineen pitoisuutta lisättiin vasta kun edellinen pitoisuus oli saanut aikaan maksimivasteen ja 20 tämä oli jäänyt vakioksi. Tietyn kudoksen peräkkäiset an-nos-vaste-käyrät erotettiin aina toisistaan pesemällä kudosta tunnin ajan tuoreella fysiologisella suolaliuoksella, jotta varmistettiin lääkeaineen mahdollisimman täydellinen poishuuhtoutuminen.
25 Dissosioitumisvakiot määritettiin käyttäen asetyy- likoliinia vasta-aineena. Tässä menetelmässä määritettiin niiden asetyylikoliinipitoisuuksien suhde, jotka antoivat yhtä suuret vasteet kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin ollessa läsnä ja poissa, käyttäen yhdisteen eri 30 pitoisuuksia. Logaritmi suureesta (annossuhde -1) esitettynä graafisesti yhdisteen moolisen pitoisuuden negatiivisen logaritmin funktiona, antoi suoran, jonka kaltevuus oli aina lähellä teoreettista arvoa 1. Laskemismenetelmä on esitetty yksityiskohtaisesti julkaisussa Arunlaksha ja 35 Schild, Some Uses of Drug Antagonists, Brit. J. Pharmacol. 14 (1959), ss. 48 - 58.
10 7701 8
Graafisista esityksistä havaittiin (-)-enantio-meerin dissosioitumisvakion logaritmin vastaluvun olevan 5,26 ja vastaavan arvon (+)-enantiomeerille ja rasemaatil-le olevan 6,04 ja 5,72, vastaavasti. Tämän mukaan on kaa-5 van I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin antikolinergi-nen aktiivisuus vain 1/6 (+)-enantiomeerin aktiivisuudesta ja vain 1/3 rasemaatin aktiivisuudesta. Uuden (-)-enantiomeerin antikolinergisten sivuvaikutusten todennäköisyys on sen mukaisesti paljon vähäisempi kuin vastaavalla (+)-enan-10 tiomeerillä ja rasemaatilla.
Apomorfiinihypotermiä-vasta-ainekoetta käytetään tutkittaessa antidepressiivisiä lääkeaineita, koska on havaittu, että antidepressantit vastustavat apomorfiinin aiheuttamaa ruumiinlämmön alenemista.
15 Koe suoritettiin seuraavasti:
Hiirille injektoitiin apomorfiinia annos, joka alentaa ruu-miinlämpötilaa (peräsuolesta mitattuna) noin 4°C:lla. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä injektoitiin intraperitoneaalisesti 30 min ennen apomorfiiniannoksen in-20 jektointia, ja ruumiinlämpö mitattiin 30 min apomorfiini-ruiskeen jälkeen. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio-meeri sai aikaan 50-%risen vähenemisen hypotermialle annoksella 0,16 mg/kg. Se oli siten paljon tehokkaampi kuin vastaava ( + )-enantiomeeri, joka antoi 50-%risen vähenemisen 25 vasta annoksella 2,26 mg/kg.
Vastaavat koe suoritettiin antamalla apomorfiinia intraperitoneaalisesti ja edellä mainittua (-)-enantiomeeriä oraalisesti. Havaittiin, että suurin vastateho, jonka edellä mainittu (-)-enantiomeeri sai aikaan annoksella 30 1 mg/kg oli 35 %. Vastaava (+)-enantiomeeri antoi vastate- hoksi 50 % vasta annoksella 3 mg/kg.
Yhdistettä tutkittiin vielä kokeella, joka on suunniteltu ilmaisemaan elektrofysiologiset vaikutukset koiran sydämen johtavassa kudoksessa, jota joskus kutsu-35 taan Purkinje-säikeiksi. Havaittiin, että edellä mainittu (-)-enantiomeeri vaimensi toimintapotentiaalin kehittymistä ja kestoa pitoisuudella 8 x 10 ^ M, kun taas (+)-enan- 11 7701 8 tiomeeri oli tehokas vasta pitoisuudella 37 x 10-6 M ja rasemaatti oli yhtä tehokas vasta pitoisuudella 18 x 10-6 M.
Akuuttia myrkyllisyyttä koskevat kokeet suoritet-5 tiin injektoimalla edellä mainittua (-)-enantiomeeriä hii riin suurina annoksina. Havaittiin, että kuolemantapauksia ei ilmennyt annoksilla, jotka olivat alle 90 mg/kg, ei kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerillä eikä sen (+)-enantiomeerillä. Alemmilla annoksilla (-)-enantiomee-10 ri aiheutti ilmeisiä vaikutuksia keskushermostoon, jotka vaikutukset katosivat nopeasti, 40 - 60 min kuluessa. Näihin annoksiin verrattavissa olevat annokset (+)-enantiomeeriä aikaansaivat saman kaltaisia vaikutuksia, mutta ne kestivät paljon pitempään. Esimerkiksi hiiret, joita oli 15 käsitelty (+)-enantiomeerin annoksella 60 mg/kg, olivat stimuloidussa tilassa vielä 5 tuntia yhdisteen antamisen jälkeen.
Uutta kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä käytetään antidepressanttina antamalla sitä antidep-20 ressiivisesti tehokas annos henkilölle, joka potee depressiota. Antidepressiivisesti tehokkaiden annosten on havaittu vaihtelevan alueella 0,1 - noin 25 mg/kg, tai noin 6 mg:sta vuorokaudessa noin 1500 mg:aan vuorokaudessa ko-konaisannoksena ihmiselle. Edullinen annosalue on noin 25 0,5 - noin 5 mg/kg tai noin 30 - 300 mg/vuorokausi ihmisel le. Yhdistettä voidaan antaa kahtena tai useampana annoksena vuorokaudessa jakamalla annos sopivasti eri antokertoi-hin tai se voidaan antaa yhtenä annoksena. Yhdisteen antotapa ei ole kriittinen. On huomattu, että annettaessa yh-30 distettä oraalisti, se absorboituu, ja oraalista antoa pidetään tavallisesti edullisena sen mukavuuden vuoksi. Yhdistettä voidaan kuitenkin antaa tehokkaasti ihon alle, ruiskeena tai erityistapauksissa muita antotapoja käyttäen, kuten kielen alla pidettävinä kiekkoina tai suppositorei-35 na.
7701 8 12
Farmaseuttiset koostumukset, joiden mukana yhdistettä annetaan, voidaan formuloida niin kuin on yleistä farmaseuttisen kemian alalla, ja ne voivat olla mitä tahansa tavallisesti käytettyä tyyppiä. Kun on tarkoitus käyttää oraalla 5 antoa, on tavallisesti mukavinta ja taloudellisinta valmistaa yhdisteestä tabletti tai kapseli, kapselit valmistetaan yhdisteestä tavallisella tavalla, yksinkertaisesti laimentamalla yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävällä kantajalla ja panemalla haluttu määrä sitä mukavan muotoiseen kapseliin. 10 Tabletit ovat, kuten farmasian alalla työskentelevät kemistit hyvin tietävät, jonkin verran vaikeampia valmistaa, mutta niitä voidaan tuottaa sekä suoraan puristamalla -että rakeistus-puristuksella. Kuten jäljempänä seuraavat esimerkit valaisevat, voidaan valmistettaessa tämän keksinnön mu-15 kaisesta yhdisteestä tabletteja käyttää tavanomaisia lai-mentimia, lisäaineita, luistoaineita ja sideaineita.
Kun on valmistettava yhdisteen nestemäisiä antomuoto-ja, on ilmeisen edullista, että yhdiste on vesiliukoisena suolana. Sellaiset suolat voidaan liuottaa veteen ruiskei-20 ta varten tai liuottaa veteen sopivasti maustettuna ja sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttäviin säilytysaineisiin oraalisti annettavaksi eliksiiriksi.
Yhdisteen formulaatiot, jotka soveltuvat oraaliin antoon, ovat edullisia ja näistä ovat edullisia formulaatioita 25 tabletit ja kapselit. Erityisen käyttökelpoisia ovat val-. misteet, jotka sisältävät annosyksikköä kohti noin 5 mg:sta noin 500 mg:aan, edullisia ovat annosyksiköt, jotka sisältävät yksikköä kohti noin 10 mg:sta noin 100 mg:aan.
Seuraavat ovat tyypillisiä valmisteita. Kaikissa ta-30 pauksissa yhdiste on hydrokloridisuolana.
Il 7701 8 13
Kapselit 5 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 5 mg
Esigelatinoitua tärkkelystä NF 295 mg 5 Yhdiste ja tärkkelys sekoitetaan keskenään perusteel lisesti ja seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
25 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 25 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 123,4 mg 10 Esigelatinoitua tärkkelystä NF 36,1 mg
Silikoninestettä 1,9 mg
Silikonineste ja osa lisäaineista sekoitetaan perusteellisesti keskenään. Yhdiste ja loppuosa lisäaineista lisätään ja kaikki aineet sekoitetaan keskenään huolellises-15 ti. Seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
50 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 50 mg
Esigelatinoitua tärkkelystä NF 168,4 mg Tärkkelystä NF 82,9 mg 20 Silikoninestettä 1,6 mg
Menettelyohjeet ovat samat kuin 25 mg:n kapselille.
500 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 500 mg ! Esigelatinoitua tärkkelystä NF 400 mg 25 Yhdiste ja tärkkelys sekoitetaan huolellisesti ja seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
Tabletit
Suora puristus - 10 mg:n tablettia kohti:
Yhdistettä 10 mg 30 Mikrokiteistä selluloosaa NF 233,7 mg Tärkkelystä NF 45,0 mg
Steariinihappoa NF 6,0 mg
Magnesiumstearaattia NF 3,0 mg
Kolloidista piidioksidia NF 0,9 mg 35 Lääkeaine ja muut aineosat sekoitetaan keskenään perus teellisesti ja puristetaan tableteiksi.
i4 7701 8
Valmistusohje rakeistamista varten - 25 mg:n tablettia kohti: Yhdistettä 25 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 249,7 mg
Laktoosia USP 25,0 mg 5 Esigelatinoitua tärkkelystä NF 10,0 mg
Steariinihappoa NF 8,0 mg
Magnesiumstearaattia NF 3,3 mg
Kolloidista piidioksidia NF 2,4 mg
Yhdiste, laktoosi USP, esigelatinoitu tärkkelys NF, 10 30 % mikrokiteisestä selluloosasta NF, 80 % steariinihaposta NF ja 50 % kolloidisesta piidioksidista NF sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan helmiksi. Helmet seulotaan rakeiden muodostamiseksi. Rakeet, magnesiumstea-raatti NF, jäljellä olevat mikrokiteinen selluloosa NF, 15 steariinihappo NF ja kolloidinen piidioksidi NF sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan tableteiksi. Märkärakeistus - 50 mg:n tablettia kohti:
Yhdistettä 50 mg
Kaksiemäksistä kalsiumfosfaattia USP 112,9 mg 20 Laktoosia USP 105,0 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 60,0 mg Tärkkelystä NF 9,0 mg
Steariinihappoa NF 4,5 mg
Magnesiumstearaattia NF 1,5 mg 25 Yhdiste, kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti USP ja lak toosi USP sekoitetaan keskenään perusteellisesti ja saatetaan sitten märäksi massaksi denaturoidun alkoholin ja puhdistetun veden USP 1:1 seoksen avulla. Märkä massa vaivataan, kuivataan ja kuiva massa seulotaan rakeiksi. Rakeet, 30 mikrokiteinen selluloosa NF, tärkkelys NF, steariinihappo NF ja magnesiumstearaatti sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan tableteiksi.
u 7701 8 15
Seuraavat valmistustavat ja esimerkit valaisevat edelleen keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Valmistus 1 N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7“ 5 karbamiinihapon fenyyliesteri
Liuos, jonka muodosti 0,714 mol (192 g) N,N-dimetyyli-y'- (2-metyylifenoksi)bentseenipropaaniamiinia 500 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin niin, että se alkoi tislautua ja paluujäähdytettiin, ja sitten lisättiin tipoittain 0,785 10 mol (123 g) fenyylikloroformiaattia 45 minuutin kuluessa. Fenyylikloroformiaatin lisäysnopeus säädettiin sellaiseksi, että refluksoitumisnopeus pysyi tasaisena ja metyyliklori-din muodostumisesta johtuva reaktioseoksen kupliminen pysyi kohtuullisena. Kun kaikki fenyylikloroformiaatti oli lisät-15 ty, reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan.
Seuraavaksi reaktioseos laimennettiin metyleeniklo-ridilla (l 1) ja orgaaninen kerros pestiin 10-prosentti-sella natriumhydroksidiliuoksella, kyllästetyllä natrium-20 kloridiliuoksella, 1-normaalisella suolahappoliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Alkuperäistä emäksistä vesiliuosta uutettiin uudelleen metyleeniklo-ridilla ja pestiin sitten 1-normaalisella suolahapolla ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella.
25 Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin sekoitta malla vedettömän natriumsulfaatin läsnäollessa ja väkevöi-. . tiin sitten tyhjössä. Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi trituoitaessa heksaanin kanssa ja uudelleenkiteytettiin sitten liuottamalla kiteet dietyylieetteriin (niukkaliukoi-30 nen) ja metyleenikloridiin (helppoliukoinen) ja lisäämällä heksaania samalla kun helpommin haihtuvat liuottimet tislattiin pois, jolloin seos väkevöitiin noin 1 litran tilavuuteen.
Raseeminen tuote otettiin talteen ja kuivattiin, pai-35 no 228 g (85% saanto), sp. 72 - 76°C.
16 7701 8
Valmistus 2 N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli/-amiinin hydrokloridi
Liuokseen, jonka muodosti 0,54 mol (210 g) N-metyyli-N-£3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7karbamiinihapon 5 fenyyliesteriä 890 mlrssa propyleeniglykolia, lisättiin (yhtenä eränä) 5,35 mol (214 g) natriumhydroksidia liuotettuna 890 mlraan vettä. Reaktioliuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan (reaktioläm-pötila ~110°C).
10 Seuraavaksi reaktioliuos jäähdytettiin 25°C:seen, lisättiin 2500 ml vettä ja sitten liuos uutettiin tolueenilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä kumiksi.
15 Kumimainen väkevöite liuotettiin 1 litraan toluee- nia ja saatua liuosta käsiteltiin kaasumaisella vetyklori-dilla kunnes se oli hapan. Liuoksen happamuus tarkistettiin ottamalla näyte-erä, lisäämällä vettä ja tarkistamalla vesikerroksen pH.
20 Otsikon mukaisen yhdisteen saostumaa ei ollut havait tavissa, joten tolueeniliuos väkevöitiin tyhjössä kuiviin. Viskoosia jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa kunnes se oli kiteistä ja otettiin sitten talteen ja pestiin eetterillä. Otsikon mukainen yhdiste uudelleenkiteytettiin mety- 25 leenikloridista ja etyyliasetaatista tislaamalla pois mety-leenikloridi. Tuotteen paino oli 135 g (saanto 85 %), sp.
132 - 135°C. TLC silikageelilevyillä käytettäessä klorofor-mi/metanoli/väkevä ammoniumhydroksidi-seosta 50:1:0,0 osoitti yksittäisen täplän.
30 Analyysi yhdisteelle ci7H22NOC^ laskettu: C 69,77 H 7,60 N 4,80 todettu: C 69,68 H 7,34 N 4,64 17 7701 8
Esimerkki 1 (-)-N-metyyli-N-£3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli- propyylij amiinin hydrokloridi
Liuos, jossa oli 469 g raseemista N-metyyli-N-£3-5 (2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyylj[7amiinin hydrokloridia liuotettuna 1500 ml:aan vettä, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten 2x1 litran erillä dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
10 Kuivaan liuokseen lisättiin 122 g L(+)-mantelihappoa 2 litrassa tolueenia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 112 tuntia. Sitten seos suodatettiin ja kiinteä aines pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 167 g(-)-N-metyyli-N-/^-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amii-15 nin mantelihapposuolaa. Tuote uudelleenkiteytettiin 2 litrasta dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, ti-lavuusosia), tislaamalla dikloorimetaania pois kunnes ki-teytyminen alkoi ja sitten laimentamalla 1 litralla dietyylieetteriä. Saatu puhdas välituote painoi 148 g.
20 748 g:n erä mantelihapposuolaa, joka oli valmis tettu toistamalla yllä olevassa kappaleessa kuvattu valmistusmenetelmä, liuotettiin 1 litraan kuumaa metanolia, ja liuos laimennettiin 1 litralla huoneen lämpöistä vettä. Syntynyt liete tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatti-25 liuoksella ja uutettiin sitten 2 x 500 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja seos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja magnesiumsulfaatilla. Vetykloridia kuplitettiin sitten liuoksen läpi halutun 30 tuotteen saostamiseksi hydrokloridisuolana. Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 510 g (-)-N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli-propyyli7amiinin hydrokloridia. Tuote puhdistettiin liuottamalla se 200 ml:aan dikloorimetaania ja kuivaamalla mag-35 nesiumsulfaatilla. Kuiva liuos suodatettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla. Seosta kuumennettiin niin, että di-kloorimetaani tislautui pois ja tuote kiteytettiin ja eristettiin suodattamalla. Tuotetta oli 186 g ja sen sulamis- 18 7701 8 piste oli 166 - 168°C. Optinen kiertokyky mitattuna 2 5 10 mg/ml metanoliliuoksesta oli = -38,01°, a365 - -177,26°.
Esimerkki 2 5 (-) -N-me tyyli- N-/3- (2-me tyyli f enoksi) -3-fenyyli- propyyli_7amiinin hydrokloridi 800 g raseemista N-metyyli-3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyliamiinin hydrokloridia liuotettiin 2 litraan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla.
10 Liuos uutettiin 2x2 litran erillä dietyylieetteriä ja eetteriliuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuokseen lisättiin 209 g L(+)-mantelihappoa suspendoitu-na 200 ml:aan ksyleeniä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Kiinteä aines otettiin sitten talteen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 372 g epäpuhdasta (-)-man-telihapposuolaa, sp. 126 - 128°C. Epäpuhdas suola liuotettiin 4 litraan (1:1, tilavuusosia) dikloorimetaani/etyyli-asetaattia ja seosta kiehutettiin varovasti kunnes saostuminen alkoi. Sitten lisättiin 1,5 litran erä dietyylieette-20 riä ja seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 359 g (-)-mantelihapposuolaa, sp. 128 - 129°C. Tuote uudel-leenkiteytettiin taas samasta liuotinsysteemistä, jolloin saatiin 326 g hyvin puhdasta mantelihapposuolaa, sp.
128 - 129°C.
25 Edellä valmistettu puhdistettu suola liuotettiin 2 litraan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Emäksistä liuosta uutettiin 2x1 litran erillä dietyylieetteriä, orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Vetykloridikaasua 30 kuplitettiin sitten liuoksen läpi samalla sekoittaen, kunnes liuos antoi pH-paperilla happamen reaktion. Hydroklo-ridisuola saostettiin sitten ja otettiin talteen ja uudel-leenkiteytettiin liuottamalla se 500 ml:aan dikloorimetaa-nia, lisäämällä 1,5 litraa etyyliasetaattia ja kiehuttamal-35 la seosta varovasti kunnes saostuminen alkoi, jolloin lisättiin 1 litra dietyylieetteriä. Sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja kiinteä aines kuivattiin, jolloin saatiin 209 g (-)-N-metyyli-N-^3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli- 19 7701 8 propyyli7amiinin hydrokloridia, sp. 165 - 168°C. Tuote uu-delleenkiteytettiin samasta liuotinsysteemistä, jolloin saatiin 180 g erittäin puhdasta (-)-N-metyyli-N-/l-(2-metyy-lifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amiinin hydrokloridia, sp.
5 165 - 167°C. Optinen kiertokyky mitattuna 10 mg/ml metano- liliuoksesta oli = -37,6°, ^3^5 = “181*3°.
Esimerkki 3 (-)-N-metyyli-N-/~3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli-propyylilTamiinin hydrokloridi 10 3,5 g:n erä raseemista N-metyyli-N-£3-(2-metyylife noksi) -3-fenyylipropyyli7amiinin hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla. Liuosta uutettiin 3 x 50 ml:n erillä dietyylieette-riä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 20 ml:n 15 erillä vettä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja vä-kevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan bentseeniä ja lisättiin 1,5 g L(+)-mante-lihappoa. Liuosta sekoitettiin sitten 64 tunnin ajan 23°C:ssa ja väkevöitiin sen jälkeen kiinteäksi aineeksi, 20 johon lisättiin 100 ml ksyleeniä, johon jäännös liukeni. Liuoksen annettiin seistä kunnes erottui sakka. Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytet-tiin 20 mlrsta ksyleeniä. Tuote suspendoitiin sitten veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla vapaan 25 emäksen valmistamiseksi, sitä uutettiin 2 x 20 ml:n erillä dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 50 ml:n erillä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin kaasumaisella vetykloridilla hydrokloridisuolan valmistamiseksi, joka saostui spontaanisti ja suodatettiin 30 liuoksesta. Tuote uudelleenkiteytettiin 10 ml:sta dikloori-metaania ja 30 ml:sta etyyliasetaattia lisäämällä 50 ml dietyylieetteriä. Saatiin 90 mg tuotetta, sp. 156 - 157°C. Optinen kiertokyky mitattuna kuten edellä on kuvattu oli = -29,3°, a\\s = -146,02°.
Claims (2)
- 20 7701 8 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä antidepressiivisesti aktiivisen kaavan I 5 /r^v T
- 10 M- O-CH(CH2)2-NH-CH3 I CH3 15 mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto saatetaan reagoimaan L-(+)-mantelihapon kanssa (+)(-)- ja 20 ( + )( + )-mantelihapposuolojen seoksen muodostamiseksi, b) erotetaan (+)(-)-mantelihapposuola (+)(+)-mantelihapposuolasta jakokiteyttämällä, c) saatetaan näin saatu (+)(-)-mantelihapposuola reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen (-)- 25 emäksen vapauttamiseksi, ja d) mahdollisesti muutetaan näin saatu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20649880A | 1980-11-14 | 1980-11-14 | |
| US20649880 | 1980-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813589L FI813589L (fi) | 1982-05-15 |
| FI77018B FI77018B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77018C true FI77018C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=22766667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813589A FI77018C (fi) | 1980-11-14 | 1981-11-12 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052492B1 (fi) |
| JP (3) | JPS57114555A (fi) |
| KR (1) | KR830007508A (fi) |
| AT (1) | ATE6422T1 (fi) |
| AU (1) | AU540707B2 (fi) |
| CA (1) | CA1181430A (fi) |
| CS (1) | CS227019B2 (fi) |
| CY (1) | CY1350A (fi) |
| DD (1) | DD201139A5 (fi) |
| DE (1) | DE3162445D1 (fi) |
| DK (1) | DK161887C (fi) |
| EG (1) | EG15458A (fi) |
| ES (1) | ES8206440A1 (fi) |
| FI (1) | FI77018C (fi) |
| GB (1) | GB2087883A (fi) |
| GR (1) | GR75395B (fi) |
| HK (1) | HK16087A (fi) |
| HU (1) | HU185475B (fi) |
| IE (1) | IE52170B1 (fi) |
| IL (1) | IL64288A (fi) |
| MY (1) | MY8700709A (fi) |
| NZ (1) | NZ198953A (fi) |
| PH (1) | PH17424A (fi) |
| PL (1) | PL233786A1 (fi) |
| PT (1) | PT73982B (fi) |
| RO (1) | RO83309B (fi) |
| SU (1) | SU1068034A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA817863B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
| GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
| DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| ZA921292B (en) * | 1991-02-25 | 1993-08-23 | Lilly Co Eli | Treatment of lower urinary tract disorders. |
| CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| DK0612242T3 (da) * | 1991-11-15 | 2003-10-20 | Sepracor Inc | Anvendelse af ren S(+)-isomer af fluoxetin til fremstilling af et medikament mod migræne |
| WO1993010779A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| WO2000051582A2 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
| AU3219800A (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-16 | Eli Lilly And Company | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof |
| EP1171417B1 (en) | 1999-04-09 | 2005-11-09 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Schwarz Pharma Ag, 40789 Monheim | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| GB0229583D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| CA2561386A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Enantiomerically pure atomoxetine and tomoxetine mandelate |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| CN1976894A (zh) | 2004-07-22 | 2007-06-06 | 特瓦药物精化学品股份有限公司 | 阿托莫西汀盐酸盐的多形体 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| WO2006047493A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| WO2006108120A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| EP1889828A1 (en) * | 2005-04-05 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7485754B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-02-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| CZ296345B6 (cs) * | 2005-07-21 | 2006-02-15 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
| EP1798215A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-20 | SOLMAG S.p.A. | Polymorph of atomoxetine hydrochloride in crystalline form |
| ITMI20061987A1 (it) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
| WO2008062473A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing atomoxetine hydrochloride |
| CN100430370C (zh) * | 2006-11-03 | 2008-11-05 | 华东理工大学 | 一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用 |
| WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
| CN102958515A (zh) | 2009-12-02 | 2013-03-06 | 阿普塔利斯制药有限公司 | 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物 |
| US9326935B2 (en) * | 2013-11-08 | 2016-05-03 | Eli Lilly And Company | Atomoxetine solution |
| GR1008531B (el) | 2014-03-21 | 2015-07-13 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαμροσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε., | Ποσιμα διαλυματα που περιεχουν υδροχλωρικη ατομοξετινη |
| EP3069715A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Salmon Pharma GmbH | Immediate release dosage forms of Atomoxetine |
| CN106916074A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-07-04 | 万特制药(海南)有限公司 | 盐酸托莫西汀的制备 |
| CN110294680A (zh) * | 2018-03-22 | 2019-10-01 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
| GB1596033A (en) * | 1978-04-25 | 1981-08-19 | Boots Co Ltd | (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine |
| JPS5536403A (en) * | 1978-07-28 | 1980-03-14 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 1-benzazonine derivative |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
-
1981
- 1981-11-12 CA CA000389954A patent/CA1181430A/en not_active Expired
- 1981-11-12 FI FI813589A patent/FI77018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 GR GR66518A patent/GR75395B/el unknown
- 1981-11-12 ZA ZA817863A patent/ZA817863B/xx unknown
- 1981-11-12 PT PT73982A patent/PT73982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 NZ NZ198953A patent/NZ198953A/en unknown
- 1981-11-12 AU AU77427/81A patent/AU540707B2/en not_active Ceased
- 1981-11-12 PL PL23378681A patent/PL233786A1/xx unknown
- 1981-11-12 RO RO105785A patent/RO83309B/ro unknown
- 1981-11-13 IE IE2661/81A patent/IE52170B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 SU SU813355735A patent/SU1068034A3/ru active
- 1981-11-13 GB GB8134282A patent/GB2087883A/en active Pending
- 1981-11-13 DE DE8181305387T patent/DE3162445D1/de not_active Expired
- 1981-11-13 CS CS818359A patent/CS227019B2/cs unknown
- 1981-11-13 HU HU813411A patent/HU185475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 AT AT81305387T patent/ATE6422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 DK DK502781A patent/DK161887C/da active
- 1981-11-13 EP EP81305387A patent/EP0052492B1/en not_active Expired
- 1981-11-13 CY CY135081A patent/CY1350A/xx unknown
- 1981-11-13 JP JP56182953A patent/JPS57114555A/ja active Granted
- 1981-11-13 PH PH26491A patent/PH17424A/en unknown
- 1981-11-13 DD DD81234837A patent/DD201139A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 ES ES507142A patent/ES8206440A1/es not_active Expired
- 1981-11-14 KR KR1019810004404A patent/KR830007508A/ko not_active Ceased
- 1981-11-14 EG EG662/81A patent/EG15458A/xx active
- 1981-11-15 IL IL64288A patent/IL64288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-19 HK HK160/87A patent/HK16087A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY709/87A patent/MY8700709A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2147167A patent/JPH037251A/ja active Granted
- 1990-06-05 JP JP2147166A patent/JPH037250A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0288188B1 (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines | |
| AU626949B2 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| US3262977A (en) | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives | |
| EP0041488A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| US5135947A (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors | |
| AU655075B2 (en) | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines | |
| AU2015242954A1 (en) | Inhibitors of cognitive decline | |
| US20080193574A1 (en) | Inhibitors Of Cognitive Decline | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| US4876282A (en) | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors | |
| US5561152A (en) | Antidepressants | |
| US4990534A (en) | Aralkyl esters and processes for their preparation | |
| JP3888397B2 (ja) | イソプレン誘導体 | |
| EP0406111B1 (fr) | Arylamines et hétéroarylamines substituées, leur procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| BE878563A (fr) | Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |