FI77874B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77874B FI77874B FI834083A FI834083A FI77874B FI 77874 B FI77874 B FI 77874B FI 834083 A FI834083 A FI 834083A FI 834083 A FI834083 A FI 834083A FI 77874 B FI77874 B FI 77874B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phe
- met
- amino
- gly
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 3
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 abstract 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 abstract 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 p-nitrophenyl ester Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NNLKEHUYJJNWCG-IRXDYDNUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NNLKEHUYJJNWCG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N (2r)-6-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RKGFWMYLTBPZGL-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-amino-1-[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]sulfinyl-4-methylsulfanylbutan-1-one Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)S(=O)C(=O)[C@@H](N)CCSC RKGFWMYLTBPZGL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical group CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QOISWWBTZMFUEL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
77874
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
Z-ALK-C-NH-CHn-C-L-Phe-L-Met -Q-Phe-Y I
li 2 n x 0 0 10 jossa Z on vety tai amino, ALK on alkyleeni- tai alkylideeniryhmä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia,
Met on aminohapporadikaali Met, Met(O) tai Met(00), Q on aminohapporadikaali Lys tai Arg, sillä ehdolla, että 15 toinen aminohapporadikaaleista Q ja C-pääte-Phe on D-kon-figuraatiossa ja toisella on L-konfiguraatio, ja Y on hydroksi tai amino, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Edullisia peptidejä ovat ne peptidit, joilla on 20 yleinen kaava I, jossa Q on D-lys ja/tai jossa Z on amino ja ALK on metyleeniryhmä tai etylideeniryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että peptidistä, jolla on kaava II
25 Z1-ALK-C-NH-CH0-C-L-Phe-L-Met -Q1-Phe-Y1 II
Il 2 k x
O O
jossa ALK ja Met merkitsevät samaa kuin edellä, 1 x 1 Z merkitsee samaa kuin Z edellä tai Z on aminoryhmä, 30 joka on suojattu N-suojaryhmällä, Q* merkitsee samaa kuin Q edellä tai Q1 merkitsee (^-ami- . . no)-suojattua lysyyliä tai (guanidyyli)-suojattua arginyy- liä, sillä ehdolla, että toinen radikaaleista Q1 ja C-pää- te-Phe on D-konfiguraatiossa ja toisella on L-konfiguraa- 35 tio, ja 2 77874 Y^ merkitsee samaa kuin Y edellä tai Y^ on suojattu hydr-oksiryhmä tai hartsi, joka poistettaessa muodostaa osan, joka on hydroksi tai amino, sillä ehdolla, että kun Y1 merkitsee muuta kuin hartsia, ainakin yksi ryhmistä Z^, 5 Q* ja Y* merkitsee suojaryhmää tai sisältää suojaryhmän, poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät ja/tai hartsi, ja haluttaessa näin saatu peptidi muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai hapetetaan vastaavaksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi.
Yleisen kaavan II mukaiset peptidit ja peptidijoh-10 dannaiset valmistetaan peptideille tavanomaisella tavalla. Tavallisin menetelmä näiden peptidien valmistamiseksi on liittää tarvittavat aminohapot kondensaatiolla, joko homogeenisessä faasissa tai ns. kiinteän faasin avulla.
Kondensaatio homogeenisessä faasissa voidaan toteut-15 taa seuraavasti: a) yhdisteen (aminohappo tai peptidi), jossa on vapaa karboksyyliryhmä ja suojattuja muita reaktiokykyisiä ryhmiä, kondensaatiolla yhdisteen (aminohapon, peptidin tai amiinin) kanssa, jossa on vapaa aminoryhmä ja suojat- 20 tuja muita reaktiivisia ryhmiä, kondensaatioaineen läsnäollessa, b) yhdisteen (aminohappo tai peptidi), jossa on aktivoitu karboksyyliryhmä ja, valinnaisesti, muita suojattuja reaktiivisia ryhmiä, kondensaatiolla yhdisteen (ami- 25 nohapon, peptidin tai amiinin) kanssa, jossa on vapaa aminoryhmä ja, valinnaisesti, suojattuja muita reaktiivisia ryhmiä, ja c) yhdisteen (aminohappo tai peptidi), jossa on vapaa karboksyyliryhmä ja suojattuja muita reaktiivisia 30 ryhmiä, kondensaatiolla yhdisteen (aminohapon, peptidin tai amiinin) kanssa, jossa on aktivoitu aminoryhmä ja, valinnaisesti, suojattuja muita reaktiokykyisiä ryhmiä.
Karboksyyliryhmän aktivointi voi mm. tapahtua muuttamalla karboksyyliryhmä happohalogeniksi, atsidiksi, an-35 hydridiksi, imidatsolidiksi tai aktivoiduksi esteriksi.
3 77874 kuten N-hydroksi-sukkiini-imidiksi, N-hydroksi-bentstri-atsoliksi tai p-bentstriatsoliksi tai p-nitrofenyylieste-riksi.
Aminoryhmä voidaan aktivoida muuttamalla se fosfiit-5 tiamidiksi tai käyttämällä "fosforatso"-menetelmää.
Tavallisimmat menetelmät edellä esitettyjä konden-saatioreaktioita varten ovat: karbodi-imidi-menetelmä, atsidi-menetelmä, seka-anhydridi-menetelmä sekä aktivoitujen estereiden menetelmä, kuten E. Schröder ja K. Lubke 10 ovat kuvanneet julkaisussa "The Peptides", nide I, 1965 (Academic Press).
On kuitenkin myös mahdollista valmistaa kaavan II mukaisia yhdisteitä Merrifield’in "kiinteäfaasi"-menetel-mällä, joka on selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc.
15 85 (1963) s. 2149. Valmistettavien peptidien aminohappo jen liittäminen alkaa karboksi-päätepuolelta. Tätä varten tarvitaan kiinteä kännin, jossa on läsnä reaktiokykyisiä ryhmiä tai johon tällaisia ryhmiä voidaan kiinnittää. Tämä kännin voi olla, esimerkiksi, styreenin ja divinyyli-20 bentseenin kopolymeeri, jossa on reaktiivisia kloorime- tyyliryhmiä tai polymeerikannin, joka on tehty reaktiiviseksi hydroksimetyyli- tai bentsyyliamiiniryhmillä.
Jos käytetään esimerkiksi kanninta, joka sisältää kloorimetyyliryhmiä, tapahtuu ensimmäinen Oz-aminosuoja-25 tun aminohapon sitominen kantimeen esterisidoksen kautta. Kaavan II mukaisen peptidin synteesissä tämä reaktio antaa siten:
Phe_ R - N - CH - C -' O - CH2 - (kiinteä" 30 H CH~ Ö kännin
I 2 Q
jossa R on oc-aminosuojaryhmä.
Ryhmän R poistamisen jälkeen jälkeentuleva o6-ami-35 nosuojattu aminohappo (esimerkiksi lysiini, jonka £-ami-noryhmä on myös suojattu), voidaan liittää kondensaatio- 77874 4 reaktiolla ja oö-aminoryhmän suojauksen purkamisen jälkeen seuraava aminohappo voidaan liittää mukaan jne.
Halutun aminohapposekvenssin synteesin jälkeen kaavan II mukainen peptidi vapautetaan kantajasta esimerkik-5 si nestemäisen fluorivedyn, trimetaanisulfonihapon tai me-taanisulfonihapon avulla, liuotettuna trifluorietikkahap-poon. Peptidi voidaan poistaa kantajasta mm. pilkkomalla ammoniakilla, jolloin saadaan peptidin amidi.
Reaktiokykyiset ryhmät, joiden ei tule osallistua 10 kondensaatioreaktioon, suojataan tehokkaasti, kuten todettiin, ryhmillä, jotka voidaan jälleen hyvin helposti poistaa, esimerkiksi hydrolyysillä tai pelkistämällä. Siten karboksyyliryhmä voidaan tehokkaasti suojata, esimerkiksi esteröimällä metanolilla, etanolilla, tertiäärisellä buta-15 nolilla, bentsyylialkoholilla tai p-nitrobentsyylialkoho-lilla.
Ryhmät, jotka voivat tehokkaasti suojata aminoryh-män, ovat tavallisesti happoryhmiä, esimerkiksi happoryh-mä, joka on johdettu alifaattisesta, aromaattisesta, arali-20 faattisesta tai heterosyklisestä karboksyylihaposta, kuten etikkahaposta, bentsoehaposta tai pyridiinikarboksyyliha-posta tai happoryhmä, joka on johdettu hiilihaposta, kuten etoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, t-butok-sikarbonyyli- tai p-metoksi-bentsyylioksikarbonyyliryhmä 25 tai happoryhmä, joka on johdettu sulfonihaposta, kuten bentseenisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliryhmä, mutta voidaan käyttää myös muita ryhmiä, kuten substituoituja tai substituoimattomia aryyli- tai aralkyyliryhmiä, esimerkiksi bentsyyli- ja trifenyylimetyyliryhmiä tai ryhmiä, 30 kuten orto-nitrofenyylisulfenyyli ja 2-bentsoyyli-l-metyy-livinyyli.
On suotavaa suojata myös lysiinin £,-aminoryhmä ja arginiinin guanidiiniryhmä. Tavanomaisia suojaryhmiä tässä yhteydessä ovat lysiinille tertiaarinen butoksikarbo-35 nyyliryhmä tai tosyyliryhmä ja arginiinille nitro- tai Mbs-ryhmä (4-metoksibentseenisulfonyyli).
i 5 77874
Suojaryhmät poistetaan kaavan II mukaisista yhdisteistä tavanomaisia menetelmiä käyttäen riippuen kyseessä olevan ryhmän tyypistä, esimerkiksi trifluorietikkahapon avulla tai pelkistämällä lievästi, esimerkiksi vedyllä ja 5 katalyytillä, kuten palladiumilla tai hydrobromidilla jääetikassa.
Kaavan I mukaisia peptidejä, joissa Metx on amino-happoradikaali Met(O), voidaan valmistaa vastaavista Met-peptideistä sinänsä tunnetulla lievällä hapetuksella, 10 esimerkiksi laimealla vetyperoksidilla tai perhapolla. Tällainen hapettaminen antaa S- ja R-sulfoksidien seoksen, joka voidaan erottaa yksittäisiksi diastereoisomee-reiksi sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi selektiivisesti kiteyttämällä. Käyttämällä metioniini-S- (tai R-) 15 sulfoksidia kaavan II mukaisen peptidin synteesissä yksittäiset diastereoisomeerit voidaan saada myös suoraan.
Kaavan I mukaisia sulfonipeptidejä, joissa Met on happoradikaali MetiC^), voidaan valmistaa hapettamalla vastaava kaavan I mukainen Met-peptidi tai käyttämällä 20 metioniini-sulfonia kaavan II mukaisen peptidin synteesissä.
Kaavan I mukaisen peptidi voidaan muuttaa happo-additiosuolaksi peptidin reaktiolla hapon, kuten kloori-vetyhapon, hydrobromidin, fosforihapon, rikkihapon, etik-25 kahapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruunahapon, poly-glutamiinihapon, karboksyylimetyyliselluloosan, jne. kanssa.
Amidit, joita ensisijaisesti käytetään, ovat subs-tituoimattomia amideja.
30 Kuten jo edellä mainittiin, on kaavan I mukaisil la peptideillä jännitystä laukaiseva vaikutus, josta syystä ne ovat sopivia mm. jakomielitaudin hoitoon.
6 77874
Kaavan I mukaisia peptidejä voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, kielenalaisesti, nenänsisäises-ti, peräsuolen kautta tai suun kautta. Näistä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ja nenänsisäisesti antamista on pi-5 dettävä edullisina, koska tällaisilla antotavoilla peptidin imeytyminen on suurin. Peptidit sekoitetaan sen tähden edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa, jotka tekevät peptidit sopiviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai nenänsisäisesti annettaviksi, jol-10 loin syntyy liuoksia, suspensioita (missä on sopivaa mikro-kapseloinnin kautta), emulsioita ja suihkeita.
Sekoitettuina sopivien apuaineiden kanssa, näitä peptidejä voidaan käyttää myös muodossa, joka on sopiva suun kautta antamiseksi, kuten pillereinä, tabletteina ja 15 rakeina. Näitä peptidejä voidaan antaa myös peräpuikon muodossa.
Keksinnön mukaisia peptidejä tai peptidijohdannaisia käytetään edullisesti 1 yug:n - 5 mg:n annoksissa/kg kehon painoa päivässä ruoansulatuskanavan ulkopuolista an-20 tamista varten. Suositeltu annos ihmisille annettavaksi on väliltä 0,3 - 30 mg, erityisesti väliltä 1 - 10 mg päivässä. Nenänsisäistä ja peräsuolensisäistä antamista varten annos on yleensä 10 - 100 kertaisesti suurempi ja suun kautta antamista varten se on 100 - 1000 -kertaisesti suu-25 rempi.
Seuraava on huomattava seuraavien esimerkkien suhteen.
I. Missä mitään optista konfiguraatiota ei ole mainittu, tarkoitetaan L-muotoa.
30 II. Seuraavia lyhennyksiä käytetään käytetyille suo- jaryhmille tai aktivoiville ryhmille:
Boc = tertiaarinen butoksikarbonyyli tBu = tertiaarinen butyyli
Me = metyyli 35 Z = bentsyylioksikarbonyyli
Fmoc = 9-fluorenyylimetoksikarbonyyli
Ac = asetyyli 77874 7 III. Seuraavia lyhennyksiä käytetään käytetyille liuottimille tai reagensseille:
To = tolueeni
EtOH = etanoli 5 BuOH = butanoli
Py = pyridiini HOAc = etikkahappo
EtOAc = etyyliasetaatti tBuOH = tert-butanoli 10 DMF = dimetyyliformamidi DCC = disykloheksyylikarbodi-imidi DCU = disykloheksyyliurea TFA = trifluorietikkahappo
Wa = vesi 15 HOBt = N-hydroksibentstriatsoli IV. Seuraavia lyhennyksiä käytetään aminohapporyh- mille:
Met = metionyyli
Met(O) = metionyylin sulfoksidi 20 MetiC^) = metionyylin sulfoni Lys = lysyyli
Gly = glysyyli
Phe = fenyylialanyyli
Arg = arginyyli 25 Ala = alanyyli Λ-Ala = Λ-alanyyli
Vai = valyyli
Esimerkki 1
H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH:n synteesi 30 (1) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Tämä peptidi saadaan, kuten julkaisussa Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 99, (1980), s. 63 on selostettu.
(2) H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH
Suojattu dipeptidi Z-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu vapautettiin 35 suojaryhmästä Z ennen liittämistä kohdassa 1(1) saatuun peptidiin. Tätä tarkoitusta varten dipeptidi liuotettiin DMFtään, minkä jälkeen lisättiin Pd/C-katalyyttiä (vahvuus 10 %) ja H2 johdettiin seoksen läpi kunnes CC^sta ei enää 8 77874 vapautunut. Sen jälkeen katalyytti suodatettiin pois.
Kohdassa 1(1) saatu peptidi sekä myös 1,1 ekvivalenttia DCC ja 2 ekvivalenttia HOBt lisättiin täten suojauksesta purettuun peptidiin H-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu, minkä jälkeen 5 reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 0°C:ssa ja sitten 12 tuntia huoneen lämpötilassa. DCU:n sakka suodatettiin sitten pois, suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin EtOH/EtOAc (1:2)-seoksesta. Tämän suojatun peptidin Rf To/EtOH:ssa (4:1) oli 0,73.
10 Tämä peptidi vapautettiin suojaryhmistä 90-%:isessa TFA:ssa plus anisolissa ^-kaasuvirran alaisena, minkä jälkeen lisättiin eetteriä ja sakka suodatettiin pois ja liuotettiin uudelleen t-BuOH/Wa-seokseen (1:1). Ioninvaihtajaa asetaattimuodossa (LEWATIT^ lisättiin sen jälkeen ja seosta 15 sekoitettiin 40 minuuttia. Sen jälkeen ioninvaihtaja suodatettiin pois ja suodos puhdistettiin vastavirtajakamisella BuOH/HOAc/Wa (4:1:5)-seoksessa.
Rf BuOH/Py/HOAc/Wa (8:3:1:4) =0,64.
Esimerkki 2 20 H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Arg-Phe-OH:n synteesi
(1) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Tämä on jo selostettu esimerkissä 1(1).
(2) Z-D-Arq(N02)-Phe-OtBu
Ekvimolaariset määrät Z-D-Arg(NC^)-OH ja H-Phe-OtBu 25 liuotettiin DMF:ään ja liitettiin lisäämällä DCC ja HOBt esimerkissä 1(2) kuvatuissa olosuhteissa. DCU suodatettiin pois ja suodoksen orgaanista EtOAc-kerrosta uutettiin peräkkäin hapolla, emäksellä ja vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin EtOAc-heksaani-seoksesta. Peptidillä, joka sen jälkeen puh-30 distettiin Si02~pylvään avulla, Rf on 0,52 To/EtOH:ssa (4:1) .
(3) H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Arg-Phe-OH
Esimerkissä 2(2) saatu peptidi hydrattiin ja liitettiin kohdassa 2(1) saatuun peptidiin ja liitäntätuote vapau-35 tettiin sen jälkeen suojaryhmistä esimerkissä 1 (2) kuvatulla tavalla.
i 9 77874 Näin saatu heksapeptidi puhdistettiin Si02~pylvääl-lä BuOH/Py/HOAc/Wa (20:3:1:4)-seoksen avulla ja sen Rf-arvo on 0,46 BuOH/Py/HOAc/Wa (8:3:1:4)-seoksessa.
Esimerkki 3 5 H-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-D-Phe-OH:n synteesi (1) Z-Lys(Boc)-D-Phe-OtBu Tämä peptidi valmistettiin kytkemällä Z-Lys(Boc)-OH Η-D-Phe-OtBu:n kanssa DCC/HOBt-seoksen läsnäollessa kohdassa 1 (2) kuvatulla tavalla ja kiteytettiin uudelleen eette-10 ri/petrolieetteristä (1:3). Rf = 0,60 To/eetteri (4:1)-seoksessa.
(2) H-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-D-Phe-OH
Kohdan (1) mukaisesti saatu peptidi hydrattiin ja liitettiin Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH:hon, vapautettiin suoja-15 ryhmistä ja puhdistettiin, kuten esimerkissä 1 (2) selostettiin.
Näin saadun heksapeptidin Rf on 0,40 BuOH/PY/HOAc/
Wa (8:3:1:4)-seoksessa.
Esimerkki 4 20 Seuraavat peptidit valmistetaan samalla tavalla, joka kuvattiin esimerkeissä 1-3: H-Ala-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH, Rf = 0,48 H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-NH2, Rf = 0,46 Ac-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH, Rf = 0,51 25 β-Ala-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH, Rf = 0,39.
Rf:t saatu BuOH/Py/HOAc/Wa (8: 3:1: 4)-seoksesta (Sioilla).
Esimerkki 5 H-Gly-Gly-Phe-Met(O)-D-Lys-Phe-OH:n synteesi 1,0 g (1,34 mmol) H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH 30 liuotettiin 80 ml:aan etikkahappoa, minkä jälkeen lisättiin 10 ekvivalenttia (13,4 mmol) vetyperoksidia (30 %:n vahvuisena vesipitoisena liuoksena).
Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu n. 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin vasta valmistet-35 tua platinaa. Tämän platinakatalyytin valmistamiseksi sus-pendoitiin 5,4 g PtC>2 etikkahappoon ja vetyä ja typpeä johdettiin suspension läpi 30 minuutin ajan.
10 77874 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin vastavirta jakamisella BuOH/HOAc/Wa (4:1:5)-seoksessa. Saanto oli 600 mg. Rf = 0,26 1-BuOH/Py/HOAc/Wa-seoksessa (8:3:1:4).
5 Esimerkki 6 H-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys-Phe-OH:n synteesi 1,0 g (1,34 mmol) H-Gly-Gly-Phe-Met(C^)-D-Lys-Phe-OH liuotettiin 10 ml:aan Wa ja 0,14 ml:aan (70 %:n vahvuus) HCLO^. Lisättiin 2,2 ekvivalenttia vetyperoksidia ja 10 mg 10 (NH4)gMo^C^·41^0. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu n. kaksi päivää vetyperoksidiylimäärä hävitettiin lisäämällä NaHSO^, minkä jälkeen pH asetettiin seitsemään ja liuos pakastekuivattiin.
Saatu peptidi puhdistettiin osittain vastavirtajaka-15 misella l-BuOH/HOAc/Wa-seoksessa (4:1:5).
800 mg näin saatua tuotetta puhdistettiin edelleen SiC^-pylväässä käyttäen liikkuvana faasina 1-BuOH/Py/HOAc/ Wa-seosta (8:3:1:4). Rf = 0,33 edellä mainitussa 1-BuOH/Py/ HOAc/Wa-seoksessa.
20 Esimerkki 7
Seuraavat peptidit valmistettiin tavalla, joka vastaa esimerkeissä 5 ja 6 kuvattuja valmistustapoja: Ac-Gly-Phe-Met(O)-D-Lys-Phe-OH, Rf = 0,33 H-Gly-Gly-Phe-Met (C>2) -Lys-D-Phe-OH, Rf = 0,29.
25 Rf:t saatu BuOH/Py/HOAc/Wa (8 : 3 :1: 4)-seoksessa (SiC^lla).
Esimerkki 8 H-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-Phe-OH:n synteesi "kiinteä faasi" menetelmällä (1) Hartsin valmistus jähmeää faasia varten 30 Lähtien styreenin ja 1 %:n divinyylibentseeniä kloo- rimetyloidusta kopolymeeristä valmistettiin vastaava p-hydr-oksibentsyylialkoholihartsi menetelmän mukaisesti, jonka on selostanut S.S. Wang (J. Amer. Chem. Soc. 95, (1973), s. 1328).
77874 (2) Fmoc-Phe-^kiinteä kannin7 10,9 milliraoolia Fmoc-Phe-OH liuotettuna 40 ml saan DMF liitettiin 10 gsaan hartsia (7 mmol), joka oli valmistettu kohdan 8 (1) mukaisesti, 160 mlsssa metyleenidiklori-5 dia Meienhofer'in et ai. menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu julkaisussa Int. J. Peptide Protein Res. 13 (1979) ss. 35-42.
(3) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-D-Lys(Boc)-Phe-ffiiinteä kannin7 Lähtien Fmoc-Phe-£kiinteä kannin7:sta liitettiin mukaan peräkkäin suojatut aminohapot Fmoc-D-Lys(Boc)-OH, 10 Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH ja Boc-Gly-OH. Suoja-ryhmien poistaminen ja liittäminen suoritettiin, kuten seu-raavassa on selostettu viimeiselle liitäntävaiheelle, nimittäin Boc-Gly-OH:n liitännälle H-Gly-Phe-Met-D-Lys(Voc)-Phe-£kiinteä kannin7teen.
15 10 g Fmoc-Gly-Phe-Met-D-Lys (Boc)-Phe-/Tciinteä kannin7 vapautettiin suojäävästä Fmoc-ryhmästä pesemällä peräkkäin kolme kertaa 60 ml:11a DMF, kahdesti 60 ml :11a 50-%:n vahvuista piperidiiniä DMFsssa, kahdesti 60 ml:11a dioksaani/
Via (2:1) ja kuusi kertaa 60 ml:11a DMF.
20 6,6 millimoolia (3 ekvivalenttia) Boc-Gly-OH ja 3 ekvivalenttia DCC ja HOBt lisättiin tuotteeseen, josta suojaus oli purettu. Liitäntäreaktion loputtua peptidi-hartsi pestiin peräkkäin 60 ml:11a EtOH ja 60 ml:11a DMF.
(4) Peptidin poistaminen kiinteästä kantimesta 25 11 9 edellä kuvattua tuotetta pestiin 60 ml:11a me- tyleenidikloridia ja vietiin sitten 70 ml:aan TFA/metyleeni-dikloridia (1:1), johon oli lisätty 0,1 ml tioanisolia.
Kahden tunnin kuluttua jähmeä faasi suodatettiin pois ja pestiin 10 %:n vahvuisella HOAc:lla.
30 Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös, liuotettuna 30 ml:aan tBuOH/H20, saatettiin sen jälkeen io-ninvaihtajalla muuttumaan asetaattimuotoon.
Sen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä.
35 Jäännös puhdistettiin Si02~pylväässä käyttäen 1-BuOH/Py/HOAc/Wa-seosta (8:3:1:4). Saanto oli 0,27 g.
Rf on 0,64 BuOH/Py/HOAc/Wa /8 : 3 :1: 4)-seoksessa (Si02:Ha).
Claims (3)
- 77874 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
- 5 Z-ALK-C-NH-CH0-C-L-Phe-L-Met -Q-Phe-Y I n 2 Ιί x 0 0 jossa Z on vety tai amino, ALK on alkyleeni- tai alkylideeniryhmä, jossa on 1 tai 2 10 hiiliatomia, Met on aminohapporadikaali Met, Met(O) tai Met (0~) , λ L Q on aminohapporadikaali Lys tai Arg, sillä ehdolla, että toinen aminohapporadikaaleista Q ja C-pääte-Phe on D-kon-figuraatiossa ja toisella on L-konfiguraatio, ja 15 Y on hydroksi tai amino, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että peptidistä, jolla on kaava II Z1-ALK-C-NH-CH~-C-L-Phe-L-Met -Q1-Phe-Y1 II H 2 II x 0 0 20 jossa ALK ja Met merkitsevät samaa kuin edellä,
- 1 X 1 Z merkitsee samaa kuin Z edellä tai Z on aminoryhmä, joka on suojattu N-suojaryhmällä, Q1 merkitsee samaa kuin Q edellä tai Q1 merkitsee (β -ami-25 no)-suojattu lysyyliä tai (guanidyyli)-suojattua arginyy-liä, sillä ehdolla, että toinen radikaaleista ja C-pää-te-Phe on D-konfiguraatiossa ja toisella on L-konfiguraatio, ja Y^· merkitsee samaa kuin Y edellä tai Y^ on suojattu hydr-30 oksiryhmä tai hartsi, joka poistettaessa muodostaa osan, joka on hydroksi tai amino, sillä ehdolla, että kun Y1 merkitsee muuta kuin hartsia, ainakin yksi ryhmistä Z^, ja Y* merkitsee suojaryhmää tai sisältää suojaryhmän, poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät ja/tai hartsi, ja halut-35 taessa näin saatu peptidi muutetaan happoadditiosuolaksi ja/tai hapetetaan vastaavaksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8204346 | 1982-11-10 | ||
| NL8204346 | 1982-11-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834083A0 FI834083A0 (fi) | 1983-11-08 |
| FI834083L FI834083L (fi) | 1984-05-11 |
| FI77874B true FI77874B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77874C FI77874C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=19840557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834083A FI77874C (fi) | 1982-11-10 | 1983-11-08 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4491579A (fi) |
| EP (1) | EP0109117B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59101450A (fi) |
| KR (1) | KR910004867B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17585T1 (fi) |
| AU (1) | AU555187B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246060A (fi) |
| DE (1) | DE3361937D1 (fi) |
| DK (1) | DK506283A (fi) |
| ES (1) | ES8501365A1 (fi) |
| FI (1) | FI77874C (fi) |
| GR (1) | GR79715B (fi) |
| HU (1) | HU197030B (fi) |
| IE (1) | IE56254B1 (fi) |
| PT (1) | PT77609B (fi) |
| ZA (1) | ZA838187B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4623715A (en) * | 1984-10-22 | 1986-11-18 | Hoechst Aktiengeselleschaft | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7607684A (nl) * | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
| US4152322A (en) * | 1978-04-28 | 1979-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for selective reduction of nitroarginyl peptides with titanium (iii) |
| US4264492A (en) * | 1979-08-30 | 1981-04-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enkephalin-like compounds in bovine adrenal medulla |
| US4388236A (en) * | 1979-08-30 | 1983-06-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enkephalin-like compounds in bovine adrenal medulla |
| NL8101724A (nl) * | 1981-04-08 | 1982-11-01 | Akzo Nv | Peptiden met zenuw-regenererende eigenschappen. |
-
1983
- 1983-10-28 IE IE2544/83A patent/IE56254B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 AT AT83201555T patent/ATE17585T1/de active
- 1983-10-31 DE DE8383201555T patent/DE3361937D1/de not_active Expired
- 1983-10-31 EP EP83201555A patent/EP0109117B1/en not_active Expired
- 1983-11-01 US US06/547,438 patent/US4491579A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-02 ZA ZA838187A patent/ZA838187B/xx unknown
- 1983-11-02 AU AU20888/83A patent/AU555187B2/en not_active Ceased
- 1983-11-04 PT PT77609A patent/PT77609B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-04 DK DK506283A patent/DK506283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-08 FI FI834083A patent/FI77874C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-08 GR GR72918A patent/GR79715B/el unknown
- 1983-11-09 CA CA000440838A patent/CA1246060A/en not_active Expired
- 1983-11-09 HU HU833840A patent/HU197030B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-09 JP JP58210697A patent/JPS59101450A/ja active Granted
- 1983-11-10 ES ES527149A patent/ES8501365A1/es not_active Expired
- 1983-11-10 KR KR1019830005336A patent/KR910004867B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0109117A1 (en) | 1984-05-23 |
| ZA838187B (en) | 1984-06-27 |
| PT77609A (en) | 1983-12-01 |
| AU2088883A (en) | 1984-05-17 |
| PT77609B (en) | 1986-03-19 |
| CA1246060A (en) | 1988-12-06 |
| KR840007567A (ko) | 1984-12-08 |
| IE56254B1 (en) | 1991-06-05 |
| DE3361937D1 (en) | 1986-03-06 |
| DK506283D0 (da) | 1983-11-04 |
| ATE17585T1 (de) | 1986-02-15 |
| HU197030B (en) | 1989-02-28 |
| ES527149A0 (es) | 1984-11-16 |
| ES8501365A1 (es) | 1984-11-16 |
| IE832544L (en) | 1984-05-10 |
| FI834083A0 (fi) | 1983-11-08 |
| GR79715B (fi) | 1984-10-31 |
| KR910004867B1 (ko) | 1991-07-15 |
| EP0109117B1 (en) | 1986-01-22 |
| US4491579A (en) | 1985-01-01 |
| DK506283A (da) | 1984-05-11 |
| FI77874C (fi) | 1989-05-10 |
| AU555187B2 (en) | 1986-09-18 |
| FI834083L (fi) | 1984-05-11 |
| JPH0569840B2 (fi) | 1993-10-01 |
| JPS59101450A (ja) | 1984-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1241643A (en) | Peptides affecting the immune regulation and a process for their preparation | |
| US4261886A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| EP0226217B1 (en) | Peptides with sulfate ester group | |
| EP0016612B1 (en) | Peptides having ubiquitin-like activity, process for their preparation, therapeutic compositions containing them and their use | |
| US4623640A (en) | Peptides | |
| EP0018182B1 (en) | Peptides having thymopoietin-like activity, therapeutic compositions containing them, and process for their preparation | |
| US4397842A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| US5409899A (en) | Pseudopeptide compounds having anti-inflammatory activity | |
| FI77874B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| RU2243974C2 (ru) | Способ получения цикло(arg-gly-asp-dphe-nmeval) | |
| Or et al. | Cysteine alkylation in unprotected peptides: synthesis of a carbavasopressin analog by intramolecular cysteine alkylation | |
| IE47448B1 (en) | Analogs of somatostatin and process for the manufacture thereof | |
| Pawlak et al. | Synthesis of a novel side‐chain to side‐chain cyclized enkephalin analogue containing a carbonyl bridge | |
| JPH047360B2 (fi) | ||
| US5502164A (en) | Peptide compounds having therapeutic activity | |
| Procházka et al. | The analogs of oxytocin and D-homoarginine vasopressin with bulky substituted phenylalanine in position 2 | |
| EP0248440A2 (en) | Peptides | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| CN119823209A (zh) | 一种含马来酰亚胺酸的环肽合成方法 | |
| FI96115B (fi) | Menetelmä peptidien valmistamiseksi, joilla on T-soluavustaja-aktiivisuutta | |
| US20060160989A1 (en) | Polypeptide useful as antiallergic/antiasthmatic activity, methods for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing such polypeptide and use thereof | |
| GB2156822A (en) | Biologically active tridecapeptides | |
| JPS60100595A (ja) | 新規ペプチド |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |