FI73665C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73665C FI73665C FI810713A FI810713A FI73665C FI 73665 C FI73665 C FI 73665C FI 810713 A FI810713 A FI 810713A FI 810713 A FI810713 A FI 810713A FI 73665 C FI73665 C FI 73665C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- rco
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical class ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940053194 antiepileptics oxazolidine derivative Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- -1 2-Cyano-4-isobutyroylamino-phenoxy Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- CGXSKQPJWIFTAJ-UHFFFAOYSA-N chloroform propanoic acid Chemical compound C(CC)(=O)O.C(Cl)(Cl)Cl CGXSKQPJWIFTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FGSRKUYWUCDELX-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(O)C(C#N)=C1 FGSRKUYWUCDELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
73665
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoleja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3-(2-metylbutinyl-2)-2-propanoler
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)2-propanolia
CN
_jTC_ ίΗ3 RCO-HN—(f '> 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) \=y OH CH3 jossa R on etyyli- tai isopropyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja.
Uudet yhdisteet keksinnön mukaan voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste
^CN
RCO-HN-y—0CH2-Z (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CK-CH2 tai -CH0H-CH2Hal (Hai halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa 73665 NH2-C(CH3)2~C=CH (III) tai että b) hydrolysoidaan yleiskaavan (IV) mukainen oksatsolidiini-johdos
CN
RCO-HN--OCH2- CH - CH2 CH3 (IV)
O N — C — C = CH
\ / < x ch3 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja X on -C0-. -CH2- tai -CH-alempi alkyyliryhmä, tai että c} yleiskaavan 'V) mukainen yhdiste
CN
RCO-HN—'S OH (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), (tai tämän yhdisteen suola) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen atsetidinolijohdoksen kanssa EO-CH - CHo CH3
I f I
CH2- N - C—C=CH (VI) CH3 ja jollakin menetelmällä a) - c) saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloikseen.
Kaavan IV mukaisia oksatsolidinoneja (so. yhdisteitä, joissa X = CO) voidaan valmistaa esimerkiksi lähtemällä kaavan II
II
J 73665 mukaisista epoksideista siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen uretaanin (joka voidaan valmistaa kloorimuurahaishappoetyyliesteristä ja kaavan III mukaisesta amiinista) kanssa CH3 0
l II
HC=C-C-HN-C-OC2H5 (VII) ch3
Yleiskaavan V mukaiset lähtöfenolit ja yleiskaavan VI mukaiset atsetidinolit voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (jälkimmäisten suhteen ks. esimerkiksi Chem. pharm. Bull (Japan), Voll. 22 (7), 1974, sivu 1490).
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi CHOH-ryhmässä ja ne voivat siten esiintyä rasemaatteina ja myös optisina antipodeina. Jälkimmäiset voidaan saada myös käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita erottamalla rasemaatti tavanomaisilla apuhapoilla, kuten di-bentsoyyli-tai (di-p-toluyyli-)D-viinihappoa tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihappoa.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I 1-fenoksi-2-hydroksi-3-alki-nyyliaminopropaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikkahappo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden fysiologisesti sopivat happoaöditiosuolat ovat marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa osoittaneet arvokkaita terapeuttisia, erityi- 7 3 6 6 5 sesti /?-adrenolyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan siten käyttää ihmisiääketieteessä sydämen sepelsuonen sairauksien hoidossa tai profylaksiassa ja sydämen arrytmioiden, erityisesti takykardian, hoidossa. Terapeuttisesti mielenkiintoisia ovat myös yhdisteiden verenpainetta alentavat ominaisuudet. Tunnettuihin /3-reseptorisalpaajiin, esimerkiksi rakenteellisesti lähisukuiseen kaupalliseen tuotteeseen l-(2-astyyli-4-butyroyyliaminofenoksi-2-hydroksi-3-isopropyyli-aminopropaaniin (asetobutyloli) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus, parempi aludr.iiniantagonistinen vaikutus ja huomattava elinselektiivisyys. Näiden parametrien mittaus tapahtui tällöin seuraavilla mallimenetelmillä: 1. Isoprenaliinitakykardian estäminen (aludriiniantagonistinen vaikutus)
Menetelmä: Isoprenaliinin standardiannoksesta johtuvan taky-kardiareaktion estäminen ja /3-adrenolyytin nousevien i.v. annosten vaikutus sydämen peruslyöntitaajuuteen.
Eläinmateriaali; Kumpaakin sukupuolta olevat marsut, joiden paino 270 - 350 g, ryhmittäminen, kokeen alkuun asti standardi ravinto ja vesi ad libitum. Rehun poisto 16 tuntia ennen kokeen alkua.
Narkoosi; Etvyliuretaani 1,75 g/kg 20-prosenttisena liuoksena intraperitoneaalisesti, mahdollisesti jälki-injisoituna.
Valmistelu: Ulomman Vena jugularis laskimon kanylointi intra-venöösiä injisointia varten: Henkitorvikanyylin sitominen ja keinohengitys; ihonalaiset neulaelektrodit EKG-käyrän ottoa varten, tavallisesti raajojen kanavointi II, rekisteröinti-nopeus 25 mm/sek.; kehon lämpötilan kontrollointi rektaali-lämpömittarilia, kehon lämpötila pidetään vakiona 34 - 36°C:ssa 7 3 6 6 5 lämpölampulla (IR-säteiiijä) elektronisen automatiikkalait-teiston avulla.
Kokeen kulku; Sydämen lyöntitaajuus määritetään laskemalla EKG-käyrän R-sakarat, kulloinkin 3-4 sekunnin pituisena rekisteröintiaikana. Noin 30 minuuttia valmistelun jälkeen mitataan ja ilmoitetaan normaali sydämen lyöntitaajuus 2 minuutin välein 5 kertaa. Sen jälkeen injisoidaan i.v. adrenergisenä stimulanssina käytettyä isoprenaliinia 1 pg/kg ja tämän jälkeen 3 minuutin kuluttua rekisteröidään uudelleen sydämen lyöntitaajuus 30 sekunnin ajan. Isoprenaliini-inji-sointi toistetaan koko kokeen ajan 30 minuutin välein. Jos spontaani lyöntitaajuus pysyy suurin piirtein vakiona ja jos takykardiareaktio pysyy tasaisena 2-3 ensimmäiseen isoprena-liinin antokertaan, injisoidaan ensimmäinen annos testattavaa ainetta i.v. 15 minuuttia ennen seuraavaa isoprenaliinireak-tiota. Muut tutkittavan aineen geometrisessa sarjassa kasvavat annokset annetaan 60 minuutin välein, kunnes isoprenaliini-takykardia estyy merkittävästi.
2. Kardioselektiivisyyden tutkiminen valveilla olevilla marsuilla
Periaate: D. Dunlop'in ja R.G. Shanks'in menetelmällä (Brit. J. Pharmacol. _32, 201 (1968) annetaan valveilla oleville marsuille tappava annos histamiiniaerosolia. Eläimet suojataan histamiinin tappavalta vaikutukselta esikäsitte-lemällä isoprenaliiniila. -adrenolyytti peruuttaa isoprena-liinin vaikutuksen, joten histamiinibronkospasmilta suojaava vaikutus häviää, mikäli on kysymys aineesta, joka ei ole kardioselektiivinen. Jos sydämeen vaikuttaval11a -adreno-lyyttisellä aineella ei tässä testissä ole isoprenaliinin vastaista vaikutusta, aineen voidaan olettaa olevan kadrio-selektiivisen (nk. /^-salpaa ja ) .
f 7 3 6 6 5
Elä.:.· me." sr: leali; Kumpaankin sukupuolta olevat marsut (6 eläintä annos tr >:o~ki } f joiden paino 350 - 40G g, ryhmittäminen. Stendarc i 'erua -ja vettä ad libitum kokeen alkuun asti. Rehun pc o : - r ur.uia ennen .coke en alkua -
Kokeen k.niku: Kuudesta eläimestä (3 urosta + 3 naarasta) muodostuva ryhmät käsitellään s.c. 5 tai useammalla /3-adreno-lyytin f? \ Cx Γ' nokselia. 15 minuuttia myöhemmin niihin injisoi-daan kentrnlaternalisesti s.c. 0,1 mg/kg isoprenaliinia. Tarran jälkeen 11 minuutin kuluttua eläimet laitetaan sylinterimäisiin 12 litran kammioihin, r . .ostetaan 45 sekunniksi vesipitoiselle histamiiniaerosolille {1 ,25 prosenttinen) ja sen jälkeen lasketaan kuolleisuus.
Arviointi: Kuolleisuus piirretään annoksen logaritmia vasten Z itlr laske taan C. Iin ti ; ele.r in ja F. Wiicoxcn ' in menetelmällä (j. Pharmacol, exp. Therap. 96_, 99 - 113 , 1949 ). Selektiivisyysosamäärä (££ 5 g) muodostetaan tämän kokeen LD^O-arvosta .·· joka oli saatu isoprenali initakykardian esto-vaikut u .r: k c k e e s t a ( narkotisoidut marsut). Ainetta pidetään kardio·'elektiivioenä, kun osamäärä on suurempi kuin 1.
Erityisen arvokkaiksi ovat täi''31 n osoittautuneet sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmiä (substituoidut p-(asyyliamino-l-fenoksi } · 3- ' 2-ne tyyli but i r.yyl i-3-ami n o-2- ) -2-propanol i t) . är.k ·.·· · •••okas or er i ly is es ti 1-' ?-syano-4-isobutyroyy].i--- .un.-.·: .-....1-1- · .-· 1 ibur 1 n yy i i - 3 -*ami no- 2 )-2-propanoli tri san suolan. S s: mer.-.uksi asatobutyleli in verrattuna tällä yhdisteellä on noin 20 kertaa voimakkaampi aludriiniantago-n 1st .1 n e n v a i. k u tus .
Il 73665
Farmakologiset koetulokset
CN
_j~X "H3 r2—y-o-ch2-ch-ch2-nh-c-c=ch OH CH3
Aludriini- antagonismi Selektii-
Yhdiste_____(X PCI)__visyys _ __
Tekniikan taso R1 R2 CX H 170 0 H NHCOCK3 1 CX Cl 4,4 0 COC2H5 H 15 0 CN NHCOC3H7 13,7 7 CH NHCOCH3 9,5 8
Keksinnön mukaan valmistetut: CN NHCOC2Hc; 16 11 CN NHCO-i-C3l-77 31 32
Saadut koetulokset selvästi osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, mitä niiden aktiivisuuden ja selektiivisyyteen tulee, yllättäen poikkeavat tunnetuista yhdisteistä·(FI 544/71, FI 62 054, DE-A-25 03 222).
8 73665
Valmistusesimerkit Esimerkki 1 1- (2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 7 g 1-(2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-2,3-epoksi-propaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Lisätään 7 g 2- metyylibutiini-2-amiinia-2, minkä jälkeen kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös hierretään laimean suolahapon kanssa, ravistetaan kaksi kertaa 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja erotetaan vesifaasit. Ne säädetään alkaliseksi, erottuva emäs otetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä (kp. 60°C).
Saanto 3,4 g, Sp.: 138 - 139°C.
Esimerkki 2 1-(2-syano-4-n-isobutyroyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 3.1 g (0,015 moolia) 2-syano-4-isobutyroyyliaminofenolia, 7.2 g (0,08 g) epikloorihydriiniä ja 0,1 g piperidiiniä sekoitetaan keskenään ja seosta sekoitetaan 5 tuntia 100°C:ssa. Ylimääräinen epikloorihydriini tislataan pois, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 4 ml 2-metyyli-butiini-3-amiinia-2 ja keitetään kolme tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois, minkä jälkeen jäännös tehdään happa-meksi laimealla suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Vesifaasi säädetään alkaliseksi natriumhydroksidilla li 7 3 6 6 5 ja erottuva amiini ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti tislataan pois. Jäännös liuotetaan etanoliin, suodatetaan imulla hiilen läpi ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäänös (3,3 g) hierretään eetterin kanssa, erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Kiinteät osat kiteytetään uudelleen pienestä määrästä asetonitriiliä (4 ml), pestään eetterillä ja kiteytetään vielä kerran uudelleen 4 ml:sta asetonitriiliä. Saanto: 1,1 g, Sp. 110 - 111°C.
Yhdistettyjen emäliuosten haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä. Jatkokäsittelemällä jakeet saadaan kiinteätä sakkaa, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Puhdasta yhdistettä saadaan lisää 1,3 g.
Sp. 109,5 - 111°C.
Esimerkki 3 1-(2-syano-4-n-propionyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 6,3 g (0,045 moolia) 1-(2-metyyli-butin-l-yyli-3)-3-asetidin-olia liuotetaan 30 ml:aan bentsyylialkoholia ja lisätään koko ajan sekoittaen 9,0 g (0,05 moolia) 2-syano-4-n-propionyyli-aminofenolia ja 100 mg kaliumhydroksidia. Seosta kuumennetaan 5 tuntia 140°C:ssa typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 70 ml eetteriä. Emäksiset ainekset uutetaan ravistelemalla useita kertoja laimean suolahapon kanssa. Vesifaasi pestään eetterillä ja säädetään alkaliseksi natriumhydroksi-dilla. Öljymäisenä saostuvat emäksiset ainekset otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Esterin tislaamisen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kiteet 73665 10 puhdistetaan samalla tavoin vielä kaksi kertaa.
Saanto: 4,1 g, Sp.: 137 - 139°C.
Esimerkki 4 1-(2-syano-4-isobutyroyyliamino-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli 4,06 g (0,01 moolia) 3-(2-metyylibutiini-3-amiini-2)-5-(2-syano-4-isobutyroyyli-aminofenoksimetyyli)-oksatsolidonia-2 25 ml:ssa etanolia kuumennetaan puoli tuntia refluksoiden, kun ensin on lisätty 2 g kaliumhydroksidia 5 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös hierretään veden kanssa ja ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Orgaaninen faasi uutetaan laimealla suolahapolla, minkä jälkeen vesi-faasi pestään etyyliasetaatilla ja säädetään alkaliseksi natriumhydroksidila. Öljymäisenä saostuvat emäksiset ainekset otetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Esteri tislataan pois. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään kaksi kertaa lisäämällä petrolieetteriä. Saanto: 1,6 g, Sp.: 109 - 111°C.
Il
Claims (1)
- 73665 il Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(2-syano-asyyliamino-fenyylioksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoleja CN t S CH3 RC 0- HN -—fl ^ 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) \=J OH CH3 jossa R on etyyli- tai isopropyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste CN RCO-HN-^ ^-0CH2- Z (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CH2Hal (Hai = halogeeni), 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa NH2-C(CH3)2-C=CH (III) tai että b) hydrolysoidaan yleiskaavan (IV) mukainen oksatsolidiini-johdos 73665 12 CN RCO-HN-ft ^-OCH2- CH - CH2 CH3 (IV) O N— C-C = CH \ / I CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) ja X on -CO-, —CH2— tai -CH-alempi alkyyliryhmä, tai että c) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste /-^CN RCO-HN V \\ OH (V) jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), (tai tämän yhdisteen suola) saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen atsetidinolijohdoksen kanssa KO-CH - CH2 CH3 CK2- N - C-CSCH (VI) ch3 ja jollakin menetelmällä a) - c) saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloikseen. Il 13 7 3 6 6 5 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1- (2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3-(2-metylbutinyl-3-ami.no-2)- 2- propanoler med formeln (I) CN RCO-HN Γ y 0-CH2-CH-CH2-NH-C-C=CH (I) OH CH3 där R är etyl- eller isopropylgrupp, och deras fysiolcgiskt lämpliga syraadditiossalter, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln (II) CN RCO-HN ^ ^ OCH2-Z (II) där R avser det samma som i formeln (I) och Z är gruppen -CH-CH2 eller -CHOH-CH2Hal (Hal = halogen), o omsätts med en amin med den allmänna formeln (III) NH2-C(CH3)2-C=CH (III) eller att b) ett oxazolidinderivat med den allmänna formeln (IV)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3009036 | 1980-03-08 | ||
| DE19803009036 DE3009036A1 (de) | 1980-03-08 | 1980-03-08 | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810713L FI810713L (fi) | 1981-09-09 |
| FI73665B FI73665B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73665C true FI73665C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=6096683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810713A FI73665C (fi) | 1980-03-08 | 1981-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4344964A (fi) |
| EP (1) | EP0035734B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56139447A (fi) |
| AT (1) | ATE4704T1 (fi) |
| AU (1) | AU541550B2 (fi) |
| CA (1) | CA1148172A (fi) |
| DE (2) | DE3009036A1 (fi) |
| DK (1) | DK102681A (fi) |
| ES (3) | ES8205395A1 (fi) |
| FI (1) | FI73665C (fi) |
| GB (1) | GB2071097B (fi) |
| GR (1) | GR78243B (fi) |
| IE (1) | IE52016B1 (fi) |
| IL (1) | IL62310A (fi) |
| NO (1) | NO150960C (fi) |
| NZ (1) | NZ196447A (fi) |
| PT (1) | PT72621B (fi) |
| ZA (1) | ZA811501B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3009047A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue l-(acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3133719A1 (de) * | 1981-08-26 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 1-aryloxy-3-alkinylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH546227A (en) * | 1969-08-08 | 1974-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino - propane |
| CH546224A (en) * | 1969-08-08 | 1974-02-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino - propane |
| DE2403809C2 (de) * | 1974-01-26 | 1986-02-27 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate |
| DE2309887C2 (de) * | 1973-02-28 | 1983-11-10 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropan-Derivate und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren für die Verbindungen |
| AT330150B (de) * | 1973-02-28 | 1976-06-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen |
-
1980
- 1980-03-08 DE DE19803009036 patent/DE3009036A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-03-03 DE DE8181101499T patent/DE3160912D1/de not_active Expired
- 1981-03-03 EP EP81101499A patent/EP0035734B1/de not_active Expired
- 1981-03-03 AT AT81101499T patent/ATE4704T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-05 NO NO810763A patent/NO150960C/no unknown
- 1981-03-05 JP JP3190481A patent/JPS56139447A/ja active Pending
- 1981-03-05 PT PT72621A patent/PT72621B/pt unknown
- 1981-03-06 ES ES500153A patent/ES8205395A1/es not_active Expired
- 1981-03-06 CA CA000372484A patent/CA1148172A/en not_active Expired
- 1981-03-06 GB GB8107116A patent/GB2071097B/en not_active Expired
- 1981-03-06 FI FI810713A patent/FI73665C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-06 NZ NZ196447A patent/NZ196447A/en unknown
- 1981-03-06 IE IE487/81A patent/IE52016B1/en unknown
- 1981-03-06 ZA ZA00811501A patent/ZA811501B/xx unknown
- 1981-03-06 IL IL62310A patent/IL62310A/xx unknown
- 1981-03-06 AU AU68156/81A patent/AU541550B2/en not_active Ceased
- 1981-03-06 DK DK102681A patent/DK102681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-06 GR GR64338A patent/GR78243B/el unknown
- 1981-03-09 US US06/241,519 patent/US4344964A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-02-09 ES ES509451A patent/ES509451A0/es active Granted
- 1982-02-09 ES ES509452A patent/ES8302637A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE810487L (en) | 1981-09-08 |
| AU6815681A (en) | 1981-09-17 |
| ES500153A0 (es) | 1982-06-01 |
| GB2071097A (en) | 1981-09-16 |
| DE3009036A1 (de) | 1981-09-24 |
| NO150960C (no) | 1985-01-16 |
| ZA811501B (en) | 1982-11-24 |
| FI73665B (fi) | 1987-07-31 |
| IE52016B1 (en) | 1987-05-27 |
| CA1148172A (en) | 1983-06-14 |
| EP0035734A1 (de) | 1981-09-16 |
| IL62310A (en) | 1984-12-31 |
| NZ196447A (en) | 1984-05-31 |
| AU541550B2 (en) | 1985-01-10 |
| GB2071097B (en) | 1983-07-06 |
| US4344964A (en) | 1982-08-17 |
| ES509452A0 (es) | 1983-01-16 |
| ES8302636A1 (es) | 1983-01-16 |
| ES8205395A1 (es) | 1982-06-01 |
| JPS56139447A (en) | 1981-10-30 |
| EP0035734B1 (de) | 1983-09-21 |
| PT72621B (de) | 1982-11-15 |
| FI810713L (fi) | 1981-09-09 |
| DK102681A (da) | 1981-09-09 |
| IL62310A0 (en) | 1981-05-20 |
| PT72621A (de) | 1981-04-01 |
| NO810763L (no) | 1981-09-09 |
| ES509451A0 (es) | 1983-01-16 |
| ES8302637A1 (es) | 1983-01-16 |
| DE3160912D1 (en) | 1983-10-27 |
| NO150960B (no) | 1984-10-08 |
| ATE4704T1 (de) | 1983-10-15 |
| GR78243B (fi) | 1984-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2238504A1 (de) | Propanolaminderivate | |
| US4252825A (en) | Compositions for treatment of cardiovascular conditions associated with overproduction of catecholamines | |
| US4558129A (en) | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade | |
| US3944549A (en) | Amino derivatives of 1,4-benzodioxan | |
| PL90030B1 (fi) | ||
| US4510315A (en) | 4[3-(1,1-Dimethyl-2-3(3-indolyl)ethylamino)-2-hydroxypropoxy]indole | |
| US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
| DK147795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| FI73665C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(2-cyano-acylamino-fenyloxi)-3- (2-metylbutinyl-2)-2-propanoler. | |
| US4849423A (en) | Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them. | |
| FI74273C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| US3959283A (en) | Amino-derivatives of 1,4-benzodioxan | |
| KR880001827B1 (ko) | 2-하이드록시-3-아릴옥시프로필 아민 유도체 및 이의 제조방법 | |
| FI74272B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 1-(acylaminoaryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropan. | |
| US4431664A (en) | Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom | |
| US3585213A (en) | Benzodioxole derivatives of guanidine | |
| SU1042616A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-пиперидино-4-амино-6,7-диметоксихиназолина | |
| FI75150B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-3-alkylamino-2-propanoler. | |
| US4406907A (en) | Certain 2,5-disubstituted pyridine derivatives producing β-adrenergic blocking action | |
| FI76784C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenoxi-3-alkinylamino-2-propanoler. | |
| JP2667505B2 (ja) | イソオキサゾール類誘導体およびその用途 | |
| US3959486A (en) | Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives | |
| KR850000698B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| CA1061801A (en) | Preparation of aromatic ketones having cardiovascular activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |