FI71936C - Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. - Google Patents

Description

Menetelmä jännitystä laukaisevien 2-substituoitujen 8-fluori- 5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H- pyrido/~4,3-b7 indoli johdannaisten valmistamiseksi 1 71936 5 Keksinnön kohteena on menetelmä jännitystä laukaise

vien (+)-enantiomeeristen tai (+)-raseemisten 2-subtituoitu-jen 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-1H-pyridoZ^,3-b7indolijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava X

10 —ιθτ,α,’,“β Y'' X* 15 il i y

F

jossa n on 2-6, ja G on 20 ^ -Q v ' o o 25 (a) (b)

\-=j y=Y /Y

30 -N 6 ' ' y.N-CH2C6H5 * 0 0 o o (c) (d) (e) 35 2 71936 0 0 °w

-n Ti j -H Ti ] J

'tr·^ Τ'

5 °2 ΰ O

(f) (g) (h) o /*S /~\ m -N I -N NH -n ncch^ 1 ϋ /Ϊ^ΝΗ * 's_^ ^__^ 3 0 (j) (k) (i) /—\ tai -N N-CH0C,Hr-; \ / 2 6 5 15 N-/ (1) sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .

Jakomielitautisen käyttäytymisen menestyksellinen hoito anti-20 psykoottisia rauhoittavia aineita kuten klooripromatsiinia käyttäen on kannustanut tutkijoita etsimään muita jännitystä laukaisevia aineita, joiden biologiset profiilit ovat vielä paremmat. Erään tällaisen yhdisteluokan muodostavat 2,3,4,4a, 5,9a-heksahydro-1H-pyrido/~4,3-b7indolit ja 2,3,4,5-25 tetrahydro-IH-pyrido/^,3-b7indolit, joilla on seuraavat perus-rengasrakenteet: 9 1 9 1 2 9b A. 2 ----ι'-'Νι- - 6 6 5 4

Stereokemiallisesti heksahydro-sarjän 4a- ja 9b-asemissa voi esiintyä cis- tai trans-muotoja, jotka kummatkin voivat 35 olla raseemisia (+) tai enantiomeerisia (+ tai -) muotoja.

Il 3 71936

Esimerkkejä heksahydro- ja tetrahydro-pyridoindoleista, jotka ovat käyttökelpoisia tyynnyttävinä, jännitystä laukaisevina, kivuntuntoa turruttavina, rauhoittavina, lihaksia rentouttavina ja verenpainetta aientavina aineina, on esitetty 5 esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 3 687 961 ; 3 983 239.; 3 991 199; 4 001 263; 4 141 980 ja 4 224 329.

Tehokkaasti jännitystä, laukaisevaa aktiivisuutta on nyt todettu esiintyvän uusilla kaavan I mukaisilla 8-fluori- 5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9a-heksahydro-4a,9b-trans-1H-10 pyrido/f4,3-b7indoleilla sekä tästä patenttihakemuksesta jaetussa hakemuksessa kuvatuilla 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyri-do/“4,3-b7indoleilla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on 15 tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava ΝΉ 2 0 Γ

F

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

25 D-(CH9) -G

2 n jossa G ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja D on nukleofiilisesti korvattavissa oleva ryhmä, joka on Cl, Br, I tai CH^SC^-; b) yhdiste, jolla on kaava 30

F\ /^\ Yv^N-CH2-C=C- (CH2) m-G

γρ

V

F

4 71936 tai F .. ^ / \

-—-f rl,- (CH _ ) -N c M

5 j j]f H I 2 n \_/ CH2C6H5

J? H

| i Y/ i

10 F

joissa n ja G merkitsevät samaa kuin edellä ja n on 0-3, hydrataan; tai 15 c) yhdiste, jolla on kaava F \ ? / \ 4

YY-tCNr,CH2,n-1'c'Nw'R

20

! H

Λι l 1 ! y

25 F

4 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, ja R on vety tai bentsyyli, pelkistetään hydridillä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaaan farmaseuttisesti hyväk-30 syttäväksi happoadditiosuolaksi.

Uusien yhdisteiden valmistusta kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa, jolloin 2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-1 H-pyrido/_4,3-b7indoliytimestä 5 71936 Γγγ-^- Λ \ . ^ τ

F

10 käytetään viitemerkkiä R.

Tämän keksinnön yhdisteitä katsotaan voitavan synte-soida kolmesta osasta, nimittäin osista:

15 a) (+ ) RH tai ( + )RH

b) oO/Ui -disubstituoitu suoraketjuinen aikaani (tai alkaanin esiaste), ja c) sivuketju-pääteryhmä tai pääteryhmäesiaste.

2-piperidon-1-yyli-johdannaisten synteesi kuvaa käy- 20 tettyjä perusalotusmenetelmiä.

Menetelmä A: (a) + (b) (c) -> (a) (b) (c) 0 0 ,h\ h'.

25 RH + D-(CH-) -N )---·> R-(CH«) -N

-i n ^ / 2 n y jossa n ja R ovat edellä määriteltyjä ja D merkitsee korvattavissa olevaa ryhmää (esim. Cl, Br. I tai CH^SC^O).

30 Tämä nukleofiilinen korvausreaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alifaatti-sessa ketonissa (esim. asetonissa, 2-butanonissa, 3-metyyli- 2-butanonissa, 3-metyyli-2-pentanonissa), alemmassa alkano-lissa (esim. etanolissa, 2-propanolissa), tai alemmassa ali-35 faattisessa amidissa (esim. dimetyyliformamidissa, dime- tyyliasetamidissa). Pyridoindolia pidetään edullisesti paljon reaktiokykyisemmän vapaan emäksen muodossa lisäämällä 6 71936 reaktioseokseen ainakin yksi ekvivalentti emästä kuten natriumkarbonaattia. Kun D on muu kuin I, reaktionopeuden lisäämiseksi voidaan lisätä, haluttaessa, jodidi-ionia. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä; lämpötilaa ko-5 hotetaan tavallisesti (esim. välille 50-150°C) reaktionopeuden lisäämiseksi, ei kuitenkaan niin korkealle, että se aiheuttaisi ei-toivottavaa tuotteiden ja/tai reagoivien aineiden liiallista pilkkoutumista lämmön vaikutuksesta.

Näissä synteeseissä ja muissa seuraavassa yksityis-10 kohdittain selostetuissa synteeseissä tarvittavia pyrido-/4,3-b7indoleja saadaan US-patenttijulkaisuissa 3 687 961; 3 983 239; 3 991 199; 4 001 263; 4 141 980 ja 4 224 329 kuvatuilla menetelmillä.

Piperidoni-johdannaisia saadaan helposti antamalla 15 2-piperidonin anionin reagoida disubstituoidun alkaanin, D(CH2)nD, kanssa, jossa D ja n ovat edellä määriteltyjä ja D-ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia. Bis-korvautumi-nen saadaan mahdollisimman vähäiseksi käyttämällä ylimäärin D(CH9) D:tä ja/tai yhden ryhmän ollessa helpommin kor-20 vattavissa /esim. Cl(CH2)nBr7.

Reaktio-olosuhteet (liuotin ja lämpötila) ovat muuten yleensä edellä selostetun kaltaiset, mutta vältetään käyttämästä proottisia liuottimia (esim. alkoholeja), jotka ovat happamampia kuin 2-piperidoni.

25 Samaa aloitustapaa voidaan soveltaa yleisesti synte- soitaessa monia muita tämän keksinnön yhdisteitä. Esimerkkeinä ovat yhdisteet, joissa sivuketju-pääteryhmä G on al-kanoyyliamino, alkoksikarbonyyliamino, (b),(d), (f)-(i) tai niiden N-stubstitu muunnos. Toisissa tapauksissa, esi-30 merkiksi, yhdisteiden yhteydessä, joissa sivuketju-pääte ryhmä G on piperatsiino (j) tai (d) aivan samaa aloitustapaa voidaan soveltaa kun yhtä reaktiokykyiset tai reaktiokykyi-semmät typpiatomit ovat jo substituoituja, esim. tapauksissa: 0 35 /^N-CH0C£H,. \ 2 6 5 -N^JI-CH2C6H5

O

11 7 71936

Jos substituentti on bentsyylin kaltainen ryhmä, substi-tuentti voidaan poistaa hydrogenolyysiä käyttäen, jolloin saadaan syntesoitua yhdistettä, joissa pääteryhmä on subs-tituoimaton piperatsiino (j) tai (d), esim.

5 / \ RH + D-(CH,) -N M-CH.C,H. ........ > 2 n ^_j 2 6 5

1n R-(CH„) -N N-CH,C-H,- —..... > R(CH_) -N NH

i u 2 n _ 2 6 5 2 n χ / ΓΛ h2

R- (CH0) -N N-CH0CcHc---------------- > R(CH„) -N NH

2 n / 265 2 n \ / 15 joissa R, m ja n ovat edellä määriteltyjä. Nämä ovat hyd-rausreaktioita, jotka suoritetaan neutraalissa liuottimessa vetyatmosfäärissä hydrauskatalyytin, lähinnä jalometalli-20 katalyytin läsnäollessa, mukaan luettuina platina, palladium, rodium,ja rutenium, jotka ovat joko kantajalla olevaa tai ilman kantajaa olevaa tyyppiä, samoin kuin niiden tunnetut katalyyttiset yhdisteet kuten oksidit, kloridit, jne. Spesifisiä esimerkkejä sopivista katalyyteistä ovat 25 5 % palladiumia hiilellä, 5 % palladiumia bariumkarbonaa tilla, 5 % rodiumia hiilellä, rodiumkloridi, olatinaoksidi ja 5 % ruteniumia hiilellä. Lämpötilalla ja hydrauspaineella ei ole ratkaisevaa merkitystä, hydraus suoritetaan yleensä lämpötilan ollessa rajoissa 10-90°C, mukavammin 20-50°C, 30 ja paineen ollessa rajoissa 10-90°C, mukavammin 20-50°C ja paineen ollessa ilmanpainetta alhaisempi - 100 ilmakehän painetta vastaava tai suurempi. Mukava työskentelypaine on 2-3 ilmakehän paine.

Näissä synteeseissä tarvittavia lähtöaineita saa-35 daan yleisesti noudattamalla edellä esitettyä menetelmää A, esim. soveltamalla seuraavaa synteettistä tapaa: 8 71936 0 o /- H-λ s> / \ / \ HC = C(CH0) D + N )--> HC=C(CH0) N > 2 m \ j I m V / 5 | i I RH, CH20

O

; y__.

* / \ 10 RCH„C = C(CH~) N > 2 2 m \ / \____-

Ensimmäisen vaiheen nukleofiilinen korvausreaktio suoritetaan edellä selostetuissa olosuhteissa. Toisen vai-1 5 heen asetyleenin formaldehydisilloitus RH:hon suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa (hyvin sopiva on alempi alkanoli) käyttämällä RH:n vapaata emäsmuotoa, ek-vivalenttimäärän formaldehydiä (mukavasti 30-prosenttisena vesiliuoksena) ja ekvivalenttimäärin asetyleeniä kuproklo- 20 ridin ollessa läsnä katalyyttinä. Lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä (esim. 0-50°C), sopiva reaktiolämpötila on ympäristön lämpötila (20-25°C).

Tätä aloitustapaa voidaan käyttää edelleen synte- soitaessa monia muita tämän keksinnön yhdisteitä silloin 25 kun pääteryhmässä ei ole ryhmiä, jotka olisivat merkittävästi alttiita hydraussivureaktioille olosuhteissa, joita käytetään hydrattaessa tyydyttämätöntä yhdistettä. Kun läsnä on bentsyyli-suojaryhmiä, nämä voidaan yleensä poistaa samassa reaktiossa kuin tyydyttämätönkin ryhmä pelkistetään, 30 esim.

/“Λ /“X

RCH^C = CCH--N NCH„CcHc ------——> R(CH„).N NH

2 2 v / 2 6 5 2 4./ Y_..V Y.._/ 35 Menetelmä C;

Kun pääteryhmässä ei ole karbonyyliä, on amidiesi-asteen hydridi-pelkistys käyttökelpoinen tie kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, esim:

II

9 71936

? /“Λ / N

R- (CH-) . C-N NCH^C-H- ---------> R(CH„) N NCH„Cz:Hc 2 n-1 ^ 2 6 5 2 n ^_ / 2 6 5 5 Hydridi-pelkistykset on mukava suorittaa ylimäärin käytettävällä litiumaluminiumhydridillä (kutakin amidi-ryhmää varten tarvitaan kaksi ekvivalenttia) eetteriliuottimes-sa (esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani) lämpötilan ollessa 0-50°C. Vaihtoehtoisesti sellaiset amidit 10 pelkistyvät diboraanilla tai aluminiumhydridillä saman tyyppisessä liuottimessa, tai niiden annetaan reagoida trietyyli-oksoniumfluoriboraatin kanssa (esim. metyleenikloridissa 20-30°C:ssa) ja sen jälkeen suoritetaan pelkistäminen natrium-boorihydrillä alemmassa alkanolissa (esim. etanolissa) 0-25°C: 15 ssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa antamalla niiden reagoida joko noin yhden mooliekvivalentin tai noin kahden moo-liekvivalentin kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa 20 joko vesiliuoksessa tai vedettömässä liuoksessa. Koska tämän keksinnön yhdisteet ovat yleensä kaksiemäksisiä, tällöin muodostuu joko monosuoloja tai bis-suoloja hapon mooliekvi-valenttimäärästä riippuen. Yhdisteet, jotka ovat kolmiemäk-sisiä, voivat, tietenkin, muodostaa trissuolan, jossa tapauk-25 sessa happoa voidaan käyttää kolme mooliekvivalenttia. So pivia suolan muodostavia happoja ovat kloorivetyhappo, bromi-vetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaani-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, maitohappo, sitruuna-happo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo ja glukoni-30 happo. Suola voidaan eristää poistamalla liuotin vakuumissa tai, sopivassa tapauksessa, saostamalla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia jännitystä laukaisevina aineina hoidettaessa mielitauteja ja -sairauksia mukaan luettuina jakomielitauti, psykoosit ja 35 neuroosit. Oireita, jotka edellyttävät sellaista hoitoa ovat tuskaisuus, hyökkäily, kiihottuminen, masentuneisuus, aistiharhat, pingoittuneisuus, tunnepohjainen tai sosiaalinen 10 71 936 eristäytyminen. Yleensä johdannaisilla on pääasiallisesti rauhoittava vaikutus, mutta niillä on harvempia sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytettävillä lääkkeillä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan formuloida 5 erilaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä farmaseuttisten kantajien, kuten inerttien kiinteiden laimentimien, vesiliuosten tai erilaisten myrkyttömien, orgaanisten liuottimien kanssa, ja annostusmuotoja kuten gelatiinikapseleita, 10 tabletteja, jauheita, pastilleja, siirappeja, ruiskeliuok-sia ja näiden kaltaisia valmisteita. Sellaisia kantajia ovat vesi, etanoli, gelatiinit, laktoosi, tärkkelykset, kasvisöljyt, vaseliini, hartsit, glykolit, talkki, bentsoyyli-alkoholit, ja muut tunnetut lääkkeissä käytettävät kantajat. 15 Haluttaessa nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää lisäainetta kuten suoja-aineita, kostutusaineita, stabilointiaineita, luistoaineita, absorptioaineita, puskureita ja isotonisia aineita.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan hoidon tarpees-20 sa olevalle potilaalle erilaisia tavanomaisia antoteitä kuten suun kautta, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Tavallisesti aluksi annetaan pieniä annoksia lisäämällä annosta asteettain kunnes optimimäärä saadaan määritetyksi. Kuitenkin, kuten minkä tahansa lääkkeen, tietty 25 annos, formulointi ja antotie vaihtelevat tietyn potilaan iän, painon ja reaktion mukaisesti ja riippuvat häntä hoitavan lääkärin harkinnasta.

Tavallisen hoitosarjan yhteydessä ihmispotilaan hoito saadaan tehokkaaksi johdannaisen annostuksen ollessa 30 suunnilleen 0,1 mg/päivä - 100 mg/päivä. Johdannaisen vaikutuksen ollessa pitkäaikainen, annos voidaan antaa harvemmin, kuten joka toinen päivä tai yhtenä tai kahtena jaettuna annoksena viikkoa kohden.

Johdannaisten rauhoittava vaikutus voidaan määrittää 35 käyttämällä hyvin tunnettua standardimenetelmää - amfetamiinilla rottiin indusoitujen oireiden vastaisen vaikutuksen määritystä. Tämä menetelmä on hyvässä korrelaatiosuhteessa li 11 71936 tehokkuuteen ihmisissä ja sitä ovat selostaneet A. Weiss-man ym., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151 (1966) 339 ja Quinton ym., Nature 200 (1963) 178 ja yksityiskohtaisemmin Harbert ym., Molecular Pharmacology 17 (1980) 38-41. Yksityiskohdit-5 tain jännitystä laukaisevat vaikutukset in vivo arvioitiin amfetamiinilla aiheutetun toistuvan pakkoliikkeen salpautu-misen perusteella. Rotat sijoitettiin kukin erikseen katettuihin muovilokeroihin; lyhyen lokeroihin sopeutumisajan kuluttua viiden rotan ryhmille annettiin vatsaontelonsisäises-10 ti koeyhdistettä annoserojen ollessa 0,5 log-yksikköä (so. 1, 3,2, 10, 32, ... mg/kg). Sen jälkeen niille annettiin 1, 5 ja 24 tunnin kuluttua d-amfetamiinisulfaattia, 5 mg/kg (ip). Tunnin kuluttua kunkin altistuksen jälkeen kunkin rotan osalta arvioitiin sen tyypillisin liikkumiskäyttäytyminen häkissä 15 käyttämällä 6 pisteen arviointiasteikkoa /Weissman ym., J.

Pharmacol. Exp. Ther. 151 (1966) 339-352/. Nämä arviot vas taavat lääkevaikutuksen lisääntymisasteita /Quinton and Halliwell, Nature (Lontoo) 200 (1963) 178-179/ ja valittu arviointiaika on yhtäpitävä amfetamiinin huippuvaikutuksen 20 kanssa (Weissman, Psychopharmacologia 12 (1968) 142-157).

Pistearvot puolitettiin (vrt. Weissman ym., edellä mainittu kohta), ja määritettiin likimääräiset ED^-arvot, kvantaa-liarvojen perusteella. Annokset on ilmoitettu hydrokloridi-suolamäärinä. Kuten taulukkoon I taulukoiduista tuloksista 25 ilmenee, tämä menetelmä osoittaa, että tämän kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen rauhoittava vaikutus stan-dardikoelääkkeeseen, klooripromatsiiniin verrattuna.

Johdannaisten niin sanottu "sisäisesti" rauhoittava 3 jännitystä laukaiseva vaikutus määritettiin käyttämällä H-30 spiroperidolin sitoutumista dopamiinireseptoriin Leysen'in ym. menetelmän mukaisesti., Biochem. Pharmacol. 27 (1978) 307 ja sovellettuna Burt'in ym. menetelmästä, Mol. Pharmacol. 12 (1976) 800-812. Rotilta (Sprague-Dawley CD-urok-sia, 250-300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, Mass.) 35 poistettiin päät, ja aivot leikeltiin heti aivojuovion ottamiseksi talteen. Tämä homogenoitiin 40 tilavuusosan jääkylmää 50 mmolaarista Tris-(tris/hydroksimetyyli/aminometaa- 12 71 936 ni). HCl-puskuria, pH 7,7 Brinkmann Polytron PT-10:n kanssa. Homogenaattia sentrifugoitiin kahdesti 10 minuuttia/50 000 g 0-4°C:ssa, homogenoimalla välillä saatu pilleri uudelleen tuoreeseen Tris-puskuriin (sama tilavuus) Polytron'issa. Lo-5 pullinen pilleri suspendoitiin uudelleen hellävaroen 90 tilavuusosaan kylmää 50 mmolaarista Tris-HCl-puskuria, pH 7,6, jossa oli 120 mmoolia NaClra, 5 mmoolia KCl:a, 2 mmoo-lia CaCl2:a, 1 mmooli MgCl2:a, 0,1 % askorbiinihappoa ja 10 yumoolia pargyliinia. Kudossuspensio pantiin viideksi mi-10 nuutiksi 37°C:seen vesihauteeseen ja pidettiin jääkylmänä käyttämiseensä saakka. Haudontaseoksessa oli 0,02 ml inhi-biittoriliuosta tai väliainetta, 1,0 ml kudospreparaattia, 3 ja 0,10 ml H-spiroperidolia (New England Nuclear, 23,6 Ci/mmooli), valmistettuna siten, että lopulliseksi konsent-15 raatioksi saatiin 0,5 nmoolia. Putkia haudottiin sarjana 10 minuuttia 37°C:ssa kolmen ryhmänä, minkä jälkeen 0,9 ml:n erä kustakin haudontaputkesta suodatettiin vakuumissa Whatman GF/B-suodattimien läpi. Kahdesti 5 ml:11a kylmää tris-HCl-puskuria, pH 7,7, suoritetun pesun jälkeen, kukin suodatin 20 pantiin tuikeampullaan 10 ml:n kanssa Aquasol-2:ta (New

England Nuclear), ja kutakin ampullaa pyöritettiin. Näytteitä pidettiin huoneenlämpötilassa yön ajan ennen radioaktiivisuuden määrittämistä nestetuikelaskimessa. Sitoutuminen 3 laskettiin fmooleina H-spiroperidolia, joka oli sitoutunut 25 milligrammaa kohden proteiinia. Kontrollikokeet (väliaine tai -7 -7 10 -molaarinen 1-butaclamol), 0-kokeet (10 -molaarinen d- butaclamol), ja inhibiittoriliuoskokeet (neljä konsentraa-tiota) suoritettiin kolminkertaisina. Konsentraatio, joka vähensi sitoutumista 50 % (IC^^), arvioitiin puolilogaritmi-30 paperilta. Taulukon I IC5Q-arvot ovat kahden tai kolmen kokeen keskiarvoja. Liukenemattomat rohdokset liuotettiin etanoliin (1-2 % etanolia lopullisessa haudontaseoksessa).

Kuten taulukosta I ilmenee tämä sisäinen menetelmä osoittaa että tämän keksinnön yhdisteillä on erinomainen jännitystä 35 laukaiseva vaikutus.

13 71 936

Taulukko I

1H-pyrido/3,3-bJindolien jännitystä laukaiseva vaikutus 5 FV%—

UCU

Λ ίο F' ---3-

Yhdisteen rakenne Amfetamiini aktiivisuus (b) H -spiroperidolin (a) (likim. ED™ mg/kg i.p.) sitoutumisen esty- ___minen (c)_ 15 G n 1 h 5 h 24 h ICcn (nM) ---bU-

O

04 0,018 0,01-0,032 0,056 6,2 4 (+) 0,04 0,01 0,11 6,8 6 0,32-1 <0,32 0,32-1 9,5

O

20 4 0,057 0,008 0,057 10 -N O 6 <0,1 <0,1 0,1-0,32 6,5 w

O

/A

-N O 4 >1 0,32-1,0 -v-0,32 28 w ” O Xs 30 -N T 4 >1 0,32-1,0 -3,2 42

O

o

/A

t c -N S 4 0,18 0,11 0,36 12 y 14 71 936 ---3__

Yhdisteen rakenne Amfetamiini aktiivisuus (b) H -spiroperidolin (a) (likim. ED^ mg/kg i.p.) sitoutumisen esty- ___minen (c)__ G n 1 h 5 h 24 h IC_« (nM) -5---50-- 5 3 -N NGH0C,Hc 4 1-3,2 <3,2 3,2-10 29 -N H 4 3,6 1,1 0,57 27 10 2 0,57 0,57 >32 26 -N NH 3 0,11 0,05 >0,32 14 0^0 6 0,18 0,033 >0,32 9,4 -N I I 4 - 5,7 - 29 15 ^1,78(d) ~1,78(d) 3,2-5,6(d)

1 V

0 O

t \ -N NH 4 >10 1-3,2 >10 15 V__/ 20 / \ -N NCOCH3 2 0,18 0,06 0,57 25 V^ 4 1-3,2 0,32-1,0 0,32-1,0 17 2(+) 0,04 0,02 0,23 23 / \ 25 -N^ ^N-CH2C6H5 4 3,2-10 ^3,2 3,2-10 32 klcoripromatsiini 5,3 8,5 >32 51 (vertailu- yhdiste) 30 ____ ,5 71 936 a) Ellei toisin ole merkein (+) tai (-) osoitettu, kokeiltu yhdiste oli raseeminen (+) muunne.

b) Merkinnät ovat alueita, joissa amfetamiinilla aiheutettua liikatoimeliaisuutta ja toistuvaa pakkoliikettä sal-paavat ED^Q-arvot ovat. Yksityiskohdat on esitetty teks- 5 tin yhteydessä.

c) IC^Q-arvot arvioitiin graafisesti käyttämällä neljää rohdoskonsentraatiota annoserojen ollessa 0,5 log. yksikköä. Merkinnät ovat yleensä kahden tai kolmen määrityksen keskiarvoja. Katso yksityiskohtia tekstistä.

10 d) Annostus suun kautta.

Esimerkki 1 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidoni

Natriumhydridiä (3,87 g 50-prosenttista öljydisper-15 siota, 0,0807 moolia) suspendoitiin ja sekoitettiin 80 ml: aan kuivaa dimetyyliformamidia. Tunnin kuluessa lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1,4-diklooributaania (44 ml, 0,404 moolia) ja 2-piperidonia (8 g, 0,0807 moolia) 100 ml: ssa dimetyyliformamidia, pitämällä lämpötila vesihaudetta 20 käyttäen välillä 25-30°C. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten suola-sivutuote poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin vakuumissa tilavuudeltaan kymmenenteen osaan. Saatu konsentraatti jaettiin 100 ml:aan vettä ja 100 ml:aan heksaania liukene-25 viin osiin. Alempi, kolmen faasin öljymäinen faasi erotettiin, laimennettiin 50 ml:11a metyleenikloridia, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidonia öljynä ZT4,3 g; pnmr(CDC13)delta 1,4-1,83 (4H, m), 3,03-3,72 3Q (6H, m), 4,10-4,43 (2H, t, J=7£7·

Esimerkki 2 (-)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/J-(2-piperi-don-l-yyli)-l-butyyl£/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/_4,3-b/indoli-hydrokloridi 35 (Menetelmä A) 16 71 936 1-(4-kloori-l-butyyli)-2-piperidonia (496 mg, 2,62 nvmoolia) , ( + ) -8-fluori-5- (4-f luorifenyyli) - 2,3,4,43,5,9b- heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b/indolia (500 rag, 1,75 ramoolia), vedetöntä natriumkarbonaattia (1,1 g, 10,4 5 ramoolia) ja kaliurajodidia (5 mg) yhdistettiin 3-metyyli-2-butanonissa (20 ml) ja lietettä kiehutettiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, ja jäännös jaettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja 50 ml: aan vettä liukeneviin osiin. Vesifaasi pestiin 50 ml:11a 10 tuoretta metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi kromatografioi-tiin silikageelillä käyttämällä eluenttina l:10-seosta metanoli/etyyliasetaatti ja käyttämällä tarkkailuun ohko-15 kromatografiaa. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin toiseksi hartsieräksi. Toinen hartsierä liuotettiin metyleenikloridiin, muutettiin hydro-kloridisuolaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta, ja seos haihdutettiin uudelleen vaahdoksi. Vaahto lietettiin 20 50 ml:aan eetteriä ja suodatettiin, jolloin saatiin otsi kon tuotetta /ΊΓ32 mg, Rf 0,4 (l:4-seos metanoli/etyyliasetaatti) ; ir (KBr) 1215, 1468, 1503, 1605, 2924, 3394 -1-7 cm ZJ ·

Esimerkki 3 25 ( + ) -8-f luori-5- (4-f luorifenyyli) -2-/7Γ- (2-piperi- don-l-yyli) -2-butin-l-yyli7’-2,3,4,4a, 5,9b-heksa-hydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/jT, 3-b7indoli Natriumhydridi (5,76 g 50-prosenttista öljydis-persiota, 0,12 moolia) pestiin kolme kertaa heksaanilla ja 30 suspendoitiin 645 ml:aan tolueenia. Hyvin sekoitettuun nat-riumhydridi-suspensioon lisättiin 2-piperidonia (11,38 g, 0,12 moolia) 100 ml:ssa tolueenia ja lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 15°C:seen ja 30 minuutin kuluessa lisättiin 2-propinyylibromidia (14,28 g, 35 0,12 moolia) 55 ml:ssa tolueenia. Seosta sekoitettiin sit- 17 71 936 ten huoneen lämpötilassa 19 tuntia, suodatettiin ja emä-liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ensimmäisenä eränä 1-(2-propinyyli)-2-piperidonia öljynä (7,87 g pnmr-määrityksen perusteella puhtaudeltaan noin 55 %:sena).

5 Toisessa kokeessa natriumhydridi-dispersion määrä lisättiin 7,2 g:ksi, suspendoituna mieluummin 500 ml:aan tetrahydrofuraania kuin tolueeniin. Eristämistä varten reaktioseos kaadettiin varovaisesti seokseen, jossa oli väkevää suolahappoa (17 ml, 0,20 moolia) ja 300 ml jäitä.

10 Jäähdytetty reaktioseos uutettiin kolmella etyyliasetaatti-erällä. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä- 'magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin toisena eränä 1-(2-propinyy-li)-2-piperidonia (13 g pnmr:n perusteella puhtaudeltaan 15 noin 5Q-prosenttisena).

(+)-8-fluori-5-(3-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b/indoli-hydrokloridi (11,0 g, 34,2 mmoolia) muutettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla etyyliasetaattiin ja ylimäärin käytettyyn laimeaan 2Q natriumhydroksidiin liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu hartsi liuotettiin 450 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisättiin formaldehydiä (3,41 ml 30-prosenttista ve-25 siliuosta, 34,2 mmoolia) ja sekoitettu liuos lämmitettiin 35°C:seen. Lisättiin kuprokloridia (5,1 g) ja sitten ensimmäisen ja toisen 1-(2-propinyyli)-2-piperidoni-erän seosta (analyysin perusteella 4,67 g, 34,2 mmoolia). Saatua suspensiota sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reak-30 tioseos selkeytettiin suodattamalla etanolilla pesten ja yhdistetyt suodos/pesu-liuokset haihdutettiin hartsiksi. Hartsi liuotettiin minimitilavuuteen 9:l-seosta etyyli-asetaatti/metanoli ja kromatografioitiin 650 g:11a silika-geeliä käyttämällä ensin eluenttina etyyliasetaattia ja 35 sitten suhteessa 9:1 etyyliasetaatti/metanoli-seosta, ja tarkkailemalla eluointia ohkokromatografiän avulla. Puh- is 71936 l· taat välijakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /T2,5 g; Rf 0,75 (suhteessa 1:10 etyyliasetaattia/metanoliaJ_7 vapaana emäsmuo-tonaan. Osa tästä vapaasta emäksestä (0,5 g) liuotettiin 5 50 mlraan eetteriä. Sekoitettu liuos kyllästettiin kloori- vedyllä ja annettiin olla paikoillaan kaksi päivää. Otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla kiteisenä kiinteänä aineena /247 mg, sp. 123-125°C., = +13,78° (metanoli, c = 0,73}J7.

10 Analyysi yhdisteelle £26^27^3^ *HC1 -1,5 I^O:

Laskettu: C, 62,57, H, 6,26, N, 8,42,

Saatu: C, 62,37, H, 6,25, N, 8,20.

Esimerkki 4 (+)-8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2-£A-(2-piperi-15 don-l-yyli) -l-butyylj7“2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro- 4a,9b-trans-lH-pyrido/3,3-b7indoli (Menetelmä B)

Edellisen esimerkin yhdisteen vapaata emäsmuotoa (12,4 g) liuotettiin 270 ml:aan absoluuttista etanolia.

20 Lisättiin katalyyttiä (5 % Pd/C, 3 g) ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, jona aikana vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla ja suodos haihdutettiin hartsiksi. Hartsi kromato-grafioitiin 250 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina 25 9:l-seosta etyyliasetaatti/metanoli ja suorittamalla tarkkailu ohko-kromatografiaa käyttäen. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /β ,6 g, Rf 0,3 (etyyliasetaatti/metanoli = 9:1); /ö/7d = +15,8° (metanoli, c = 0,5)J vapaana emäk- 30 senä. Vapaasta emäksestä (87 mg) ja bentseenisulfonihapos-ta (35 mg) saatiin otsikon tuotteen bentseenisulfonaatti-suolaa (84 mg, sp. 138-141°C). Vapaasta emäksestä (85 mg) ja bentsoehaposta (26 mg) saatiin samalla tavalla bentso-aattisuolaa (sp. 42-44 C) ja maleiinihaposta saatiin samal-35 la tavalla maleaattisuolaa (sp. noin 80°C).

.19 71 9 36

Esimerkki 5 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/3-(2-piperi-don-l-yyli)-l-butyyli7-2,3,4,43,5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/3, 3-b7indoli-bis (divetyfos-3 taatti)

Otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa (7,2 g, 16,4 mmoolia) liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin tiputtamalla fosforihappoa (3,76 g, 85,5-prosenttista, 32,8 mmoolia) 20 ml:ssa etyyli-asetaattia, jolloin haluttu suola saostui epäpuhtaana (12 g) . Raaka suola liuotettiin 50 ml:aan kiehuvaa metanolia. Lisättiin etyyliasetaattia (50 ml) ja seos jäähdytettiin hitaasti huoneen lämpötilaan. Puhdistettu otsikon tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa fosforipent-15 oksidin päällä (8,49 g, sp. 197-198°C; /<*733 = +16,61°). Analyysi yhdisteelle C26H31ON3F2 * (H^PO^) 2 :

Laskettu: C, 49,14; H, 5,87; N 6,62

Saatu: C, 48,93, H 5,84, N 6,68.

Esimerkki 6 20 " 1- (6-bromi-l-heksyyli)-2-piperidoni

Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää natriumhydri- din (3,63 g 50-prosenttista öljydispersiota, 0,15 moolia), 1,6-dibromiheksaanin (23,07 ml, 0,15 moolia) ja 2-piperi-

donin (7,5 g, 0,076 moolia) annettiin reagoida dimetyyli-2 S

formamidissa. Suodatettu, konsentroitu reaktioseos liuotettiin 200 ml:aan vettä ja 200 ml:aan heksaania. Heksaa-nikerros erotettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljy kroma-tografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja suorittamalla tarkkailu ohko-kromatografiaa 3^ käyttäen. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(6-bromi- l-heksyyli) -2-piperidonia öljynä (3,66 g).

Esimerkki 7.

(+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/6-(2-piperidon-3^ 1-yyli)-1-heksyy117-2,3,4,4a,5,59b-heksahydro-4a,9b- trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-hydrokloridi (menetelmä A) 20 71 936

Otsikon tuotteen vapaata emästä valmistettiin raakana 1-(6-bromi-l-heksyyli)-2-piperidonista esimerkin 1 menetelmällä, mutta kaksinkertaisin määrin. Puhdistus suoritettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä 5 eluenttina metanoli/etyyliasetaatti-seosta 9:1. Tuote-fraktiot yhdistettiin, laimennettiin ylimäärin käytetyllä kloorivedyn eetteriliuoksella ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta kiinteänä aineena (1,4 g).

Analyysi yhdisteelle C28H35ON3F2‘HC1* 0'75 H20: 10 Laskettu: C, 64,97, H 7,34, N 8,11

Saatu: C 64,84, H 7,04, N 7,96.

Esimerkki 8 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(3-syaani-l-propyy-li)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyri-15 do/3,3-b7indoli

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/3,3-bj?indolia (1 g, 3,49 mmoolia), 4-bromibutaani-nitriiliä (0,723 g, 4,88 mmoolia), vedetöntä natriumkarbo-20 naattia (2,1 g, 20,9 mmoolia), kaliumjodidia (0,289 g, 1,74 mmoolia) metyyli-isobutyyliketonissa (40 ml) kiehutettiin typen suojaamana 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Saatu valkea kiinteä aine jaettiin veteen (40 ml) 25 ja kloroformiin (50 ml) liukeneviin osiin. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kloroformilla (50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Käsittelemällä öljyä kloorivetykaasun kanssa 30 asetonissa (40 ml), suodattamalla ja pesemällä asetonilla (10 ml) saatiin 0,813 g (saanto 60 %) edellä mainittua otsikon nitriili-väliyhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 245-249°C (HCl-suolaa).

21 71936

Analyysi yhdisteelle C2iH21N3F2 *HC1:

Laskettu: C 64,67, H 5,42, N 10,77,

Saatu: C 64,38, H 5,71, N 10,71

Esimerkki 9 5 ( + ) -8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2-(4-amino-l- butyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-hydrokloridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumaluminium-hydridiä (0,167 g, 4,4 mmoolia) dietyylieetterissä (35 ml), 10 typen suojaamana, lisättiin edellisen esimerkin nitriili-väliyhdistettä (0,781 g, 2,0 mmoolia) sellaisella nopeudella, että se riitti pitämään reaktiolämpötilan välillä 28-30°C (15 minuuttia). 4 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen 10 minuutin kulues-15 sa lisättiin annoksittain Glauber-suolaa (Na2SO^.10 H^O; 1,2 g, 4 mmoolia). Valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin dietyylieetterillä (10 ml) ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Käsittelemällä öljyä kloorivedyn kanssa eet-20 terissä (35 ml) suodattamisen ja eetterillä (20 ml) pesemisen jälkeen saatiin 0,498 g (saanto 64 %) edellä otsikossa mainittua yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 224-227°C (HCl-suolaa).

Analyysi yhdisteelle C2iH25N3F2.2,5 I^O.HCl: 25 Laskettu: C 53,28, H 6,38, N 8,87

Saatu: C 52,98, H 5,94, N 8,66.

Esimerkki 10 3- (4-kloori-l-butyyli)-2-oksatsolidinoni Noudattamalla Piper'in ym.:n menetelmää /J.Het.

30 Chem. 4 (1967) 2987, natriumhydridi (4,8 g 50-prosent- tista öljydispersiota, 0,1 moolia) pestiin pentaanilla ja suspendoitiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin 30 minuutin kuluessa tiputtamalla, pitämällä reaktio-lämpötila välillä 25-30°C, liuos, jossa oli 2-oksatsoli-35 dinonia (8,7 g, 0,10 moolia) ja 1,4-diklooributaania (66 g 0,52 moolia) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta 22 71 93 6 sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, sitten se haihdutettiin öljyksi, ja öljyä käsiteltiin etyyliasetaattiin liuotettuna aktiivihiilen kanssa, suodatettiin piimään läpi, ja haihdutettiin uudelleen kuiviin vakuumissa, jol-5 loin saatiin otsikon tuotetta öljynä /T6,5 g, epäpuhtautena mineraaliöljyä, joka oli peräisin epätäydellisesti pestystä natriumhydridistä; pnmr/CDCl^/delta: 0,67-1,0 ja 1,03-1,4 (mineraaliöljy), 1,4-1,83 (m, 4H) 3,03-3,72 (m, 6H), 4,10- 4,43 (t, 2HJ7.

10 Esimerkki 11 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4-(2-oksatsoli-dinon-3-yyli) -l-butyyli"7-2,3,4,4a,5, 59b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/T, 3-b7indolihydrokloridi Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää 1-(4-kloori-l-15 butyyli)-2-oksatsolidinonin (0,93 g, 5,2 mmoolia) ja (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indolin (1,0 g, 3,5 mmoolia) annettiin reagoida 40 ml:ssa 3-metyyli-2-butanonia natriumkarbonaatin (1,46 g, 13,8 mmoolia) läsnäollessa, jolloin saatiin, kro-20 matografroimatta, otsikon tuotteen vapaata emästä hartsin muodossa. Hartsi liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml 2-pro-panolia ja 10 ml asetonia ja muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä ylimäärin kloorivedyn eetteriliuosta. Otsikon tuote kiteytyi hitaasti ja otettiin talteen suodattamalla /1,02 g, 25 Rf 0,65 (etyyliasetaatti/metanoli-seos 7:1); ir (KBr) 1181, 1219, 1258, 1477, 1513, 1760 cm”i7.

Esimerkki 12 3-(6-bromiheksyyli)-2-oksatsolidinoni Natriumhydridin (3,85 g 50-prosenttista öljydis-30 persiota, 0,0804 moolia), 1,6-dibromiheksaanin (24,5 ml, 0,16 moolia) ja 2-oksatsolidinonin (7,0 g, 0,0804 moolia) annettiin reagoida dimetyyliformamidissa (kaikkiaan 180 ml) esimerkin 1 menetelmän mukaisesti ja reaktioseos konsentroitiin kymmenenteen osaan tilavuudestaan. Lisättiin heksaania 35 (200 ml), suolat poistettiin suodattamalla, ja suodoksesta 23 719 3 6 erottui raskas öljymäinen kerros. Tämä raskas kerros kro-matografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja suorittamalla tarkkailu ohko-kromato-graafisesti. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdis-5 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta öljynä /17,59 g; Rf 0,5 (etyyliasetaatti//.

Esimerkki 13 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4- (2-oksatsoli-dinon-3-yyli)-l-butyyli/-2,3,4,4a,5,9b-trans-lH-10 pyrido/4,3-b7indoli-hydrokloridi 3-(6-bromi-l-heksyyli)-2-oksatsolidinonia (1,59 g, 63,5 mmoolia) ja pyridoindolia (0,91 g, 31,8 mmoolia) muutettiin esimerkin 2 menetelmällä, kromatografroimatta, otsikon tuotteen vapaaksi emäsmuodoksi, hartsina eristäen.

15 Hartsi liuotettiin 30 ml:aan asetonia, lisättiin ylimäärin kloorivedyn eetteriliuosta, ja seos haihdutettiin kuivaksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine lietettiin uudelleen seokseen, jossa oli 30 ml etyyliasetaattia ja 5 ml asetonia, jolloin saatiin otsikon tuotetta puhtaana (0,90 g).

20 Analyysi yhdisteelle C26H3i°2N3F2*HC1'0'75 H20:

Laskettu: C 61,77, H 6,72, N 8,31 Saatu: C 61,72, H 6,44, N 8,02.

Esimerkki 14 3- (4-kloori-l-butyyli) -2,3-dihydro-2-bents/"d7oksat-25 soloni 2,3-dihydro-2-bents/d7oksatsoloni ("2-bentsoksatso-linoni", Aldrich Chemidal Co., 5 g, 0,037 moolia) muutettiin esimerkin 1 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Tuote eristettiin suodattamalla reaktioseos suolojen poistami-30 seksi ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi, öljy uutettiin heksaanilla ja kuivattiin edelleen haihduttamalla vakuumissa (0,8 g) .

Esimerkki 15 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/3-(2,3-dihydro-35 2-bents/d7oksatsolon-3-yyli)-l-butyyli7-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/4·, 3-b7indoli-hydrokloridi ---- I: 24 71 93 6

Edellisen esimerkin klooributyyli-yhdisteen (0,79 g, 3,5 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 2 menetelmän mukaisesti (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyridoindolin 5 (500 mg, 1,75 mmoolia) kanssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin ensimmäiseksi hartsiksi. Tämä ensimmäinen hartsi kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja suorittamalla tarkkailu ohko-kromatografiän avulla. Puhtaat tuotefrak-10 tiot yhdistettiin ja otsikon tuotteen vapaa emäsmuoto eristettiin toisena hartsina haihduttamalla kuiviin va-kuumissa. Toinen hartsi liuotettiin eetteriin ja lisättiin ylimäärin kloorivedyn eetteriliuosta. Saatu liete haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta 15 kiinteänä aineena /15,12 g, Rf 0,6 (etyyliasetaatti )J.

Analyysi yhdisteelle C23H27°2N3F2'HC1,0,5 H20: Laskettu: C 64,55, H 5,56, N 8,06 Saatu: C 64,20, H 5,02, N 8,03.

Esimerkki 16 20 2- (4-asetyylipiperatsiini) etanoli 2-piperatsiinietanolia (7,81 g, 60 mmoolia) ja trietyyliamiinia (8,36 ml, 66 mmoolia) liuotettiin 100 ml:n metyleenikloridia ja jäähdytettiin 0-5°C:seen. Lisättiin asetyylikloridia (4,28 ml, 60 mmoolia) 20 ml:ssa metylee-25 nikloridia ja reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, pidettiin siinä 2 tuntia, ja haihdutettiin sitten kuivaksi kiinteäksi aineeksi vakuumissa. Kiinteätä ainetta tritu-roitiin neljän erän kanssa lämmintä eetteriä. Trituraatit yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 30 suodatettiin ja haihdutettiin kuitiin, jolloin saatiin 2-(4-asetyylipiperatsiini)etanolia öljynä /7,5 g; pnmr-määrityksen perusteella se ei sisältänyt trietyyliamiinia eikä trietyyliamiinihydrokloridia; Rf 0,3 (metanoli/10 % etikkahappoa/7· 35 71936 25

Esimerkki 17 2- (4-asetyylipiperatsiini)etyylikloridi 2- (4-asetyylipiperatsiini)etanolia (3,0 g) liuotettiin 30 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettiin 0-5°C: 5 seen. Lisättiin tiputtamalla ylimäärin tionyylikloridia (10 ml). Todettiin saostuvan hiukan hartsia ja kiinteitä aineita. Reaktioseosta kiehutettiin sitten 90 minuuttia, jona aikana saostuneet aineet olivat liuenneet uudelleen. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatu hartsi liuo-10 tettiin 100 ml:aan asetonia ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Asetonisuodos haihdutettiin öljyksi, joka kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatin seoksesta 1:2 ja eetteristä, jolloin saatiin puhdistettua 2-(4-asetyylipiperatsiini) etyylikloridia.

15 Esimerkki 18 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/2-(4-asetyyli-piperatsiini)etyylf7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/7,3-b7indoli-bis-vetymaleaatti (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-20 heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/7,3-b7indolia (1,00 g, 3,50 mmoolia), 2-(4-asetyylipiperatsiini)etyylikloridia (0,885 g, 3,90 mmoolia) ja trietyyliamiinia (1,09 ml, 7,80 mmoolia) yhdistettiin 75 ml:ssa absoluuttista etanolia ja kiehutettiin 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 25 huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin ja vesikerros uutettiin kahdella tuoreella eetterierällä. Yhdistetyt eetterikerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3Q ensimmäinen erä tuotetta. Aikaisempi vesifaasi tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin kahdella tuoreella eetterierällä. Yhdistetyt, kuivatut eetteriuutteet haihdutettiin kuiviin samalla tavalla, jolloin saatiin toinen erä tuotetta, jota imettiin suurva-35 kuumissa ylimääräisen trietyyliamiinin poistamiseksi. Ensira- _ - I! ___ 26 71 9 36 mäinen ja toinen tuote-erä yhdistettiin ja kromatogra-fioitiin 30 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/metanoli-seosta 1:1.

Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutet-5 tiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta vapaana emäksenä (hartsia). Vapaa emäs liuotettiin asetoniin ja lisättiin ylimäärin maleiinihappoa. Otsikon tuote ki-teytyi kahtena eränä, jotka yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonitriili/metanoli-seoksesta. Saanto: 428 mg 10 (sp. 203,5-204,5°C, m/e 440).

Analyysi yhdisteelle C25H3()0N4F2.2 C^H^O^:

Laskettu: C 58,92, H 5,69, N 8,33 Saatu: C 58,32, H 6,60, N 8,16.

Esimerkki 19 15 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/2-(4-asetyyli- piperatsiini)etyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4 , 3-b/indoli-bis-vetymale-aatti (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-20 heksahydro-4a,9b-trans-pyrido/4,3-57indoli-hydrokloridi (526 mg, 1,63 mmoolia) muutettiin vapaaksi emäkseksi esimerkin 3 menetelmän mukaisesti ja yhdistettiin 2-(4-ase-tyylipiperatsiini)etyylikloridin (407 mg, 1,80 mmoolia) ja trietyyliamiinin (0,50 ml, 3,6 mmoolia) kanssa 40 ml:ssa 25 absoluuttista etanolia. 3 tunnin kiehuttamisen jälkeen otsikon tuote otettiin talteen, puhdistettiin, muutettiin suolaksi ja kiteytettiin uudelleen edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti. Saanto: 340 mg /sp. 195-196°C, /~o(7q5 = +10,6 (c = 0,5, met ano li) , m/e 44JJ/.

30 Analyysi yhdisteelle C25H30N4^F2* ^<'4H4°4:

Laskettu: C 58,92, H 5,69, N 8,33 Saatu: C 58,47, H 5,44, N 8,20

Esimerkki 20 l-bentsyyli-4-(4-klooributyryyli)piperatsiini 35 N-bentsyylipiperatsiinia (1,0 g, 5,7 mmoolia) ja 27 71 9 3 6 trietyyliamiinia (1,17 ml, 8,5 mmoolia) yhdistettiin 20 ml:ssa metyleenikloridia. 20 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla 4-kloorivaleryylikloridia (0,945 ml, 8,5 mmoolia) 10 mlrssa metyleenikloridia ja reaktioseos-5 ta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin vettä (20 ml) ja orgaaninen kerros kuivattiin (vedettömällä magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin va-kuumissa hartsiksi. Hartsi kromatografioitiin silikagee-lillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia ja tarkkai-10 lemalla ohko-kromatograafisesti. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta hartsina /520 mg, Rf 0,5 (etyyliasetaattiYJ. Esimerkki 21 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/3-(4-bentsyy-15 lipiperatsiini-karbonyyli)-l-propyyli7-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/i,3-b7in-doli-bis-hydrokloridi (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indolin (625 mg, 20 2,2 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 2 menetelmien mukaisesti l-bentsyyli-4-(4-klooributyryyli)piperatsiinin kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotteen kromatografioi-tua vapaata emäsmuotoa. Emäs liuotettiin asetoniin, muutettiin bis-hydrokloridiksi ylimäärin käytetyllä kloori-25 vedyn eetteriliuoksella, ja otsikon tuote eristettiin haihduttamalla kuiviin ja sulputtamalla eetterissä /0,485 g, m/e 530/.

Analyysi yhdisteelle C32H36ON4F2‘ ^HCl. 2'2^ H20: Laskettu: C 59,67, H 6,52, N 8,69 30 Saatu: C 59,55, H 6,53, N 8,68

Esimerkki 22 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4-(4-bentsyyli-piperatsiini) -l-butyylil/''2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro- 4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-tris-hydrokloridi 35 28 71936 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/3-(4-bents-yylipiperatsiinikarbonyyli)-l-propyyli/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-bis-hydro-kloridia (1 g) liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania.

5 Lisättiin annoksittain litiumaluminiumhydridiä (noin 9 ekvivalenttia) ; vedyn kehittymistä havaittiin pääosan lisäyksen aikana. Kun oli sekoitettu vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin ylimäärin Glauber-suolaa (natrium-sulfaatti-dekahydraattia) ja seosta sekoitettiin vielä 10 10 minuuttia. Reaktioseos suodatettiin tetrahydrofuraanilla pesten ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Saatu hartsi liuotettiin asetoniin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Saatu liete haihdutettiin kuiviin, sulputettiin seoksessa, 15 jossa oli 30 ml asetonia ja 10 ml metanolia, ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /120 mg, Rf 0,2 (metanoli); m/e 5167-

Analyysi yhdisteelle ^32H38N4F2* ^ HCl:

Laskettu: C 61,39, H 6,59, N 8,95 20 Saatu: C 61,26, H 6,68, N 8,78.

Esimerkki 23 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(4-piperatsii-ni-l-butyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b/indoli-tris-hydrokloridi 25 Edellä olevassa esimerkissä saatu (+)-8-fluori-5- (4-fluorifenyyli)-2-/4-(4-bentsyylipiperatsiini)-1-butyy-li7-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b/-indoli-tris-hydrokloridi-erä liuotettiin kokonaisuudessaan 10 ml:aan etanolia, jossa oli 3 pisaraa väkevää suolahap-30 poa. Lisättiin hydrauskatalyyttiä (10 % Pd/C, 250 mg) ja seosta hydrattiin 6 tuntia 50 psi:n paineessa ja 40°C:ssa. Katalyytti otettiin talteen suodattamalla etanolilla pesten. Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin hartsiksi. Hartsi liuotettiin minimimäärään metanolia ja kitey-35 tettiin lisäämällä 100 ml asetonia ja sekoittamalla 30 mi- 25 71 936 nuuttia. Otsikon tuotteen saanto trihydraattina oli 0,3 g (sp. 229-232°C).

Esimerkki 24 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/1-(4-asetyyli-5 piperatsiini)-l-butyyli7-2,3,4,43,5,9b-heksahydro- 4a,9b-trans-lH-pyrido/3,3-b7indoli-bis-hydrokloridi (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(4-piperatsiini- 1-butyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido-/4,3-b7indoli-tris-hydrokloridi-trihydraattia (3,77 mg, 0,64 10 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,68 ml, 4,92 mmoolia) liuotettiin 8 ml:aan metyleenikloridia. 20 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla asetyylikloridia (0,055 ml, 0,77 mmoo-lia) 4 ml:ssa metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 15 vettä (12 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi liuotettiin eetteriin, muutettiin hydro-kloridisuolaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta, seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös sulputettiin asetonissa, 2Q josta otsikon tuote saatiin hygroskooppisena kiinteänä aineena (150 mg).

Analyysi yhdisteelle C27H34N4OF2" 2 HC1. 2 H20: Laskettu: C 56,15, H 6.92, N 9,96 Saatu: C 56,31, H 7,25, N 9,75 25 Esimerkki 25 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-(3-piperatsiini-karbonyyli-l-propyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-bis-hydrokloridi Esimerkin 21 (+)-8~fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-3Q /3-(4-bentsyylipiperatsiinikarbonyyli)-l-propyyli7-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7i.ndoli-bis-hyd-rokloridia (1 g) hydrattiin 20 ml:ssa etanolia, jossa oli 6 pisaraa väkevää suolahappoa 45 psi:n paineessa 40°C:ssa 16 tuntia, jolloin läsnä oli 300 mg 10 %Pd/C-katalyyttiä.

35 Katalyytti otettiin talteen suodattamalla ja emäliuos haih- dutettiin hartsiksi. Hartsi kiteytettiin Imettämällä ase tonin kanssa ^0,640 g, ir (KBr) 1470, 1508, 1639, 1733, 3390 cm \ m/e 4407.

30 71 936

Analyysi yhdisteelle C25H30N4OF2* 2 HC1. 3 ^0: 5 Laskettu: C 52,91, H 6,69, N 9,87

Saatu: C 52,61, H 6,53, N 9,93.

Esimerkki 26 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-^3-(4-asetyyli-piperatsiinikarbonyyli)-l-propyyli7~2,3,4,4a,5,9b-heksahyd-10 ro-4a,9b-trans-lH-pyrido,/3,3-b7indolihydrokloridi

Edellä mainitun esimerkin piperatsiinikarbonyyli-yhdisteen (500 mg, 1,14 mmoolia), asetyylikloridin (0,089 ml, 1,25 mmoolia) ja trietyyliamiinin (0,628 ml, 4,5 mmoolia) annettiin reagoida kaikkiaan 15 ml:ssa metyleeniklo-15 ridia esimerkin 24 menetelmin. Raakatuote (eristetty mety-leenikloridista vedellä jäähdyttämisen jälkeen) kromato-grafioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina metanoli/-etyyliasetaatti-seosta 1:1 ja tarkkailemalla ohko-kromato-gaarisesti /Rf 0,2 (1:1, metanoli/etyyliasetaatti)y. Puh-20 dasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu hartsi liuotettiin eetteriin, muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuos-ta ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Sulputtamalla kiinteätä ainetta 10 ml:ssa asetonia ja suodattamalla saatiin 25 otsikon tuotetta (50 mg, sp. 220-223°C).

Analyysi yhdisteelle C27H32N4°2F‘ HC1. 0,75 H20: Laskettu: C 60,90, H 6,54, N 10,52 Saatu: C 60,96, H 6,44, N 10,32.

Esimerkki 27 30 1- (4-kloori-l-butyyli)-2,3-indoliinidioni

Natriumhydridi (50-prosenttista öljydispersiota, 1,63 g, (34 mmoolia) pestiin kuivan typen suojaamana öljyn poistamiseksi 50 ml :11a eetteriä. Eetteri erotettiin dekan-toimalla. Eetterin kostuttaman natriumhydridin joukkoon li-35 sättiin dimetyyliformamidia (25 ml). Tunnin kuluessa li- 31 71936 sättiin tiputtamalla, pitämällä lämpötila välillä 25-28°C, liuos, jossa oli 2,3-indoliinidionia (isatiinia, 5 g, 34 mmoolia) ja 1,4-diklooributaania (21,6 g, 18,6 ml, 0,17 mmoolia) 200 mlrssa dimetyyliformamidia. Saatua liu-5 osta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin 30 ml:ksi ja laimennettiin 50 ml:lla metyleenikloridia. Saatu seos suodatettiin uudelleen, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös lietettiin 200 ml:aan eetteriä. Eetteri dekantoi-10 tiin kattilasta ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /830 mg, Rf 0,55 1:1 etyyliasetaatti/hek- saan£7.

Esimerkki 28 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4-(2,3-indo-15 liinidion-l-yyli)-l-butyyli7-2,3,4,4a,5,9b-heksa- hydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/i,3-5/indolihydro-kloridi 1-(4-kloori-l-butyyli)-2,3-indoliinidionia (830 mg, 3,5 mmoolia), (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a, 20 5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/4,3-b~/indolia (500 mg, 1,75 mmoolia), vedetöntä natriumkarbonaattia (1,1 g, 10,4 mmoolia) ja kaliumjodidia (5 mg) yhdistettiin 3-metyyli-2-butanonissa (20 ml) ja kiehutettiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 50 ml:aan mety-25 leenikloridia ja 50 ml:aan vettä liukeneviin osiin. Vesi-faasi pestiin lisätyllä 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä etyy-30 liasetaattia ja tarkkailemalla ohko-kromatograafisesti.

Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin kloorivedyn eet-teriliuoksen kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta £226 mg, ir (KBr) 1477, 1620, 1623, 1724, 3390 cirf^.

35 32 71936

Esimerkki 29 3-bentsyyli-2,4-imidatsolidiinidioni

Hydantoiinia (2,4-imidatsolidiinidionia, 25 g, 0,25 moolia) liuotettiin litraan 90-prosenttista etanolia.

5 Lisättiin kaliumhydroksidia (15 g, 0,27 moolia) 125 ml:ssa etanolia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia. Kaliumsuola otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 80°C:ssa va-kuumissa /^5,2 g, sp. 271-272°C (hajoten)_7.

Kaliumsuolaa (5,5 g, 0,04 moolia) ja bentsyylibro-10 midia (17,1 g, 11,9 ml, 0,10 moolia) yhdistettiin 40 ml:n kanssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten kiehutettiin 4 tuntia. Jääh-tynyt reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin. Kloroformiliuos pestiin 15 vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Trituroimalla kiinteätä ainetta eetterin kanssa saatiin otsikon tuotetta (3,0 g, sp. 139-14Q°C, m/e 190).

2Q Esimerkki 30 3-bentsyyli-l-(4-bromi-l-butyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni

Edellisen esimerkin bentsyyli-imidatsoliinia (1,9 g, 10 mmoolia) liuotettuna 5 ml:aan dimetyyliformamidia lisät-25 tiin tiputtamalla natriumhydridi-lietteeseen (528 mg 50-prosenttista öljydispersiota, 11 mmoolia) ja seosta sekoitettiin sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatu liuos lisättiin tiputtamalla 1,4-dibromibutaanin (2,37 cj, 11 mmoolia) joukkoon, joka oli 10 ml:ssa dimetyyliformamidia.

30 16 tuntia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reak tioseos kaadettiin jäihin ja veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Öljy kromatografioitiin 35 silikageelillä kloroformin ollessa eluenttina. Puhtaat tuo-tefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 33 71936 saatiin otsikon tuotetta öljynä /1,4 g, pnmr (CDCl^) delta 1,6-2,0 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H17-Esimerkki 31 5 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/9-(3-bentsyy- li-2,4-imidatsolidiinidion-l-yyli)-l-butyyli7~ 2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido-/T, 3-b7indoli-hydrokloridi (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-10 heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indolia (573 mg, 2 mmoolia), edellisen esimerkin bromibutyyli-imidatsoli-diinidionia (1,3 g, 4 mmoolia), kaliumkarbonaattia (1,3 g, 10 mmoolia) ja kaliumjodidia (10 mg) yhdistettiin 4-metyy-li-2-pentanonin (25 ml) kanssa. Seosta sekoitettiin 4 päi-15 vää huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin sitten öljyksi, öljy liuotettiin kloroformiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin uudelleen toiseksi Öljyksi. Toinen öljy kromatografioitiin 150 ml:11a sili-20 kageeliä. Polaarittomampi sivutuote poistettiin eluoimalla kloroformilla. Tuote eluoitiin sitten kolonnista klorofor-mi/metanoli-seoksella 99:1. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vapaata emäsmuotoa (880 mg). Vapaa emäs liuotettiin eetteriin ja 25 saostettiin hygroskooppisena hydrokloridi-suolana (560 mg) lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista ja sitten kloroformi/etyyliasetaat-ti-seoksesta saatiin otsikon tuotetta hygroskoopittomassa muodossa /250 mg, sp. 191-194°C (hajoten^.

30 Analyysi yhdisteelle :

Laskettu: C 65,66, H 5,86, N 9,88 Saatu: C 65,34, H 5,73, N 10,09.

Esimerkki 32 2-(4-kloori-l-butyyli)-3(2H)-bents/d7isotiatsoloni-35 1,1-dioksidi 34 7 1 9 3 6

Natriumsakkariinia (5,6 g, 0,027 moolia) ja 1,4-diklooributaania (14,9 ml, 0,135 moolia) pantiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja lämmitettiin vesihauteella 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa öljyksi ja öljy uutet-5 tiin 100 ml:lla heksaania. Jäljelle jäänyt heksaani poistettiin jäljelle jääneestä öljystä haihduttamalla vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuotetta (956 mg).

Esimerkki 33 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-£ 4-/1,1-diokso-

-N

10 3 (2H) -bents/d/isotiatsolon-2-yyli/-l-butyyli J* - 2,3,4,4a,5,9b— heksahydro-4a,9b —trans-lH-pyrido-/4,3-b/indoli-hydrokloridi

Edellisen esimerkin otsikon yhdisteen (956 mg, 3,5 mmoolia), (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-15 heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indolin (500 mg, 1,75 mmoolia), vedettömän natriumkarbonaatin (1,1 g, 10,5 mmoolia) ja kaliumjodidin (5 mg) annettiin reagoida 3-metyyli-2-bu-tanonissa (20 ml) esimerkin 2 menetelmän mukaisesti. 16-tuntisen kiehutusjakson jälkeen reaktioseos haihdutettiin 2Q hartsiksi ja hartsi kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:1. Kolonnia tarkkailtiin ohko-kromatograafisesti, ainoata tuotekomponenttia sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin toiseksi hartsiksi. Toinen hartsi liuotet-25 tiin eetteriin, tehtiin happameksi kloorivedyn eetteri-liuoksella ja saatu suspensio haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta /339 mg, Rf 0,45 (metyleeni-kloridi/etyyliasetaattiseos 1:117.

Analyysi yhdisteelle C2gH2-yN2O2SF2.HCl.H2O: 30 Laskettu: C 58,18, H 5,23, N 7,26

Saatu: C 57,90, H 5,21, N 7,07.

Esimerkki 34 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4-(2,3-dihydro-2,3(1H)-isoindolidion-2-yyli)-l-butyyli/-2,3,4,4a, 35 5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7inc^0li“ hydrokloridi 35 71936 N-(4-bromi-l-butyyli)-ftaali-imidi (0,985 g, 3,5 mmoolia) muutettiin esimerkin 2 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Raaka tuote, joka oli eristetty vesi/metylee-nikloridi-osituksesta, kromatografioitiin silikageelillä 5 käyttämällä eluenttina etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seosta 1:1 ja tarkkailemalla ohko-kromatograafisesti. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi liuotettiin eetteriin ja muutettiin hydro-kloridi-suolaksi lisäämällä kloorivedyn eetteriliuosta.

10 Saatu suspensio haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin otsikon tuotetta /425 mg, sp. 169-171°C, Rf 0,55 (etyyliasetaatti/metyleenikloridi- seos 1:1/7*

Analyysi yhdisteelle C2gH27N3O2F2.HCl.H2O: 15 Laskettu: C 54,26, H 5,57, N 7,75

Saatu: C 64,01, H 5,14, N 7,64.

Esimerkki 35 3- (4-kloori-l-butyyli)-2,4-tiatsolidiinidioni 2,4-tiatsolidiinidioni (8 g, 0,068 moolia) muutet-2Q tiin esimerkin 1 menetelmällä otsikon tuotteeksi. Reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, öljyä tritu-roitiin metyleenikloridin kanssa, kiinteä aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin uudelleen kuiviin, jolloin saatiin haluttua tuotetta öljynä /Rf 0,2 25 (etyyliasetaatti/metanoli-seos 4:1/7·

Esimerkki 36 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/4- (2,4-tiat-solidiinidion-3-yyli)-l-butyyli7-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/4,3-b7indoli-3Q hydrokloridi

Edellisen esimerkin klooributyylitiatsolidiini (543 mg, 2,62 mmoolia) muutettiin esimerkin 2 menetelmällä otsikon yhdisteen raa'aksi vapaaksi emäsmuodoksi.

Raaka emäs kromatografioitiin silikageelillä käyt-35 tämällä eluenttina etanolia ja tarkkailemalla ohko-kromato- 36 7 1 9 3 6 graafisesti. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin hartsiksi. Hartsi liuotettiin eetteriin ja tehtiin happameksi kloorivedyn eetteriliuoksella. Haihdutettaessa kiinteäksi aineeksi ja liettämällä uudelleen hek-5 saanissa saatiin otsikon tuotetta (479 mg, hygroskooppista).

Analyysi yhdisteelle C24H25F2°2N3S 2 H20:

Laskettu: C 55,90, H 5,51, N 8,15 Saatu: C 55,57, H 4,96, N 8,01.

Esimerkki 37 10 (+)-8-fluori-5-(4—fluorifenyyli)-2-/2-(2,4-imidat- solidiinidion-3-yyli)-etyy 1)/-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/4, 3-b/indoli (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/5,3-b7indolin (573 mg, 15 2 mmoolia) annettiin reagoida esimerkin 2 menetelmällä 3-(2-bromietyyli)-2,4-imidatsolidiinidionin (828 mg, 4 mmoolia) kanssa, jolloin saatiin otsikon tuotetta. Reaktioseos suodatettiin kloroformilla pesten, ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kroma-20 tografioitiin 100 ml:11a silikageeliä käyttämällä eluent-tina etyyliasetaattia ja tarkkailemalla ohko-kromatograafi-sesti. Puhtaat tuotefraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi/hek-saani-seoksesta, jolloin saatiin otsikon tuotetta /444 mg, 25 sp. 195-197°C (hajoten)/. Analyysiä varten 200 mg tuotetta kiteytettiin vielä uudelleen metanolista /180 mg, sp. 191-193°C (hajoten)/.

Analyysi yhdisteelle C22H22F2N4°2:

Laskettu: C 64,07, H 5,38, N 13,58 30 Saatu: C 63,72, H 5,47, N 13,45.

Esimerkki 38 3-(3-bromi-l-propyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni 2,4-imidatsoliinidionin (hydantoiini, 5,5 g, 0,04 moolia, valmistettu kuten esimerkissä 29) kaliumsuolan an-35 nettiin reagoida 1,3-dibromipropaanin (14,3 ml, 0,14 moolia) 37 7 1 9 3 6 kanssa 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten 2 tuntia kiehuttaen. Reaktioseos suodatettiin, haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista (950 mg, sp. 103-106°C, 5 m/e 222/220).

Esimerkki 39 (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/3-(2,4-imi-datsolidiinidion-3-yyli) -l-propyylj./-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-4a, 9b-trans-lH-pyrido/5,3-b_7indolimetaa-10 nisulfonaatti (+)-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-4a,9b-trans-lH-pyrido/^,3-b7indolia (573 mg, 2 mmoo-lia) ja 3-(3-bromi-l-propyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia (884 mg, 4 mmoolia), natriumkarbonaattia (1,06 g, lo mmoolia), 15 kaliumjodidia (10 mg) ja 10 ml 4-metyyli-2-pentanonia yhdistettiin ja seosta lämmitettiin 80-90°C:ssa 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua ohko-kromatograafinen tarkkailu (kloroformi/-metanoli-seos 9:1) osoitti pyridoindoli-lähtöaineen kuluneen täydellisesti loppuun. Reaktioseos suodatettiin ja suo-2Q dos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin ja lisättiin eetteriä samentumispisteeseen saakka, annettiin olla paikoillaan 16 tuntia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotteen vapaata emäsmuotoa (900 mg). Vapaa emäs liuotettiin etanoliin. Li-25 sättiin kaksi ekvivalenttia metaanisulfonihappoa. Otsikon tuote (metylaattisuola) kiteytyi seoksen ollessa paikoillaan ja otettiin talteen suodattamalla /B30 mg, sp. 246-249°C (hajoten), m/e 4267.

Analyysi yhdisteelle C23H24N4°2F2.CH4S03.0,33 H20: 30 Laskettu: C 54,54, H 5,47, N 10,60

Saatu: C 54,48, H 5,33, N 10,66.

Esimerkki 40 3-(6-bromi-l-heksyyli)-2,4-imidatsolidiinidioni 1,6-dibromiheksaanin (24,2 g, 0,10 moolia) annet-35 tiin reagoida esimerkin 38 menetelmällä, jolloin muodostui 38 7 1 9 3 6 otsikon tuotetta. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin öljyksi ja öljy liuotettiin kloroformiin. Klo-roformiliuos pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaa-5 tiliä, suodatettiin ja haihdutettiin toiseksi öljyksi, joka kiteytettiin eetteri/heksaani-seoksesta (3,7 g, sp. 84-86°C, m/e 264/262).

Esimerkki 41 ( + )-8-fluori-5-(4-fluorifenyyli)-2-/6-(2,4-imi-10 datsolidiinidion-3-yyli)-l-heksyyli7~2,3,4,4a,5, 9b-heksahydro-lH-pyrido/4,3-b7 indoli-hydrokloridi 3-(6-bromi-l-heksyyli)-2,4-imidatsolidiinidionin (1,05 g, 0,04 moolia) annettiin reagoida esimerkin 37 menetelmällä, käyttämällä kuitenkin kromatografioitaessa eluent-15 tina kloroformi/metanoli-seosta 19:1, jolloin saatiin otsikon tuotetta. Vapaa emäs eristettiin öljynä puhtaista, kolonnista tulleista fraktioista. Emäs liuotettiin etanoliin ja hydrokloridin saostamiseksi lisättiin kloorivedyn eta-noliliuosta. Suorittamalla kaksi uusintakiteytystä eta-20 nolista saatiin otsikon tuotetta puhdistettuna (220 mg, sp. 168-171°C).

Analyysi yhdisteelle -HC1.0,5 H20:

Laskettu: C 60,75, H 6,28, N 10,90 Saatu: C 60,47, H 5,90, N 10,82.

Claims (8)

1. 39 71 9 3 6 Patenttivaatimus Menetelmä jännitystä laukaisevien {+)-enantiomeeris-ten tai (+)-raseemisten 2-substituoitujen 8-fluori-5-(4-5 fluorifenyyli)-2,3,4,4a,5, 9b-heksahydro-4a,9b-trans-lH- pyrido/,4,3~b7indoli johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I F -----(<;^N-(CH ) G 10 | 1 Ή ! 2 n m i H A 15 ' F jossa n on 2-6, ja G on -O 20 \ / ' V-- -'° r 0 o (a) (b) //~\\ \ ' \ · \ O 25 >n _H>f /-f -"N,- ' ^ 'V^-2c6h5 7 & o " 30 ,C) <d) (e) o o 0 7 fl I ! I -n -N II J , "N [i
2. 35 XS // °2 d 0 (f) (g) (h) 4 0 0 71936 /S ^ ' i? “N ^ , -1^_^NH , -N ^_^NCCH3 V 0 (j) (k) ii) /"~\ 5 tai -N^N-CH2C6H5; (1) sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 a) yhdiste, jolla on kaava F \ NH f J \'"K \
3. 15. H ! ! V t 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava D-(CH ) -G 2 n jossa G ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja D on nukleofiilisesti 25 korvattavissa oleva ryhmä, joka on Cl, Br, I tai CH SC^O-; b) yhdiste, jolla on kaava -|<^N-ch2-c:c- (CH2h-G 30 I H i^T 35 i 41 71936 tai / \ F \^\ ./-ai-CCBj),,-» ,N-CH2C6H5 i| i H ! v-
4. 5 H ' > i F 10 joissa n ja G merkitsevät samaa kuin edellä ja m on 0-3, hydrataan; tai c) yhdiste, jolla on kaava F\ ^ !t 7 \ 4 _____/ ' N- (CH_ ) -C-N N-R f I T-H ! 2 "-1 \___/ 15 fil F 20 4 jossa n merkitsee samaa kuin edellä ja R on vety tai bentsyyli, pelkistetään hydridillä, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. __ - Ί 42 71 9 3 6 Förfarande för framställning av neuroleptiskt aktiiva (+)-enantiomeriska eller (+)-racemiska 2-substituerade 5 8-fluor-5-(4-fluorfeny1)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-4a,9b- trans-1 H-pyrido/3,3-t>7indolderivat med formeln I >----f. N- (CH„) G I kÄJbJ N 1 ^ H Q F 15 väri n är 2-6 och G är 20 y-J Χ,Ο 0 / (a) 0 (b) F~'\ ./"ΐ o
5. 25. V rt Λ ~\^J-C"2C6*5 Ύ Y\ : O u 30 (c) (d) 0 (e) 0 \ o \\ n _N/ J 3s 'CO v1^ ys O 2 O (f> (g) (h) O 43 71936 >S Λ-λ /-^ o _N I -N NH -N NCCH3 \ NH \ / \_/ n ° (j) ,-v (k) U) / \
6. 5 -N N-CH_C,H,; \ / 2 6 o' eller \_/ (1) samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kanne-t e c k n a t därav, att man 10 a) omsätter en förening med formeln __s'' nh ! I! J* J V'nIV
7. 15. H ✓ S V F 20 med en förening med formeln D-(CH„) -G 2 n väri G och n betecknar samma som ovan och D är en nukleo-25 filiskt ersättlig grupp som är Cl, Br, I eller CH^SC^O-; b) hydrerar en förening med formeln 30 _- N-CH_-C=C- (CHp) -G |
8. 1 H 3 5 F