[go: up one dir, main page]

FI71737C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI71737C
FI71737C FI810956A FI810956A FI71737C FI 71737 C FI71737 C FI 71737C FI 810956 A FI810956 A FI 810956A FI 810956 A FI810956 A FI 810956A FI 71737 C FI71737 C FI 71737C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methyl
parts
pyrido
pyrimidin
Prior art date
Application number
FI810956A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI810956L (fi
FI71737B (fi
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI810956L publication Critical patent/FI810956L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71737B publication Critical patent/FI71737B/fi
Publication of FI71737C publication Critical patent/FI71737C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 η M öl
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(1-piperidinyylialkyyli)-4H-pyridoA/2-a7pyrimidin-4~onijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut tisesti käyttökelpoisten 3-(1-piperidinyylialkyyli)-4H-pyridoA/2-a7pyrimidin-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R1.
10 J
^4/“ Λ- Q (I)
R2 0 V— S
15 jossa R on vety tai metyyli; 2 R on vety, metyyli tai halogeeni; 3 .
R on vety tai metyyli;
Alk on alkaanidiyyliradikaali, jossa on 2-4 hiiliatomia; 20 R on vety, metyyli, hydroksi tai hydroksimetyyli; ja Q on radikaali, jolla on kaava (a) -X-Ar (a)
O
25 jossa X on >C=0, >CH-OH, ^CH-0-C-CH3, J^CH2,
Ol / ^-C=N-OH tai ja Ar on fenyyli, joka mahdollises ti on substituoitu halogeenilla, metyylillä, nietoksilla, 30 trifluorimetyylillä tai hydroksisilla; fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla ja metyylillä; tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla ja nietoksilla; tai radikaali, jolla on kaava (b) y/ <f\- E4 <b> 35 4 2 71737 jossa R on vety, metyyli, metoksi tai hydroksi; seka niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
JP-hakemusjulkaisussa nro 7 6146-497 ja julkaisussa 5 Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29 (1977) 75-98 on kuvattu joukko 4H-pyrido^l,2-a/pyrimidin-4-oni-johdannaisia, joiden 3-asemassa on aminoalkyylisubstituentti, jonka aminoryhmä voi olla osana morfoliini-, piperidiini- tai piperatsiini-ryhmää. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan sydänverisuo-10 niaktiivisia aineita sekä vaikuttavan keskushermostosystee-miin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eroavat näistä aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä piperidiinirenkaan substituen-tin seka farmakologisen aktiivisuuden osalta.
15 Tässä käytettynä ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluo ria, klooria, bromia tai jodia.
Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on vety. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R on vety, ja X on 'C=0, 2 0 ^ 0- tai —C . Erityisen edullisia yhdisteitä ovat sellai- V-0-1 set, joissa R on vety, X on -C=0 ja Alk on 1,2-etaanidi-yyliryhmä. Kaikkein edullisin yhdiste on 3-<r 2-/4-(4-f luo-25 ribentsoyyli)-1-piperidinyyli/etyyli!-2-metyyli-4H-pyrido-/_!, 2-a7pyrimidin-4-oni.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksinen luonne ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivil-30 la hapoilla; näitä ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, esim. kloorivetyhappo ja bromi-vetyhappo, rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo; orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, propionihappo, hydroksietik-kahappo, 2-hydroksipropionihappo, 2-oksopropionihappo, 35 propaanidikarboksyylihappo, butaanidikarboksyylihappo, (Z)-2-buteenidikarboksyylihappo, (E)-2-buteenidikarboksyy- lihappo, 2-hydroksibutaanidikarboksyylihappo, 2,3-dihydroksi- 3 717 3 7 butaanidikarboksyylihappo, 2-hydroksi-l,2,3-pronaanitri-karboksyylihappo, bentsoehappo, 3-fenyyli-2-propeenihap-po, oC-hydroksibentseenietikkahappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, 4-metyylibentsee-5 nisulfonihappo, sykloheksaanisulfamiinihappo, 2-hydroksi-bentsoehappo ja 4-amino-2-hydroksibentsoehappo.
Suolamuoto voidaan muuttaa alkalikäsittelyllä vapaaksi emäkseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukais-10 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan (II) r1 3 fvv 15 r2^/N y ^Alk—w (II> 0 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III)
20 R
HN >-Q (III) v_ y 12 3 25 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R , R , R , alk, R ja Q merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen este-riryhmä, kuten halogeeni tai sulfonyylioksi ja reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa ja edullisesti 30 reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa; tai b) kaavan (IV) R1 l' |f^ 2 (IV) 35 2 >^ R x 4 717 3 7 mukainen yhdiste syklisoidaan kaavan (V) 0 tl
o C-L
5 r3-c-ch ΐ \ / \ x Alk-N -Q (V)
S
12 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R , R , R , Alk, R 10 ja Q merkitsevät samaa kuin edellä ja L on sopiva poistuva ryhmä, kuten alempialkoksi, hydroksi, halogeeni, amino, mono- tai di(alempialkyyli)amino ja syklisointireaktio suoritetaan sekoittamalla reaktiokomponentteja yhdessä sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti 15 korotetussa lämpötilassa; ja mahdollisesti i) kaavan (I-d) R1 -ϊ ! 1 Ij /~f\ °-<xch 20 2 'f Alk-N >-CH-Ar (I-d) R 11 \ /
O x J
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi asyloidaan kaavan (I-b) 25 mukainen yhdiste, r1 3
Νγ-R R
' Il ,-k ?Π V*. \ Alk-N 1 \- CH-Ar (I-b) 30 R^ li /
O
edullisesti etikkahappolla tai sen asetyylihalogenidilla tai anhydridillä, tai 35 ii) kaavan (I-f) R1 5 71737
Vv1v r3
1 I /-* /CH2'0H
5 R2 ^ Alk-N V (1-f)
0 V ” -7 Q
mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I-g) 10 r1 ~ XV V/ 'f ! 1 1 /“y" (I"g)
R2>5^N y 'Alk-N
15 O '—J Q
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formaldehydin tai sen polymeerin, paraformaldehydin kanssa, joka hydroksime-tylointireaktio suoritetaan sekoittamalla ja kuumentamalla 20 kaavan (I-g) mukaista lähtöainetta sopivassa polaarisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa valmistetaan edellä olevissa vaiheissa saatujen yhdisteiden happoadditiosuolat.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan (II) mukainen reak-25 tiivinen esteri saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen substituoidun piperidiinin kanssa. Reaktiivisen esterin kaavassa (II) W on reaktiivinen esteriryhmä, kuten halogeeni, varsinkin kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi, kuten metyylisulfonyvliksi tai 4-metyylifenyylisulfonyyli-30 oksi.
Tämä N-alkylointireaktio voidaan suorittaa N-alky-lointireaktioissa normaalisti käytetyissä olosuhteissa.
Se suoritetaan edullisesti sopivassa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi alemmassa al-35 kanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa tai butanolissa, aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentsee-nissä, metvylibentseenissä tai dimetyylibentseenissä, eet- c 71737 b terissä, esim. 1,4-dioksaanissa tai 1,11-oksibispropaanissa, ketonissa, esim. 4-metyyli-2-pentanonissa; N,N-dimetyylι-ίο rm amidissa; tai nitrobentseenissä. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi voidaan lisätä sopivaa emästä, esimerkik-5 si alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia tai vetykar- bonaattia. Reaktion edistämiseksi voidaan myös lisätä vähäinen määrä sopivaa metallijodidia, esimerkiksi natrium- tai kaliumjodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila edistää myös reaktiota, ja reaktio voidaan edullisesti suorittaa 10 reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa alalla tunnetuin syklisointimenetelmin, jollaisia käytetään 4H-pyrido/1,2-b/-pyrimidin-4-onien syklisoimiseen, esim. julkaisussa Ann.
15 Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977) kuvatulla menetelmällä .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla sopivasti substituoitu 2-amino-pyridiini (IV) käyttäen sopivaa syklisointiainetta (V) 20 ja noudattaen menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J.
Heterocyclic Chem. 16 (1979) 137-144 4H-pyridoZj,2-a7pyri-midin-4-onien valmistamiseksi. Tämä syklisointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla reagenssejä yhdessä, mahdollisesti käyttäen sopivaa reaktioinerttiä liuotinta, esi-25 merkiksi ai ifaattista, alisyklistä tai aromaattista hiilivetyä, kuten heksaania, sykloheksaania tai bentseeniä, pyridiiniä, N,N-dimetyyliformamidia tai muita sentapaisia amideja. Reaktion nopeuttamiseksi se voidaan suorittaa korotetussa lämpötilassa. Joskus voi olla edullista suo-30 rittaa reaktio reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on ryhmä ^iCH-O-C (O)-CH^ ja joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-d), voidaan valmistaa vastaavista alkoholeista (I-b) asvloimalla sopivalla asylointiaineella alalla tun-35 netulla tavalla. Käytettäviksi sopivia asylointiaineita ovat alemmat alkaanihapot ja niiden asyylihalogenidit ja 7 71737 anhydridit, edullisesti etikkahappo tai sen asetyyliha-logenidi tai anhydridi.
Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksimetyyli piperidiinirenkaan 4-asemassa (kaavan 5 I-f mukaisia yhdisteitä), voidaan valmistaa saattamalla sellainen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety (kaavan I-g mukainen yhdiste) reagoimaan formaldehydin tai sen polymeerin, paraformaldehydin kanssa.
Hydroksimetylointireaktio suoritetaan edullisesti 10 sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla lähtöainetta (I-g) sopivassa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä tai metanolissa, edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi metanaminiumhydroksidit, esim. N,N,N-trimetyylibentseenimetanaminiumhydroksidi.
15 Jotkut edellä olevissa reaktioissa käytetyistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä ja toisia voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita käytetään samankaltaisten yhdisteiden valmistuksessa, ja jotkut niistä ovat uusia, joten niiden valmistus kuva-20 taan seuraavassa.
Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa muuttamalla vastaavan alkoholin (IX) hydroksyylifunk-tio reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi esimerkiksi saattamalla alkoholi (IX) reagoimaan tionyylikloridin, sulfu-25 ryylikloridin, fosforipentabromidin, fosforyylikloridin tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin kanssa.
R1 i^rr 30 I ' reaktiivisen esterin muodostus i,2 ^ ' -AJk-OH ........... (II| (IX) ° 35 Lähtöaineina käytettyjä kaavan (IX) mukaisia alko holeja voidaan valmistaa syklisoimalla sopivasti substi- 8 71737 tuoitu 2-aminopyridiini (IV) reagenssilla, jolla on kaava 0
It
0 „-C-L
5 R3-C-CH (X) ^ ' Alk-OR6 jossa R3, Aik ja L merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on g vety, tai R ja L merkitsevät yhdessä suoraa sidosta. Syk-10 lisointi voidaan suorittaa samanlaisella menetelmällä kuin aikaisemmin kuvattu kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistus lähtöaineista (IV) ja (V).
Kaavan (III) mukainen välituote voidaan valmistaa kaavan (IX) mukaisesta välituotteesta poistamalla suoja-15 ryhmä Z tunnetulla tavalla, joka riippuu Z:n merkityksestä. Jos Z on esimerkiksi fenyylimetyyli, niin suojaryhmä voidaan poistaa katalyyttisestä hydraamalla sopivan katalysaattorin, kuten Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa, ja jos Z on alempialkyylikarbonyyli, niin sen poistaminen voidaan 20 suorittaa hydrolysoimalla happamessa väliaineessa.
R
' \ Z:n poistaminen (III) 25 \_/ " (XI)
Kun Z on fenyylimetyyli, niin fenyylimetyyli voidaan ensin muuttaa alalla tunnetuin menetelmin alemmaksi alkyylikar-30 bonyyliryhmäksi, ja sen jälkeen poistaa alkyylikarbonyyli-ryhmä edellä kuvatulla tavalla.
Lähtöaineena käytetty kaavan (XI) mukainen piperi-diini voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, jotka riippuvat X:n luonteesta.
35 Esimerkiksi sellainen kaavan (XI) mukainen välituote, jossa X on CO (Xl-a), voidaan valmistaa käyttämällä lähtö- 9 7:737 aineena sopivasti substituoitua 4-piperidinonia (XII) ja sopivaa aryyliasetonitriiliä (XIII), kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty.
5 ? l· /-K . /Λ <γν Z-N >=0 + ArCH^CN emäs ^ Z-N V— c_Är (XII) (XIII) (XIV)
10 R R
/ \ ™ ·Η\ ° katalyyttinen hydraus 7_n \ . rH_Ar hapetus^ Z-N >—C-Ar --* r (XV) (Xl-a) 15
Yhdisteiden (XII) ja (XIII) välinen reaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reak-tantteja sopivassa reaktioinertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi natriummetanolaatin läs-20 näollessa. Kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen hydraus kaavan (XV) mukaiseksi nitriiliksi voidaan suorittaa sopivassa reaktioinertissä liuottimessa sopivan katalysaattorin, kuten Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa, ja käyttäen mahdollisesti mukana katalysaattorimyrkkyä, kuten tiofee-25 nia. Kaavan (XV) mukaisen yhdisteen hapetus voidaan suorittaa alalla tunnetuin hapetusmenetelmin, esimerkiksi julkaisussa Journal of Organic Chemistry 40 (1975) 267 kuvatulla menetelmällä.
Sellaisia kaavan (ΧΙ-a) mukaisia välituotteita, 30 joissa R ei ole hydroksi, jolloin sitä merkitään symbolilla R', ja joita yhdisteitä merkitään kaavalla (XI-a-1), voidaan valmistaa myös saattamalla sopivasti substituoitu 4-piperidinyylimagnesiumhalogenidi (XVI) reagoimaan sopivan nitriilin kanssa tunnetulla Grignard-menetelmällä.
” A -£ ; Z-N )—Mghalo + ArCN_^Z-N V— C-Ar v_y \_y (XVI) (XVII) (XI-a-1) 10 71737
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa X ei ole CO, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (Ill-b), voidaan valmistaa vastaavista aryylikarbonyylipiperidiineistä (Ill-a) samankaltaisella menetelmällä, jolla valmistettiin 5 kaavan (I-d) mukaisia yhdisteitä.
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa R on piperidiinirenkaan 4-asemassa oleva hydroksimetyyliryhmä, joita yhdisteitä merkitään kaavalla (Ill-d), voidaan valmistaa vastaavista piperidiineistä, joissa R on vety (III-c) 10 samankaltaisella menetelmällä, jolla valmistettiin kaavan I-f) mukainen yhdiste lähtöaineesta (I—g).
Kaavan (III) mukaisia välituotteita, joissa Q on kaavan (b) mukainen radikaali, merkitään kaavalla (XXIII). Kaavan (XXIII) mukaisia piperidiinejä on kuvattu BE-pa-15 tenttijulkaisussa nro 858 101 ja ne voidaan valmistaa kon-densoimalla bentsoyylihalogenidi ja sopivasti substituoitu pyridiini (XXIV) ja sopivasti substituoitu lll-indoli (XXV) , sekä pelkistämällä sitten saatu dihydropyridiini (XXVI) esimerkiksi hydraamalla sopivan katalysaattorin, kuten 20 Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa ja hydrolysoimalla saatu bentsoyylijohdannainen (XXVII) alkalisessa väliaineessa.
R
O / g 25 CgH^-C-halogeeni + ^ |j" f (XXIV) (XXV)
R
30 kondensaatioreaktio 0 >·>.
--* C6H5-i-N
w rv
pelkistys \/ 'V
v / 4 \ 5
^ R R
35 r (XXVI) ° r\ C6H5-C-N.w/-\. / (XXVII) ,/ \\ hydrolyysi 4'/ s (XXIIIj n 71737
Kaavan (V) mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa sopivista kaavan (XVIII) mukaisista ketoamideista ja sopivasti substituoiduista piperidiineistä (XIX), ja alkyloimalla saatu reaktiotuote. Piperidiini (XIX) voidaan 5 valmistaa N-alkyloimalla sopivasti substituoitu piperidiini (XX) sopivalla reagenssilla (XXI), jonka kaavassa W merkitsee samaa kuin W, jolloin W on kuitenkin helpommin poistettavissa oleva ryhmä kuin W.
10 J
W-Alk-W' + HN~^\_ X-Ar N-alkylointi w-Alk-Ν "^N—X-Ar v -- > . y (XXI) (XX) ~ (xix) 15 0 0 (XIX) + R3-C-CH?-C-L- C-alkylointi χ (V) (XVIII) 20 Kaavan (VI) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa saattamalla sopiva reaktiivinen esteri (II) reagoimaan sopivasti substituoidun piperidiinin (XXII) kanssa samankaltaisella menetelmällä kuin edellä valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste lähtöaineista (II) ja (III).
25
R
(II) + hn^ —P N-alkylointi v (VI) V_. / 30 (XXII)
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on käyttökel-35 poisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erittäin vahvasti vaikuttavia serotoniiniantagonisteja ja niitä voidaan käyttää monien sellaisten tautien käsittelyyn, joissa sero- 12 71737 toniinin vapautumisella on suuri merkitys. Keksinnön mukaisten yhdisteiden serotoniiniantagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavilla kokeilla, joissa tutkittiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden serotoniiniantago-5 aistista vaikutusta.
Koe
Vaikutus mahahaavakokeessa a. Yhdisteellä 48/80 aikaansaadut vauriot
Yhdiste 48/80 (4-metoksi-N-metyylibentseenietanamii-10 nin ja formaldehydin kondensaatiossa saatujen oligomeerien seos) on voimakas vasoaktiivisten amiinien, kuten histamiinin ja serotoniinin vapauttaja endogeenisistä lähteistä. Yhdistettä 48/80 injektiona saaneilla rotilla esiintyy samanlaisia veren virtauksen muutoksia eri suonissa: vii-15 den minuutin kuluttua yhdisteen injektiosta varsinkin rottien korvat ja raajat sinertyvät; 30 minuutin kuluessa rotat kuolevat shokkiin. Shokki, jota seuraa kuolema, voidaan välttää, jos rottia esikäsitellään klassisella H 1 antagonistilla. H 1 antagonisti, joka suojaa rotat shokilta, ei 20 kuitenkaan estä yhdisteellä 48/80 aiheutettuun lisääntyneeseen mahahapon eritykseen, joten rotissa esiintyvät kaikki liiallisen mahahapon erityksen merkit: ruumiinavauksessa havaitaan makroskooppisessa tarkastuksessa mahalaukun venyneen abnormin suureksi, ja sen limapinnassa havaitaan 25 kaikkialla kirkkaan punaisia läiskiä, jotka vastaavat tuhoutuneita rauhasia. Monilla tunnetuilla serotoniinianta-gonisteilla, joista esimerkkeinä voidaan mainita metysergi-di, kyproheptadiini, kinanseriini, mianseriini, p.ipampero-ni, spiperoni, pitsotifeeni ja metergoliini, on kyky täy-30 sin estää korvien ja raajojen sinertyminen sekä haavautu-mat mahalaukun rauhasalueella ja abnormi mahalaukun laajeneminen .
b. Menetelmä
Urospuolisia Wistar-rottia (220-250 g) pidetään il-35 man ravintoa yön yli; vettä ne saavat tällöin vapaasti. Koeyhdisteitä annetaan oraalisesti liuoksena tai suspensiona vesiväliaineessa. Kontrollirotta ja sokeakokeena ole- 13 71 7 3 7 va rotta saavat koeyhdistettä. Tunnin kuluttua kaikille rotille annetaan ihonalaisesti 2,5 mg/kg 5-/1-(difenyyli-metyyli)-l-piperatsinyylimetyyli/-l-metyvli-lH-bentsimidat-soli-2-metanolia. Kahden tunnin kuluttua koeyhdisteen oraa-5 lisesta antamisesta yhdistettä 48/80 (vastavalmistettuna vesiliuoksena 0,25 mg/ml) injektoidaan suonensisäisesti kaikkiin muihin rottiin (annos: 1 mg/kg) paitsi sokeakokee-na oleviin rottiin. Neljän tunnin kuluttua yhdisteen 48/80 suonensisäisestä injektiosta rotat tapetetaan ja niiden 10 mahalaukut poistetaan. Mahalaukkujen tarkastelussa tehdään havaintoja niiden venymisestä ja sisällöstä (verta, nestettä, ruokaa) ja mahalaukut huuhdotaan. Makroskooppiset haa-vautumat arvostellaan asteikolla 0:sta +++:aan, jossa 0 tarkoittaa, ettei näkyviä haavautumia ole ja +++ tarkoittaa, 15 että yli puolet rauhaspinnasta on peittynyt punertivilla karkeilla täplillä.
Taulukoissa 1, 2 ja 3 on esitetty useille kaavan (I) mukaisille yhdisteille tässä kokeessa saadut tulokset annoksilla (mg/kehonpaino-kg), joilla 50 %:lla koe-eläimistä ma-20 halaukun laajeneminen ja rauhasalueen haavautumat puuttuivat täysin (ED^-arvo) .
14 71 7 37 4->
O
H
α (ϋ > ~ tn a m md pi I—ι η ιο H in m nro Λίϋ1 ominko·—ιοσοοιη no mo 3 E -
(β —' OINCMOOOOOOCM OO
I—I V V
(d o in
rtf Q
a W
H
< I M Pm [m h fci Pm E Pm Pm E Pm Pm
Di^^^U =0 <C "<3· ^t* "si· ^ ·*τ '> *-}-< »T* *T* H-* *"Γ* *T» »T4 »T4 ‘T4 *T< ^14 Hpi I H-t hU hm M—t *-M l-U Ι-Li t-M »-M *1* »-J—I M-(
I KO <P
I J uuuuuuuuuu u u '2 l___________ CO ^ K rf U ”· w / \ ro o
Ä V=0 Pm Pm tN
*\4 (¾ skokukicksx s e • >\ u rt l!--
« CM I I I I I I I I I I I
(¾ (ΟίΝΙΝΙΝΓΝΝίΝΙΝΠΙ fl IN IN
sssssxsxsxssx m uuuuuuuuu u-a u u
,-P I I I I I I t I I I II
Γ-l <C CMiNCMCNCMCNCMCNCMCN CM CM
EEEEEEEEEE EE
o uuuuuuuuuu uu
ΛΡ I I I I I I I I I I II
P3 r-l 3 ------- <d ΕΊ ^r ro ro ro cm E PC .-1 K PC Pi
Dm EUEEEUUUUE EE
I till I
mo oo ι co ro ιΗ 2
OS EEEEEEEEUE EE
MO
15 71 7 37
-P
O
•H
u s 2 / Vjl > 9 ! CAJoo^rororoLDvo
Yv S 3 \ O O VO l£> UD IN t-f 'v''' ^Cn -
I 3 g O O O O O .H O
' <e ~ \ fÖ o , x: Ln
l (0 Q
>" E ω
(N
sf ? O Csl
^ X
μ/--- z V=o \\ 7 r — 2 ro ro n ro
UIN X X <H X ί-ι X
« xuuuumu
I I I I I I
oo r~ r~ oo r~ in
” (N
PS
cn
O
Λί 3
F—I
3 oi E-» m
iH X
Ctf Ä X X X O X X
ie 717 37
Cn I M 3 \ (0 Cn
> S
£ LD lD
3 Ο ο 'Λ 00 m N· cn mo m Λί m o m .η ο ο o ^ ο ο o rjQ * * »- «- *- «. «. - «· ·.
^jyOCNOOO O O OO O
I—I
, 3 -P
il jc o
(0 *H
X a * I «*
L VO
r SÄTKÄ Ä Ä Ä Ä Ä
I . VO VO O VO VD VO VO VO VO VO
11 < Ϋ V S"V v v vvv v j τί1 ^ tJ* ^ "«s ? /—\ s '«>.. =r \ T * 9 9 ί ΐ 9 » /° ? 5 «"„ ?
>---A X U U U U U VU T T U O = CJ
>J \=o / \7' 7 \/ \ 7 \ 7 \ 9 v L ?- Γ \--1—I--
/ \ CN CN I t ! I III I
X· // — — CN CN rr CN CN CN CN CN
V '/ ., a/'1 * CN ^"cN ”~CN " CN "”cM * CN ~CN ^~CN
/ \ 3 S5g g g g S 80 g
H« °*« 1 ' ' ' III I
m m m en cn m m cn m
ro SC SC SC SC K SC SC 33 SC
PS UUUUU u uusc u 0-1 cn cn cn m cn cn
rt cn i-H SC SC SC SC SC SC
o OS scuuuu u uusc sc s-s 3 iH--- 3 <2 cn
^ H SC
es u sc sc sc sc x sc c a sc 17 717 37
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet pystyvät täysin ehkäisemään liiallisesta serotoniinierityksestä johtuvat vauriot sekä estämään serotoniinin aiheuttamat keuhkoputkien ja verisuonien (sekä laskimoiden että valtimoi-5 den) supistumiset, joten näitä yhdisteitä voidaan käyttää käsiteltäessä ruuansulatuselimien haavautumia, keuhkoputkien supistustiloja, suonikohjuja, peräpukamia ym. tautitiloja, jotka aiheutuvat verentungoksesta.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verentungosta vas-10 tustavien ominaisuuksien vuoksi ne voidaan formuloida erilaisiksi farmaseuttisiksi lääkeantoon sopiviksi valmisteiksi. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi keksinnön mukaista sopivaa yhdistettä joko emäs- tai suolamuodossa aktiivisena aineena yhdistetään seokseksi farmaseuttises-15 ti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, janka laatu riippuu lääkeantoon tarkoitetun valmisteen muodosta. Farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuo-dossa, ja ne annetaan varsinkin oraalisesti, rektaalises-ti tai parenteraalisena injektiona. Esimerkkejä oraalisis-20 sa annosmuodoissa käytettävistä väliaineista ovat vesi, glykolit, öljyt, alkoholit, kun kyseessä on oraalinen nestekoostumus, kuten suspensio, siirappi, eliksiiri tai liuos; esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat tärkkelys, sokerit, kaoliini, liukastusaineet, sideaineet, 25 hajoamista edistävät aineet ym., kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Annostuksen helppouden vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisia annos-yksikkömuotoja, jolloin siis tietenkin käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parenteraalisiin koos-30 tumuksiin kantaja-aineena käytetään tavallisesti pääasiallisesti vettä, vaikka myös muita aineosia voidaan niihin sisällyttää. Injektoitavia liuoksia voidaan valmistaa esimerkiksi käyttäen kantaja-aineena suolaliuosta tai glu-koosiliuosta tai näiden seosta. Injektoitavia suspensioi-35 ta voidaan valmistaa käyttäen sopivaa nestettä ja suspen-dointiapuainetta. Happoadditiosuolat ovat hyvän vesiliuo-koisuutensa vuoksi edullisempia kuin emäsmuodot vesipitoisten koostumusten valmistukseen.
18 71737
On erityisen edullista valmistaa edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon, jotta lääkeanto helpottuisi ja annostus olisi tarkempi. Tässä käytettynä annosyksiköllä tarkoitetaan fysikaalisesti eril-5 listä yksikköä, joka sopii yhdeksi annokseksi, jolloin jokainen yksikkö sisältää etukäteen määrätyn sellaisen määrän aktiivista aineosaa, jolla lasketaan saatavan haluttu terapeuttinen vaikutus, yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Esimerkkejä tällaisista annosyksik-10 kömuodoista ovat tabletit (käsittää myös jakouralla varustetut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhe-pakkaukset, vohvelit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ym. ja niiden useampikertaiset annokset.
15 Vaikka aktiivisen aineen lääkkeeksi annettavaa mää rää voidaan vaihdella laajoissa rajoissa olosuhteista riippuen, kuten taudin vakavuudesta ja luonteesta riippuen, niin yleensä annoksia noin 0,005 noin 1 mg aktiivista ai-netta/kehonpaino-kg, ja varsinkin annosta noin 0,01-20 0,5 mg/kg kerta-annoksena tai useampana annoksena, voidaan pitää sopivana.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verentungosta ehkäisevä vaikutus tekee ne soveliaiksi lämminveristen eläinten käsittelyyn systeemisesti antamalla eläimille verentungos-25 ta ehkäisevä tehokas määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta, niin kaikki osat tarkoittavat paino-osia ja lämpötilat Celsius-asteita.
A. Välituotteiden valmistus 30 Esimerkki 1 OL-/1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyylideeni/-2-tio-feeniasetonitriili
Natriummetoksidin (80 osaa) ja metanolin (160 osaa) seokseen lisätään sekoittaen vähitellen 50 osaa 2-tiofeeni-35 asetonitriiliä ja sitten tipoittain 66 osaa 1-(fenyylimetyyli) -4-piperidinonia. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen tunnin ajan. Seos jäähdytetään ja haihdutetaan. Jäännös tislataan molekyylitislauslaitteessa, jolloin saadaan noin 70 osaa otsikon yhdistettä.
19 71 737
Samalla tavalla valmistetaan: 4-metyyli-oi -Q-- (fenyylimetyyli) -4-piperidinylideeni/-bentseeniasetonitriili, sp. 193,4°C.
Esimerkki 2 5 1- (fenyylimetyyli) -ok- (2-tienyyli) -4-piperidiiniase- toniriili oi-/I- (fenyylimetyyli) -4-piperidinylideeni/-2-tio-feeniasetonitriilin (70 osaa) ja metanolin (800 osaa) seosta hydrataan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10-%risen 10 Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 70 osaa otsikon yhdistettä
Samalla tavalla valmistetaan: dl-ot-(4-metyylifenyyli)-4-piperidiiniasetonitriili.
15 Esimerkki 3 dl- tA. - (4-metyylifenyyli) -1- (fenyylimetyyli) -4-piperi-diiniasetonitriilimonohydrokloridi dl—x -(4-metyylifenyyli)-4-piperidiiniasetonitriilin (74 osaa), natriumkarbonaatin (95,4 osaa), kaliumjodin 20 (joitakin kiteitä) ja 4-metyyli-2-pentanonin (1840 osaa) seokseen lisätään annoksittain 39,21 osaa (kloorimetyyli)-bentseeniä, ja seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään 400 ml vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan 25 kaliumkarbonaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan, öljy-mäinen jäännös liuotetaan 1,1'-oksibisetaaniin ja liuokseen johdetaan HCl-kaasua, saatu suola suodatetaan. Saanto: 68 osaa otsikon yhdistettä, sp. 212-213°C.
Esimerkki 4 30 /1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli/(2-tienyyli)- metanoni 1-(fenyylimetyyli)-Oi-(2-tienyyli)-4-piperidiiniasetonitriilin (29,6 osaa) ja dimetyylisulfoksidin (100 osaa) seokseen lisätään sekoittaen annoksittain 4 osaa 60-%:ista 35 natriumhydrididispersiota. Sekoitusta jatketaan yön yli, sitten seos kaadetaan veteen. Saostunut tuote suodatetaan ja uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2,2'-oksibispro-paanista, jolloin saadaan 10 osaa (35 %) otsikon yhdistettä, sp. 100,5° 71737 20
Samalla tavalla valmistetaan: (4-metyylifenyyli)/1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7metano-ni, sp. 83,9°C.
Esimerkki 5 5 (3-metyylifenyyli)(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni
Mg-lastuille (5 osaa) lisätään 2,18 osaa 1,2-dibro-mietaania ja pieni määrä jodia reaktion alkuunsaamiseksi. Sitten lisätään tipoittain 4-kloori-l-metyylipiperidiinin (28 osaa) liuos 180 osassa tetrahydrofuraania samalla kuulo mentaen seosta 70°C:ssa. Seoksen jäähdyttyä siihen lisätään tipoittain 3-metyylibentsonitriilin (14 osaa) liuos 90 osassa tetrahydrofuraania. Sekoitusta jatketaan lisäyksen päätyttyä palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään ja kaadetaan ammoniumkloridin (75 osaa) 15 vesiliuokseen. Tuote uutetaan 2,2'-oksibispropaanilla, uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 35 osaa otsikon yhdistettä öljynä.
Esimerkki 6 (2-metyylifenyyli)/1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyy-20 147metanoni
Mg-lastuille (7 osaa) lisätään palautusjäähdytyslämpötilassa tipoittain l-bromi-2-metyylibentseenin (50 osaa) liuos 140 osassa 1,11-oksibisetaania. Kuumennusta ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia. Grignard-kompleksi jäähdyte-25 tään 10°C:seen ja sitten lisätään tipoittain l-(fenyy.li- metyyli)-4-piperidiinikarbonitriilin (30 osaa) liuos 70 osassa 1,1'-oksibisetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Reaktioseos hajotetaan lisäämällä ammoniumkloridin (40 osaa) liuos 400 30 osassa vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 31 osaa otsikon yhdistettä öljymäisenä jäännöksenä.
Samalla tavalla valmistetaan: (4-fluorifenyyli)/4-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-35 nyyli/metanoni, öljy.
2i 717 37
Esimerkki 7 (4-bromifenyyli)(l-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni 13,5 osasta 4-kloori-l-metyylipiperidiiniä ja 2,4 osasta magnesiumia 68 osassa tetrahydrofuraania valmistet-5 tuun Grignard-kompleksiin (10-15°C) lisätään sekoittaen ti-poittain 4-bromibentsonitriilin (10 osaa) liuos 22 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos hajotetaan kaatamalla se ammoniumkloridin (50 10 osaa) ja veden (250 osaa) seokseen. Tuote uutetaan metyyli-bentseenillä, uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja 15 haihdutetaan, jolloin saadaan 10 osaa otsikon yhdistettä.
Esimerkki 8
Etyyli-4-(2-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarbok-sylaatti
Etyylikarbonokloridaatin (12 osaa), (2-metyyLifenyy-20 li)/1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7metanonin (31 osaa) ja dimetyylibentseenin (270 osaa) seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan trikloorimetaaniin. Liuos pestään laimealla kloorivetyhapolla, orgaaninen faasi ero-25 tetaan, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 20 osaa otsikon yhdistettä öljynä.
Esimerkki 9
Noudattamalla esimerkissä 8 kuvattua menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita, 30 valmistetaan seuraavat yhdisteet: etyyli-4-(2-tienyylikarbonyyli)-1-piperidiinikarboksylaat-ti, etyyli-4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti ja 35 etyyli-4-(4—fluoribentsoyyli)-4-metyyli-piperidiinikarbok- sylaatti.
22 717 3 7
Esimerkki 10 4-(3-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti (3-metyylifenyyli)(l-metyyli-4-piperidinyyli)metan-onin (35 osaa), natriumkarbonaatin (1 osa) ja dimetyyli-5 bentseenin (225 osaa) seokseen lisätään sekoittaen tipoittaan 20°C:ssa 22 osaa etyylikarbonokloridaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatketaan palautusjäähdytyslämpötilas-sa kuusi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 12 osaa otsikon yhdistettä.
10 Samalla tavalla valmistetaan: etyyli-4-(4-bromibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatti.
Esimerkki 11 (4-metyylifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-hydro- bromidi 15 4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperidiinikarboksylaatin (103 osaa) ja 48-%:isen bromivetyhapon vesiliuoksen (900 osaa) seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kolme tuntia. Reaktioseosta jäähdytetään jäähauteessa samalla sekoittaen, saostunut sakka suodatetaan, pestään ve-20 dellä ja sekoitetaan 2-propanoniin, jolloin saadaan 91 osaa (86 %) otsikon yhdistettä, sp. >300°C.
Esimerkki 12
Noudattamalla esimerkissä 11 kuvattua hydrolyysi-menetelmää, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 25 (3-metyylifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-hydrobromidi, (4-bromifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-hydrobromidi, (2-metyylifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-hydrobromidi, (4-piperidinyyli)(2-tienyyli)metanoni-hydrobromidi ja (4-fluorifenyyli)(4-metyyli-4-piperidinyyli)metanoni-hydro-30 bromidi.
Esimerkki 13 3-{2-/4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli/etyyli}- 2,8-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-47pytimidin-4-oni 3-(2-kloorietyyli)-2,8-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a7 35 pyrimidin-4-onin (3,8 osaa), 3-(4-piperidinyyli)-lH-indolin (3 osaa), natriumkarbonaatin (10 osaa), kaliumjodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-4-pentanonin (240 osaa) seosta sekoite- 23 71 737 taan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan Hyflon-suotimella, ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikagee-likolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja me-5 tanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-propanolin, 2,2'-oksibispropaanin ja 4-metyyli-2-pentanonin seoksesta, jolloin saadaan 4,7 osaa otsikon yhdistettä, sp. 235,9°C.
Esimerkki 14 10 Noudattamalla esimerkissä 13 kuvattua menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 3-{2-/"4- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyyli/etyyli}-2,7-di-metyyli-4H-pyrido/l,2-47pyrimidin-4-oni, sp. 203,7°C, 15 7-kloori-3-£2-/4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli} - 2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni, sp. 240,9°C, 3-[2-/"4- (lH-indol-3-yyli) -l-piperidinyylij^etyyli}- 2,6,8-trimetyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni, sp.
223,4°C ja 20 7-bromi-3-f2-/“4- (iH-indol-3-yyli) -l-piperidinyyli/etyylij- 2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni, sp. 224,8°C.
Esimerkki 15 3-^2-/4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli}- 2,6-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-^7pyrimidin-4-oni 25 3- (2-kloorietyyli)-2,6-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-aJ- pyrimidin-4-onin (4,8 osaa), 3-(4-piperidinyyli)-IH-indo-lin (4 osaa), natriumkarbonaatin (8,5 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (120 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen yön yli käyttäen vedenerotinta. Reaktio-30 seos jäähdytetään, siihen lisätään vettä ja saostunut tuote suodatetaan. Se liuotetaan trikloorimetaanin ja metanolin seokseen (90:10, tilavuusosia), liuos suodatetaan silika-geelillä ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 2-pro-panolista, jolloin saadaan 2,5 osaa (31 %) otsikon yhdis-35 tettä, sp. 224,9°C.
24 71 7 37
Esimerkki 16
Noudattamalla esimerkissä 15 kuvattua menetelmää ja käyttämällä ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita, saadaan seuraava yhdiste: 5 3-{2-/4-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidinyyli/etyyli}-2-metyy- li-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni, sp. 209,2°C.
Esimerkki 17 (4-fluori-2-hydroksifenyyli)(4-piperidinyyli)metano-ni-hydrokloridi 10 1-fluori-3-metoksibentseenin {155 osaa), aluminium- kloridin (75 osaa) ja 1,2-dikloorietaanin (650 osaa) seokseen lisätään sekoittaen annoksittain 113 osaa 1-asetyyli- 4-piperidiinikarbonyylikloridia ja sekoittamista jatketaan lisäyksen päätyttyä tunnin ajan 40-50°C:ssa. Reaktioseos 15 kaadetaan jäiden ja kloorivetyhapon seokseen, tuote uutetaan metyylibentseenillä. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan korkeapainenestekromatogra-fialla silikageelillä ja eluoimalla trikloorimetaanin, heksaanin ja metanolin seoksella (47,5:47,5:5, tilavuus-20 osia). Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) kootaan ja eluent-ti haihdutetaan, jolloin saadaan l-asetyyli-4-(2-fluori-4-metoksibentsoyyli)piperidiiniä. Toinen fraktio (B-isomee-ri) kootaan ja eluentti haihdutetaan, jolloin saadaan 40 osaa (25 %) l-asetyyli-4-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli) -25 piperidiiniä.
l-asetyyli-4-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli)piperi-diinin (40 osaa) ja 6-n kloorivetyhapon (150 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, saostunut tuote suodate-30 taan, pestään 2-propanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 29 osaa (87 %) otsikon yhdistettä, sp. >300°C.
Esimerkki 18 OC-asetyyli-4- (4-fluoribentsoyyli) -1-piperidiinipen-tanoaatti 35 60-%:isen natriumhydridldispersion (4 osaa) ja metyy- libentseenin (180 osaa) seokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen tipoittain 12 osaa etyyli-3-oksobutanoaat- 25 71 7 37 tia. Sitten lisätään 1 osa Ν,Ν,Ν-tridekyylimetanammonium-kloridia ja seos kuumennetaan 40°C:seen. Siihen lisätään 40°C:ssa hitaasti /1-(3-klooripropyyli)-4-piperidinyyli/ (4-fluorifenyyli)metanoni (25 osaa) liuos 45 osassa metyy-5 libentseeniä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen yön yli. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan Hyflo-suotimella. Suodos haihdutetaan, jolloin haihdutusjäännöksenä saadaan 24 osaa otsikon yhdistettä.
10 B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 19 3- £2-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyyli}- 2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni 3-(2-kloorimetyyli)-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyri-15 midin-4-onin (5 osaa), (4-fluorifenyyli)(4-piperidinyyli)-metanoni-hydrokloridin (4,9 osaa), natriumkarbonaatin (5 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (160 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, pestään vedellä ja kerrokset erote-20 taan. Orgaaninen faasi kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metan-olin seosta (92:8, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolin ja 25 1,11-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saadaan kolme osaa otsikon yhdistettä, sp. 139°C.
Esimerkki 20
Noudattamalla esimerkissä 19 kuvattua menetelmää ja käyttämällä sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdis-30 teet: 26 7 1 7 3 7
-CH -N VR
R O '_I C-Ar 11 5 0 j^2 p_ emäs tai suola sp.
eC
H H H C H 4CH. emäs 139, 3 in o 4 j H H H C,H .. 4 OCH, emäs 15 3.6 0 4 3 H H H C /H 3 CF, emäs 137,6 o 4 3 H H H C ,H 2 OH emäs 155,3 o 4 H 6-CH, H C, H .. 4 F emäs 133.9 3 6 4 15 H H OH C6H4. 4F 1/2 iC3H70H.H20 161,5
Esimerkki 21 20 3-/2-(4-bentsoyyli-l-piperidinyyli)etyyli/-2-metyyli- 4H-pyrido/l, 2-^pyrimidin-4-oni 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyri-midin-4-onin (5,6 osaa), fenyyli-(4-piperidinyyli)metanoni-hydrokbromidin (6 osaa), natriumkarbonaatin (8 osaa), kalium-25 jodidin (0,1 osaa) ja 4-metyyli-2-pentanonin (240 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 24 tuntia palautusjäähdyttäen käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos suodatetaan kuumana Hyflo-suotimella, ja suodos haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen 30 eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etanolin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta, jolloin saadaan kuusi osaa otsikon yhdistettä, sp. 122,2°C.
35 27 71737
Esimerkki 22
Noudattamalla esimerkissä 21 kuvattua menetelmää ja käyttämällä sopivia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 5
Vyy ch3 r
Alk-N^N-C-Ar io r2 S ''-Z “ _1 Λ„ _ A emäs tai sp.
R R AUs R Ar suola .c 15 H H -CH^-CH^- H 2-tienyyli emäs 144, 1 H H -CH--CH,- H C, H 3 CH, emäs 123,? ! 2 2 6 4 3 ' K H -CH--CH-- H C.H.3CH, 2HC1.H.0 +300
LL o 4 3 L
H H -CH2-CH2- 4-CHj C&H4.4F emäs 109,6 H H -CH--CH - 4-CH, C-H„.4F 2HC1.H.O 262,5
2Q LL 3 6 4 L
H H -CH2-CH2- H C6H4. 2CH3 emäs 115,5 H H -CH.-CH,- H C ,H 4 Br emäs L57, 3 2 2 6 4 ' H 8-CH. -CH--CH,- H C,H,.4F emäs 169,2 25 2 2 6 4 H 7-C1 -CH-, -CH, - H C,H,.4F emäs 194,1 2 2 6 4. ' 25 H 7-CHj -CH2-CH,-· H C^^F emäs 167 H H -CH.-CH,- H C,Hy.3F emäs 136,2 2 2 6 4 ' 6-CHj 8-CHj -CH?-CH2- H 0^.4? emäs 136,3 j H H -CH -CH- H C, H 4 F emäs 157,5 2 i 6 4 r ch3 30 H 7-Br -CH,-CH,- H C.H.4F emäs 208,3 2 2 6 4 ' H H -CH2-CH2- H C6H3<20H,4F 2 HC1 +300 35 ____I__ 28 71 737
Esimerkki 23 3-^2-/4- (4—f luoribentsoyyli) -4- (hydroksimetyyli) -1-piperidinyyljL7etyyli} -2-metyyli-4H-pyrido/l, 2-a7pyrimidin- 4-oni-dihydrokloridi-monohydraatti 5 3-f2-/4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli/etyyli}- 2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onin (7,9 osaa), pa-raformaldehydin (3 osaa), N,N,N-trimetyylibentseenimetanami-niumhydroksidin 40-%:isen metanoliliuoksen (2 osaa) ja py-ridiinin (100 osaa) seosta sekoitetaan 60-70°C:ssa viikon-10 lopun yli. Tuote uutetaan trikloorimetaanilla. Uute kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kro-matografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, tilavuusosia). Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös 15 muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatetaan ja kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 1,7 osaa otsikon yhdistettä, sp. 215,5°C.
Esimerkki 24 3-{2-/4- (4-f luoribentsoyyli) -1-piperidinyyli/etyyli} -20 2-metyyli-4H-pyrido/'L,2-^pyrimidin-4-oni-dihydrokloridi 3- {"2-/4- (4-f luoribentsoyyli) -l-piperidinyyli7etyyli} - 2- metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onin (2 osaa) liuos 64 osassa 2-propanolia tehdään lämpimänä happameksi HC1-kyllästetyllä 2-propanolilla. Muodostuneen hydrokloridi- 25 suolan annetaan kiteytyä, se suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 2 osaa (85,5 %) otsikon yhdistettä, sp.
>300°C.
Samalla tavalla valmistetaan: 3- {2-/4- (4-f luoribentsoyyli) -1-piperidinyyli/etyyli} -2-metyy-30 li-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni-sulfaatti (1:2), sp.
254,7°C ja 1- (4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli}--2-ine-tyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni-fosfaatti (1:2), sp. 243,8°C.
29 71737
Esimerkki 25 3-^2-/4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli/etyy-li}-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni-(Z)-2-butee-nidikarboksylaatti (1:1) 5 3-f2-/"4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli7etyy- li3-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-w/pyrimidin-4-onin (2 osaa) liuokseen 32 osassa 2-propanolia lisätään sekoittaen (z)— 2— buteenidikarboksyylihapon (0,59 osaa) liuos 16 osassa 2-propanolia. Tuotteen annetaan kiteytyä, se suodatetaan ja 10 kuivataan, jolloin saadaan 2,1 osaa (82 %) otsikon yhdistettä, sp. 180,2°C.
Samalla tavalla valmistetaan: (+)-3-Γ2-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli3-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni-/r-(Rx,Rx)J-2,3-15 dihydroksibutaanidikarboksylaatti (1:1), sp. 155,3°C.
Esimerkki 26 3- f 3 -f4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli/propyy-li}-2 -metyylipyrido/1,2-a7pyrimidin-4(3H)-oni-dihydroklori-di-monohydraatti 20 Etyyli-OC-asetyyli-4- (4-fluoribentsoyyli) -1-piperi- diinipentanoaatin (24 osaa), 2-pyridinamiinin (30 osaa) ja polyfosforihapon (6 osaa) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 160°C:ssa; kiivaan reaktion johdosta lämpötila kohoaa 210°C:seen. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli 2-n 25 NaOH-liuoksessa. Tuote uutetaan sekoittamalla reaktioseos-ta trikloorimetaanin kanssa. Uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttäen eluointiin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, ti-30 lavuusosia), joka on kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot kootaan ja eluentti haihdutetaan. Jäännös muutetaan hydrokloridisuolaksi 2-propanonin ja 2-propanolin seoksessa. Suola suodatetaan ja kiteytetään asetonitriilistä, jolloin saadaan 4,2 osaa otsikon yhdistettä, sp. 217,8°C.
71737 30
Esimerkki 27
Esimerkissä 21 kuvatulla tavalla valmistetaan seu-raavat yhdisteet: 3-/2-/4- (4—f luoribentsoyyli) -4-metyyli-l-piperidinyyli7etyy-5 1Ϊ7-2, 8-dimetyyli-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-4-oni-hydroklo- ridi; sp. 264,3-265,5°C; 7-kloori-3-/2-/4- (4-f luoribentsoyyli) -4-metyyli-l-piperidi-nyyli/etyyli7-2-metyyli-4H-pyridoZ.l, 2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 148,6°C; 10 2-metyyli-3-/2-/4-(7-metyyli-lH-indol-3-yyli)-1-piperidin- yyli/etyyli7-4H-pyridoZJ,2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 261,5°C; 3-/Σ-/Τ-(2-fluori-4-metoksibentsoyyli)-1-piperidinyyli/et-yyli.7~2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 109,1°C; cis-3-/2-/4- (lH-indol-3-vvli)-3-metyyli-l-piperidinyyli/et-15 yyl£7-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-ä/pyrimidin-4-oni; sp. 211,7°C; 3-/2-/¾-(4-fluori-2-hydroksibentsoyyli)-l-piperidinyyli/et-yyli/-2-metyyli-4H-pyridoZi/2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 163,0°C; 3-/2-/4-(5-metoksi-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli/etyyli/- 2- metyyli-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 198,8°C; 20 3-/2-/4- (4-metoksibentsoyyli) -l-piperidinyyli7etyyli/-2,7- dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 138,9°C? (Z)-3-/2-/4-/7 4-fluorifenyyli)(hydroksi-imino)metyyli/- 1- piperidinyyli7etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido/I,2-a/pyri-midin-4-oni; sp. 225,0°C; 25 3-/4-/4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/butyyl£7-2- metyyli-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 141,1°C; 3- /2-/7-/2-(4-fluorifenyyli)-1,3-dioksolan-2-yyli/-l-piperidinyyli7etyyli7-2-metyyli-4H-pyrido/1,2-a[7pyrimi-din-4-oni; sp. 131,2°C; 30 3-/2T-/4-/J 4-f luorifenyyli) hydroksimetyyli7-l-piperidinyy- li7etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 136,0°C; 3-/?-/4-/I(4-fluorifenyyli)metyyli7'l-piperidinyyli/etyyli/- 2- metyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 106,3°C; 31 71737 3-/2-/7-(5-hydroksi-lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli/et-yyli/ ~ 2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni-hemihydraat-ti; sp. 160°C (haj.); 3-/2-/7-(4-hydroksibentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli/-2-5 metyyli-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidin-4-oni; 282,0°C; ja 3-/2-/4-(4-hydroksibentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli/-2,7-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni; sp. 248,0°C.
Esimerkki 28
Esimerkissä 26 kuvatulla tavalla valmistetaan myös: 10 3-/2-/7-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli/etyyli7-4H- pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni; sp. 160,7°C.
Esimerkki 29 < -(4—fluorifenyyli)-1-/2-(2-metyyli-4-okso-4H-pyri-do/T, 2-a7pyrimidin-3-yyli)etyyli/-4-piperidiinimetanoli-15 asetaatti (esteri).
Seokseen, jossa on 3,4 osaa 3-/2-/7-/f4-fluorifenyyli) -hydroksimetyyli7“l-piperidinyyli7etyyli7-2-metyyli-4H-pyrido/j[, 2-ä7pyrimidin-4-onia, 1,85 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia ja 26 osaa dikloorimetaania, lisätään se-20 koittaen 1,25 osaa etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Lisätään vettä, ja näin muodostunutta liuosta käsitellään ammoniakilla. Kerrokset erotetaan. Orgaaninen kerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti sili-25 kageelilla käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metano- lin seosta (97:3). Puhtaat fraktiot kerätään ja eluentti haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 2,3 osaa (61 %) otsikon 30 mukaista yhdistettä; sp. 141,0°C.
Esimerkki 30 7-bromi-3-/2-//- (lH-indol-3-yyli) -1-piperidinyyli./ ~ etyylJT7"2-metyyli-4H-pyrido/l, 2-a7pyridimidin-4-oni-di-hydrokloridi 35 1 osa 7-bromi-3-/2-/7-(lH-indol-3-yyli)-1-piperidin yyli/ etyyli/-2-metyyli-4H-pyrido/JL, 2-a/pyrimidin-4-onia 32 71 737 kuumennetaan 80 osan kanssa asetonitriiliä, ja seos tehdään happamaksi 2-propanolilla, ja kyllästetään kloorivedyllä. Tuotteen annetaan kiteytyä seosta saunalla sekoittaen. Tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 5 1,2 osaa otsikon mukaista yhdistettä; sp. 227,9-234,2°C.
Samalla tavalla valmistetaan myös: 3-,/2-/4- (lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyl£7etyylf7-2,8-dimet-yyli-4H-pyridoZI / 2-a_7 pyrimidin-4-oni- dihydrokloridi ; sp. 282,7°C, ja 10 3-/2-/4-(lH-indol-3-yyli)-l-piperidinyyli7etyyli/-2,7-dimet- yyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni-dihydrokloridi; sp. 250,1-259,4°C.

Claims (4)

33 7 1737
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3- (1-piperidinyylialkyyli) -4H-pyrido/i , 2-a7pyrimidin--4-5 oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R1 V r3 f 10 o N—' jossa R^ on vety tai metyyli; 2 R on vety, metyyli tai halogeeni;
15 R^ on vety tai metyyli; Alk on alkaanidiyyliradikaali,jossa on 2-4 hiiliatomia; R on vety, metyyli, hydroksi tai hydroksimetyyli; ja Q on radikaali, jolla on kaava (a)
20 -X-Ar (a) O jossa X on YC=0, S^CH-OH, ^ CH-0-C-CH3, ^CH2, .-0- 25 .2: C=N-0H tai _C ja ar on fenyyli, joka mahdollises- 0-1 ti on substituoitu halogeenilla, metyylillä, metoksilla, trifluorimetyylillä tai hydroksilla; fenyyl i, j oka on substituoitu halogeenilla ja metyylillä; tai fenyyli, 30 joka on substituoitu halogeenilla ja metoksilla; tai radikaali, jolla on kaava (b)
35 V/ <b> \-/ E 34 71 737 4 jossa R on vety, metyyli, metoksi tai hydroksi; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) Rl ' "y" r3 r2 Alk-W (II) 10 mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) R
15 HN~Y~Q (III) 12 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R , R , R , Mk, R ja Q merkitsevät samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen 20 esteriryhmä, kuten halogeeni- tai sulfonyyliryhmä ja reaktio suoritetaan sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa ja edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa; tai b) kaavan (IV) 25 r! f^VNH2 2K> R 30 mukainen yhdiste syklisoidaan kaavan (V) O " R O C-L 3 " ^ R-C-CH ,--v
35 Alk-N \ Q (V) 35 71 7 37 12 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin R , R , R , Alk, R ja Q merkitsevät samaa kuin edellä ja L on sopiva poistuva ryhmä, kuten alempialkoksi, hydroksi, halogeeni, amino, mono- tai di(alempialkyyli)amino ja syklisointi-5 reaktio suoritetaan sekoittamalla reaktiokomponentteja yhdessä sopivassa reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti korotetussa lämpötilassa; ja mahdollisesti i) kaavan (Ι-d',
10 RrW>’VR3 1 ' i Γ /-K ?-c-ch3 'v / v Alk-N )~CH-Ar (I-d) 15 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi asvloidaan kaavan (i-b) mukainen yhdiste, 20 yr3 f I I Λ-Λ OH (I-b) R2/^ N Y^Alk-N \—CH-Ar 0 \-/ 25 edullisesti etikkahapolla tai sen asetyylihalogenidilla tai anhydridillä, tai ii) kaavan (I-f) R1 3
30 VW R Lii r\/v0B <i-f, r2>^ 35 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I-g) 1 36 717 37 Vyy»3 r2^W^N Alk-N^ \/ (Ι'9’ O ''—' 'q mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan formaldehydin tai 5 sen polymeerin, paraformaldehydin kanssa, joka hydroksime- tylointireaktio suoritetaan sekoittamalla ja kuumentamalla kaavan (I-g) mukaista lähtöainetta sopivassa polaarisessa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa valmistetaan edellä olevissa vaiheissa saatujen 10 yhdisteiden happoadditiosuolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3—^2— /4-(4—fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyl£7etyyli\-2-metyyli-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, t u n -15 n e t t u siitä, että 3-(2-kloorietyyli)-2-metyyli-4H-pyrido/1,2-§7pyrimidin-4-oni saatetaan reagoimaan (4-fluorifenyyli)(4-piperidinyyli)metanoni-hydrokloridin kanssa, ja haluttaessa valmistetaan saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 37 717 37
FI810956A 1980-03-28 1981-03-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat. FI71737C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13484580A 1980-03-28 1980-03-28
US13484580 1980-03-28
US19163280 1980-09-29
US06/191,632 US4342870A (en) 1980-03-28 1980-09-29 Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810956L FI810956L (fi) 1981-09-29
FI71737B FI71737B (fi) 1986-10-31
FI71737C true FI71737C (fi) 1987-02-09

Family

ID=26832744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810956A FI71737C (fi) 1980-03-28 1981-03-27 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4342870A (fi)
EP (1) EP0037265B1 (fi)
AU (1) AU537700B2 (fi)
BG (1) BG36199A3 (fi)
CA (1) CA1163994A (fi)
CS (1) CS256366B2 (fi)
DE (1) DE3168433D1 (fi)
DK (1) DK159390C (fi)
ES (1) ES500814A0 (fi)
FI (1) FI71737C (fi)
GR (1) GR72488B (fi)
HU (1) HU187329B (fi)
IE (1) IE51319B1 (fi)
IL (1) IL62494A (fi)
MA (1) MA19107A1 (fi)
NO (1) NO156752C (fi)
NZ (1) NZ196522A (fi)
PH (1) PH16530A (fi)
PT (1) PT72740B (fi)
RO (1) RO82508A (fi)
SU (1) SU1068037A3 (fi)
YU (1) YU43010B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4581171A (en) * 1983-07-27 1986-04-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
US4888426A (en) * 1983-11-30 1989-12-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(5-methyl-furan-2-ylmethyl)-N-(4-piperidinyl)imidazo [4,5-6]pyridine-2-amine
US4695569A (en) * 1983-11-30 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing N-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
HU207310B (en) * 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
WO1990011093A1 (en) * 1989-03-23 1990-10-04 Mallinckrodt, Inc. Radioactive iodine- or bromine labelled piperidine compound as well as method of preparing same and composition comprising said compound
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2137673C (en) * 1992-07-13 2005-09-06 Jan Vandenberk Novel 4-[3-benzofuranyl]piperidinyl and 4-[3-benzothienyl]piperidinyl derivatives
AU694147B2 (en) 1993-11-19 1998-07-16 Alkermes, Inc. Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
ES2085234B1 (es) * 1994-02-24 1997-01-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
TW421649B (en) * 1995-01-31 2001-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
CN100390146C (zh) * 2002-11-13 2008-05-28 斯索恩有限公司 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体
EP1615924A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Synthon B.V. Water soluble salts of risperidone
ES2842289T3 (es) 2008-02-29 2021-07-13 Vm Therapeutics Llc Compuestos para tratar el síndrome del dolor y otros trastornos
EP2812004B1 (en) 2012-02-10 2018-06-27 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
BR112014021531B1 (pt) 2012-03-01 2022-10-04 Ptc Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos
CN104470909B (zh) 2012-03-23 2018-04-24 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
US9724348B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Vm Therapeutics Llc Crystalline forms
US10195202B2 (en) 2013-12-19 2019-02-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of RNA transcripts
EP3310169B1 (en) 2015-05-30 2023-05-17 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CN108697709A (zh) 2015-12-10 2018-10-23 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
AU2017363369A1 (en) 2016-11-28 2019-05-30 Ptc Therapeutics, Inc Methods for modulating RNA splicing
AU2018282154B2 (en) 2017-06-05 2022-04-07 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
US11608501B2 (en) 2017-06-14 2023-03-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modifying RNA splicing
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
WO2019005993A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
BR112020019373A2 (pt) 2018-03-27 2020-12-29 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para o tratamento da doença de hutington
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020005877A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
IL279688B2 (en) 2018-06-27 2025-01-01 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for the treatment of Huntington's disease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412094A (en) * 1967-06-21 1968-11-19 Searle & Co 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
JPS5146497A (en) * 1974-10-19 1976-04-20 Masato Aiura Hobuban
JPS525795A (en) * 1975-06-28 1977-01-17 Sankyo Co Ltd Preparation of tetrahydro pyridopyrimidinone derivatives
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom

Also Published As

Publication number Publication date
DK159390B (da) 1990-10-08
AU6842981A (en) 1981-10-01
ES8300763A1 (es) 1982-11-01
RO82508A (ro) 1983-09-26
IL62494A (en) 1984-08-31
EP0037265B1 (en) 1985-01-23
CA1163994A (en) 1984-03-20
SU1068037A3 (ru) 1984-01-15
PH16530A (en) 1983-11-10
CS256366B2 (en) 1988-04-15
MA19107A1 (fr) 1981-10-01
IL62494A0 (en) 1981-05-20
BG36199A3 (en) 1984-09-14
PT72740A (en) 1981-04-01
YU43010B (en) 1989-02-28
NO811058L (no) 1981-09-29
DK138281A (da) 1981-09-29
AU537700B2 (en) 1984-07-05
HU187329B (en) 1985-12-28
DE3168433D1 (de) 1985-03-07
US4342870A (en) 1982-08-03
GR72488B (fi) 1983-11-14
YU81081A (en) 1983-12-31
ES500814A0 (es) 1982-11-01
FI810956L (fi) 1981-09-29
NZ196522A (en) 1985-10-11
NO156752B (no) 1987-08-10
EP0037265A1 (en) 1981-10-07
DK159390C (da) 1991-03-04
FI71737B (fi) 1986-10-31
IE51319B1 (en) 1986-12-10
NO156752C (no) 1987-11-18
RO82508B (ro) 1983-08-30
PT72740B (en) 1982-11-16
IE810706L (en) 1981-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71737C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat.
FI75828C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat.
AU614437B2 (en) Novel-3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
KR0184017B1 (ko) 이미다조[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체,조성물 및 사용방법
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
JPH0613511B2 (ja) 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
KR20030015368A (ko) 테트라히드로피리디노 또는 피페리디노 헤테로시클릭유도체
DE69713255T2 (de) Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür
SK912884A3 (en) N-heterocyclyl-4-piperidinamines, preparation method thereof and antiallergic composition on their base
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
FI90238B (fi) Menetelmä antipsykoottisten 3-piperatsinyylibentsatsolijohdannaisten valmistamiseksi
CS9101099A2 (en) New 2,9-disubstituted 4h-pyrido/1,2-a- pyrimidine-4-ons and method of their preparation
CA2210913C (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
KR850000413B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
HU221013B1 (hu) Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek
US4529727A (en) Pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazines
JPH05247038A (ja) 複素環式誘導体
RU2133249C1 (ru) Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина
WO1994013680A1 (en) ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a](PYRROLO, THIENO OR FURANO)[2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES
FI91864B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-piperidinyyli-indatsolin valmistamiseksi
FI80461B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidinderivat.
HU195793B (en) Process for the production of new derivatives of 1,2-benziazol -3-il and medical compositions containing thereof as active substance
JPH0433797B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.