FI70222B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70222B FI70222B FI801810A FI801810A FI70222B FI 70222 B FI70222 B FI 70222B FI 801810 A FI801810 A FI 801810A FI 801810 A FI801810 A FI 801810A FI 70222 B FI70222 B FI 70222B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 102200052312 rs3218773 Human genes 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 229950010031 beta-ergocryptine Drugs 0.000 description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 5
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N (6ar,9r)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical class C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(C)NC3=C1 ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 3
- VPVIYKRQVDIGOH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-dithiane Chemical compound ClC1SCCCS1 VPVIYKRQVDIGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical group C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N pyrazin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CC=N1 HYHBKLWDTGTBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMRDKUEJXMPMP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dithiolan-2-ylsulfanyl)ethylsulfanyl]-1,3-dithiolane Chemical compound S1CCSC1SCCSC1SCCS1 NAMRDKUEJXMPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLJUIQSOPXBAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,3-dithiolane Chemical compound COC1SCCS1 QVLJUIQSOPXBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N beta-ergocryptine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N boranylidynenickel Chemical compound [Ni]#B QDWJUBJKEHXSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N chembl2311030 Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)CC)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PBKVEOSEPXMKDN-LZHUFOCISA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 description 1
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N β-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YYWXOXLDOMRDHW-SGVWFJRMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ΓΒ1 /11) KUULUTUSJULKAISU Π C\0 22 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT / U ^ ^ ^ (45) p. 0.-1 15 03 1020 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 519/02
8OI8IO
SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansikning nt 06.80 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag J ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 05*06· (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 13.12.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksi panon ja kuul.julkaisun pvm. - 28.02.86
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 2.06.79 12.06.79, 12.06.79, 12.06.79 Sveitsi-Schweiz(CH) 5^76/79, 5^77/79, 5^78/79, 5^79/79 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Georg Bolliger, Binningen, Sveitsi-Schweiz(CH),
Peter Stutz, Wien, Itäva1ta-Österrike(AT) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ergopeptiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara ergopeptinderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten ergopeptiinijohdannaister. ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
V °:H UH I
CO-NH-.-^Nj^o^ (I)
r Rr'. ! I FT '''R
XX/1 R4-Ji_t-CH3 2 70222 jossa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, R3 ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R;. on vety, ja jos R,-, on vety, niin se voi myös merkitä bromia ja
Rg ja R^ muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai Rg ja R^ merkitsevät kulloinkin vetyä tai Rg on metoksi ja R? on vety.
Kaavassa on R,, esimerkiksi metyyli tai isopropyyli. on esimerkiksi bentsyyli, edullisesti haarautunut alkyyli, jossa on 3 tai i hiiliatomia. R^ on esimerkiksi n- tai isopropyyli-, edullisesti metyyliryhmä. Edullisesti merkitsevät R^ ja Rg vetyä. Rg ja R^ muodostavat tarkoituksenmukaisesti sidoksen.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena isomee-riryhmänä, nimittäin yhdisteitä, joilla on konfiguraatio 8R ja yhdisteinä, joilla on konfiguraatio 8S. Edullisina pidetään kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on konfiguraatio 8R.
Sveitsiläisessä patenttijulkaisussa nr. 588 485 on jo kuvattu laajan lähtötuotteiden ryhmän valmistus, käsittäen keksinnön mukaisten yhdisteiden joukosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joilla on konfiguraatio 8R, ja joissa Rg on metyyli ja Rg, Rg ja R^ merkitsevät kulleinkin vetyä. Mutta tässä patenttijulkaisussa ei kuitenkaan mainita yhtään 2-asemassa substituoitua ergopeptidialkaloidia spesifisesti. Sen lisäksi ei tälle yhdisteluokalle ilmoiteta mitään terapeuttisista käyttöä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä siten, että I! 70222 3 a) kondensoidaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen happoadditio- suola, OH ------------η
R1 I
h2n---P r "N
1 ! ! ( - - )
0J N. S
e 2 -ossa R1 ja R0 rr.erkitsevät samaa kuin edellä, kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdannaisella,
COCH
R? R 5 f* " R 3 (111} r4-n-L^H3 'ossa R_, R, , R_, Rr ia R„ merkitsevät samaa kuin edellä, tai 3 4 o b ^ / b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IV),
H
70222
r, 9H ΓΤη I
Vm : Jk? J
CO-N H ^ N
«-,-^As —n>A° I I χ R n-η VN-LRs jossa R-^-R^, merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on metyyliryhmäksi pelkistettävissä oleva tähde, jolla on kaava V,
-chr10-s-r9 V
jossa
Rg on alempi alkyyli tai bentsyyliryhmä, ja on vety tai ryhmä jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyliryhmä tai, yhdessä Rg:n kanssa kaavan -(CH^)^-mukainen ryhmä, jolloin n on 2 tai 3, -CHg-S-CHg- tai X) tai c) liitetään metyyliryhmä kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-as emään, I! 70222 π sj κ, ?}!Γ7η~
R7<v>r/^| VI
R * ' H ‘R?
Rr^^<c>^N-R3 J I [I p» R -N—--
H
jossa R-^-Ry merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditio-suoloiksi.
Keksinnön mukainen menetelmä a) voi tapahtua vastaavasti kuin tunnetuissa menetelmissä, jollaisia on käytetty kondensaa-tiossa vastaavien peptidi-ergotalkaloidien valmistamiseksi.
Sopiva aminosyklolin happoadditiosuola on hydrokloridi.
2-metyyli-lyserghappojohdannaisen reaktiokykyisinä, funktionaalisina johdannaisina voidaan käyttää esimerkiksi happokloridia, happoatsidia tai rikkihapon tai trifluorietikkahapor. kanssa muodostettua seka-anhydridiä.
Voidaan myös käyttää 2-metyyli-lyserghappojohdannaisen additiotuotetta dimetyyliformamidin tai asetamidin ja tionyyli-kloridin, fosgeenin tai oksalyylikloridin kanssa. Edullisesti suoritetaan reaktio trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat esim. kloroformi, metyleenikloridi, di-metyyliformamidi tai asetonitriili.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötilan ollessa -30°-+20°C.
Menetelmän b) mukaan tapahtuva pelkistys voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisestä, jolloin katalysaattoriksi soveltuu erityisen hyvin Raney-nikkeli, jolla on keskinkertainen aktiviteetti. Reaktio voidaan suorittaa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, edullisesti asetonin ja dimetyyliformamidin seoksessa.
6 70222
Pelkistys suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa, mikä on mahdollista Raney-nikkeli-katalysaattorin esikäsittelyn johdosta.
Näissä laimeissa olosuhteissa vaikutetaan tuskin esimerkiksi mahdolliseen kaksoissidokseen lyserghapporakenteen 9,10-asemassa.
Raney-nikkeli-katalysaattorin esikäsittely tapahtuu esim. siten, että katalysaattorin vesipitoinen suspensio korvataan osittain asetoni-dimetyyli formamidi-seoks illa.
Pelkistys voi myös tapahtua sopivilla pelkistysainei11a, kuten natriumboorihydridillä, litiumalumiinihydridillä ja vastaavilla hydrideillä metallisuolojen, kuten kupari-, sinkki-, titaani-ja nikkelisuolojen etc. läsnäollessa proottisissa tai aproottisissä liuottimissa. Erityisen hyvin soveltuvaksi osoittautuu in situ valmistettu nikkeliboridi etyleeniglykolissa.
Edullisena pidettyjä tähteitä Rg ovat 1,3-ditian-2-yyli-ja 2-(1,3)-ditiolano-ryhmät.
Metyyliryhmän liittäminen menetelmän c) mukaisesti voidaan suorittaa vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.
9,10-dihydroergotpeptidialkaloideja saadaan esimerkiksi 2-amino-metyloinnilla ja lopuksi suorittamalla hydrogenolyysi vastaaville 2-asemassa substituoimattomille yhdisteille.
Edullisesti suoritetaan metyyliryhmän liittäminen kahdessa vaiheessa, jolloin ensimmäisenä vaiheena on rikkipitoisen ryhmän liittäminen ja toisena vaiheena on tämän ryhmän pelkistäminen menetelmän b) mukaisesti.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan eristää sinänsä tunnetulla tavalla reaktioseoksesta ja ne voidaan samoin puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Jos yhdisteet ovat tyydyttämättömiä 9,10-asemassa, saadaan ne erityisesti menetelmässä a) isomeerien 8R ja 8S seoksina jotka voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromatograafisesti. Mahdollisesti voidaan 8R- ja 8S-isomeerit epimerisoida sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käsittelemällä hapoilla.
Vapaat emäkset voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin. Suolanmuodostukseen soveltuvia happoja ovat esim. kloori-vetyhappo, rikkihappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja viinihappo.
II
7 70222
Kaavan IV mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola kondensoi-daan kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdan-naisella menetelmän a) mukaisesti,
COOH
iV")
VH
VN—^-r8 jolloin R0 - R0 merkitsevät samaa kuin edellä.
Jo
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä saadaan antamalla kaavan VIII mukaisten yhdisteiden,
COOH
VITI
Yy VN-0 jolloin R3, R^, R^, Rg ja R? merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX,
L-Rg IX
jossa Rg merkitsee samaa kuin edellä ja L on Lewishappojen kanssa tai ilman niitä helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten kloori, alempi alkoksiryhmä tai tähde, jolla on kaava X, 8 70222 ^---
(C^2^^S/C1[-S- (CIV n"S" X
jossa n merkitsee samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan esim. jossakin reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa. Reaktio voi mahdollisesti tapahtua Lewishapon tai titaanitetrakloridin läsnäollessa. Reaktio-lämpötila on edullisesti -10° - +40°C:een välillä.
Kaavan IX mukaisina yhdisteinä käytetään esimerkiksi 2-metoksi-l,3-ditiolaania, 2-kloori-1,3-ditiaania tai l,2-bis(l,3-ditiolan-2-yylitio)-etaania. Kahta ensinmainittua yhdistettä valmistetaan edullisesti in situ. In situ valmistetun 2-kloori- 1,3-ditiaanin /T<atso J. Org. Chemie. 44, 1847 ( 1979)7 käyttö mahdollistaa 1,3-ditianyyli-funktion liittämisen lievissä olosuhteissa ja ilman Lewishappoa.
Jos ei tarvita ollenkaan Lewishappoa, voidaan myös saada kaavan IV mukaisia yhdisteitä siten, että Rg-ryhmän liittäminen suoritetaan kondensaation jälkeen, joka tapahtuu lyserghappo-johdannaisen (kaavan VII mukainen yhdiste, jossa Rg on vety) ja kaavan II mukaisen aminosyklolin välillä, esim. kuten esimerkissä 18. kuvataan.
Mikäli lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat ne tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti tai vastaavasti kuten tässä kuvatuissa menetelmissä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole vielä tähänmennessä kuvattu kirjallisuudessa. Osoittautuu, että niillä on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää lääkeaineina.
Erityisesti on näillä yhdisteillä dopamiini-reseptoreita stimuloiva vaikutus.
Uusia aineita voidaan käyttää niiden dopaminergisten ominaisuuksien johdosta Parkinsonin taudin hoitoon.
Il 70222
Edelleen on keksinnön mukaisilla yhdisteillä prolaktiinin eritystä estävä vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää esimerkiksi akromegalian (jättikärkisyyden) hoitoon.
udelleen on niillä valppautta lisäävä ja psyykkeä stimuloiva aktiviteetti. Tämän johdosta soveltuvat ne seuraaviin indikaatioihin: aivojen verisuonivauriot, aivojen kovetustauti, aivojen toiminnanvajavuus tai kallovammasta aiheutuneet tajunnanmenetykset.
Tämän lisäksi on keksinnön mukaisilla yhdisteillä antideo-ressiivinen vaikutus ja niitä voidaan tämän johdosta käyttää antidepressiivisinä lääkeaineina.
Lopuksi on yhdisteillä verisuonia vahvistava aktiviteetti, tämän lisäksi sentraalisia vaikutuksia ja ne vaikuttavat sekä perifeerisiin että myös sentraalisiin verenkierron paranetreihir.. Niitä voidaan tämän johdosta käyttää migreenin ja ortostaattiseen (pystyasentoisten) häiriöiden hoitoon tai tromboesien (verisuoni-tukosten) ennaltaehkäisyyn.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet sinänsä peptidiergotalkaloidien alalla eivät ole uusia. Ergopep-tiinien, kuten bromokriptiinin prolaktiinin eritystä estävään vaikutukseen ja dopamienergiseen vaikutukseen ja dihydroergo-toksiini-mesylaatin (hydergiini (R)) psykostimuloivaan vaikutukseen on viitattu esim. julkaisuissa Chemical Abstracts, voi. 9 5 (1979), 115 069 e: Dev. Endocrinol 1978, 2 (urog. Prolactin Physiol. Pathol.), p. 3 83 -3 9 6 ; Annual Reports in Medical Chemistry, voi. 12 (1977), Hauth, H., Richardson, B.P., Cerebral Vasodilators, p. 52-54 ja voi. 13 (1978), McDermed, J., Antipsychotic Agents and Dopamine Agonists, p. 17 sekä teoksessa Pelletier, S.W. (ed.), Chemistry of the Alkaloids, 1970, Van Nostrand Reinhold Co.,
New York; luku 10: The Chemistry of the Ergot Alkaloids, p. 297-239.
Liitettäessä kuitenkin esillä olevan keksinnön mukaisesti metyyliryhmä tunnettujen ergopeptiinien 2-asemaan on seurauksena monipuolinen ja yllättäen parantunut farmakologinen vaikutusprofii-li, kuten seuraavista farmakologisista koetuloksista ilmenee:
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutusta dopaminenergi-siin reseptoreihin tutkittiin rotalla käyttäen U. Ungerstedtin kuvaamaa menetelmää, Acta physiol, scand., Euppl. 367, 69-93 (1971). Annettaessa tutkittavia yhdisteitä koe-eläimelle intraperilone - 10 70222 aalisesti annoksena 0,03-3 mg/kg niillä havaittiin selvä dopamin-energisten reseptoreiden stimulaatiovaikutus . Esim. 2-metyyli-ergokryptiinillä havaittiin tällainen vaikutus annoksella 1 mg/kg (annettu subkutaanisti). Annoksella 30 mg/kg intraperitoneaali-sesti annettuna keksinnön mukaiset yhdisteet, esim. 2-metyyli-'*.· -ergokryptiini ja 2-metyyli-9,10-dihydro- o^-ergokryptiini indusoivat myös apomorfiinin kaltaisen stereotypiakäyttäytymisen rotalla (myös tämä koe kuvaa vaikutusta dopaminenergisiin reseptoreihin).
Subkutaanisti annettuna annoksena 0,01-1 mg/kg keksinnön mukaisten yhdisteiden on havaittu rotalla selvästi inhiboivan prolaktiinin eritystä. Esim. /-metyyli-.:* -ergokrypt iinille saatiin prolaktiinin erityksen inhibointikokeessa DE^Q-arvo 0,14 mg/kg.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös havaittu olevan maidon eritystä inhiboiva aktiivisuus oraalisesti annettuna annoksena 1-10 mg/kg. Esim. 2-metyyli-.χ-ergokryptiinin havaittiin estävän maidon eritystä 50 %:11a annettaessa sitä rotalle päivittäisenä oraalisena annoksena 2,7 mg/kg 6-9 vuorokauden kuluttua synnytyksestä .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivistä vaikutusta tutkittiin kokeella, jossa rotalle ensin reserpiinillä indusoitiin ptoosi tai katalepsia. Tämän jälkeen koe-eläimelle annettiin subkutaanisti tutkittavaa keksinnön mukaista yhdistettä, ja määritettiin tutkittavan yhdisteen DE^g-arvo (annos, joka inhiboi reserpiinillä aiheutettua syndroomaa 50 %:lla). Havaittiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat merkittävästi reserpiinillä indusoitua ptoosia ja katalepsiaa annoksena 1-5C mg/kg. Yhdisteellä 2-metyyli-. -ergokryptiini ED^-g-arvoksi saatiin 0,7 mg/kg.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös havaittu olevan selvä vaikutus rotalla uni-valveillaolo-sykliin. Annettaessa tutkittavia yhdisteitä koe-eläimille oraalisesti annoksena 5-20 mg/kg ne pidensivät rotan valveillaolojaksoa ja vähensivät paradoksaali-unen ja klassien unen kestoa. 2-metyyli- χ,-ergokryptiini lisäsi valveillaolojakson pituutta 82 %:11a ja vähensi klassisen unen kestoa 21 %:lla ja paradoksaalianijakson kestoa 85 %:lla annet- 70222 11 taessa yhdistettä koe-eläimelle annoksena 10 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden verisuonia vahvistavaa vaikutusta tutkittiin kissalla käyttäen julkaisussa S. Mellander Angiologica 2, 77-79 (1966) kuvattua menetelmää. Annettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä koe-eläimelle valtimon sisäisest- annoksena 5-45 ug/kg ne saivat aikaan verisuonien supistumisen.
2-metyyli-.x-ergokryptiinillä havaittiin tällainen vaikutus annoksella 15 ug/kg.
Erikoisen korostunut ominaisuus keksinnön mukaisilla yhdisteillä tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on prolaktiinin eritystä esätävä vaikutus. Tämä vaikutus on nimittäin esillä olevilla uusilla yhdisteillä noin 10-50 kertaa parempi kuin tunnetuilla yhdisteillä, mikä käy selvästi ilmi seuraavasta taulukosta.
Yhdiste ED^q (mg/kg) -ergokryptiini 1,15 2-me tyyli- \-ergokryptiini 0,14 9,10-dihydro- -ergokryptiini 4,8 9 ,10-dihydro -2-metyyli-,\. -ergokryptiini 0,11
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekoitettuna sopimuksenmukaisten farmaseuttisten siedettävien laimennusainei-den tai kantaja-aineiden kanssa ja mahdollisesti muiden anu-aineiden kanssa ja esimerkiksi oraalisesti tai parenteraalisesti. Niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, dispergoitävissä olevina jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, suspensioina, liuoksina ja eliksiireinä ja parenteraalisesti liuoksina tai suspensioina, esim. steriilinä, injisoitavissa olevana vesipitoisena liuoksena. Oraaliset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampia lisäaineita, kuten makeutusaineitä, makua parantavia aineita, väriaineita ja säilöntäaineita, jotta saadaan hyvältä näyttävä ja maistuva valmiste. Tabletit voivat sisältää vaikuttavaa ainetta sekoitettuna sopimuksen mukaisten, farmaseuttisesti siedettävien apuaineiden kanssa, esim. inerttien lai-mennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin kanssa, granulointlaineiden ja tablettien hajoamista varten käytettävien aineiden, kuten tärkkelyksen tai algiinihapon kanssa, sideaineiden, kuten tärkkelyksen, gelatiinin kanssa, 1lukuaineiden, esim. magnesiumstearaatin, steariinihapon 1/ 70222 ja talkin kanssa. Tabletit voidaan päällystää tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotta hajoaminen ja imeytyminen maha-suolis-tonseutuun hidastuisivat ja aktiviteetti kestäisi pitemmän ajanjakson. Samoin voi aktiivinen aine olla suspensioissa, siirapeissa ja eliksiireissä sekoitettuna apuaineiden kanssa, jotka ovat tavanomaisia tällaisten valmisteiden valmistuksessa, esim. sus-pensoimisaineiden, kuten metyyliselluloosan, tragakantin ja nat-riumalginaatin kanssa; kostuttavien aineiden, lesitiinin, polyoksi-etyleenistearaatin ja polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatin ja säilöntäaineiden kuten etyyliparahydroksibentsoaatin kanssa. Kapselit voivat sisältää aktiivista ainetta yhtenä ainoana aineosana tai sekoitettuna kiinteän laimennusaineen, kuten kalsium-karbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa. Injisoita-vissa olevat valmisteet formuloidaan samoin sopimuksen mukaisella tavalla. Farmaseuttiset valmisteet sisältävät noin 90 %:iin saakka aktiivista ainetta, täydennettynä kantaja-aineella tai lisäaineilla. Mitä tulee valmistukseen ja aineiden antoon niin pidetään edullisina kiinteitä annostusmuotoja, kuten tabletteja tai kapseleita.
Seuraavia farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti:
Tabletit
Kaavan I mukaista yhdistettä, esim. 2-metyyli- 9.10- dihydro-ergotamiini-mesylaattia 1,025 mg
Viinihappoa 0,1 mg
Laktoosia 84,975 mg
Maissitärkkelystä 8 mg
Gelatiinia 0,3 mg
Magnesiumstearaattia 0,5 mg
Steariinihappoa 1,1 mg
Talkkia 4 mg
Kapselit
Kaavan I mukaista yhdistettä, esim. 2-metyyli- 9.10- dihydro-ergotamiinia 1 mg
Laimennusainetta (tärkkelystä jne) 299 mg 70222 13
Nestemäiset valmisteet
Paino (mg)
Steriili, injisoi- Oraalisesti annettava tavissa oleva nestemäinen suspen- suspensio sio _
Kaavan I mukaista yhdis-distettä, esim. 2-metyy- li-9,10-dihydroergotamiinia 0,5 0,5
Natriumkarboksimetyyli- selluloosaa USP 1,25 12,5
Metyyliselluloosaa 0,4
Polyvinyylipyrrolidonia 5
Lesitiiniä 3
Bentsyylialkoholia 0,01
Magnesiumaluminium- silikaattia - 47,5
Makua parantavaa ainetta - riittävä määrä Väriainetta - riittävä määrä
Metyyliparabenia, USP - 4,5
Propyylipara-benia, USP - 1?0
Polysorbaatti 80:tä (esim.
Tween 80), USP - 5
Sorbitoliliuosta, 70 lista, USP - 2,500
Puskuriainetta pH-arvon säätelemiseksi stabiilisuussyistä riittävä määrä riittävä määrä
Vettä riittävä määrä riittävä määrä 1 ml 5 ml
Yllä mainituissa käyttömuodoissa lääkeannos vaihtelee luonnollisesti kulloinkin käytettävän yhdisteen, annostelumuodon ja hoitotavan mukaan. Tyydyttäviä tuloksia saadaan kuitenkin yleensä käytettäessä annoksia, joiden suuruus on noin 0,01-10 mg ruumiinpainon kilogrammaa kohti; lääke voidaan antaa päivittäin kerta-annoksena tai tarvittaessa useana osa-annoksena. Suurilla imettäväisillä päivittäinen annos on noin 0,5-100 mg vaikuttavaa yhdistettä, edulliset annoste-lumuodot esim. oraalista käyttöä varten sisältävät yleensä noin 0,1-50 mg vaikuttavaa yhdistettä kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-uineisiin tai la i merit im i i n sekoitet tuna . Seuraavat valmistunen i~ merki f; valaisevat keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, ja ne ovat korjaumattornia.
70222 m
Esimerkki 1: 2-metyyli-·'C-ergokryptiniini ja 2-metyyli-’4?ergokryp-tiini (Menetelmä a) 2,82 g (10 m moolia) vedetöntä 2-metyylilyserghappoa liuotetaan 25 ml:aan abs. dimetyyliformamidia lisäten 2,28 g (20 mmoo-lia) trifluorietikkahappoa, ja sekoittaen jäähdytetään -10°:een. Tässä lämpötilassa tiputetaan 5 min. sisällä seos, jossa on 2,52 g (12 mmoolia) trifluorietikkahappoanhydridiä 12 ml:ssa abs. aseto-nitriiliä ja kirkasta liuosta sekoitetaan vielä 10 min. ajan. Lopuksi lisätään voimakkaasti jäähdyttäen 12 ml pyridiiniä ja 1,81 g (5 mmoolia) (2R,5S,lOaS,lObS)-2-amino-5-isobutyyli-10b-hydroksi-2-isopropyyli-oktahydro-3,6-diokso-8H-oksatsolo(3,2-aj -pyrrolo/2,l~cj-pyratsiini-hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan -10° - 0°:ssa edelleen.
Edelleenkäsittelyä varten laimennetaan 200 ml:11a mety-leenikloridia ja ravistellaan hyvin 100 ml:n 2N soodaliuosta kanssa. Vesipitoinen faasi uutetaan vielä kolme kertaa kulloinkin 100 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografioidaan 50-kertaisella määrällä silikageeliä, jolloin puhdas 2 -metyy li->L-ergokrypt iniini eluoidaan 2 %: sella met ano-lilla metyleenikloridissa. 2-metyyli-o(-ergokryptiini kiteytyy metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 225-227° (hajoten); / = +412° (c=0,4 kloroformissa).
Käyttäen 3 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluoidaan ensiksi sekafrakt iot, sitten puhdas 2-metyyli--.:<-ergokrypt iini , joka kiteytyy sen jälkeen kun on lisätty 1 ekvivalentti fumaari-happoa, abs. etanolista vetyfumaraattina. Sp.: 181-184° (hajoten); = + 25,0° (c=0,2 etanolissa).
Seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 1. kuvatussa menetelmässä: lb 70222
Esimerkki 2: 2-metyyli-ergotamiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä.
Sp.: 219-221° (hajoten); Γοί.^^ - + 398° (c = 1,0 kloroformissa).
E s imerkki 3: 2-metyyli-ergotamiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp. 169-171° (hajoten); = -100° (c = 1,0 kloroformissa).
Esimerkki 4: 1,2-dimetyyli-ergotamiini
Kiteytyminen vetytartraattina abs. etanolista. Sp.: 178-179°; C- +44° (c=l,0 dimetyyliformamidissa) .
Esimerkki 5: 2-metyyli-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini Kiteytyminen metanolista. Sp.: 172° (hajoten); (Ό* - -60,2° (c=l,3 metyleenikloridissa).
Esimerkki_6 : 2-metyyli-9,lO-dihydro-y^-ergokryptiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 187-190° (hajoten); (cL^^--3,8° (c = 0,4 kloroformissa).
Esimerkki 7: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergotamiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/etikkaesteristä.
Sp. : 185-186° (hajoten); = -77,5° (c = 1,0 pyridiinissä) .
Esimerkki 8: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergokristiini
Kiteytyminen vetyfumaraattina metyleenikloridi/etikkaes-teristä. Sp. : 191-192°; = -13,9° (c = 0,6 metanolissa) .
Esimerkki 9: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergoniini
Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp.: 174-176° (hajoten); - -57° (c = 1,0 pyridiinissä).
Esimerkki 10: 2-metyyli-9,10-dihydro-ergocorniini
Kiteytyminen metyleenikloridi/bentseenistä. Sp.: 172-174° (hajoten); = -58° (c = l,0 pyridiinissä).
Esimerkki 11: 2-metyyli-9,lO-dihydro-^-ergokryptiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp.: 179-182° O Π (hajoten); = -2,4° (c = -0,55 kloroformissa).
70222 16
Esimerkki 12: 2-metyyli-2 'JL -isopropyyli-5 'o^-n-butyy li-ergopept iini Kiteytyminen vetyfumaraattina etikkaesteri/asetonista.
Sp. : 157-160° (hajoten); = + 54,0° (c=0,55 dimetyyliformami- dissa).
Esimerkki 13: 2-metyyli-ergokristiini_
Kiteytyminen metyleenikloridi/isopropyylieetteristä.
Sp. : 165-168° (hajoten); =-40,9° (c = 0,45 dimetyyliformami- dissa).
Esimerkki 14: 2-metyyli zA. -ergokrypt iini
Kiteytyminen metyleenikloridi/isopropyylieetteristä.
Sp.: 177-180° (hajoten); = + 30,0° (c = 0,53 dimetyyli- formamidissa)
Esimerkki 15: 2-metyyli-ergocorniini
Kiteytyminen vetyfumaraattina etikkaesteri/etanolista.
Sp.: 186-189° (hajoten); - +40,7° (c=0,59 dimetyyliform- amidissa).
Esimerkki 16: 2-metyyli-6-demetyyli-2'-isopropyyli-5 W-isobutyy1i-ergopeptiini
Kiteytyminen metyleenikloridi/eetteristä. Sp. 172-175° (hajoten); = +60,0° (c = 0,21 dimetyyliformamidissa).
Esimerkki 17 : 2-metyyli-6-demetyyli-6-etyyli-2 -isopropyyli-5 ’o£-isobutyyli-ergopeptiini
Kiteytyminen vetysulfaattina etikkaesteri/eetteristä.
Sp. : 142-147° (hajoten); ~ + ι*3,2° (c = 0,45 dimetyyliform amidissa) .
Esimerkki 18: 2-metyyli ergokryptiini (menetelmä b ja c) a) 2-(l, 3-ditian-2-yyli)-*/-ergokryptiini -15°:een jäähdytettyyn, hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa on noin 1,2 ekvivalenttia 2-kloori-l,3-ditiaania abs. kloroformissa tiputetaan nopeasti liuos, jossa on 11,5 g (20 mmoolia) -^-ergokryptiiniä kloroformissa. Reaktioseos lämpenee noin 5-10°:een saostettaessa heti musta, rasvamainen sakka. Sekoitetaan vielä 10 min. ajan samassa lämpötilassa ja käsitellään edelleen.
70222 17
Edelleenkäsittelyä varten saatetaan alkaliseksi 2N sooda-liuoksella ja lopuksi uutetaan metyleenikloridi/metanolilla (9:1). Orgaaniset faasit pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 16,7 g oranssin-ruskeata vaahtoa, jota voidaan käyttää suoraan lopuksi tapahtuvaan rikinpoistoon tai joka kiteytyy vetymaleinaattina etikkaesteri/eetteristä sen jälkeen kun on puhdistettu 50-kertaisella määrällä silikageeliä käyttäen 2 %:sta metanolia metyleenikloridissa eluenttina ja lopuksi lisätty ekvivalenttinen määrä maleiinihappoa.
Sp.: 163-165° (hajoten); - +111° (c = 0,55 dimetyyli- formamidissa).
b) 2-metyyli-^-ergokryptiini
Vesipitoinen suspensio, jossa on 105 ml Raney-nikkeli W-5:tta lietetään toistuvasti typpi-atmosfäärissä 100 ml:aan asetoni/di-metyyliformamidia (8:2), kunnes ylimenevä liuos ei aiheuta mety-leenikloridilla laimennettaessa käytännöllisesti katsoen enää mitään samentumista (noin 3-4 kertaa).
7,5 g kohdan a) mukaan saatua raakatuotettä 150 ml:ssa asetonia, joka sisältää 20 % dimetyyliformamidia, lisätään nopeasti lietteeseen, jossa on 105 ml näin esikäsiteltyä Raney-nikkeliä 100 ml:ssa samaa liuotinseosta. Sen jälkeen kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 15 min. ajan (kork. 30°), suodatetaan katalysaattorista, pestään useammissa erissä noin 300 ml :11a edelläkäytettyä liuotinseosta ja tislataan liuotin vakuumissa. Saadaan ruskehtava vaahto, joka liuotetaan etanoliin ja sen jälkeen kun on lisätty 1 ekvivalentti fumaarihappoa se kiteytyy vety-fumaraattina. Sp.: 181-184° (hajoten); - -25,1° (c=0,2 etanolissa).
Vastaavasti kuten esimerkissä 18. kuvatussa menetelmässä voidaan myös valmistaa 2-metyyli-*£-ergokryptiniiniä ja esimerkkien 2-17. yhdisteitä.
18 70222
Es imerkki 19: 2-metyyli-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini (Menetelmä b)
Liuokseen, jossa on 3,58 g (5 mmoolia) 2-[2 - (1,3) -dit iolano,/ - 6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiinia ja 11,9 g nikkeli- (II)-kloridi heksahydraattia 120 ml:ssa etyleeniglykolia tiputetaan hitaasti 3,8 g natriumboorihydridiä 50 ml:ssa vettä ja lopuksi lämmitetään 2 tunnin ajan 90°:ssa. Musta suspensio imu-suodatetaan ja suodos uutetaan metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun on pesty vedellä, kuivattu ja haihdutettu liuotin saadaan suunnilleen valkoinen vaahto, joka kromatografioidaan 50-kertai-sella määrällä silikageeliä. Otsikon yhdiste eluoidaan 3 %:sella metanolilla metyleenikloridissa; se kiteytyy metanolista.
Sp. : 172° (hajoten); ~ -60,2° (c = 1,3 metyleenikloridissa).
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 60 ml:aan abs. dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen, -20°:een jäähdytettynä tipoittain liuos, jossa on 2,7 g oksa-lyylikloridia 8,5 ml:ssa asetonitriiliä. Lopuksi lisätään 7,1 g (17,7 mmoolia) kuivaa 2-[7. - (1, 3) -dit iolano/-6-nor-6-isopropyyli- 9,10-dihydro-lyserghappoa, jolloin ohimenevästi liuotettaessa tummanruskea sakka saostuu. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 min. ajan 0°:ssa laimennetaan voimakkaasti jäähdyttäen 18 ml:11a abs. pyridiiniä ja lisätään 3,24 g (8,8 mmoolia) (2R,5S,10aS, lObS)-2-amino-5-bentsyyli-10b-hydroksi-2-metyyli-oktahydro-3,6-diokso-8H-oksatsolo<f3,2-aj-pyrrolo^2 , l-c7pyratsiini-hydrokloridia, sekoitetaan voimakkaasti 2 tunnin ajan ja annetaan lämpötilan kohota hitaasti -10°:sta 0°:een. Edelleenkäsittelyä varten laimennetaan voimakkaasti jäähdyttäen 36 ml:11a Citraatti-puskuria pH-arvo 4 ja saatetaan 2 N sooda-liuoksella alkaliseksi. Sen jälkeen kun on uutettu metyleenikloridilla, kuivattu ja haihdutettu uute kromatografioidaan raakatuote 20-kertaisella määrällä silikageeliä, jolloin muodostuu 2-^2-(1,3)-ditiolano7-6-nor-6-isopropyyli-9,10-dihydro-ergotamiini keltaisena vaahtona, jota käytetään ilman eripuhdistusta lopuksi tapahtuvaan rikin poistoon.
Vastaavasti kuten esimerkissä 19. kuvatussa menetelmässä voidaan myös valmistaa esimerkkien 1. - 4. ja 6. -17. yhdisteitä.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten ergcpeptiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, R OH - i : UH ! CO-NH- R7^k 0^~NhX^° I R5 \^>0'R3 TT Γ" VN-^»3 jossa R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai bentsyyli, R^ ja R^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, Rj- on vety, ja jos Ry on vety, niin se voi myös merkitä bromia ja Rg ja Ry muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai Rg ja Ry merkitsevät kulloinkin vetyä tai Rg on metoksi ja Ry on vety, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen happoadditiosuola, R1 OH -1 I o ί k J 11 H0N 2 i 1 I cA-n^Ao H ''R2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen reaktiivisella happojohdannaisella , cooh 70 2 2 2
2 U rR7V^ R, Se'';L N-R, H 3 111 > T R^-N il.CH jossa Rg 5 Ri| 5 j Rg Da Ry merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava IV, Ϊ1 ?H f"- S CO-NH- - ' ' °'γ'" "N Ry 0J--N ,U IV R6- I ' h RsYY>3 ^rT" Ri)-N—Lrb jossa - Ry merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on metyyliryh-mäksi pelkistettävissä oleva tähde, jolla on kaava V, -CHR10"S"R9 V jossa Rg on alempi alkyyli tai bentsyyliryhmä ja R^0 on vety tai ryhmä -S-R^, jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyliryhmä tai yhdessä Rgin kanssa kaavan -(C^) -mukainen ryhmä, jolloin n on 2 tai 3, -CH^-S-CHy- tai X) c) liitetään metyyliryhmä kaavan VI mukaisen yhdisteen 2-asemaan, II 70222 21 Rl 9H jTh I CO-NH Y r7 1 N\,· VI Rs.r 1 H *2 RS-.^·/ ,N-R3 VS > ---- jolloin R -R? merkitsevät samaa kuin edellä, ja saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 c) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan kaavan VI mukaisten yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, joilla on kaava IX, L-R. IX O jossa Rg merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja L on helposti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja saadut yhdisteet pelkistetään. ?.'2 70222
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH547779 | 1979-06-12 | ||
| CH547879 | 1979-06-12 | ||
| CH547779A CH643560A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
| CH547979 | 1979-06-12 | ||
| CH547979 | 1979-06-12 | ||
| CH547679 | 1979-06-12 | ||
| CH547679A CH642082A5 (en) | 1979-06-12 | 1979-06-12 | Ergopeptin derivatives, their preparation and use |
| CH547879 | 1979-06-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801810A7 FI801810A7 (fi) | 1980-12-13 |
| FI70222B true FI70222B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70222C FI70222C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=27428898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801810A FI70222C (fi) | 1979-06-12 | 1980-06-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4547500A (fi) |
| AR (1) | AR231142A1 (fi) |
| AU (1) | AU545645B2 (fi) |
| CA (1) | CA1169856A (fi) |
| CY (1) | CY1331A (fi) |
| DE (1) | DE3020895A1 (fi) |
| DK (1) | DK250580A (fi) |
| ES (3) | ES492332A0 (fi) |
| FI (1) | FI70222C (fi) |
| FR (1) | FR2458552A1 (fi) |
| GB (2) | GB2053908B (fi) |
| HK (1) | HK40286A (fi) |
| HU (1) | HU184299B (fi) |
| IE (1) | IE49610B1 (fi) |
| IL (1) | IL60287A (fi) |
| IT (1) | IT1146938B (fi) |
| KE (1) | KE3622A (fi) |
| MA (1) | MA18872A1 (fi) |
| NL (1) | NL8003318A (fi) |
| NO (1) | NO154635C (fi) |
| NZ (1) | NZ193992A (fi) |
| PH (1) | PH19334A (fi) |
| PT (1) | PT71374B (fi) |
| SE (2) | SE445645B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU571927B2 (en) * | 1979-06-12 | 1988-04-28 | Sandoz Ltd. | A 2-methyl ergot peptide alkaloid |
| CH656533A5 (de) * | 1982-12-10 | 1986-07-15 | Sandoz Ag | Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. |
| GB8426922D0 (en) * | 1984-10-24 | 1984-11-28 | Sandoz Ltd | Galenic formulation |
| RU2013158449A (ru) * | 2011-06-23 | 2015-07-27 | Мэп Фармасьютикалс, Инк. | Новые фторэрголиновые аналоги |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| CA990287A (en) * | 1972-09-26 | 1976-06-01 | Sandoz Patents Limited | 13-bromo-lysergic acid compounds |
| CH588485A5 (en) * | 1973-10-12 | 1977-06-15 | Sandoz Ag | (17)-Ergolene derivs. prepn. - from lysergic acid (6)-(N)-oxide derivs. |
| CH587858A5 (fi) * | 1973-11-28 | 1977-05-13 | Sandoz Ag | |
| CH610330A5 (en) * | 1974-09-27 | 1979-04-12 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergopeptins |
| CH601321A5 (fi) * | 1975-01-06 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
-
1980
- 1980-06-02 DE DE19803020895 patent/DE3020895A1/de not_active Ceased
- 1980-06-05 FI FI801810A patent/FI70222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 NL NL8003318A patent/NL8003318A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-06-09 CY CY1331A patent/CY1331A/en unknown
- 1980-06-09 MA MA19070A patent/MA18872A1/fr unknown
- 1980-06-09 GB GB8018827A patent/GB2053908B/en not_active Expired
- 1980-06-10 IL IL60287A patent/IL60287A/xx unknown
- 1980-06-10 CA CA000353712A patent/CA1169856A/en not_active Expired
- 1980-06-10 NZ NZ193992A patent/NZ193992A/xx unknown
- 1980-06-10 NO NO80801724A patent/NO154635C/no unknown
- 1980-06-10 SE SE8004306A patent/SE445645B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 DK DK250580A patent/DK250580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-10 IT IT48924/80A patent/IT1146938B/it active
- 1980-06-11 IE IE1206/80A patent/IE49610B1/en unknown
- 1980-06-11 ES ES492332A patent/ES492332A0/es active Granted
- 1980-06-11 PT PT71374A patent/PT71374B/pt unknown
- 1980-06-11 AU AU59233/80A patent/AU545645B2/en not_active Ceased
- 1980-06-11 FR FR8012931A patent/FR2458552A1/fr active Granted
- 1980-06-11 HU HU801473A patent/HU184299B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-12 AR AR281379A patent/AR231142A1/es active
-
1981
- 1981-01-28 ES ES498871A patent/ES498871A0/es active Granted
- 1981-01-28 ES ES498872A patent/ES498872A0/es active Granted
-
1982
- 1982-06-29 PH PH27511A patent/PH19334A/en unknown
- 1982-12-24 GB GB08236817A patent/GB2121030B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-05-10 US US06/493,335 patent/US4547500A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-02-04 SE SE8500490A patent/SE457260B/sv not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-14 KE KE3622A patent/KE3622A/xx unknown
- 1986-05-29 HK HK402/86A patent/HK40286A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2191176C2 (ru) | Трициклические производные пиразола, фармацевтическая композиция | |
| US3922347A (en) | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes | |
| FR2641280A1 (fr) | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP1129093A1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
| FI72979C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9'-tiaergopeptinderivat. | |
| AU2012272780A1 (en) | Novel fluoroergoline analogs | |
| FR2466465A1 (fr) | Derives de d-6-n-propylergolines, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FI70222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara eropeptinderivat | |
| PL98944B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych zwiazkow o strukturze ergoliny | |
| LU85725A1 (fr) | Nouvelles 8alpha-acylaminoergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| WO2013095708A1 (en) | Novel neuromodulatory compounds | |
| WO2014115071A1 (fr) | Inhibiteurs de kinases | |
| EP0623620B1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3 | |
| NZ238648A (en) | Substituted benzoxazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960004827B1 (ko) | 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물 | |
| CA1308721C (fr) | Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| HU214874B (hu) | Eljárás 1'-amino-spiro[izokinolin-4-(1H),3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetronok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition | |
| JPS63222170A (ja) | エルゴリニルヘテロサイクル類 | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| HU195218B (en) | Process for production of derivatives of substituated in position 5 or 6 beta-carbolin-3-carbonic acid esther and containing them medical preparatives | |
| SU953984A3 (ru) | Способ получени производных эргопептина или их солей | |
| WO1998013357A1 (en) | Benzo[1,4]thiazine derivatives and drugs comprising the same | |
| KR840000574B1 (ko) | 엘고트 펩타이드 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |