FI70015B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI70015B FI70015B FI840364A FI840364A FI70015B FI 70015 B FI70015 B FI 70015B FI 840364 A FI840364 A FI 840364A FI 840364 A FI840364 A FI 840364A FI 70015 B FI70015 B FI 70015B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ras
- octahydro
- fluorophenyl
- quinolizin
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizine Chemical compound C12CCCCN2CCCC1C1=CC=CC=C1 OUZYKKYJPBLWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YHIUICUDBKZVBE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-iodo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl YHIUICUDBKZVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVQTUEGOLGWRIY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)piperidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1CNC(=O)CC1 FVQTUEGOLGWRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RRPGLCASKVWATQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydroquinolizin-2-one Chemical compound C1CCCC2CC(=O)CCN21 RRPGLCASKVWATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHUTVIHCTCDJOK-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydroquinolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC=C2C(C(=O)CCN2C1)C(=O)O FHUTVIHCTCDJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBRCIPPPLLPFPU-UHFFFAOYSA-N 2H-quinolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C=CCC(C(=O)O)=C21 BBRCIPPPLLPFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical group NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCRSYXVWPPBFJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1[N+]([O-])=O QVCRSYXVWPPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOSRKZBOIVBOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1N FUOSRKZBOIVBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical class [O-][N+](=O)C1(Cl)CC=CC=C1 YYUSRXMRDRABSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCAOEKWWZPNKQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-3-(2-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydropyridine Chemical compound C1CC(OCC)=NCC1C1=CC=CC=C1F DFCAOEKWWZPNKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006229 Nazarov cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N quinolizidine Chemical class C1CCCC2CCCCN21 LJPZHJUSICYOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCWHOHVNONFSD-UHFFFAOYSA-N quinolizin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)C=CN21 DGCWHOHVNONFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 70015
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsidiinien valmistamiseksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 811102 (kuulutus-5 julkaisu 6 77 00)
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyliTkinolitsinyylibentsimidiat-atsolinoni- ja -tioni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I', 10 R2 H H i l Λ H . I 9a| 2 N-R3 15 (Pj /p) ir) / X r4 2 3 jossa X on vety tai fluori, R on happi tai rikki, R on 4 5 20 vety tai alempi alkyyli ja R :stä ja R :stä toinen on vety ja toinen on bromi, jodi, syaani, alempi alkoksikarbonyyli tai sulfamoyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa.
Kuten kaavassa 1' ja jäljempänä esitetyistä eri 25 kaavoista käy ilmi, että vetyatomit asemissa 7 ja 9a tai 7 ja 2 trans-asennossa toisiinsa nähden, jolloin kaavoissa 9a- ja 2-vetyatomit on esitetty mielivaltaisesti fi -asemassa ja 7-vetyatomi tätä vastaavasti oi-asemassa. Kaavan 1' mukaiset kinolitsidiinit samoin kuin vastaavat välituotteet 30 ja lähtöaineet eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän ehdottomaan konfiguraatioon, vaan kyseeseen tulevat myös vastaavat enantiomeeriset muodot, siis yhdisteet, joissa on vety 9a-X:ssa, 2«X:ssa ja 7,-^ :ssa sekä näiden kummankin enantiomeerisen muodon rasemaatit.
35 Alemmilla alkyyli- tai alemmilla alkoksiryhmillä tarkoitetaan ryhmiä, jotka sisältävät 1-6, edullisesti 2 70015 1-4 C-atomia, jolloin ryhmät, joissa on 3 tai useampia C-atomeja, voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita.
Kaavan 1' mukaisten fenyyli-kinolitsidiinien happo-additiosuoloina tulevat kysymykseen farmakologisesti sie-5 dettävät suolat tavallisesti suolan muodostukseen käytettyjen orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: mineraalihapot, kuten rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, halogeenivetyhapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo); orgaaniset hapot, kuten 10 viinihappo, sitruunahappo, alifaattiset tai aromaattiset sulfonihapot, maleiinihappo, mantelihappo jne. Suolan muodostus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan 1' mukaisilla yhdisteillä on moninainen farmakologinen vaikutus. Niinpä niillä on todettu olevan erityi-15 sesti neuroleptisiä (jännitystä laukaisevia) vaikutuksia.
Neuroleptisesti vaikuttavia bentsimidiatsolinoni (ja -tioni)- johdannaisia ovat erityisesti ne kaavan I* mukaiset yhdis- 4 5 teet, joissa R on bromi, jodi tai syaani ja R on vety.
Erityisen edullisia neuroleptisesti aktiivisia yh-20 disteitä ovat: ras-l-/_( (o-fluorifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2 x-yyli7-6-bromi-2-bentsimidiatsolinoni, ras-l-/j 9a^? H)-7 β -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 x, -yyli_7-5-jodi-2-bentsimidiatsolinoni , 25 ras-l-ZJ^a/^H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2 ?C-yyli7-5-syaani-2-bentsimidiatsolinoni.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan 1' mukaisten fenyyli-kinolitsinyylibentsimidiatsolinoni- ja -tioni-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että kon-30 densoidaan fenyylidiamiini, jolla on yleinen kaava VIII,
H H
ΓΤΊ'·· M I | NH NH,
W""' H
X 4
R3 R
3 70015 jossa X, R4 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-misaineen kanssa,jolla on yleinen kaava IX, R2 5 Rb-C-RC (IX) b c jossa R ja R tarkoittavat halogeenia tai 1-imidatsolyyliä 2 ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai rikkihiilen kanssa, haluttaessa N-alkyloidaan saatu yhdiste, jolla on yleinen 10 kaava IV-8, H H r2 , r-ι.
Hc| i j * N nh N y (IV-8) is / “· x r5/ Xr4 2 4 5 20 jossa X, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-6, H H 0 25 'xL^sl H J I j‘N' N-R3 (IV-6) x (Oj 0> \_/ 30 R5'' ' R4 jossa X sekä R3-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan P2S5:n kanssa, ja sen jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muu-35 tetaan happoadditiosuoloiksi.
Kaikki edellä menetelmässä mainitut reaktiot voidaan toteuttaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Saadut rasemaatit * 70015 voidaan sinänsä tunnetuin menetelmin lohkoa optisiksi an-tipodeiksi. Saadut emäkset ovat myös, samoin perinnäisten menetelmien mukaisesti, muutettavissa vastaaviksi happo-additiosuoloikseen.
5 Seuraavassa välituotteina tai lähtöaineina mainit
tuja yhdisteitä voidaan mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Siten esim. yleisen kaavan VIII mukainen fenyylidiamiini saadaan saattamalla primaarinen amiini, jolla on yleinen kaava V
10
H H
1 f H. ,
Nv -'.o (V)
15 X
jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on primaarinen aminoryhmä, reagoimaan vastaavasti substituoidun o-halogee-ninitrobentseenin, edullisesti o-kloori- tai o-fluorinitro-20 bentseenijohdannaisen kanssa ja pelkistämällänitroryhmä aminoksi, esimerkiksi kloorivetyhapolla tai rautajauheella.
Kaavan 1' mukaisilla fenyyli-kinolitsidiineillä on erinomainen neuroleptinen vaikutus ja niitä voidaan siten käyttää antipsykoottisina lääkkeinä hoidettaessa psykoose-25 ja ja neurooseja. Yhdisteiden neuroleptiset ominaisuudet määritettiin numeerisesti seuraavassa kuvatuin testein: "Pylvääseen kiipeämis"-testi (roteille)
Kokeen toteuttamista varten käytettiin annosta kohti 10 rotan ryhmää, jotka oli harjaannutettu siihen, että 30 ne hyppäämällä pystysuoraan eristettyyn tankoon välttävät koehäkkiin välittömästi akustisen merkin annon jälkeen (ehdollinen ärsyke) pohjaverkon kautta johdetun sähkösho-kin (ehdoton ärsyke). Ehdollisen reaktion estyminen 50 %:lla eläimistä kuuden tunnin tarkkailun aikana määritetään para-35 metrillä ED^-g BCR, ehdottoman reaktion estyminen parametrillä ED1q BUR.
5 70015
Spiroperidoli-sitoutumistesti (in vitro)
In vitro -kokeissa käytettiin vasikan aivojuoviota ^-reseptorina ,/kir jallisuus: Creese et ai., Life Sei. 17 (1975) 9937 ja inkuboitiin Fields'in et ai., Brain Research 3 - 5 136 (1977) 578 kuvaamien menetelmien mukaisesti i H/-spiro- peridolin kanssa. Tietokoneohjelmalla määritettiin neljästä eri väkevyydestä kolminkertaisena suorituksena IC^g, joka antaa testiaineen väkevyyden, jolla tapahtuu /^H7-spiro-peridolin sitoutumisen reseptoriin 50-%:inen irrottuminen. 10 Seuraavaan taulukkoon A on koottu joitakin koetu loksia : 6 70015
Taulukko A
YhdistePylvääseen kiipeäm.Spiroperidoli- BCR_BILE_ sitoutuminen ED50 α·Ρ· edio ϊ·Ρ· IC50 (nano-mo“ 5 ______(mcf/kq)_Lmg/kg.)_1 aarine.n)_ ras-l-/"(9a/\H)-7/3-(o-f luo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-20C-yyl^ 7-5-bromi-2-bentsimidiatso- 10 linoniHC1 0,08 0,1 3,8 ras-l-/"(9a/2H) -7/3*(o-f luo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2ct-yyli/-5-jodi-2-bentsimidiatso- 15 linoni·HC1 0,1 0,055 8,6 ras-l-/"(9a/3H)-7/3-(o-f luo-rifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-20i-yyli7-5-syaani-2-bentsimidiatso- 20 linoni -HC1_0 f 65_1_42_5J3_ ras-4-amino-5-kloori-N-/(9a/iH) -7/3- (o-kloorife-nyyli)oktahydro-2H-kino-litsin-2o£.-yyli/-o-anis- 25 amidi 12,5 12,5 30 ras-N-/"(9^3H)-7/3-(o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2tf-yyli/-5-(etyylisulfonyyli)-o- 30 anisamidi 10,0 10,0 135 ras-N-/-(9a/iH) -7/3- (o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H- kinolitsin-2*-yyld7-p- fluoribentsamidi 12,0 5,5 67 35 7 70015
Yhdiste Pylvääseen kiipeäm. Spiroperidoli- BCR_BUR sitoutuminen ED,_0 i.p. ED5q ϊ·Ρ· (nano-mo- (mg/kg) (mg/kg) laarinen 5__ ras-N-/9a/iH) -7/V (o-kloo-rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2>Aw.-yyli7syk - lopropaanikarboksiamidi 6,0 5,5 550 10 ras-N-^"(9a/>H) -7/V- (o-kloo- rifenyyli)oktahydro-2H~ kinolitsin-2*L-yyli'7-2- tiofeenikarboksidamidi 18,0 25,0 123 ras-N-Z"(9a/.H) -7Λ- (o-kloo-15 rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2 i-yyli.7-2-okso-1-pyrrolidiini- karboksiamidi 23,0 >30 ras~7.(9a/iH) -1^- (o-kloo-20 rifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2c*-yyli/-p- f luorifenyyliketoni 3,-0 3,0 11
Kaavan 1' mukaisia yhdisteitä voidaan rasemaatin 25 tai enantiomeerien muodossa sekä myös vapaiden emästen tai happoadditiosuolojen muodossa käyttää lääkeaineina.
Mainituissa farmaseuttisissa valmisteissa voi annostus olla väliltä n. 0,5 - 100 mg. Suun kautta annettaessa tulevat vaikutusainemäärät väliltä n.
30 0,05 mg/kg - n. 10 mg/kg päivässä ja ruoansulatuskana van ulkopuolisesta annettaessa annokset väliltä n.
0,01 mg/kg - 1 mg/kg päivässä kysymykseen.
S 70015
Esimerkki 1 a) Liuokseen, jossa oli 4,80 g ras-{9afii)-Tf^-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2^- (2-amino-4-jodi-aniliini)-2H-kinolitsiiniä 80 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 5 3,0 g N,N1-karbonyyli-di-imidatsolia (93-%:ista) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Saostunut reaktiotuote suodatettiin erilleen 20 tunnin kuluttua, pestiin 3 x 100 ml :11a metyleenikloridia ja kuivattiin sen jälkeen. Saatiin kiteinen ras-l-/J9a/)H)-7/1-(o-fluori-10 fenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2^-yyli7-5-jodi-2-bents-imidiatsolinoni. Sp. 271-274°C. Hydrokloridi sulaa 26 5-26 7°C:ssa.
Kun ras- (9a/5H) -7/7- (o-fluorifenyyli) oktahydro-2ot-(2-amino-4-jodi-aniliini)-2H-kinolitsiinin asemesta vas-15 taavasti substituoituja fenyylidiamiineja saatetaan reagoimaan N,N-karbonyylidi-di-imidiatsolin kanssa, päästään seuraaviin tuotteisiin: ras-l-/_(9a/3H) -IjS- (Ra)oktahydro-2H-kinolitsin-2ot-yyli/-(B)-2-bentsimidiatsolinoni: 20
Sp. °C
R = o-fluorifenyyli B = 5-bromi 296-299 (HCl-suola) 3.
o-fluorifenyyli B = 5-etoksi- karbonyyli 277-280 (HCl-suola) 25 o-fluorifenyyli B = 5-syaani >300 (HCl-suola) o-fluorifenyyli B = 5-sulfamoyyli 290-295 (emäs) b) Lähtöaineena esimerkissä la käytettyä ras-(9a^H)-7ji- (o-fluorifenyyli) oktahydro-2x- (2-amino-4-jodi-aniliini) - 30 2H-kinolitsiinia voidaan saada seuraavasti: 5,1 g ras- (9a pH)-IJS- (o-fluorifenyyli)oktahydro-2d- (2-nitro-4-jodi-aniliini)-2-H-kinolitsiinia kuumennetaan 100 ml:ssa metanolia, 2,0 ml:ssa väkevää kloorivety- 9 7001 5 happoa ja 1,75 g:n kanssa rautajauhetta neljän tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reaktioseos jaetaan 0,5 N NaOH:n ja kloroformin kesken. Kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja haihdutetaan sitten.
5 Etanoli/n-heksaanista kiteytyy ras- (9a,/J> H) -7/3- (o-fluori-fenyyli) oktahydro-2 ·>-- (2-amino- 4-jodi-aniliini) -2H-kinolit-siini. Sp. 106-110°C.
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa ras-(9a/3H)-7 β-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2-(2-amino-4-bromi-anilii-10 ni)-2H-kinolitsiini, sp. 153-155°C, samoin vastaava
4-karbonitriili sp. 190-193°C
4-sulfonihappoamidi sp. 226-228°C
4-karboksyylihappoetyyliesteri sp. 149-156°C
c) Lähtöaineena esimerkissä Ib käytettyä ras-(9a/3H)-15 7/3 -(o-fluorifenyyli)oktahydro-2X -(2-nitro-4-jodi-aniliini) — 2H-kinolitsiinia voidaan saada seuraavasti: 7,5 g ras- (9a {^H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)-2ot- (amino) -oktahydro-2H-kinolitsiinia liuotetaan 75 ml saan syklohek-sanolia (99-%:ista), lisätään 6,40 g natriumkarbonaattia 20 (vedetöntä) ja kuumennetaan 160°C:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tiputtaen kolmen tunnin aikana liuos, jossa on 9,2 g 2-kloori-5-jodi-nitrobentseeniä 75 ml:ssa syklohek-sanolia (>99-%:ista). Sen jälkeen reaktioliuos pidetään vielä 14 tuntia 160°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttä-25 misen jälkeen erotetaan epäorgaaninen jäännös pois ja suo-dos haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös liuotetaan 80 ml saan kuumaa etyyliasetaattia ja 100 ml:aan metyleeni-kloridia, lisätään 2 g aktiivihiiltä ja keitetään viisi minuuttia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen suodatetaan 30 kuumana ja suodos haihdutetaan 100 mlsksi. Tällöin kiteytyy ras- (9a <3 H)-7/3 - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2oC- (2-nitro- 4-brani^aniliini)-2H-kinolitsiini. Sp. 175-177°C. Kroma-tografoimalla emäliuos 150 g:11a piihappogeeliä käyttäen n-heksaani/dietyylieetteriä 2:1, saadaan lisää tuotetta.
35 Jos 2-kloori-5-jodi-nitrobentseenin asemesta käy tetään vastaavasti substituoituja o-kloori-nitrobentseenejä, 10 7001 5 saadaan seuraavat tuotteet:
Sp. °C
R = o-fluorifenyyli B = 2-nitro-4-bromi-aniliini 175-177 a 2-nitro-4-etoksikarbo- 5 nyyli 135-140 2-nitro-4-syaani 215-219 2-nitro-4-sulfamoyyli 235-237 d) Lähtöaineena esimerkissä le käytettyä ras-(9ay$H)-7 β-(o-fluorifenyyli)-2c<-(amino)oktahydro-2H-kinolitsiinia 10 voidaan saada seuraavasti: 84,3 g ras-(9a/^H)-7/i?-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 700 ml:ssa metanolia 47,4 g:n kanssa hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 94,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia (vede-15 töntä) 1,5 tunnin ajan. Sen jälkeen metanoli tislataan pois ja jäännös jaetaan 750 ml:n kanssa vettä, 600 ml:n kloroformia ja 150 ml:n isopropanolia kesken. Vesipitoista faasia uutetaan kahdesti 250 ml:11a seosta, jossa on 200 ml kloroformia ja 50 ml isopropanolia, kootut orgaa-20 niset faasit kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sen jälkeen. Saadaan 85,3 g oksiimia, joka liuotetaan 1,5 l:aan tetrahydrofuraania, 0,5 l:aan etanolia sekä 1 l:aan (5 % g/g ammoniakkia etanolissa) ja hydrataan 45 g:n kanssa Raney-nikkeliä 30 tunnin ajan (huoneen läm-25 pötilassa, ilmakehän paineessa). Sen jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöksestä voidaan liuottamalla 400 ml:aan etanolia ja lisäämällä 130 ml 5N kloorivetyhappoa etanolissa kiteyttää 53,5 g ras- (9a/3 H)-7/3- (o-f luorifenyyli)-2c^ - (amino)oktahydro-30 2H-kinolitsiinin dihydrokloridisuolaa. Sp. 299-302°C. Diastereomeerinen ras- (9ά^ H)-7 /3- (o-fluorifenyyli)- 2 (amino)oktahydro-2H-kinolitsiini on dihydrokloridi-na liuonneena emäliuokseen.
Kun ras- (9a H)-7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-35 2H-kinolitsin-2-onin asemesta aminoidaan vastaavasti substituoituja kinolitsidojena, saadaan seuraavat tuotteet: 11 7001 5 ras- (9aβ H) -7 A - (R_ )-2oC - (amino) oktahydro<-2H-- • a kinolitsiini: R = o-kloorifenyyli Sp.°C (.2HC1): 293-296 a e) Lähtöaineena esimerkissä Id käytettyä ras-(9a/^H)- 5 7^3-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-onia voi daan saada seuraavasti: 76,2 g metyyli-ras- (locH,9a/3h)-7/A- (o-fluorifenyy-li)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaattia liuotetaan 1,2 Isaan 4N kloorivetyhappoa ja keitetään seitsemän 10 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan sen jälkeen jäihin ja asetetaan emäksiseksi väkevällä NaOHslla. Uuttaminen 3 x 500 ml:11a metyleenikloridia ja magnesiumsulfaatilla kuivatun orgaanisen faasin haihduttaminen antaa 68 g raakatuotetta. Eetteri-heksaanista voidaan 15 kiteyttää ras- (9a /3H) -7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni. Sp. 74-76°C.
Kun metyyli-ras (1 O^H, 9a /A H)-If3, - (o-kloorifenyyli) -oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemesta dekarboksyloidaan ekvimolaarisia määriä vastaavasti substi-20 tuoituja β -ketoestereitä, saadaan seuraavat tuotteet: ras-(9a/3 H)-Ίβ -(R&)oktahydro-2H-kinolitsin-2-oni:
Sp. °C
Ra = fenyyli 71-72 p-kloorifenyyli 80-82 25 p-trifluorimetyylifenyyli 103-104 o-metyylifenyyli IR(filmi 1726 cm ^ m-metoksifenyyli IR(filmi) 1726 cm 1 2,4-dikloorifenyyli 116-117 2,6-dikloorifenyyli 116-118 30 o-kloorifenyyli f) Esimerkissä le lähtöaineena käytettyä oktahydro-karboksylaattia voidaan puolestaan saada vastaavasta heksa-hydro-karboksylaatista seuraavasti: 180 g metyyli-ras-7-(o-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8-35 heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin-l-karboksylaattia suspen-doidaan 3,6 l:aan monoglyymiä (dimetoksietaania), jäähdy- i2 7001 5 tetään -30°C:seen ja lisätään sekoittaen 1,33 1 DIBAH (di-isobutyylialuminiumhydridiä, 20-%:ista, liuosta tolu-eenissa). Sen jälkeen sekoitetaan yksi tunti -20...-30°C:ssa ja hydrolysoidaan sitten tässä lämpötilassa 1,72 1:11a 2N 5 NaOH. Valmiiksikäsittelyä varten jaetaan 25 l:n vettä ja 20 l:n klorofomia kesken; orgaaninen faasi pestään vielä 2x5 1:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään eetteri/heksaanista. Kro-matografoimalla emäliuos 1 kg :11a piihappogeeliä etikka-10 esteriä käyttäen saadaan vielä lisää tuotetta. Saadaan metyyli-ras- (la^ H, 9a y3H)-7/3 - (o-f luorifenyyli)oktahydro- 2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti, sp. 109-110°C.
Kun metyyli-ras-7-(o-fluorifenyyli)-3,4,5,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatin asemes-15 ta pelkistetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substi-tuoituja edukteja DIBAH:11a, päästään seuraaviin yhdisteisiin :
Metyyli-ras-(laqC H,9apH)-7^3-(Ra)oktahydro-2-okso-2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti:
20 Sp.°C
Ra = fenyyli 114-116 p-kloorifenyyli 102-105 p-trifluorimetyylifenyyli 108-111 o-metyylifenyyli 94-98 25 m-metoksifenyyli IR(filmi): 1752,1723,1660 cm ^ 2,4-dikloorifenyyli 116-118 2,6-dikloorifenyyli 130-131 o-kloorifenyyli 122-124 g) Esimerkissä lf lähtöaineena käytettyä heksahydro-30 karboksylaattia voidaan puolestaan saada seuraavasti: 150 g 5-(o-fluorifenyyli)-2-piperidonia liuotetaan 2 l:aan metyleenikloridia ja tiputetaan 410 g:aan trietyyli-oksoniumtetrafluoriboraattia (Meerweinsalz, meriviinisuola) 1 l:ssa metyleenikloridia huoneen lämpötilassa sekoittaen 35 60 minuutin aikana. Sen jälkeen keitetään palautusjäähdyt täen neljä tuntia ja annetaan seistä vielä 15 tuntia huoneen 7001 5 13 lämpötilassa. 0°C:seen jäähdytettyyn liuokseen tiputetaan sitten 372 g kaliumkarbonaattia 370 mlrssa vettä, jolloin sekoitetaan voimakkaasti. Sekoitetaan vielä kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, metyleenikloridifaasi dekantoidaan 5 sen jälkeen ja uutetaan jäännöstä 2 x 500 ml:11a metyleeni-kloridia. Kaliumkarbonaatilla kuivattu metyleenikloridi-faasi haihdutetaan öljymäiseksi, osittain kiteiseksi jäännökseksi, kiehautetaan sitten 1 l:ssa heksaania ja suodatetaan kuumana. Suodoksesta saadaan heksaanin poishaihdut-10 tamisen jälkeen öljymäinen laktiimieetteri: 3-(o-fluori-fenyyli)-6-etoksi-2,3,4,5-tetrahydropyridiini.
Laktiimieetteri liuotetaan 1,4 l:aan metanolia, lisätään 1,3 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa ja sitten lisätään 60 minuutin aikana 85 g 3-okso-5-penteenihappo-15 metyyliesteriä (Nazarov-reagenssia). 20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa poistetaan helposti haihtuvat osat tyhjössä, jäännös kootaan sen jälkeen metyleenikloridiin ja pestään yhteensä 500 ml:11a natriumkarbonaattiliuosta. Magnesiumsulfaatilla kuivattu metyleenikloridifaasi haih-20 dutetaan uudelleen ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/ eetteristä = 4:1 (800 ml). Saadaan metyyli-ras-7-(o-fluori-fenyyli)-3,4,5,6,7,8,9-heksahydro-2-okso-2H-kinolitsin- 1-karboksylaatti. Sp. 165-167°C.
Kun 5-(o-fluorifenyyli)-2-piperidonin asemesta käy-25 tetään ekvimolaariset määrät vastaavasti substituoituja piperidoneja, saadaan seuraavat yhdisteet:
Metyyli-ras-7-(R )-3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-okso- a 2H-kinolitsiini-l-karboksylaatti:
Sp.°C
30 R = fenyyli 148-149 cl p-kloorifenyyli 185-187 p-trifluorimetyylifenyyli 144-145 o-metyylifenyyli 183-184 m-metoksifenyyli 133-134 35 2,4-dikloorifenyyli 153-155 2,6-dikloorifenyyli 159-162 o-kloorifenyyli 145-147 14 7 0015
Esimerkki 2 0,3 90 g ras-l-^f9a 0> H) -7/?*- (o-f luorifenyyli)okta-hydro-2H-kinolitsidin-2 c£-yyli7"5-syaani-2-bentsimidatsoli-nonia dispergoidaan 10 ml:aan kuivaa monoglymeä, dispersioon 5 lisätään 0,058 g natriumhydridiä (50-60 % mineraaliöljyssä) ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen ja siihen lisätään 0,142 g metyylijodidia 10 ml:ssa kuivaa monoglymeä. Seoksen annetaan olla 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaa-10 detaan 25 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä etyyliasetaattia eluointiaineena. Saadaan ras-1-^j9a /3H)-7/3 - (o-fluorifenyyli) oktahydro— 2H-kinolitsin-2ctf -15 yyli/-3-metyyli-5-syaani-2-bentsimidatsolinonia, saanto 47 %, sp. 212-213°C (emäs).
Esimerkki 3
Seosta, jossa on 0,300 g ras-l-/.(9a /3h)-7/?“ - (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H —kinolitsin-2 (PC-yyliJ-5-syaani-2-20 bentsimidatsolinonia ja 1,0 g fosforipentasulfidia 5 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, kuumennetaan 3 tuntia 150°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan uuttamalla 2N natriumhydroksidin vesiliuokseen ja kloroformiin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään kylläs-25 tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografoidaan silikageelipylväässä käyttämällä etyyliasetaatin ja n-heksaanin l:l-seosta eluointiaineena. Saadaan ras-l-/j9a,OH)-7A -(o-fluorifenyyli)oktähydro-2H-kinolitsin-30 20C-yyl£7-5-syaani-2-bentsimidatsoliinitioni, saanto 32 %, sp. 310-315°C (emäs).
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 0,365 g ras- (9a^3H)-7^3-(o-fluorifenyyli) oktähydro —2 c<. - (2-amino-4-syaani-anilino) -2H-kino-35 litsiiniä 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia sekä 0,25 g N,NV-tiokarbonyyli-di-imidatsolia, sekoitetaan yön ajan 15 7001 5 huoneen lämpötilassa. Seuraavana päivänä reaktioseosta jäähdytetään tunti jäähauteella. Saostunut reaktiotuote otetaan talteen suodattamalla, pestään kaksi kertaa 5 ml:11a kylmää metyleenikloridia ja kuivataan. Saadaan 5 ras-l-£"(9a/bH) -7jb~ (o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin- 2i\-yyli7-5-syaani-2-bentsimidatsoliinitionia, saanto 74 %, sp. 310-315°C (emäs) ..
Sama tuote saadaan, jos N,N'-tiokarbonyylidi-imi-datsolin sijasta käytetään tiofosgeenia tai rikkihiiltä.
10 Esimerkki 5 70 g ras-l-ZT(9apH)-7/3-(o-fluorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2oC-yyli7-2-okso-5-bentsimidiatsoliini-kar-boksyylihappoetyyliesteri-hydrokloridia keitetään 500 ml:11a 5N kloorivetyhappoa 96 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jäl-15 keen jäähdytetään 0°C:seen, imetään reaktiotuote imusuppi-lolla, pestään jäännös 3 x 100 ml :11a vettä ja kuivataan suurtvhjössä. Saadaan ras-l-ZiOapHO-^f^-io-fluorifenyyli)-oktahydro-2H-kinolitsin-2o(.-yyli7-2-okso-5-bentsimidiatso-liini-karboksyylihappo-hydrokloridi. Sp. 285-295°C.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-kinolitsinyylibentsimidiatsolinoni- ja -tioni-joh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 1', „ r^€&'\V (0 <£> X / \ „ 5 4 R R 2 3 15 jossa X on vety tai fluori, R on happi tai rikki, R on 4 5 vety tai alempi alkyyli ja R :stä ja R :stä toinen on vety ja toinen on bromi, jodi, syaani, alempi alkoksikarbonyyli tai sulfamoyyli, rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnet- 20. u siitä, että kondensoidaan fenyleenidiamiini, jolla on yleinen kaava VIII, H H ! /OCO’X /"* [£j ^ r4 30 jossa X, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-misaineen kanssa, jolla on yleinen kaava IX, R2 Rb-C-RC (IX) K n 35 jossa R ja R tarkoittavat halogeenia tai 1-imidatsolyyliä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai rikkihiilen kanssa, 17 7001 5 haluttaessa N-alkyloidaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-8, H H 2
5 H ^ 1 1 A. .J ! IN NH (IV--8) tsf........' @
10. R5/ \ R4 2 4 5 jossa X, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä/ ja haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV-6, 15 H H | H ^’’N XN-R3 (IV-6) ‘Ί N / \ 20 r/"-/ " - >-< 0 Ώ X RS/ V 3 5 jossa X seka R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoi-25 maan P^S^zn kanssa, ja sen jälkeen saatu rasemaatti mahdollisesti pilkotaan ja saadut emäkset mahdollisesti muutetaan happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1-^l9a^H) -lp- (o-f luorifenyyli)oktahydro-2H-kinolitsin-2iKr 30 yy10^-5-bromi-2-bentsimidatsoiinonin valmistamiseksi rase-maatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happo-additiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1- 35 /”(9a/i>H)-ip- (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2c<- yyli7“5-jodi-2-bentsimidatsolinonin valmistamiseksi rase-maatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happo- ie 7001 5 additiosuolojen muodossa, tunnettu siitä,- että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä ras-1-,/J9a/bH) -7/3- (o-f luorifenyyli) oktahydro-2H-kinolitsin-2«A-5 yyl£7~5-syaani-2-bentsimidatsolinonin valmistamiseksi rasemaatin tai enantiomeerien tai tällaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen muodossa, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöyhdisteitä. 19 7001 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH278480 | 1980-04-11 | ||
| CH278480 | 1980-04-11 | ||
| FI811102A FI67700C (fi) | 1980-04-11 | 1981-04-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
| FI811102 | 1981-04-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840364A7 FI840364A7 (fi) | 1984-01-30 |
| FI840364A0 FI840364A0 (fi) | 1984-01-30 |
| FI70015B true FI70015B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70015C FI70015C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=25691392
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840364A FI70015C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
| FI840365A FI70016C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840365A FI70016C (fi) | 1980-04-11 | 1984-01-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI70015C (fi) |
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840364A patent/FI70015C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 FI FI840365A patent/FI70016C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI840365L (fi) | 1984-01-30 |
| FI840364A7 (fi) | 1984-01-30 |
| FI70016B (fi) | 1986-01-31 |
| FI70015C (fi) | 1986-09-12 |
| FI840365A0 (fi) | 1984-01-30 |
| FI70016C (fi) | 1986-09-12 |
| FI840364A0 (fi) | 1984-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5338849A (en) | Azaindoles, preparation processes and medicinal products containing them | |
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| RU2607371C1 (ru) | Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака | |
| CZ287381B6 (en) | Piperazine derivatives, processes and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon | |
| IE53931B1 (en) | 3-substituted beta-carbolines, process for their production and compositions containing them | |
| EP0241006A2 (en) | 3,3-Disubstituted indolines | |
| CS100192A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceuticalcomposition containing said derivatives | |
| NZ271454A (en) | Difluoro substituted benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RS51003B (sr) | Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenja | |
| AU1594988A (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| FI66611B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| FI70015B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| US4751228A (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| IE55312B1 (en) | Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL170889B1 (pl) | S posób wytwarzania nowej (7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazoliio-3) perhydro-7-{2-[(2aS)-2a- hydroksy-3,3- czterometylenogluta-rimido]etyio}-1H-pirydo[1,2-a] pirazyny i nowej(7S,9aS)-2-(benzo[d]izoksazolilo-3) perhydro-7-{2[(2aR)-2a-hydroksy-3,3- czterometylenoglutarimido]-etylo}-1 H-pirydo[1,2-a] pirazyny PL PL | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PL116688B1 (en) | Process for the preparation of trinuclear compounds with nitrogen atom in nodal position | |
| US3823155A (en) | Imidazoline derivatives with diuretic properties | |
| DK168741B1 (da) | Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| HK1214244A1 (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
| WO1991007402A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |