FI66364B - Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI66364B FI66364B FI800057A FI800057A FI66364B FI 66364 B FI66364 B FI 66364B FI 800057 A FI800057 A FI 800057A FI 800057 A FI800057 A FI 800057A FI 66364 B FI66364 B FI 66364B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- hexahydro
- methoxyphenyl
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- FMYSAJVPJWEPLJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepane Chemical class C1CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 FMYSAJVPJWEPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical class C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 5
- JZJNNRGVTKDGKI-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-oxazepane Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 JZJNNRGVTKDGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDQBPHUWRWZCRO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-1-(methylamino)pentan-3-ol Chemical compound CNCCC(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 CDQBPHUWRWZCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLAZJUTZDVNMX-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4,7-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)OCC(=O)N(C)CC2)=C1 XNLAZJUTZDVNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUAFHIQQYUFHQQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4,7-dimethyl-1,4-oxazepane Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)OCCN(C)CC2)=C1 ZUAFHIQQYUFHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFCZKGNRYFODLT-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-7-propyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCC)CCN(C)C(=O)CO1 RFCZKGNRYFODLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAAFULQBMVBBL-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-2,4-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)C(=O)C(C)O1 KJAAFULQBMVBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFPILCNINDYHSS-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)OCC(=O)N(C)CC1C PFPILCNINDYHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZJTSWDJOXCLR-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-1,4-oxazepan-3-one Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)C(=O)CO1 QSZJTSWDJOXCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDWOOZJJQODEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-(methylamino)butan-2-ol Chemical compound CNCCC(C)(O)C1=CC=CC(OC)=C1 TYDWOOZJJQODEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1-methyl-3-azepanyl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXIWOGLJTULHN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-1-(methylamino)hexan-3-ol Chemical compound CNCCC(O)(CCC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNXIWOGLJTULHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPMQMQQHUMUNF-UHFFFAOYSA-N 3-(4,7-dimethyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol Chemical compound C1CN(C)CCOC1(C)C1=CC=CC(O)=C1 UQPMQMQQHUMUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWLGHUMDAYZLLN-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-4-methyl-1,4-oxazepan-7-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCN(C)CCO1 UWLGHUMDAYZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound COCCC(=O)C1=CC=CC=C1 MZBFZHPHBGPWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMJSFLAYAOPHNY-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-7-propyl-1,4-oxazepane Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CCC)CCN(C)CCO1 FMJSFLAYAOPHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKQFHUHFDPVEBC-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-2,4-dimethyl-1,4-oxazepane Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)CCN(C)CC(C)O1 NKQFHUHFDPVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEWPSQOIVZYGFG-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-7-(3-methoxyphenyl)-4,6-dimethyl-1,4-oxazepane Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C1(CC)OCCN(C)CC1C CEWPSQOIVZYGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- MRHVPDBFGPOQTF-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2-phenylethyl)methanediamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNCNCCC1=CC=CC=C1 MRHVPDBFGPOQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
It .-frr-'il fftl /«« KUULUTUSJULKAISU , s-, , „ jtiäTgk W (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT o6364 2¾¾ c (45) ^ (51) ΚψΛ /tatCL3 C 07 D 267/10 SUOMI—FINLAND pi) 800057 (22) H«ktmliyilYt—Amtttaringidu 08.01 .80 (23) AlkwpaM—ClWglMadag 08.01.80 (41) TmKhc —B»Mt otr«Mllf 14.07.80
Patentti- ja rekliteHhfcllltut WhtMMpmim |> toet|>malni pwn.- 29.06.84
Patent- och reghteretyreleen ' ' AmMcm uAgd odt utUkrtfMft pebHund J
(32)(33)(31) ewolkeu» —e«*«rd prtorK«t 13.01.79
Saksan Li ittotasavalta-Forbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2901180.1 (71) BASF Aktiengesel1schaft, Ludwigshafen, Saksan Liittotasavalta-Forbundsrepubl iken Tyskland(DE) (72) Hans J örg Treiber, Briihl , Dieter Lenke, Ludwigshafen am Rhein,
Wolfgang Worstmann, Griinstadt, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä kipulääkkeinä käyttökelpoisten 7-fenyy1i-4-metyyli--heksahydro-1,4-oksatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av säsom värkmedieiner användbara 7-fenyl--4-mety1-hexahydro-1,4-oxazepiner
On tunnettua, että määrätyillä typpipitoisilla 7- ja 8-rengas-heterosykleillä on kipua poistava vaikutus. Kipua poistavina aineina ovat täten tunnettuja atsepiinien ryhmästä Meptatsinoli £3-(3-etyyliheksahydro-1-metyyli-1H-atsepin-3-yyli)-fenoli, ks. DE-hakemusjulkaisu 1 941 5347 ja bentsoksatsepiinien ryhmästä Nefopam (5-metyyli-1-fenyyli-3,4,5,6-tetrahydro-1H-bents/f7-2t5-oksatsosiini, ks. DE-patenttijulkaisu 1 620 198).
Nyt löydettiin uudet oksatsepiini-johdannaiset, joilla on voimakkaampi kipua poistava vaikutus.
Keksinnön kohteena on menetelmä kipulääkkeinä käyttökelpoisten 7-fenyyli-4-metyyli-heksahydro-1,4-oksatsepiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
2 66364 R1o ΐ ''"ι
, I
r2 T 1 4 ^ ' 0 R..... \ 3 L, J ' CH3 jossa on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asetoksiryhmä, 2 R on 1 -3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja 3 4 R ja R merkitsevät vetyä tai metyyliä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava II
'1 y r2\ r r4 f~°Y*3
' N ^ O
|
CH
66364 jossa 5 R on alempi alkyyliryhmä ja 2 3 4 R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vetyatomi, edullisesti käsittelemällä sitä emäksisellä, eetteriä lohkaisevalla yhdisteellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, asyloidaan, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät 1-3 asymmetristä hiiliatomia, joten yhdisteet voivat olla rasemaattien tai stereo-isomeerien muodossa. Stereoisomeerit voidaan saada puhtaana sekä asymmetrisellä synteesillä että myös erottamalla rasemaatit.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden pelkistämiseen tarvitaan voimakkaita pelkistysaineita, kuten diboraania tai edullisesti li-tiumaluminiumhydridiä, jolloin liuottimeksi soveltuu erityisesti tetrahydrofuraani, dioksaani tai eetteri. Pelkistäminen suoritetaan kohotetussa lämpötilassa, edullisesti liuottimen kiehumislämpöti-lassa.
Fenyylirenkaassa olevan alkoksiryhmän korvaaminen hydroksi-ryhmällä voi tapahtua esimerkiksi emäksisillä, eetteriä lohkaisevilla yhdisteillä, kuten natriumetyylimerkaptidillä,dipolaarisesti aproottisessa liuottimessa, kuten heksametyylifosforihappotriami-dissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa 50 -200°C:ssa, edullisesti 100 - 150°C:ssa.
Vapaiden hydroksiryhmien asyloimiseksi voidaan käyttää käytännöllisesti katsoen kaikkia tunnettuja menetelmiä. Yksinkertaisin menetelmä on reaktio happoanhydridien tai -halogenidien kanssa kohotetussa lämpötilassa.
Uusien yhdisteiden valmistukseen tarvittavia, yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita ei ole vielä kuvattu. Niitä voidaan valmistaa seuraavasti:
Antamalla ketonien III reagoida N-bentsyyli-N-metyyli-mety-leeni-imoniumkloridin IV kanssa saadaan niinsanottuja Mannich-yh-disteitä V (vrt. Angew. Chem. 88 (1976) 261).
4 66364 / λ O R4 r. CH,
\ / C_CH2 + CH2=N /=\ CF
5 /W “’Λ / R50 ---------
III IV
0 R4 ch / \ H » J ----y -> , /)— C-CH-CH_-N / \ ,> ' “K /)
RO
V
Yhdisteet V reagoivat alkyyligrignard-yhdisteiden kanssa yhdisteiksi VI (vrt. J. Amer. Chem. Soc. 71 (1948) 2050.
f ~\ f ^ch3 /_.λ / \V-C—CH-CH -N. / \ V=/ OH CH2"V, // rV X-'7 joista bentsyylitähde hydrataan pois.
Debentsyloiduista yhdisteistä saadaan antamalla niiden reagoida klooriasetyylikloridin tai CX-klooripropionyylikloridin kanssa laimennetun natronlipeän tai trietyyliamiinin läsnäollessa yhdisteitä 5 66364 R3 i~~ \ r4 C0-CH-C1
\\ //“ C—CH-CH VII
Y V OH
rV
joista voidaan valmistaa lämmittämällä emäksen, kuten kalium-tert.-butanolaatin kanssa, dimetyylisulfoksidissa yhdisteitä II (vrt. DE-hakemusjulkaisu 1 944 468).
Keksinnön mukaisilla aineilla on selvä kipua poistava vaiku tus. Ne soveltuvat tämän johdosta mitä erilaisempien kiputilojen farmakoterapiaan.
Mallina kipua poistavan vaikutuksen tutkimiseksi käytettiin D'AMOUR'in ja SMITH'in mukaista niinsanottua polttosädekoetta (J. Pharmacol. 72 (1941) 74 - 79). Tässä kokeessa annetaan tutkittavia aineita (vesipitoisina liuoksina; injektiotilavuus 10 ml/kg) intra-peritoneaalisesti tai oraalisesti ryhmille, jotka käsittävät 10 naaras-hiirtä (kanta: NMRI), joiden paino on 19 - 23 g.
Kipureaktiot aiheutetaan lämpöärsytyksellä (halogeenilampulla tapahtuva häntään suunnattu lämpösäteilytys korkeintaan 30 sek. ajan) ennen aineen antoa ja 30 min. aineen annon jälkeen.
Reaktioajaksi mitataan aika siihen saakka, kunnes tapahtuu hännän reflektorinen poisvetäminen säteilytysvyöhykkeeltä. Se on 670:n käsittelemättömän eläimen kohdalla 6,5 ± 0,29 sekuntia. Anal-geettisesti (kipua poistaen) vaikuttavat aineet pidentävät reaktio-aikaa annoksesta riippuen. Annosten (mg/kg) logaritmit ja reaktio-ajan suhteellinen pidentyminen (Δ %) ovat lineaarisessa suhteessa toisiinsa nähden, ja tästä lasketaan regressio-analyysin avulla ED 100 %:na se annos, joka kaksinkertaistaa reaktioajan. Säteilytyksen keston ollessa korkeintaan 30 sekuntia on suurin mahdollinen reaktioajan pidentyminen noin 360 %.
Keksinnön mukaisten aineiden kipua poistava vaikutus ilmenee polttosäde-kokeessa erityisesti kliinisesti merkittävän oraalisen annon kohdalla (taulukko 1).
66364
Vaikutus on tällöin 2-28 kertaa voimakkaampi kuin Nefopam' in vastaava vaikutus. Mittana enteraaliselle vaikutukselle käytettävä vaikuttavan annoksen (ED 100 %) osamäärä on intraperitone-aalisessa ja oraalisessa annossa (0,41 - 0,83) erittäin korkea. Se osoittaa, että keksinnön mukaisten aineiden oraalisesti vaikuttavat annokset vaikuttavat ainoastaan vähän paremmin kuin mitä intra-peritoneaalisesti vaikuttavat annokset. Enteraalinen vaikutus on 2,4 - 4,9 kertaa voimakkaampi kuin Nefopam'in vastaava vaikutus.
Polttosäde-kokeessa voidaan saavuttaa ainoastaan osittainen kivunpoisto (192 %:nen reaktioajan pidentyminen intraperitoneaali-sessa antotavassa, 93 %:nen reaktioajan pidentyminen oraalisessa antotavassa) käytettäessä ei-myrkyllisiä annoksia Nefopam'in antotavasta riippumatta. Korkeampaa annostusta käytettäessä vaikuttaa Nefopam toksisesti (korkeat kuolleisuusarvot).
Keksinnön mukaisilla aineilla voidaan reaktioaikaa sen sijaan pidentää huomattavasti korkeampiin maksimiarvoihin saakka (276 - 435 %:lla intraperitoneaalisessa antotavassa tai 223 - 419 %:lla oraalisessa antotavassa), ilman, että esiintyy toksisia vaikutuksia.
» 7 6 6 3 6 4
(O
r - - .......... G
ro G
- r— ro oo '— ro i— *— in p" -P
mcoi^^^r^oor^r- -P
QJ (]_)
ooooooooo G
G
___ ______ (0 I “ ! ^
1 2 > ror^o\oroc^oooro -P
+:'rto ro®i-0(M^r-t-u> G
5 2 1 roro^rocNfOroro G
« es J........................ *
0^1 in G
O > *3« —' o^rvo^r m o in 3 M R y V S K «. ^ K ^ {f] ^ "JjJ i \ OOlO^lOO*— Oi£> — rj i tr o <— Ό1 ktocnt-·^ <#> Ό M i e *_ ,-
% S- O
2 . ..... . ° Λ
•O _ Q
α i tn Γο ω (® T> H r'Cviromroomt-o [r-\
2 - ti o^rocTio^r^ooo G
Φ G P _ρ 2 ti 2 c\ic\iini^-ror^-toi0*- ro[ +j ti -S 5 '2 C\| (N r- I d> -—^ ^ r3 "2 S? 11 G -H ~
2ω,Η> G G r-H -H
S B Λ O H
·* ------------ ------------------ tn G o
r di. <D Ή X G
S *** <h -p a; * p r^t-vor-T-to h m ^
. ,2 S ^or^vofonjor"·** o Φ -P :G
h m o ^ s » v > ^ « » » tncn-p '2 ^ (NOjooT-invon-tNin C P "tn li _ m i- O' -H rH o
33 H G rH rd r O
« . rH :(0 (d T-
• G -H > 0) :G
^ · td C 4J :H
g <#> O O G P
o G -H :G -H
O g m rH :m
S ^ 0) flj rH
T- m tn G a Φ ™ 2 G Φ G 1£>
0 2 2^0 (N««Nrmin01N G G P ID
2 7: t * ohtMcoinrforoji Λί-π-Ρ —-
"2 2 rocNrorororo^ro-T- -rH g G G
73 Ti 25 g Sh -p φ g 22*2 rr -p <u r-π -h
S oj 2 E tr ^ ^ rX Ό O rH rH
^ G ti § ?v ^o^voinin^roin G -H o Sh rH
2 £ 'T c ......... φ a r- a: >.
2 r v m lOOlO^r-r-löOr- M P Ai
2 -«Γτ-^ N N H1 Γ- (N G Ω >1 P
2* 5 B :G G « £ Sh 2 c S ............ .. «S -n e > c I tn CO m & -,5*2 φ·Ηϋ)\^ ft Ή r~4 2 ‘O-P^CP 'n m Tirnro ^rrooor-rorMrocro ·η λ; -P E tr 2 2 2 2 3 lor-'r-tTCNco^-ooo ani G g •H G G -S G 3M2^§ S O O) rH > - ,|, O G > £ 2 ^ -P -n φ
G p t— C G G G
S £ C- '-Ηφωιη
n O riO r-» rH G tn G
3 rt tr rH -H φ φ
2 S n in Ai O rH rH rH
Λ f] Sr t-ror^ooroiooooo "h Ό G H rH
t. z. r-'t^ooiomn'inoo tr ,G GOO
ΰ - S G p
(Nt-moiD^rinmoo -- E at G G
f2 <- -P Φ Φ w -G g w tn
-------------------------------------------- - - -------- tn -h φ ,ν X
OP o o
G G G II G G
•H G G G G
λ: g < ω a < <
P ^ G
φ + a ε · φ '--o -hog ipr-mro^in m ·· -p nit— a r o h· m oi n — ~ — W G < 2 8 66364
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisella tavalla oraalisesti tai parenteraalisesti (subkutaanisesti, intra-venöösisti, intramuskuläärisesti, intraperitoneaalisesti).
Annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen annos vaikuttavaa ainetta noin 0,01 - 1,0 mg/kg potilasta kohden sekä intravenöösissä, subkutaanisessa tai intramuskuläärisessä käytössä että myös oraalisessa käytössä. Tämän annoksen anto tapahtuu 1-3 kertaa päivässä. Vaikeissa tapauksissa voidaan lääkettä antaa myös vielä useammin.
Uusia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisissa galeenisissa antomuodoissa kiinteinä tai nestemäisinä, esim. tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteina, lääkerakeina, liuoksina tai peräpuikkoina. Näitä valmistetaan tunnetulla tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin lisätä tavanomaisia galeenisia apuaineita, kuten tabletteja sitovia aineita, täyteaineita, säilöntäaineita, tablettien hajotusaineita, tablettien kulkua sääteleviä aineita, pehmennysaineita, kostutusaineita, dispergointi-aineita, emulgaattoreita, liuottimia, hidastusaineita ja/tai antioksidantteja (vrt. L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics).
Uusia aineita voidaan antaa myös niiden suoloina fysiologisesti siedettävien happojen kanssa. Tällaisia happoja ovat esim. suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, sitruuna-happo, fumaarihappo, etikkahappo, muurahaishappo, meripihkahappo, maleiinihappo, maitohappo, amidosulfonihappo.
Lähtöaineiden valmistus: a) /3- (N-bentsyyli-N-metyyli)-amino-3-metoksipropiof erioni-hydrokloridi 60 g:aa 3-metoksiasetofenonia (0,4 moolia) lämmitetään yhdessä 70 g:n N-bentsyyli-N-metyyli-metyleeni-imoniumkloridia kanssa (0,4 moolia) (valmistettu bis-(bentsyylimetyyliamino)me-taanista ja asetyylikloridista) 500 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä sekoittaen 60 min. ajan 75°C:ssa ja 15 min. ajan 80°C:ssa. Jäähdytetään, liuos lisätään 2 litraan eetteriä, imusuodatetaan ja saadaan 88 g (60 % teoreettisesta määrästä) tuotetta, jonka sp. on 134-138°C, ja joka voidaan kiteyttää uudelleen isopropanolis- 9 66364 ta tai jota voidaan käyttää raakana seuraavaan reaktioon, sp. isopropanolista 140 - 142°C.
Samoin saadaan: fi>-(N-bentsyyli-N-metyyli)-amino-*<rmetyyli-3-metoksi-propiofenonihydrokloridia 3-metoksipropiofenonista. sp. 12 5°C.
b) 1-(N-bentsyyli-N-metyyli)amino-3-hydroksi-3-(3-metoksi-fenyyli)-pentaani
Grignard-liuokseen, joka on valmistettu 218 g:sta (2,0 moolia) etyylibromidia, 48 g:sta (2,0 moolia) magnesiumia ja 1,5 litrasta kuivaa eetteriä, lisätään sekoittaen ja jäähau-teella jäähdyttäen 170 g (0,53 moolia) /$- (N-bentsyyli-N-metyyli)-amino-3-metoksipropiofenoni-hydrokloridia (saatu kohdan a) mukaan, lämmitetään 2-3 tunnin ajan kiehuvana paluujäähdyttäen, sekoitetaan yön ajan huoneenlämpötilassa ja hajotetaan seos ammonium-kloridiliuoksella. Eetterifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaa-tilla, eetteri tislataan ja jäännös fraktioidaan vakuumissa.
Saanto: 134 g (81 % teoreettisesta määrästä).
Kpn ni , 180 - 190°C.
^0,01 mbar
Samoin saadaan: 1-(N-bentsyy1i-N-metyyli)-amino-3-hydroksi-3-(3-metoksi- fenyyli)-butaania. kpn nn 175 - 180°C.
1 0,01 mbar 1-(N-bentsyyli-N-metyyli)-amino-3-hydroks i-3-(3-metoksife-nyyli)heksaania, kpQ mbar “ 19 5°C.
1-(N-bentsyyli-N-metyyli)-amino-2-metyyli-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)pentaania/ kpQ mbar 180 “ 18 5°C.
c) l-metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoks ifenyyli)-pentaani 78,6 g (0,25 moolia) 1-(N-bentsyyli-N-metyyli)amino-3- hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)-pentaania (valmistettu kohdan b) mukaisesti) liuotetaan 400 ml:aan metanolia ja hydrataan käyttäen 8 g 10 %:sta palladiumhiili-katalysaattoria normaalipaineessa ja huoneenlämpötilassa. Vedynoton päätyttyä imusuodatetaan katalysaattorista, liuos haihdutetaan ja tuote saadaan kiteytyvänä öljynä. Saanto 53 g (94 % teoreettisesta), sp. 52 - 54°C heksaanista.
10 663 6 4
Samoin saadaan: l-metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)butaania, jota käytetään raakana lopputuotteen valmistukseen, l-metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)heksaania, sp. 70 - 72°C heksaanista, l-metyyliamino-2-metyyli-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)-pentaania} jota käsitellään edelleen raakana.
d) 1- (N-klooriasetyyli)-metyyliamino-3-hydroks.i-3- ( 3-metoksif enyy li )pentaani
Liuokseen, jossa on 35 g (0,16 moolia) 1-(metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)pentaania (saatu kohdan c) mukaan) 250 ml:ssa eetteriä lisätään 100 ml 2-N-natronlipeätä ja sitten tiputetaan 30 min. sisällä sekoittaen 18 g (0,16 moolia) kloori-asetyylikloridia. Lopuksi lämmitetään 90 min. ajan, eetterikerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan. Jäännöstä käsitellään edelleen raakana. Samoin saadaan: 1-(N-klooriasetyyli)metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksi-fenyyli)butaania, 1-(N-klooriasetyyli)metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli )-heksaania ja 1-(N-klooriasetyyli)metyyliamino-2-metyyli-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)pentaania , joita jatkokäsitellään raakana.
Käyttäen e^rklooripropionyylikloridia saadaan 1- (N-r»irklooripropionyyli)-metyyliamino- 3-hydroksi-3- ( 3-metoksifenyyli)-pentaania , jota jatkokäsitellään raakana.
e) 7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-heksahydro-l,4-oksatsepin-3-oni 41,4 g (0,14 moolia) 1-(N-klooriasetyyli)metyyliamino-3-hydroksi-3-(3-metoksifenyyli)pentaania (saatu kohdan d) mukaan) liuotetaan 200 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja sekoittaen sekä lievästi jäähdyttäen lisätään 20°C:ssa annoksittain 33,6 g kalium-tert.-butanolaattia. Lämmitetään lopuksi 30-120 min. ajan 50°C:ssa ja lopuksi sekoitetaan edelleen huoneenlämpötilassa yön ajan. Edelleenkäsittelyä varten joko liuotin tislataan mahdollisimman alhaisessa lämpötilassa vakuumissa, tai seos laimennetaan 1,5 litralla vettä ja uutetaan 3 x 250 ml :11a metyleenikloridia. Kuivaamalla natriumsulfaatilla poistetaan liuotin ja saadaan raakatuote, 11 66364 jota käsitellään suoraan edelleen.
Samoin saadaan: 4.7- dimetyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4-oksatsepin- 3-onia, joka kiteytyy, sp. 88 - 94°C, ja 7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-7-propyyli-heksahydro-l,4-oksatsepin-3-onia, 4, 6-dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4-oksatsepin-3-onia ja 2,4-dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4-oksatsepin-3-onia, joita käsitellään edelleen raakana.
Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-heksahydro-l,4- oksatsepiini 36 g (0,14 moolia) raakaa 7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyliheksahydro-1,4-oksatsepin-3-onia (vrt. e) liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja kiehumislämpötilassa tiputetaan suspensioon, jossa on 15 g litiumaluminiumhydridiä 500 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Lopuksi lämmitetään 6 tunnin ajan kiehumislämpötilassa, jäähdytetään, hajotetaan tavanomaisella tavalla vedellä ja saadaan sen jälkeen kun epäorgaaninen jäännös on imusuodatettu ja liuotin on kuivattu ja tislattu, raakaemäs, joka muutetaan isopropanolipitoisella suolahapolla sen hydroklori-diksi.
Saanto hydrokloridina: 15 g (38 % teoreettisesta määrästä), sp.: 181 - 183°C.
Esimerkki 2 4.7- dimetyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4-oksatse- piini
Menettelemällä analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena 4,7-dimetyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-1,4-oksatsepin-3-onia, saadaan otsikon tuotetta.
Saanto hydrokloridina 32 %, sp. 207 - 208°C.
12 66364
Esimerkki 3 7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-7-n-propyyli-heksahydro-l,4- oksatsepiini
Menettelemällä analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena 7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-7-n-propyyli-heksahydro-1,4-oksatsepin-3-onia, saadaan otsikon tuotetta.
Saanto hydrokloridina 33 %, sp. 199 - 210°C.
Esimerkki 4 2,4-dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4- oksatsepiini
Menettelemällä analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena 2,4-dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli ) -heksahydro-1 , 4-oksatsepin-3-onia , saadaan otsikon tuotetta.
Saanto hydrokloridina 28 %, sp. 185 - 187°C.
Esimerkki 5 4.6- dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-l,4- oksatsepiini
Menettelemällä analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena 4,6-dimetyyli-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli )-heksahydro-1,4-oksatsepin-3-onia , saadaan otsikon tuotetta.
Saanto hydrokloridina 47 %, sp. 202 - 203°C.
Esimerkki 6 4.7- dimetyyli-7-(3-hydroksifenyyli)-heksahydro-1,4-oksatsepiini 2,3 g:sta (0,1 moolia) natriumia, 100 ml:sta absoluuttista etanolia ja 6,2 g:sta (0,1 moolia) etyylimerkaptaania valmistetaan etanolipitoinen natriumetyylimerkaptidi-liuos, alkoholi tislataan vakuumissa, lisätään 50 ml kuivaa dimetyyliformamidia ja 5,1 g (0,02 moolia) 4,7-dimetyyli-7-(3-metoksifenyyli)-heksahydro-1,4-oksatsepiiniä (emäs) (saatu esimerkin 1 mukaisesti) ja kuumennetaan 3 tunnin ajan 140°C:ssa.
Lopuksi laimennetaan 500 ml:11a vettä, neutraloidaan etikka-hapolla ja liuos uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Sen jälkeen kun liuotin on poistettu liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja tuote saostetaan hydrokloridina johtamalla kloorivetykaasua. Kiteytetään uudelleen etanolista.
Saanto 2,7 g (53 % teoreettisesta määrästä), sp. 248°C.
I3 66364
Esimerkki 7 7-etyyli-7-(3-hydroksifenyyli)-4-metyyli-heksahydro-l,4-oksatsepiini
Menettelemällä analogisesti esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä lähtöaineena 7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyy-li-heksahydro-1,4-oksatsepiinia, saadaan otsikon tuotetta.
Saanto 46 %, sp. 204 - 206°C.
Esimerkki 8 7-(3-asetoksiienyyli)-7-etyyli-4-metyyli-heksahydro-l,4-oksatsepiini 2,7 g (0,01 moolia) esimerkin 7 mukaan saatua 7-etyyli-7-(3-hydroksifenyyli)-4-metyyli-heksahydro-l,4-oksatsepiini-hydrokloridia ja 25 ml etikkahappoanhydridiä kuumennetaan 3 tuntia kiehuvana. Lopuksi ylimäärä etikkahappoanhydridiä tislataan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolieetteristä.
Saanto 2,4 g hydrokloridia (75 % teoreettisesta määrästä).
Sp. 210°C.
Esimerkki 9 (+)- tai (-)-7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-heksa-hydro-1,4-oksatsepiini (rasemaattilohkaisu)
Liuoksesta, jossa on 12 g (0,05 moolia) raseemista 7-etyyli-7-(3-metoksifenyyli)-4-metyyli-heksahydro-l,4-oksatsepiiniä (vrt. esimerkki 1) ja 17 g (0,05 moolia) L(-)-0,0-dibentsoyyli-viinihappo-monohydraattia 50 ml:ssa isopropanolia ja 10 ml:ssa di-isopropyyli-eetteriä, kiteytyy jonkin ajan kuluttua oikealle kiertyvän emäksen suola. Sen jälkeen kun on 3 - 4 kertaa kiteytetty uudelleen 5-ker-taisesta määrästä isopropanolia saadaan 6 g (noin 40% teoreettisesta määrästä) tuotetta, jonka kiertoarvo on vakio.
Ominaiskiertoarvo: Γο,Ί^rOQ = -45° (c = 10 ml/ml etanolissa).
w v boa nm
Suolasta saadaan sinänsä tunnetulla tavalla emäs, joka muutetaan hydrokloridikseen.
Jos rasemaatti-lohkaisuun käytetään D-(+)-0,0-dibentsoyyli-viinihappoa, saadaan vastaavasti vasemmalle kiertyvän emäksen dibent-soyylitartraatti.
Ominaiskiertoarvot:
Emäkset: ^"°^5 89 = + /“ 3^° = ^8 mg/ml etanoli)
Hydrokloridit: = +/- 44° (c = 10 mg/ml etanoli)
Sp. 202 - 203°C.
Claims (2)
- 66364 14 Patenttivaatimus Menetelmä kipulääkkeinä käyttökelpoisten 7-fenyyli-4-metyy-li-heksahydro-1,4-oksatsepiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R1° Αη3 jossa R on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai asetoksirvhmä,
- 2 R on alkyyliryhmä, jossa on 1 -3 hiiliatomia, ja 3 4 R ja R merkitsevät vetyä tai metyyliä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava II 'Όί CH0 jossa 3 5 R on alempi alkyyliryhmä ja 2 3 4 R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyliryhmä, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdis-1 teeksi, jossa R on vetyatomi, edullisesti käsittelemällä sitä emäksisellä, eetteriä lohkaisevalla yhdisteellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, asyloidaan, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen avulla.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2901180 | 1979-01-13 | ||
| DE19792901180 DE2901180A1 (de) | 1979-01-13 | 1979-01-13 | Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800057A7 FI800057A7 (fi) | 1980-07-14 |
| FI66364B true FI66364B (fi) | 1984-06-29 |
| FI66364C FI66364C (fi) | 1984-10-10 |
Family
ID=6060488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800057A FI66364C (fi) | 1979-01-13 | 1980-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4269833A (fi) |
| EP (1) | EP0013749B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5598173A (fi) |
| AT (1) | ATE1013T1 (fi) |
| AU (1) | AU527523B2 (fi) |
| CA (1) | CA1134822A (fi) |
| CS (1) | CS215038B2 (fi) |
| DD (1) | DD148633A5 (fi) |
| DE (2) | DE2901180A1 (fi) |
| DK (1) | DK149199C (fi) |
| ES (1) | ES487631A1 (fi) |
| FI (1) | FI66364C (fi) |
| GR (1) | GR66521B (fi) |
| HU (1) | HU178147B (fi) |
| IE (1) | IE49359B1 (fi) |
| IL (1) | IL59052A (fi) |
| NO (1) | NO147877C (fi) |
| PL (1) | PL119986B2 (fi) |
| PT (1) | PT70665A (fi) |
| SU (1) | SU828965A3 (fi) |
| YU (1) | YU6680A (fi) |
| ZA (1) | ZA80166B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3242923A1 (de) * | 1982-11-20 | 1984-05-24 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung |
| US4800200A (en) * | 1987-12-21 | 1989-01-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones |
| US5206233A (en) * | 1991-08-27 | 1993-04-27 | Warner-Lambert Company | Substituted thiazepines as central nervous system agents |
| DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| GB0328871D0 (en) * | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Arakis Ltd | Resolution process |
| IT1401109B1 (it) * | 2010-07-02 | 2013-07-12 | Archimica Srl | Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3830803A (en) | 1965-05-10 | 1974-08-20 | Riker Laboratories Inc | 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones |
| US3391149A (en) * | 1965-08-28 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Novel oxazepines and thiazepines and method for their synthesis |
| DE1941534U (de) | 1966-04-29 | 1966-06-30 | Fichtel & Sachs Ag | Drehelastische kupplung. |
| IE33382B1 (en) * | 1968-08-16 | 1974-06-12 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| US3729465A (en) * | 1971-02-03 | 1973-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Hexahydroazepines |
| US3988448A (en) * | 1974-11-25 | 1976-10-26 | Ciba-Geigy Corporation | 1,4-Oxazepines as antidepressant agents |
-
1979
- 1979-01-13 DE DE19792901180 patent/DE2901180A1/de not_active Withdrawn
- 1979-12-12 GR GR60741A patent/GR66521B/el unknown
- 1979-12-21 AT AT79105324T patent/ATE1013T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-21 EP EP79105324A patent/EP0013749B1/de not_active Expired
- 1979-12-21 DE DE7979105324T patent/DE2962856D1/de not_active Expired
- 1979-12-26 JP JP16847579A patent/JPS5598173A/ja active Granted
- 1979-12-28 NO NO794316A patent/NO147877C/no unknown
- 1979-12-28 IL IL59052A patent/IL59052A/xx unknown
- 1979-12-31 US US06/108,370 patent/US4269833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-03 CA CA000342974A patent/CA1134822A/en not_active Expired
- 1980-01-07 PT PT70665A patent/PT70665A/pt unknown
- 1980-01-08 FI FI800057A patent/FI66364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 CS CS80215A patent/CS215038B2/cs unknown
- 1980-01-10 DD DD80218394A patent/DD148633A5/de unknown
- 1980-01-11 AU AU54557/80A patent/AU527523B2/en not_active Ceased
- 1980-01-11 ZA ZA00800166A patent/ZA80166B/xx unknown
- 1980-01-11 IE IE49/80A patent/IE49359B1/en unknown
- 1980-01-11 PL PL1980221331A patent/PL119986B2/xx unknown
- 1980-01-11 ES ES487631A patent/ES487631A1/es not_active Expired
- 1980-01-11 DK DK13280A patent/DK149199C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 SU SU802865854A patent/SU828965A3/ru active
- 1980-01-11 HU HU808053A patent/HU178147B/hu unknown
- 1980-01-11 YU YU00066/80A patent/YU6680A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149199B (da) | 1986-03-10 |
| AU5455780A (en) | 1980-07-24 |
| ES487631A1 (es) | 1980-06-16 |
| HU178147B (en) | 1982-03-28 |
| JPS6340789B2 (fi) | 1988-08-12 |
| ZA80166B (en) | 1981-01-28 |
| GR66521B (fi) | 1981-03-24 |
| ATE1013T1 (de) | 1982-05-15 |
| IE49359B1 (en) | 1985-09-18 |
| NO794316L (no) | 1980-07-15 |
| AU527523B2 (en) | 1983-03-10 |
| US4269833A (en) | 1981-05-26 |
| PT70665A (de) | 1980-02-01 |
| PL119986B2 (en) | 1982-02-27 |
| NO147877C (no) | 1983-06-29 |
| PL221331A2 (fi) | 1980-10-20 |
| DE2901180A1 (de) | 1980-07-24 |
| DD148633A5 (de) | 1981-06-03 |
| IL59052A (en) | 1982-12-31 |
| IL59052A0 (en) | 1980-03-31 |
| FI800057A7 (fi) | 1980-07-14 |
| JPS5598173A (en) | 1980-07-25 |
| CA1134822A (en) | 1982-11-02 |
| DK149199C (da) | 1986-08-04 |
| FI66364C (fi) | 1984-10-10 |
| SU828965A3 (ru) | 1981-05-07 |
| IE800049L (en) | 1980-07-13 |
| DE2962856D1 (en) | 1982-07-01 |
| EP0013749A1 (de) | 1980-08-06 |
| EP0013749B1 (de) | 1982-05-12 |
| CS215038B2 (en) | 1982-06-25 |
| YU6680A (en) | 1983-02-28 |
| NO147877B (no) | 1983-03-21 |
| DK13280A (da) | 1980-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0187524B1 (en) | A diaryl butyric acid derivative and the production process thereof | |
| IL96815A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives their preparation and their application in therapeutics | |
| FI66364B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom vaerkmediciner anvaendbara 7-fenyl-4-metyl-hexahydro-1,4-oxazepiner | |
| PL163720B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych eterowych pochodnych 1-benzylo-3-hydroksymetyloindazolu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP2010517952A (ja) | ５−ｈｔ７受容体リガンドとしての複素環置換テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| EP1572672B1 (en) | Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| JPH02268172A (ja) | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 | |
| PL108466B1 (en) | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins | |
| GB2123410A (en) | New derivatives of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, process for their preparation and associated pharmaceutical compositions | |
| TW206230B (fi) | ||
| US8778948B2 (en) | Substituted phenylpiperazinyl aralkylalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives and uses thereof | |
| FR2580648A1 (fr) | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
| FI66365B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-cykloalkano-oxazepiner vari oxazepinringen och cykloalkanogruppen aer i cis-staellningen i foerhaollande till varandra | |
| US3644338A (en) | 4-aminoalkyl-3-aryl-1 4-benzoxazepin-5(4h)-ones | |
| WO1998005664A1 (fr) | DERIVES D'ACIDE 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]AZEPINE-3-ACETIQUE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| WO2025193111A1 (en) | An imidazole-indole derivative binding to 5-ht7 serotonin receptor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, uses of the derivative and the composition, and an intermediate product for manufacturing the imidazole-indole derivative | |
| FI84265C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-alkyl-2-alkoximetyl-3-alkynyloxipiperidin- och -azepinderivat. | |
| FI69074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat | |
| SK286055B6 (sk) | Indenoindolónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| JPS6022711B2 (ja) | トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 | |
| EP0573548A1 (en) | Neuro-protective agents. | |
| MXPA99001797A (en) | Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect | |
| JPH02273674A (ja) | チエニルピペラジン、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |