FI66873B - Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66873B FI66873B FI772339A FI772339A FI66873B FI 66873 B FI66873 B FI 66873B FI 772339 A FI772339 A FI 772339A FI 772339 A FI772339 A FI 772339A FI 66873 B FI66873 B FI 66873B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- hydroxy
- carboxylate
- nitrobenzyl
- Prior art date
Links
- -1 3,5-dimethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(Cl)=CN2C(=O)C[C@H]21 OAZLXJCFUYYYGO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 3
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-chloro-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=C(Cl)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 BJYNEWYPMMYDKH-BDPMCISCSA-N 0.000 description 5
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRRLCCCOCSDAKF-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one thionyl dichloride Chemical compound ClS(Cl)=O.O=C1CCN1 ZRRLCCCOCSDAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- UVZCXKHZXBJKSJ-AVKWCDSFSA-N (4-methoxyphenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C(O)CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 UVZCXKHZXBJKSJ-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- WCRKZNRTRADCRA-QRDQUSRPSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2=O)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WCRKZNRTRADCRA-QRDQUSRPSA-N 0.000 description 1
- CCJOUTTZYREJDY-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-7-[[2-(4-methoxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC1C(=O)N2C(C(=O)OCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C(O)CS[C@@H]21 CCJOUTTZYREJDY-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MSJBRVIZZHKNPL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 FBZDCMZXVFLUJS-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- XPVOGXOWTJMBLJ-FBLFFUNLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N1C(C3=CC=CC=C3C1=O)=O)=O)CC(O)=C2C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XPVOGXOWTJMBLJ-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- SDLQWOIUATWYSP-WPZCJLIBSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-acetamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)C)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SDLQWOIUATWYSP-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- BKHBMTWQAKIOHE-OTOKDRCRSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-benzamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 BKHBMTWQAKIOHE-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- ZMPANRXWKQKPAE-FWXSHLFISA-N (6R)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-8-oxo-7-(propanoylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(=O)NC1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(C(S2)CC3=CC=C(C=C3)OC)O)C(=O)O ZMPANRXWKQKPAE-FWXSHLFISA-N 0.000 description 1
- ZAZNHURWWDCXGX-YNODCEANSA-N (6r)-3-hydroxy-8-oxo-4-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=C(O)C2NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ZAZNHURWWDCXGX-YNODCEANSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHWUXUALYAPKRI-WPZCJLIBSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 HHWUXUALYAPKRI-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- UABNQYKMUBBTQE-IOJJLOCKSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-7-acetamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(O)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)C(NC(=O)C)[C@H]21 UABNQYKMUBBTQE-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- OCPQDIDASISMCV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chlorosulfinyl-4-oxo-3-[(2-phenoxyacetyl)amino]azetidin-1-yl]-3-methyl-2-[(4-nitrophenyl)methyl]but-3-enoic acid Chemical compound ClS(=O)C1C(NC(=O)COC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1C(C(O)=O)(C(=C)C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCPQDIDASISMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBZCGSWQXZVJH-NWFFNWTBSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2O)C(=O)O)C(C3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C1=O.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2O)C(=O)O)C(C3NC(CC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 SRBZCGSWQXZVJH-NWFFNWTBSA-N 0.000 description 1
- AOGRYFYBFZTXSK-OTOKDRCRSA-N C1(C=2C(C(N1C1[C@@H]3N(C(=C(CS3)O)C(=O)OC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C1=O)=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C1(C=2C(C(N1C1[C@@H]3N(C(=C(CS3)O)C(=O)OC3=CC=C(C=C3)[N+](=O)[O-])C1=O)=O)=CC=CC2)=O AOGRYFYBFZTXSK-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- BNUOAQHMBAAMPR-CWEVVPMXSA-N O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O.COC1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2O)C(=O)O)C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C)(C)C)C1=O.COC1=CC=C(CC2S[C@H]3N(C(=C2O)C(=O)O)C(C3NC(COC3=CC=CC=C3)=O)=O)C=C1 BNUOAQHMBAAMPR-CWEVVPMXSA-N 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ZGQAAXNXPGTXGM-GWQXNCQPSA-N benzhydryl (6R)-7-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(CCC(N1C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=O)=O ZGQAAXNXPGTXGM-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HJINVAQLVZRFTL-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- TXHKDEVLACDMAL-GBAZGAGXSA-N benzhydryl (6r)-7-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)NC1C(=O)N2C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C(O)CS[C@@H]21 TXHKDEVLACDMAL-GBAZGAGXSA-N 0.000 description 1
- HFJCJTYHTNBAKL-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6r)-7-[[2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CO1 HFJCJTYHTNBAKL-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 1
- SIXZAHQXVUDASX-FBLFFUNLSA-N benzhydryl (6r)-7-acetamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)C)CC(O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIXZAHQXVUDASX-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IHICEOVELGFLSK-LRTDYKAYSA-N benzyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 IHICEOVELGFLSK-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- ZJQQFXKYQHHEOF-FBLFFUNLSA-N benzyl (6r)-7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N1C(C3=CC=CC=C3C1=O)=O)=O)CC(O)=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZJQQFXKYQHHEOF-FBLFFUNLSA-N 0.000 description 1
- OFDMJVKKPOXNPE-LRTDYKAYSA-N benzyl (6r)-7-[[2-(furan-2-yl)acetyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CO1 OFDMJVKKPOXNPE-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- WCNMKKIIMHPROX-WPZCJLIBSA-N benzyl (6r)-7-acetamido-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)NC(=O)C)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WCNMKKIIMHPROX-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPRBCFJDIQAPU-SBXXRYSUSA-N methoxymethyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(O)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC)NC(=O)CC1=CC=CS1 YTPRBCFJDIQAPU-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- VQPJTCXWTUMDBH-AVKWCDSFSA-N phenacyl (6r)-7-[[2-(4-chlorophenyl)acetyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC(=O)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 VQPJTCXWTUMDBH-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
•xM*»·) r.i Λ1Ι KUULUTUSJULKAISU . _ ^ UTLÄGGNINGSSKRIPT 668 7 3 •SftS (4¾ Patent t odd elät ^ (51) K*.lt/tatCL3 C 07 D 501/01», 501/20 SUOMI—FINLAND (H) TMm**kmm-P***m*ta*» 772339 (22) H^nh^tvt-Ametoanpd^ 01.08.77 ' * (23) AJfcwpIMI—CHd(k«cadag 01 .08-77 (41) ΤμΜμ)«Ν(ΐΜΐαΙ —8Mvk17.02.78
Pstanttl· j· rakisterlhallltiN ---------------
Paten*, och reftotentyralaan ' ' >>«^«d^dod>31.08.81» (32)(33)(31) etuoAeei—B*f»rd prtortuc 16.08.76 USA(US) 711»9l»8 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) Stjepan Kukolja, Carmel, Indiana, Douglas Overbaugh Spry, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä 3-kloorikefemjohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av 3-klorcefemderivat
Keksintö koskee uutta menetelmää 3-kloorikefemjohdannais-ten valmistamiseksi, joiden kaava on f1 R_N—-y-- o-^—Vx
Cl COOR2 jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on
O
R'-C- III
jossa R' on C^_g-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^^-alkyylillä, C^_4-alkoksilla, nitrolla tai kar- 66873 boksilla, tai R on asyyliryhmä, jonka kaava on 0
R"-(0) -CH -C- IV
n 2 jossa R" on tienyyli, furyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, C^^-alkyylillä, C^_^-alkoksilla, nitrolla tai karboksilla, ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, R" ei ole tienyyli tai furyyli; R^ on vety tai R^ ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sukkinimido- tai ftaali-imidoryhmän ja R£ on bentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli, 3,5-dimetoksibentsyyli, 3,5-dimetoksi-4-hydroksibents-yyli, 4-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 4-metoksidifenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, tert.-butyyli, fenasyyli, 4-nitrofenasyyli tai metoksimetyyli.
Kefalosporiiniantibiootteja, joissa klooriatomi on sidottu suoraan 3-kefemrenkaan 3-asemassa olevaan hiiliatomiin, on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 925 372 ja 3 962 227. 3-kloorisubstituoi-dut kefalosporiinit ovat erittäin tehokkaita hoidettaessa ja torjuttaessa bakteeritulehduksia. Erityisesti 7 p> - (D-fenyyliglysyyli-amido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (US 3 925 372) on erittäin tehokas suun kautta annettuna. Koska kefalosporiiniantibioo-tit ovat tärkeitä lääkeaineina hoidettaessa tulehdussairauksia, on erittäin toivottavaa, että kehitetään uusia taloudellisia suuressa mittakaavassa tapahtuvia valmistusmenetemiä.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisia 3-kloorikefemjoh-dannaisia voidaan valmistaa klooraamalla ja pelkistämällä jäljempänä esitetyn kaavan II mukaiset 3-hydroksikefemjohdannaiset yhdessä vaiheessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-hydroksikefemjohdannainen, jonka kaava on R> ϊ
R-N-f-S ''N
COOR
2 0 ^ 11 1 2 3 66873 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, joka on fosforipentakloridi tai fosgeeni, oleellisesti vedettömissä olosuhteissa dimetyyliformami-din läsnäollessa.
Edellä esitetyissä kaavoissa I ja XI R' merkityksessä C-^_g-alkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, tyydyttynyttä alkyyli-ryhmää, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-but-yyliä, sek.-butyyliä, n-pentyyliä tai n-heksyyliä. Substituoituna fenyyliryhminä R' ja R" mainittakoon 4-kloorifenyyli, 3,4-dikloori-fenyyli, 2,4-dikloorifenyyli , 4-bromifenyyli, 2-f luorifenyvli , 4-met-yylifenyyli, 3-rretyylifenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 4-etyylifenyyli, 4-isoprop-yylifenyyli, 4-tert.-butyylifenyyli, 3-kloori-4-metyylifenyyli, 3,5-dikloori-4-metyylifenyyli, 4-metoksi-3-metyylifenyyli, 4-met-oksifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 3-kloori-4-metoksifenyyli, 4-isopropoksifenyyli, 4-tert.-butyylioksifenyyli, 3-bromi-4-metyylifenyyli, 4-nitrofenyyli, 2-nitrofenyyli, 3-karb-oksifenyyli, 2-karboksifenyyli ja 3-metyyli-4-karboksifenyyli.
Esimerkkejä asyyliryhmistä R ovat asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, 2,6-dimetoksibentsoyyli, 4-nitro-bentsoyy-li, 4-metoksibentsoyyli, fenyyliasetyyli, 4-kloorifenyyliasetyyli, 3.4- dimetyylifenyyliasetyyli, 4-metoksi-3-kloorifenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli, 4-metoksifenoksiasetyyli, 4-bromifenoksiasetyyli, 3.4- dikloorifenoksiasetyyli, 2-tienyyliasetyyli tai 2-furyyliaset-yyli.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukainen 3-hydroksi-3-kefemesterisulfoksidi lisätään liuokseen, jossa on halogenointiainetta dimetyyliformamidissa (DMF). Liuos jäähdytetään lämpötilaan, joka edullisesti on 0°C:n ja -60°C:n, erityisesti -50°C:n ja -55°C:n välillä, ennen sulfoksidin lisäämistä. Voidaan käyttää lämpötiloja, jotka ovat -65°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktioseosta sekoitetaan tai ravistellaan ja sulfoksidin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen lämpötila kohoaa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitusta jatketaan 1-2 tuntia.
Reaktio voidaan myös suorittaa lisäämällä halogenointiaine sulfoksidin kylmään DMF-liuokseen. On kuitenkin edullista lisätä edellä kuvatulla tavalla sulfoksidi reagenssi-DMF-liuokseen.
4 66873
Analyysipuhdas DMF on suositeltava ja parhaat tulokset saadaan kuivaamalla DMF molekyyliseulalla.
Halogenointiainetta käytettään edullisesti 2-9 moolia moolia kohti kaavan II mukaista 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidiesteriä. Jos reagenssin ja 3-kefemsulfoksidiesterin suhde on pienempi kuin 2:1, saanto pienenee. Voidaan käyttää enemmän reagenssia, esim. 9-18 moolia ja enemmänkin, mutta tällainen ylimäärä on tarpeeton käytettäessä tässä kuvattuja menetelmäolosuhteita. Edullisin suhde on 3-4 moolia reagenssia moolia kohti sulfoksidia.
Parhaiten reagenssi-DMF-liuos valmistetaan lämpötilassa alle —10°C. Liuoksen muodostuessa lämpötila kohoaa ja on jäähdytettävä lämpötilan pitämiseksi alle -10°C. Tämän lämpötilan yläpuolella valmistetuilla reagenssi-DMF-liuoksilla 3-kloori-3-kefemesteri-tuotteen saannot ovat pienempiä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä 3-hydroksiryhmän klooraus ja sulfoksidiryhmän pelkistys sulfidiksi tai hapettamattomaan tilaan taphtuvat samanaikaisesti. Menetelmässä valmistetaan siis 3-kloori-3-kefem-estereitä 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidiestereistä yhdessä vaiheessa.
Lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset 3-hydroksi-3-kefemesterisulfoksidit (1-oksidit) ovat paljon pysyvämpiä yhdisteitä kuin 3-kloori-3-kefemesterien valmistuksessa aikaisemmin käytetyt 3-hydroksi-3-kefemesterit (sulfidimuoto). Kaavan II mukaiset sulfoksidit kestävät varastointia ja ne ovat yleensä kiteisem-piä. Sen sijaan 3-hydroksi-3-kefemesterit (sulfidimuoto) ovat py-symättömämpiä ja niitä on vaikeampi puhdistaa ja kiteyttää. Yleensä sulfidit tulisi kloorauksessa käyttää heti valmistuksen jälkeen hajoamisen vähentämiseksi.
Kaavan II mukaiset 3-hydroksi-3-kefemesterisulfosidit valmistetaan 3-eksometyleenikefamesterisulfoksideista. 3-eksomety-leenikefamesterisulfoksidi saatetaan reagoimaan -90°C:n ja 20°C:n välisessä lämpötilassa vähintään kahden mooliekvivalentin kanssa otsonia ja muodostuneet hapetusvälituotteet hajotetaan joko lämmön avulla tai heikolla pelkistimellä kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
Käyttökelpoisia liuottimia ovat sellaiset, joita otsoni ei hapeta otsonolyysin olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat haloge-noidut hiilivedyt, nitriilit ja esterit kuten metyyli- tai etyyli- 5 66873 asetaatti. Voidaan myös käyttää tällaisten liuottimien seoksia samoin kuin vesipitoisia liuottimia kuten vesipitoista asetonia.
On edullista käyttää proottista apuliuotinta, joka protoni-lähteenä estää syklisten peroksidien muodostumisen. Sopiva apu-liuottimia ovat alkoholit ja karboksyylihapot. Edullisia apuliuot-timia ovat metanoli ja etikkahappo. Yleensä käytetään 2-3 moolia apuliuotinta moolia kohti esterisulfoksidia. Lämpötila on edullisesti -40°C:n ja 5°C:n välillä.
Yleensä otsonia johdetaan reaktioseoksen läpi niin kauan, että vähintään kaksi ekvivalenttia otsonia on kulkenut läpi. Täydellisen reaktion varmistamiseksi annetaan yleensä hieman yli kaksi ekvivalenttia kulkea läpi.
Otsonolyysissä muodostuneet hapetusvälituotteet hajotetaan joko lämmön avulla tai käsittelemällä reaktioseosta heikolla pel-kistimellä. Suoritettaessa otsonolyysi lämpötilassa, joka on paljon alle 0°C, reaktioseos voidaan lämmittää 0°-45°C:een hajoamisen aikaansaamiseksi.
Hapetusvälituotteet voidaan myös hajottaa lisäämällä reak-tioseokseen heikkoa pelkistintä, kuten natriumbisulfiittia, tri-metyylifosfiittia ja edullisesti dimetyylisulfidia tai rikkidioksidia. Hajottamisessa käytetään yleensä hieman yli yksi mooli pelkistintä moolia kohti lähtöainetta tavallisesti otsonolyysilämpö-tilassa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamida-3-eksometyleenikefam-4-karb-oksylaatti-l-oksidia liuotetaan asetonitriiliin, jossa on 2,5 % (t/t) etikkahappoa, ja liuos jäähdytetään noin -15°C:een. Otsonia johdetaan reaktioseoksen läpi, kunnes lähtöaine on reagoinut kokonaan. Reaktioseokseen lisätään dimetyylisulfidia ja sekoitetaan 30 minuuttia reaktiolämpötilassa -15°C. Tuote, kaavan II mukainen 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti-l-oksidi muodostuu sakkana. Suodatettua tuotetta pestään kylmällä liuottimena ja kuivataan vakuumissa.
3-eksometyleenikefamsulfoksidiesterit voidaan saada antamalla 6-asyyliaminopenisillaanihappoesterisulfoksidin reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa kuivassa, inertissä orgaanisessa liuot-timessa lämpötilassa 70°-100°C, jolloin saadaan atsetidinonisulfi- 6 66873 nyylikloridi, jonka systemaattinen nimi on 3-metyyli-2-(2-kloori-sylfinyyli-4-okso-3-asyyliamino-l-atsetidinyyli)-3-krononihappo-esteri.
Atsetidinonisulfinyylikloridin annetaan sitten reagoida Lewis-hapon kanssa, joka on Friedel-Crats-tyyppinen katalyytti, kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa yhdisteen syklisoi-miseksi, jolloin saadaan 3-eksometyleenikefamsulfoksidiesteri. Atsetidinonisulfinyylikloridin syklisoinnissa käyttökelpoisia katalyyttejä ovat esim. sinkkikloridi, sinkkibromidi, titaanitetra-kloridi, sirkonitetrakloridi ja erityisesti stannikloridi. Sykli-sointi suoritetaan inertissä, edullisesti aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten automaattisessa hiilivedyssä tai halogenoi^ dussa, alifaattisessa hiilivedyssä. Syklisointi voidaan suorittaa lämpötilassa 20°-85°C.
Näin ollen esimerkiksi liuosta, jossa on 4-nitrobentsyyli- 6-fenoksiasetamidopenisillinaattisulfoksidia kuivassa tolueenissa käsitellään 1,1 mooliekvivalentilla N-kloori-sukkinimidia ja reak-tioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. 4-nitro-bentsyyli-3-metyyli-2-(2-kloorisulfinyyli-4-okso-3-fenoksiasetamido- 1-atsetidinyyli)-3-butenoaattia sisältävä reaktioseos jäähdytetään 50°C:een ja lisätään 1,1 mooliekvivalenttia vedetöntä stanniklori-dia. Näin saatua seosta sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotetaan. Tuotetta sisältävää orgaanista kerrosta pestään laimealla hapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella. Pesty orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetaraido-3-ekso-metyleenikefam-4-karboksylaatti-l-oksidi.
Esimerkkejä keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisista kaavan II mukaisista 7β-asyyliamino-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksyylihapposulfoksidiestereistä ovat seuraavien yhdisteiden sulfoksidit: 4-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, 2,2,2-trikloorietyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi- 3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiaset-amido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7- 7 66873 fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 2,2,2-tri-kloorietyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, tert.-butyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karb-oksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)- 3- hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, metoksimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido) -3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli- 7-(2-furyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7- (2-furyyliasetamido) -3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4- nitrobentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 2,2,2-trikloorietyy1i-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-propionamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, fenasyyli-7-(4-kloorifenyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-nitrofenasyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-sukkinimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, bentsyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem-4-karb-oksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-bentsamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-(2,6-dimetoksibentsamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti ja 4-nitrobentsyyli-7-(4-metok-sifenyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti.
Edullisia kaavan II mukaisia 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidies-tereitä ovat ne, joissa on vety, Ron fenoksiasetyyli, fenyyli-asetyyli tai tienyyliasetyyli ja R2 on 2,2,2-trikloorietyyli , bents-yyli, difenyylimetyyli, 4-metoksibentsyyli tai 4-nitrobentsyyli.
Nämä 3-hydroksisulfoksidiesterit ovat edullisia, koska ne valmistetaan helposti penisilliineistä, jotka saadaan halvalla fermentoimalla.
Erityisen edullinen lähtöaine on 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi- asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidi.
Kaavan I mukaiset 3-kloorikefalosporiiniesterit ovat 3-kloo-rikefalosporiinihappoantibioottien käyttökelpoisia välituotteita, joita on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 925 372 ja 3962 227.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esteriryhmä poistetaan tunnetuin 8 66873 de-esteröintimenetelmin vapaan happoantibiootin saamiseksi. Esim. tert.-butyyliesteri poistetaan 90 %:lla muurahaishapolla, bentsyyli-ryhmä samoin kuin 4-nitrobentsyyliesteriryhmä poistetaan hydraamal-la, 4-nitrobentsyyliryhmä poistetaan myös sinkillä ja hapolla ja difenyylimetyyliesteriryhmä samoin kuin 4-metoksibentsyyliryhmä poistetaan trifluorietikkahapolla anisolissa. 2,2,2-trikloorietyyli-esteriryhmä poistetaan sinkillä ja hapolla.
Keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen yleismene-telmä 3-kloorikefalosporiiniantibioottien valmistamiseksi suhteellisen halvoista penisillaaneista, jotka saadaan fermentoimalla. Esim. penisilliini V:n natriumsuola (6-fenoksiasetamidopenisillaanihapon natriumsuola) esteröidään 4-nitrobentsyylibromidilla ja esteri hapetetaan m-klooribentsoehapolla 4-nitrobentsyyli-6-fenoksiaset-amidopenisillanaattisulfoksidiksi. Sulfoksidiesterin annetaan reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa penamtiotatsolidiinirenkaan pilkkomiseksi atsetidinonisulfinyylikloridiksi, joka syklisoidaan 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-eksometyleenikefam-4-karboksy-laattisulfoksidiksi Lewis-hapolla, joka on Friedel-Crafts-katalyyt-ti. Otsonolysoimalla edellä kuvatulla tavalla 3-eksometyleeniesteri saadaan kaavan II mukainen 3-hydroksi-3-kefemesteri. Tämän keksinnön mukaista klooraus-pelkistysmenetelmää sovelletaan sitten 4-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti-sulfoksidiin ja kaavan I mukainen tuote de-esteröidään sinkillä ja hapolla 7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapoksi.
Kuten edellä mainittiin erittäin tehokas 3-halogeenikefalo-sporiini on 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboks-yylihappo. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää välituotteina tämän arvokkaan antibiootin synteesissä. Esim. kaavan I mukaisen 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatin fenoksiasetyylisivu-ketju voidaan poistaa N-deasyloimalla, jolloin saadaan 7-amino-3-kloori-3-kefemesterirunkoyhdiste 4-nitro-bentsyyli-7-amino-3-kloo-ri-3-kefem-4-karboksylaatti. 7-aminorunkoesteri voidaan asyloida esim. D-fenyyliglysyylikloridihydrokloridillä, kuten on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 925 372, jolloin de-esteröinnin jälkeen saadaan tehokas oraalisesti annettava antibiootti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen N-deasetylointi suoritetaan 9 66873 tunnetun sivuketjun pilkkomismenettelyn avulla. Pilkkomisreaktiossa muodostetaan amidosivuketjun iminokloridi fosforipentakloridilla ja lisätään alkoholia kuten metanolia tai isobutanolia, jolloin muodostuu pysymätön iminoeetteri. Hajottamalla iminoeetteri saadaan 7-amino-3-kloori-runkoesteriyhdiste.
Lähtöaineen valmistus
Esimerkki I
4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4- karboksylaattisulfoksidi
Liuotettiin 0,48 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-eksometyleenikefam-4-karboksylaattia 80 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 0,12 ml metanolia. Liuos jäähdytettiin typpisuojassa -30°C:een ja otsonia kuplitettiin läpi yksi minuutti. Seosta sekoitettiin kaksi minuuttia -30°C:ssa ja lämmitettiin 0°C:een. Ohutkerroskromatografia-analyysi osoitti, että eksometyleenikefam oli lähes kvantitatiivisesti muuttunut 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-kerboksylaattisulfoksidiksi.
Esimerkki 1 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4- karboksylaatti
Lisättiin 0,63 g fosforipentakloridia 20 ml:aan kylmää DMF:ää ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin tipoittain -20°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 0,50 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidia 20 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin tunti -7°C:ssa ja sitten tunti huoneen lämpötilassa. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutetta pestiin kahdesti laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kahdesti suolavedellä ja kuivattiin. Uute haihdutettiin vakuumis-sa. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti 10 g:11a silikagee-liä käyttäen gradienttia: 600 ml tolueenia-600 ml etyyliasetaatti/ tolueenia (1:1, tilav./tilav.). Saatiin 0,076 g puhdasta 4-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia, saanto 15 %.
NMR CDCl3:ssa: 3,45, 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2, H2> , 4,55 (s., 2, fenoksimetyyli), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1, H^), 5,35 (s., 2, 4-nitrobentsyyli), 5,88 (q, J = 5, 10 Hz, 1, H^).
10 66873
Esimerkki 2 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karb- oksylaatti Jäähdytettiin 20 ml DMF:ää noin -50°C:een ja lisättiin lf04 ml kylmää fosgeenia. Seosta pidettiin viisi minuuttia 0°C:ssa ja kaasut poistettiin käyttäen typpiatmosfääriä. Sitten DMF-fosgeeni-seos jäähdytettiin -50°C:een kuivajää-asetonihauteeseen ja seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,51 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido~3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidia DMFtssä. Seosta sekoitettiin tunti 0°C:ssa, tuote eristettiin kroma-tografoimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,63 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia, joka analyyttisesti oli sama kuin esimerkissä 1. Saanto oli 25 % teoreettisesta.
Claims (1)
11 66873 Patenttivaatimus Menetelmä 3-kloorikefemjohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I1 j— o COOR2 jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on O M R'-C- III jossa R' on C^_g-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^_4-alkyylillä, C^^-alkoksilla, nitrolla tai kar-boksilla, tai R on asyyliryhmä, jonka kaava on 0 tl R"-(O) -CH--C- IV n 2 jossa R" on tienyyli, furyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^_4-alkyylillä, C^_4-alkoksilla, nitrolla tai karboksilla, ja n on O tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, R" ei ole tienyyli tai furyyli; R^ on vety tai R^ ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sukkin-imido- tai ftaali-imidoryhmän ja R2 on bentsyyli, 4-metoksibentsyy-li, 3,5-dimetoksibentsyyli, 3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyli, 4-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 4-metoksidifenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, tert.-butyyli, fenasyyli, 4-nitrofenasyyli tai me-toksimetyyli, tunnettu siitä, että 3-hydroksikefemjohdannainen, jonka kaava on 12 66873 fl I R-N-p-^ S X-Νγ4--0Η II COOR2 jossa R, R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, joka on fosforipentakloridi tai fosgeeni, oleellisesti vedettömissä olosuhteissa dimetyyliformamidin läsnäollessa. 66873 13 Förfarande för framställning av 3-klorcefemderivat med formeln f1 R-N-"-f ^ τ t- 0^ > Cl COOR2 där R är en acylgrupp med formeln 0 R'-C- III väri R' är C, --alkyl eller fenyl, som kan vara substituerad med X —Ό halogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxi, nitro eller karboxi, eller R är en acylgrupp med formeln O R"-(0) -CH-C- IV n 2 väri R" är tienyl, furyl eller fenyl, som kan vara substituerad med halogen, C^^-alkyl, C^_^-alkoxi, nitro eller karboxi, och n är 0 eller 1, förutsatt att, da n är 1, är R" ej tienyl eller furyl; R^ är väte eller R^ och R bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en sukkinimido- eller ftalimidogrupp, och R2 är bensyl, 4-metoxibensyl, 3,5-dimetoxibensyl, 3,5-dimetoxi- 4-hydroxibensyl, 4-nitrobensyl, difenylmetyl, 4-metoxidifenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, tert.-butyl, fenacyl, 4-nitrofenacyl eller metoxi-metyl, känne tecknat därav, att ett 3-hydroxicefemderivat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71494876A | 1976-08-16 | 1976-08-16 | |
| US71494876 | 1976-08-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772339A7 FI772339A7 (fi) | 1978-02-17 |
| FI66873B true FI66873B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66873C FI66873C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=24872131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772339A FI66873C (fi) | 1976-08-16 | 1977-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115643A (fi) |
| JP (1) | JPS5323994A (fi) |
| BE (1) | BE857244A (fi) |
| BG (1) | BG28068A3 (fi) |
| CA (1) | CA1099256A (fi) |
| CH (1) | CH630924A5 (fi) |
| CS (1) | CS192588B2 (fi) |
| DD (1) | DD131858A5 (fi) |
| DE (1) | DE2735454A1 (fi) |
| ES (1) | ES461587A1 (fi) |
| FI (1) | FI66873C (fi) |
| FR (1) | FR2362145A1 (fi) |
| GB (1) | GB1582044A (fi) |
| HU (1) | HU179459B (fi) |
| IE (1) | IE45158B1 (fi) |
| IL (1) | IL52416A (fi) |
| NL (1) | NL7709055A (fi) |
| PL (1) | PL110242B1 (fi) |
| RO (1) | RO71908A (fi) |
| SU (1) | SU1018586A3 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| US4271305A (en) * | 1979-02-01 | 1981-06-02 | Eli Lilly And Company | Thiazolinoazetidinones and process therefor |
| US4226986A (en) * | 1979-02-01 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for halogenation of β-lactam compounds |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4281117A (en) * | 1980-09-04 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| US5350845A (en) * | 1992-04-08 | 1994-09-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters |
| IN181695B (fi) * | 1992-08-10 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| KR100390551B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 |
| CN101190921B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-05-19 | 吉林省石油化工设计研究院 | 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 |
| CN102443014B (zh) * | 2011-12-29 | 2014-07-09 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用 |
| CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
| YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
| US3962227A (en) * | 1973-02-23 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 3-halo cephalosporins |
| AR208068A1 (es) * | 1973-02-23 | 1976-11-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
-
1977
- 1977-06-28 IE IE1320/77A patent/IE45158B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-29 IL IL52416A patent/IL52416A/xx unknown
- 1977-07-18 CA CA282,954A patent/CA1099256A/en not_active Expired
- 1977-07-22 BG BG036981A patent/BG28068A3/xx unknown
- 1977-07-28 FR FR7723211A patent/FR2362145A1/fr active Granted
- 1977-07-28 BE BE1008305A patent/BE857244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-01 FI FI772339A patent/FI66873C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 DE DE19772735454 patent/DE2735454A1/de active Granted
- 1977-08-08 US US05/822,472 patent/US4115643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-09 CH CH977177A patent/CH630924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 GB GB33451/77A patent/GB1582044A/en not_active Expired
- 1977-08-12 ES ES461587A patent/ES461587A1/es not_active Expired
- 1977-08-15 HU HU77EI758A patent/HU179459B/hu unknown
- 1977-08-15 PL PL1977200289A patent/PL110242B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-08-15 SU SU772511154A patent/SU1018586A3/ru active
- 1977-08-15 RO RO7791365A patent/RO71908A/ro unknown
- 1977-08-16 JP JP9817777A patent/JPS5323994A/ja active Granted
- 1977-08-16 CS CS775383A patent/CS192588B2/cs unknown
- 1977-08-16 DD DD7700200594A patent/DD131858A5/xx unknown
- 1977-08-16 NL NL7709055A patent/NL7709055A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG28068A3 (bg) | 1980-02-25 |
| US4115643A (en) | 1978-09-19 |
| FR2362145B1 (fi) | 1980-02-15 |
| IL52416A0 (en) | 1977-08-31 |
| FI66873C (fi) | 1984-12-10 |
| HU179459B (en) | 1982-10-28 |
| GB1582044A (en) | 1980-12-31 |
| BE857244A (fr) | 1978-01-30 |
| DD131858A5 (de) | 1978-07-26 |
| DE2735454A1 (de) | 1978-02-23 |
| CH630924A5 (de) | 1982-07-15 |
| RO71908A (ro) | 1981-11-24 |
| DE2735454C2 (fi) | 1992-12-10 |
| ES461587A1 (es) | 1978-06-01 |
| JPS6120556B2 (fi) | 1986-05-22 |
| CS192588B2 (en) | 1979-08-31 |
| CA1099256A (en) | 1981-04-14 |
| NL7709055A (nl) | 1978-02-20 |
| JPS5323994A (en) | 1978-03-06 |
| SU1018586A3 (ru) | 1983-05-15 |
| IL52416A (en) | 1980-02-29 |
| IE45158B1 (en) | 1982-06-30 |
| IE45158L (en) | 1978-02-16 |
| FI772339A7 (fi) | 1978-02-17 |
| PL110242B1 (en) | 1980-07-31 |
| PL200289A1 (pl) | 1978-05-08 |
| FR2362145A1 (fr) | 1978-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66873B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat | |
| CA1041523A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor | |
| US3962227A (en) | 3-halo cephalosporins | |
| FI63035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| US4031084A (en) | Process for cephalosporin antibiotic intermediates | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| FI63240B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| JPS6133838B2 (fi) | ||
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4187221A (en) | Process for preparing azetidinones | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| HU197017B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid derivatives from the appropriate esters | |
| Koster et al. | Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1 | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| US4299954A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| JPS5823395B2 (ja) | スルフイニルアゼチジノン化合物 | |
| HU187912B (en) | Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives | |
| KR800000059B1 (ko) | 3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND CO |