FI65434C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65434C FI65434C FI791703A FI791703A FI65434C FI 65434 C FI65434 C FI 65434C FI 791703 A FI791703 A FI 791703A FI 791703 A FI791703 A FI 791703A FI 65434 C FI65434 C FI 65434C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- salts
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- -1 1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as- triazin-3-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N (2z)-2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000007 bacterial human pathogen Species 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N n-(acetamidomethoxymethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCOCNC(C)=O MRHQBBSKCLIMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
- Mutual Connection Of Rods And Tubes (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
65434 seosten muodossa, joissa syn-isomeeri on vallitsevana sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi sekä sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden suolojen hydraattien valmistamiseksi, joissa R^ on vety.
Helposti hydrolysoitavia esteriryhmiä -COOR^ on sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joiden karboksiryhmä on helposti hydrolysoitavissa olevana esteriryhmänä. Esimerkkejä tällaisista estereistä, jotka voivat olla tavanomaista tyyppiä, ovat alemmat alkanoyylioksialkyyliesterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyyli-oksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyylioksietyyliesterit, alemmat alkoksikarbonyylioksialkyyliesterit, esim. metoksikarbonyy-lioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isopropoksi-karbonyylioksietyyliesterit, laktonyyliesterit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyyliesterit, alemmat alkoksimetyyliesterit, esim. metoksi-metyyliesteri, ja alemmat alkanoyyliaminometyyliesterit, esim. aset-amidometyyliesteri. Myös muut esterit, esim. bentsyyli- ja syano-metyyliesterit, voivat olla käyttökelpoisia.
1 . .
Helposti hydrolysoitavia eetteriryhmiä R 0- on sellaisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa X on 2,5-dihydro-6-R10-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä, jossa R^O tarkoittaa helposti hydrolysoitavaa eetteriryhmää. Eetteriryhminä tulevat kysymykseen samat ryhmät, jotka jo edellä mainittiin helposti hydrolysoitavien esteriryhmien kohdalla. Tällaisten eetterien edustajia ovat siis esimerkiksi alemmat alkanoyylioksialkyylieetterit, esim. asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-asetoksietyyli- ja 1-pivaloyy-lioksietyylieetterit, alemmat alkoksikarbonyylioksialkyylieetterit, esim. metoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyylieetterit, laktonyylieetterit, esim. ftalidyyli- ja tioftalidyylieetteri, alemmat alkoksimetyyli-eetterit, esim. metoksimetyylieetteri, ja alemmat alkanoyyliamino-metyylieetterit, esim. asetamidometyylieetteri.
Esimerkkejä kaavan I mukaisen yhdisteen suoloista ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuola, ammoniumsuola, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuola, suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten suolat amiinien kanssa, esim. suolat N-etyyli- 65434 piperidiinin, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, Ν,Ν'-dibentsyyli-etyylietyleenidiamiinin, alkyyliamiinien tai dialkyyliamiinien kanssa, sekä suolat aminohappojen kanssa, kuten esim. suolat arginiinin tai lysiinin kanssa. Suolat voivat olla monosuoloja tai myös disuoloja. Toinen suolanmuodostus voi esiintyä yhdisteissä 2,5-dihydro-6-hydroks i-2-metyyli-5-okso-as-triät s in-3-yyliryhmän hydroksitähteen kanssa.
Kaavan I mukainen yhdiste muodostaa samoin additiosuolo-ja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydrohalogenidit, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sekä muut mineraalihappoexiditiosuolat, kuten sulfaatit, nitraatit, fosfaatit ja vastaavat, alkyyli- ja mono-aryylisulfonaatit, kuten etaanisulfonaatit, tolueenisulfonaa-tit, bentseenisulfonaatit ja vastaavat, ja myös muut orgaaniset happoadditiosuolat, kuten asetaatit, tartraatit, maleaatit, sitraatit, bentsoaatit salisylaatit, askorbaatit ja vastaavat.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^“ on vety, sekä sen suolat voivat olla hydratoituja. Hydratointi voi tapahtua valmistusmenetelmän yhteydessä tai vähitellen alkuaan vedettömänä olevan tuotteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.
Keksinnön mukaiset tuotteet ovat syn-isomeerisessä muodossa,
N---C-CONH-S
/ΠΓιι ~ H2N'U\e/ \ och3 tai syn-isomeerin seoksena anti-isomeerin kanssa
N-1-C-CONH-S
ch3o 4 65434 joissa seoksissa syn-isomeerimuoto on vallitsevana.
Edullisena pidettyjä tuotteita ovat: (6r,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido./-3-//’( 2,5_dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triat-sin- 3-yyli )-tio7-metyyli/-8-okso-5“tia-l-atsabisykloA ,2, Oj-okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja sen suolat- sekä vastaavat hydraatit.
Edellä olevat asyylijohdannaiset valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteestä, jonka yleinen kaava on
H H
m J
CH3 0N=C—CONH--^
N—A ^—CH2—S—X
COOH
jossa X merkitsee samaa kuin edellä, R on lohkaistavissa oleva suojaryhmä ja karboksyyliryhmä voi esiintyä suojatussa muodossa, suojaryhmä R, j a. haluttaessa myös mahdollinen karboks insuo j aryhmä lohkaistaan pois, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa -COOR^ tai R^O- on helposti hydrolysoituva esteri- tai eetteriryhmä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa on vety esteröidään tai eetteröidään tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen suolojen tai hydraattien valmistamiseksi tai näiden suolojen hydraattien valmistamiseksi yhdiste I muutetaan suolaksi tai hydraatiksi tai tämän suolan hydraa-tiksi.
Kaavan II mukaisessa lähtöyhdisteessä esiintyvä karboksiryh-mä voi olla valinnan mukaan suojattu, esim. esteröity helposti lohkaistavissa olevaksi esteriksi kuten silyyliesteriksi, trime-tyylisilyyliesteriksi. Kysymykseen tulevat myös edellä esitetyt, helposti hydrolysoitavat esterit. Karboksiryhmä voidaan myös suojata muodostamalla suola epäorgaanisen tai tertiäärisen orgaanisen emäksen kuten trietyyliamiinin kanssa. Mahdollisia 5 65434 R-suojaryhmiä ovat esimerkiksi happamesti-hydrolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät, kuten esim. t-butoksikarbonyyli tai tri-tyyli, tai myös emäksisesti-hydrolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät, kuten esim. trifluoriasetyyli. Edullisena pidettyjä R-suojaryhmiä ovat kloori-, bromi- ja jodiasetyyli, erityisesti klooriasetyyli. Viimeksimainitut suojaryhmät voidaan lohkaista käsittelemällä tiovirtsa-aineella.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esim. N-asyloimalla vastaava 7-aminoyhdiste, ja nimittäin siten, että annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava,
H H
HoN—-
* III
—CH3—S—x
COOH
jossa X merkitsee samaa kuin edellä ja karboksiryhmä ja/tai amino ryhmä voi olla suojatussa muodossa reagoida hapon kanssa, jolla on yleinen kaava, CH3ON=C—COOH N-\
jf\ IV
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, tai tämän hapon reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa ja mahdollisesti esiintyvä karboksisuojaryhmä haluttaessa lohkaistaan pois.
Kaavan III mukaisessa 7-aminoyhdisteessä esiintyvä karboksiryhmä voi olla valinnan mukaan suojattu, ja nimittäin tavalla, jota on selvennetty edellä valmistettavan kaavan II mukaisen läh- 6 65434 töyhdisteen kohdalla. Kaavan III mukaisen yhdisteen aminoryhmä voi olla suojattu esim. silyylisuojaryhmällä, kuten trimetyyli-silyylillä.
Kaavan IV mukaisten happojen reaktiokykyisinä funktionaalisina johdannaisina tulevat kysymykseen esim. halogenidit, so. kloridit, bromidit ja fluoridit; atsidit; anhydridit, erityisesti seka-anhydridit vahvempien happojen kanssa, reaktiokykyiset esterit, esim. N-hydroksisukkinimidiesterit, ja amidit, esim. imidatsolidit.
Kaavan III mukaisen 7-aminoyhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä _ _vpidaan esim. kaavan IV mukainen vapaa happo kondensoida jonkin edellä mainitun, kaavan III mukaisen esterin kanssa karbodi-imidin, disykloheksyylikarbodi-imidin avulla inertissä liuotti-messa, kuten etikkaesterissä, asetonitriilissä, dioksaanissa, kloroformissa, metyleenikloridissä, bentseenissä tai dimetyyli-formamidissa ja lopuksi voidaan esteriryhmä lohkaista. Karbodi-imidien sijasta voidaan käyttää kondensaatioaineina myös oksatso-liumsuoloja, esim. N-etyyli-5-fenyyli-isoksatsolium-3'-sulfonaat-tia.
Erään toisen suoritustavan mukaan annetaan kaavan III mukaisen hapon suolan, esim. trialkyyliammoniumsuolan, kuten tri-etyyliammoniumsuolan, reagoida kaavan IV mukaisen hapon reaktiokykyisen, funktionaalisen johdannaisen kanssa kuten edellä mainittiin inertissä liuottimessa, esim. jossakin edellämainituista liuottimista.
Erään toisen suoritustavan mukaan annetaan happohalogeni-din, edullisesti kaavan IV mukaisen hapon kloridin reagoida kaavan III mukaisen amiinin kanssa. Reaktio tapahtuu edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. vesipitoisen alkalin, edullisesti natronlipeän läsnäollessa, tai myös alkalimetallikarbo-naatin, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai alempi-alky-loidun amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Liuottimena käytetään edullisesti vettä, mahdollisesti seoksena inertin orgaanisen liuottimen kanssa, kuten tetrahydrofuraanin tai dioksaanin kanssa. Voidaan myös työskennellä aproottisessa orgaanisessa 7 65434 liuottimessa, kuten esim. dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfok-sidissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa. Käytettäessä silyloituja, kaavan III mukaisia lähtöyhdisteitä työskennellään vedettömässä väliaineessa.
Kaavan III mukaisen 7-aminoyhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen hapon tai sen reaktiokykyisen funktionaalisen johdannaisen kanssa voi tapahtua tarkoituksenmukaisesti noin -40°C:n ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa, esim. noin 0-10°C:ssa.
Suoritusmuodon a) mukaisesti lohkaistaan pois kaavan II mukaisen lähtöyhdisteen aminosuojaryhmä R. Happamella hydrolyysillä lohkaistavissa olevat suojaryhmät poistetaan edullisesti alemman alkalikarboksyylihapon avulla, joka voi mahdollisesti olla haloge-noitu. Erityisesti käytetään muurahaishappoa tai trifluorietikka-happoa. Lämpötilana käytetään yleensä huoneenlämpötilaa, vaikkakin voidaan myös käyttää hieman kohotettua tai hieman alennettua lämpötilaa, esim. noin 0°C - + 40°C. Alkalisesti lohkaistavat suoja-ryhmät hydrolysoidaan yleensä laimennetulla vesipitoisella lipeällä 0°C - 3U°C:ssa. Klooriasetyyli-, bromiasetyyli- ja jodiasetyyli-suojaryhmät voidaan lohkaista tiovirtsa-aineen avulla happamessa, neutraalissa tai emäksisessä miljöössä noin 0 - 30°C:ssa. Hydrogeno-lyyttinen lohkaisu (esim. bentsyylin lohkaiseminen) ei sovellu tähän tarkoitukseen, koska hydrogenolyysissä oksiimifunktio pelkistyy amino-ryhmäksi.
Suoritusmuodon a) jälkeen voidaan haluttaessa lohkaista mahdollisesti reaktiotuotteessa esiintyvä karboksinsuojaryhmä. Jos suojaryhmä on silyyliryhmä (silyyliesteri), niin tämä ryhmä voidaan lohkaista erittäin helposti käsittelemällä reaktiotuotetta vedellä. Alemmat alkanoyylioksialkyyli-, alkoksikarbonyylioksialkyyli-, laktonyyli-, alkoksimetyyli- ja alkanoyyliaminometyyliesterit lohkaistaan edullisesti entsymaattisesti sopivan esteraasin avulla (noin 20-40°C:ssa). Jos karboksyyliryhmä on suojattu suolanmuodos-tuksella (esim. trietyyliamiinilla) niin silloin voi tämän suolaa muodostavan suojaryhmän lohkaiseminen tapahtua käsittelemällä hapolla. Happona käytetään tällöin esim. suolahappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai sitruunahappoa.
8 65434
Karboksinsuojaryhmä voidaan lohkaista samalla tavalla kuten edellä kuvattiin myös ennen suojaryhmän R lohkaisemista.
Kaavan I mukaisten karboksyylihapon helposti hydrolysoitavien esterien valmistamiseksi suoritusmuodon b) mukaan (tCOOR"'' on helposti hydrolysoituva esteriryhmä) annetaan karboksyylihapon reagoida edullisesti vastaavan, esteriryhmän sisältävän halogenidin, edullisesti jodidin kanssa. Reaktiota voidaan kiihdyttää käyttämällä emästä esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai orgaanista amiinia kuten trietyyliamiinia. 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli~ 5- okso-as-triatsin-4-yyliryhmä X, jossa on enolinen funktio-, eette-röidään muodostamalla vastaava, helposti hydrolysoitavissa oleva eetteri. Edullisesti käytetään tällöin ylimäärää vastaavaa halo-genidia. Esteröinti-/eetteröintireaktio suoritetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai edullisesti dimetyyliformamidissa. Lämpötila on edullisesti alueella noin 0 - 40°C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen ja hydraattien tai näiden suolojen hydraattinen valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan I mukaisen karboksyylihapon reagoida ekvivalenttisen määrän kanssa haluttua emästä, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten vedessä tai orgaanisessa liuottimessa, kuten etanolissa, metanolissa, asetonissa ja vielä muissa. Käytettäessä kahta ekvivalenttia emästä tapahtuu suolanmuodostus myös tautomeerisessä enolimuodossa (2,5-dihydro- 6- hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyliryhmä X), jolloin muodostuu disuola. Suolanmuodostuksen lämpötila ei ole kriittinen.
Se on yleensä huoneenlämpötila, mutta voi myös olla vähän sen yläpuolella tai alapuolella oleva lämpötila, suunnilleen alueella 0 - +50°C.
9 65434
Kaavan I mukaisen karboksyylihapon hydraattien valmistaminen tapahtuu useimmiten automaattisesti valmistusmenetelmän yhteydessä tai alkuaan vedettömän tuotteen hydroskooppisten ominaisuuksien seurauksena. Hydraatin tarkoituksellista valmistamista varten voidaan kokonaan tai osittain vedetön tuote saattaa kostean atmosfäärin vaikutuksen alaiseksi, esim. noin +10°C - +40°C:ssa.
Edellä käytetyt kaavan III mukaiset 7-aminoyhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
H H
HgN—-f CH2—-Y (v)
COOH
jossa Y on poistuva ryhmä, reagoimaan tiolin kanssa, jonka yleinen kaava on HS - X (VI)
Poistuvana ryhmänä Y tulevat kysymykseen esimerkiksi halogeenit, kuten kloori, bromi tai jodi, asyylioksiryhmät esim. alemmat alkanoyylioksiryhmät kuten asetoksi, alempi-alkyyli- tai aryyli-sulfonyylioksiryhmät, kuten mesyylioksi tai tosyylioksi tai atsidoryhmä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VI mukaisen tiolin kanssa voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. lämpötilassa noin 40-80°C, edullisesti noin 60°C:ssa, vedessä tai puskuriliuoksessa, jonka pH on noin 6-7, edullisesti 6,5.
10 65434
Kaavan I mukaisen yhdisteen mahdollisesti saatu syn/ anti-seos voidaan erottaa vastaaviksi syn- ja anti-muodoiksi tavanomaisella tavalla, esim. uudelleenkiteyttämällä tai käyttäen kromatografisia menetelmiä sekä käyttämällä sopivaaa liuotinta tai liuotinseosta.
Kaavan I ja II mukaisilla yhdisteillä sekä vastaavilla suoloilla tai hydraateilla on antibioottinen, erityisesti bak-terisidinen vaikutus. Niillä on laaja vaikutusspektri gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan, mukaanluettuna /3~laktamaasia muodostavat stafylokokit ja erilaiset β-laktamaasia muodostavat gram-negatiiviset bakteerit, kuten esim. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus- ja Kleibsiella-lajit.
Kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä sekä vastaavia suoloja tai hydraatteja voidaan käyttää infektiotautien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Aikuisella ihmisellä tulee kysymykseen päivittäinen annos, joka on noin 0,1 g - noin 2 g. Keksinnön mukaisten yhdisteiden parenteraalista antotapaa pidetään erittäin edullisena.
Mainittujen yhdisteiden mikrobinvastaisen vaikutuksen osoittamiseksi tutkittiin seuraavat yhdisteet:
Yhdiste A: (6R, 7R)-7-Z'2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi- imino)asetamido.7-3-Z (2,5-dihydro-6-hydroksi-2- metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tio_/~metyyli/8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2,07okt-2-eeni-2-karb-oksyylihappo.
Yhdiste B: (6R,7R)-7-Z’2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli_7-2- (Z-metoksi-imino)asetamido/-3-//(2,5-dihydro-6- hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tio7- metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisykloZ.4,2,0_?okt-2-eeni-2-karboksyylihappo
Aktiviteetti in vitro: Vähimmäis-estokonsentraatio (mg/ml) 65434 11
I A I B
Haemophilus influenzae kanta 1 0,08 1,2 kanta 2 0,005 0,3 kanta 3 0,005 0,16 kanta 4 0,005 0,16 kanta 5 0,0025 0,08 kanta 6 0,002 5 0,16 kanta 7 0,0025 0,16
Klebsiella pneumoniae 1,2 10
Escherichia coli kanta ^ 0,02 0,16 kanta 2 0,6 5
Proteus minabilis kanta ^ £0,01 0,08 kanta 2 >P,01 0,16
Proteus vulgaris £0,01 0,16
Proteus rettgeri £0 /01 0,16
Staphylococcus aureus kanta AT CC 6538 2,5 2,5 penisilliinille kanta 2,5 5
Pseudomonas aeruginosa kanta 1 0,3 1,2 j kanta 2 10 >80 kanta 3 2,5 40 kanta 4 5 80 kanta 5 5 80
, I
kanta 6 10 80 | kanta 7 5 80 j fseraatia marcescens \ 0,08 2,5 j 1_'_\ 12 65434
Aktiviteetti in vivo
Ryhmiin, jotka käsittivät 5 hiirtä infektoitiin intraperi-toneaalisesti Escherichia coli'n vesipitoista suspensiota. Kolme kertaa, s.o. 1 tunnin, 21/2 tunnin ja 4 tunnin kuluttua infektiosta, annetaan subkutaanisesti (ihon alaisesti) testiainetta fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. Eloonjääneiden eläinten lukumäärä määritetään 4. päivänä. Annetaan eri suuruisia annostuksia, ja interpoloimalla määritetään se annos, jota käytettäessä 50 % koe-eläimistä jää eloon (CD^q, mg/kg).
Testiaine A B
CDj-q, mg/kg ^0,005 0,16
Myrkyllisyys
- .. . A B
Testiaine_ LD^q, mg/kg laskimon- 250-500 250-500 >4000 2000-4000 ihon kautta suun kaut- >5000 >5000 ta
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inert-tien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden gelatiinien, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolin, vaseliinin, jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, peräpuikkoina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilisointi-, kostutus- tai emulgointi-aineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, anesteettisia 13 65434 aineita tai puskuriaineita. Ne voivat vielä sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat tai hydraatit tulevat kysymykseen edullisesti parenteraalisessa annossa ja ne valmistetaan tätä tarkoitusta varten edullisesti lyofilisaateiksi tai kuivajauheiksi, jotta ne voitaisiin laimentaa tavanomaisilla aineilla kuten vedellä tai isotonisella keittosuolaliuoksella. Kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti hydrolysoitavat esterit tai eetterit ja niiden suolat tai hydraatit tulevat myös kysymykseen enteraalisessa annossa.
Farmakologiset vertailukokeet
Koe I
Tutkitut yhdisteet
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu lopputuoteyh-diste esimerkistä 1.
Yhdiste Y = FR-patenttijulkaisusta 2 3^8 218 (Takeda) esimerkistä 9f tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdiste P = FR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 26 tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdiste Q = FR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 37 tunnettu vertailuyhdiste.
Yhdisteen A in vitro mikrobinvastaista aktiviteettia erilaisia ihmisen patogeenisiä bakteereja vastaan verrattiin yhdisteiden Y, P, Q ja R vastaavaan aktiviteettiin. Tulokset on esitetty pie-nimpänä estoväkevyytenä (MIC) ^ug/ml.
14 65434 φ ρ ω ο ο ο ο ο ο ο ο ο •H (X ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
Ο CMCMCMCMCMCMCMCMCM
pH
Φ Ρ to οοοοοοσοο •Η θ’ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
O CMCMCMCMCMCMCMCMCM
pH
Ρ 0) Pd Ρ Ρ C0 Φ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ •γΗΡη c ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ O C cmcmcmcmcmcmcmcmcm χ: 3 pH ρ φ
Ρ Ρ Ρ LT\ LO CD
CO IP CJCCMCMCMOCMOOCOPOc
•H " POOOPOOCMC--OP
O IP CM O P OOOOO ΛΛ Λ Λ* Λ Λ «Λ Λ Χ3 CMPPCMPPPPP οο ο ο ο ο ο ο οο ο pH Ο s .s W .¾ C\l CO PP CO Ρ p
<C 3 PCOPPPPPPP OP O O CM O O P CT\ CM O
OI b CM P CM P CM CM CM CM CM PO O OO O O O PO P
Φρί +\ Λ Λ ts Λ 9\ * «\ r> «S
4-5 :ö VOvHVDrOVTJVJDVsDVDVO ΟΟ Ο ΟΟ Ο Ο Ο ΟΟ O
CO C
° ή g j Si pH (1) !o Ä EH------------
P CM P^T PCD Γ—ΟΟ CT\ P CM P CM P CM
cc5 P Cd Cd Cd C ρ ρ p cd=s = = = z: = r c= C ~ C~ M cd cd cd
MM X
cd CO φ o cd D Ή tfj
•H C co C
•H 6G O C co φ X pd B cd ή co ·η ·η ·η ο Φ X Pd ρ ι—I ·Η ·Η X I—I C0 ΦΦ ΦΜ-ΗΧΧΦΟΦ pcd C CP cd cd 60 cp> cj
M Q O cd 60 M Ρ X
cdco o X ρ X p cd cd
DCd Cd C ·Η Pd O Φ ·Η B
e Η·ΗΒ>είπχί DO ρ υ cd ρ Β Φ co co co co co ·Η ·Η PO -hdddddxp •ho c0φφφφφφcd dsPPd xipppppxix Ρ Φ ΦΟΟΟΟΟοΧ
Pd CO PXXkXXcOO
BhPm ϊχίΡ-,ίΧίΡΧ(Χ,(ΧωΚ) __:_________L_ 15 65434
Tuloksista huomataan, että uusi yhdiste A on monta kertaa aktiivisempi Pseudomonas aeruginosaa vastaan kuin rakenteeltaan läheinen, tekniikan tunnettuun tasoon kuuluva yhdsite Y. Se seikka, että A oli syn-muodossa, mutta Y:tä ei ollut mahdollista syntetisoida puhtaana syn-muotona (Y oli läsnä syn/anti-muodossa suhteen ollessa noin 1:1), ei muuta lopputulosta. Vaikka oletettaisiinkin, että anti-muoto on täysin tehoton (mitä se ilmeisesti ei ole), ts. että Y syn-muodon MIC-arvot olisivat puolet taulukossa esitetyistä Y:n arvoista, niin A on vieläkin huomattavasti (noin 4-kertaa) tehokkaampi P. aeruginosaa vastaan. Tämä paremmuus on erittäin tärkeätä hoitoalalla, koska P. aeruginosa on taudinsiemenenä "probleemibakteeri". Tunnetut yhdisteet P, Q ja R ovat tehottomia P. aeruginosaa vastaan.
Koe II
Tutkitut yhdisteet
Yhdiste A = keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste esimerkistä 1.
Yhdiste Y = DE-hakemusjulkaisusta 2 715 385 (Takeda) esimerkistä 9 f tunnettu vertailuyhdiste
Yhdiste R = PR-patenttijulkaisusta 2 275 215 (Roche) esimerkistä 38 tunnettu vertailuyhdiste Määritettiin in vivo kokeilla hiirillä tutkittavien yhdisteiden mikrobinvastainen vaikutus useita patogeenisiä bakteereja vastaan. Hiiret tartutettiin tutkittavan aineen antamisen jälkeen ja määriteltiin tutkittavan aineen kestovaikutus.
Tutkittavan aineen vesiliuosta annettiin ihonalaisesti ja porrastettuina annoksina albiino-hiirien ryhmille. 2 h jälkeen eläimiin injektoitiin intraperitoneaalisesti bakteerisuspensiota, jonka oli aikaisemmin todettu olevan kuolettavan 48 h:ssa eläimille, jotka eivät olleet saaneet lääkitystä. ED^Q laskettiin Probitin menetelmällä eloonjääneiden määrästä 4 d kuluttua tartunnasta ie 654 34
Tulokset: (ED^Q, mg/kg s.c.) w I —III· — .-lii I"·" ' ' ι·^.μιιιι·ι I m ———Τ""—^^
ττ . ... . Yhdiste Υ Yhdiste R
Tartutettu kanta Uusl yhdlsfce-1- A tunnetut yhdisteet
Serratia marcescens 0,19 28 )100
Klebsiella pneumoniae <0,50 76 )100
Proteus mirabilis <0,10 46
Proteus vulgaris 2,9 >100 )100
Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste A on oleellisesti tehokkaampi in vivo (yli 100 kertaa) kuin tunnettu yhdiste Y. Se seikka, että A oli syn-muodossa, mutta Y:tä ei ollut mahdollista syntetisoida puhtaana syn-muotona (Y oli läsnä syn/anti-muodossa suhteen ollessa noin 1:1, ei muuta lopputulosta. Vaikka oletettaisiinkin, että anti-muoto on täysin tehoton (mitä se ilmeisesti ei ole, ts. että Y syn-muodolla saatavat arvot olisivat puolet taulukossa esitetyistä Y:n arvoista, niin A on vieläkin huomattavasti tehokkaampi.
Kokeet osoittavat yhdisteellä A olevan erittäin edullinen kestovaikutus in vivo, ts. yhdiste A pysyy erittäin kauan verenkierrossa vaikuttaen hoitavasti, tai A on sinänsä huomattavasti tehokkaampi ko. mikro-organismejä vastaan, tai yhdisteellä A on molemmat edellä esitetyt vaikutukset.
Tässä kokeessa havaittu yhdisteen A yhdisteeseen Y nähden suhteellisesti suurempi aktiviteetti yhdessä kokeen I kanssa osoittaa, että A:11a on kestovaikutus in vivo ja lisäksi sinänsä parempi aktiviteetti ko. patogeenisiä mikro-organismeja vastaan.
Esimerkki 1 6R>7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido.7-3-//2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tiq7metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo-A , 2,Q7okt-2-eeni-2-karbQksyylihapon dinatriumsuolan valmistus .
15,3 g (6R,7R)-7-/2-/2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7“ 2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/-3-//( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyy- 17 6 5 4 3 4 li-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tioJrmetyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabi-syklo/l|, 2 , Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa (fraktio I, katso seuraa-vasta) suspendoidaan yhdessä 5 g:n tiovirtsa-ainetta kanssa 150 ml:aan vettä. Hyvin typpi-kaasutuksen alaisena ja sekoittaen säädetään pH kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella arvoon 6,7- 7,0, jolloin muodostuu oranssinvärinen liuos. Autotitraattorin avulla pidetään reaktioliuoksen pH natriumvetykarbonaattiliuosta lisäämällä vakiona 6,8:ssa 6 tunnin ajan. Sen jälkeen lisätään vielä 2,5 g tiovirtsa-ainetta ja liuosta sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan, jolloin pH pidetään vakiona 6,8:ssa lisäämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sen jälkeen punaista liuosta säilytetään yön ajan jääkaapissa, jolloin se tulee tummemmaksi.
Tämän liuoksen pH säädetään lisäämällä 100-%:ista muurahaishappoa arvoon 2,0 - 2,5, jolloin aine saostuu. Tämä imusuodatetaan ja pestään 100 ml:11a 10¾ :ista muurahaishappoa. Emäliuos heitetään pois. Riskehtava suodoskakku suspendoidaan 200 ml:aan vettä ja pH saatetaan trietyyliamiinilla arvoon 7, jolloin muodostuu ruskea liuos. Tätä liuosta sekoitetaan 2 g:n kanssa aktiivihiiltä 30 min. ajan, erotetaan hiilestä ja yhä vielä ruskean suodoksen pH saatetaan 100-%: isella muurahaishapolla hyvin sekoittaen arvoon 3,5· Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään 50 ml:lla 10~%:ista muurahaishappoa ja heitetään pois. Tummankeltaisen suodoksen pH saatetaan 100~%:isella muurahaishapolla arvoon 2-2,5, jolloin aine saostuu. Tämä imusuodatetaan, pestään jäävedellä ja kuivataan. Saatu kefalosporiini-happo suspendoidaan - tarkoituksena muuttaa dinatriumsuolaksi -seokseen, joka koostuu 40 ml:sta asetonia ja 40 ml:sta vettä ja lisätään 20 ml 2-etyylikapronihappo-natriumsuolan 2-n liuosta etikkaesterissä. Tällöin muodostuvaan oranssinväriseen liuokseen lisätään 50 ml asetonia, jolloin ruskea hartsi saostuu, ja se erotetaan suodattamalla. Keltaista suodosta sekoitetaan 30 min. ajan, jolloin dinatriumsuola kiteytyy. Seokseen lisätään vielä annoksittain 50 ml asetonia ja säilytetään yön ajan jääkaapissa. Kiteet imusuodatetaan, pestään peräjälkeen asetoni-vesi-seoksella (85:15), puhtaalla asetonilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä, ja kuivataan yön ajan vakuumissa 40°C:ssa. Saadaan otsikonyhdiste beigen värisinä kiteinä. ^0(7^°= -144° (c = 0,5 vedessä). NMR-spek-tri ja mikroanalyysi vastaavat seuraavaa rakennetta: 65434 18 NMR - spektri: (D20) S(ppm): ca. 3,58 (2-CH2) (AB-q,2), 3,62(NCH5) (s,3) 3,98(OCH3) (8,3,4,22 (3-CH2) (AB-q,2), 5,20 (H-6) (d,l), 5,77 (H-7) (d,1), 6,99 (tiatsoli-H) (s,l)
Mikroanalyysi: ^18^16^8^7^3^2^-^20^ (mol.paino = 661,59)
Laskettu: C 32,68 H 3,50 N 16,94 S 14,54 H20 9,53$ Löydetty: C 32,89 H 3,46 N 16,96 S 14,54 H20 9,50$
Otsikkoyhdiste on hydraattina, joka sisältää 3,5 moolia vettä aineen moolia kohden.
Lähtötuotteena käytetty (6R17R)-7-/2-^2-(2-klooriasetamldo)-- 4-t iät so lvv 117-2- (Z-metoksi-imino )-asetamido/-3~/Z*( 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin- 3-yyli)-tiQ7metyyli/-8-okso- 5-tia-l-atsabisykloA,2,Q7okt-2-eeni-2-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavasti: 22,24 g 2-(2-klooriasetamido-tiatsol-4-yyli)-2-(Z-metoksi-imino )-etikkahappoa suspendoidaan 240 ml:aan metyleenikloridia.
Tähän suspensioon lisätään 13,39 ml trietyyliamiinia, jolloin muodostuu vaaleankeltainen liuos. Tämä liuos jäähdytetään 0-5°C:seen ja lisätään 16,72 g fosforipentakloridia, sekoitetaan 5 min ajan 0-5°C:ssa ja 20 min. ajan ilman jäähdytystä. Keltainen liuos haihdutetaan vakuumissa 35°C:ssa. Haihdutusjäännöstä ravistellaan kaksi kertaa n-heptaanin kanssa ja viimeksimainittu dekantoidaan. Hartsi-maista jäännöstä käsitellään 240 ml:11a tetrahydrofuraania ja liukenematon trietyyliamiini-hydrokloridi suodatetaan. Keltainen suodos sisältää happokloridia.
19 6 5434 22 g (7R,7R)-7-amino-3-desasetoksi-3-/(2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli- 5-okso-as-triatsin-3-yyli)-t io^-kefalosporaani-happoa suspendoidaan seokseen, jossa on 300 ml vettä ja 150 ml tetrahydrofuraania. Suspensioon tiputetaan hyvän typpikaasutuksen alaisena autotitraattorin avulla 2-n natronlipeää, kunnes muodostuu ruskeanpunainen liuos, jonka pH on 8. Tämä jäähdytetään 0-5°C:seen ja 15 min. aikana lisätään tipoittaan edellä valmistettu happokloridin liuos tetrahydrofuraanissa. Sen jälkeen sekoitetaan 2 1/2 tunnin ajan 25°C:ssa. Asylointiseoksen pH pidetään vakiona 8:ssa lisäämällä 2-n natronlipeätä. Käytännöllisesti katsoen mustasta liuoksesta poistetaan vakuumissa 40°C:ssa tetrahydrof uraani. Nyt lisätään 100 ml 2-n rikkihappoa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään vedellä ja imusuodatetaan hyvin. Kostea, ruskea suodoskakku liuotetaan 1,5 litraan asetonia. Tumma liuos suodatetaan vähäisestä määrästä tummaa liukenematonta ainetta Hyflon kautta, lisätään hiiltä, sekoitetaan 30 min. ajan ja suodatetaan jälleen Hyflon kautta. Oranssin-punainen suodos kuivataan natriumsulfaatilla, väkevöidään vakuumissa ja haihdutetaan etikkaesterillä. Tällöin saostuu musta hartsi, joka suodatetaan ja heitetään pois. 2-faasinen, vielä vettä sisältävä suodos tislataan atseotrooppina kolme kertaa bentseenillä vakuumissa 40°C:ssa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan ja kuivataan vakuumissa 40°C:ssa. Viimeksimainittua sekoitetaan kaksi kertaa kulloinkin 1 litran kanssa asetonia, jolloin jää jäljelle ruskea hartsi, joka heitetään pois. Yhdistetyt oranssinväriset asetoniuutteet väkevöidään vakuumissa 40°C:ssa noin 150 ml:aan, jolloin ruskea hartsi suodatetaan ja heitetään pois. Suodokseen lisätään 1 litra etikkaesteriä ja väkevöidään vakuumissa 40°C:ssa. Tällöin saostunut aine imusuodatetaan, pestään etikkaesterillä ja sen jälkeen eetterillä /‘(6R,7R)-7-/2-Z"2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7~ 2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/-3-/£{ 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)tiq7-metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/4,2, Oj-okt-2-eeni-karboksyylihappo, fraktio I: beigenvärinen amorfinen happo7. Tätä fraktiota I voidaan käyttää suoraan halutun lopputuotteen valmistamiseen.
20 65434
Etikkaesteriemäliuos yäkevöidään voimakkaasti vakuumissa 40°C:ssa, laimennetaan eetterillä ja saostunut aine imusuodatetaan £(6R,7R)-7-/2-/2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7-2-( Z-metoksi-imino)asetamido/-3-/ Ci 2,5-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli-)tioJ-metyyli/-8-okso-5-tia-1-atsabisyklo/4,2,0J-okt-2-eeni—2—karbcksyylihappo, fraktio XX; vaalean beigen värinen amorfinen happo, ohutkerroskromatografisesti hieman puhtaampi kuin fraktio
Dinatriumsuolan valmistamiseksi liuotetaan 3,5 g happoa (fraktio II) seokseen, jossa on 20 ml asetonia ja 11 ml vettä.
Liuokseen lisätään 7 ml 2-n liuosta, jossa on 2-etyylikapronihappo-natriumsuolaa etikkaesterissä, jolloin dinatriumsuola kiteytyy. Nyt lisätään vielä annoksittain 25 ml asetonia ja seosta säilytetään 2 tunnin ajan pakastekaapissa. Sen jälkeen kiteet imusuodatetaan, pestään peräjälkeen 25 ml:11a jääkylmää asetonivesi-seosta (80:20), puhtaalla asetonilla ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yli. yön korkeavakuumissa 40°C:ssa. Saadaan (6R,7R)-7-/2-/*2-(2-klooriasetamido)-4-tiatsolyyli7-2-(Z-metoksi-imino)-asetamido/- 3-/2,5~dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-as-triatsin-3-yyli)-tiq7-metyyli/-8-okso-5-tia-l-atsabisykloA , 2, OjT-okt^-eeni^-karboksyy-lihapon dinatriumsuola vaaleankeltaisina kiteinä. /Λ7ρ°= -142,7° (c = 1 vedessä). NMR-spektri vastaa seuraavaa rakennetta: NMR-spektri: (DgO) &(ppm): ca. 3,6 (2-CH2), 3,63 (NCH^) 4,05 (och3), 4,27 (3-ch2), 4,43 (-ch2ci), 5,23 (H-6), 5,83 (H-7), 7,47 (5-tiatsolyyli-H) 21 65434 . Esimerkki 2
Metyleeni-(6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(Z-metoksi-imino)asetamido7-3-//7‘2,5-dihydro-2-metyyli-5-okso-6~i*(piva-loyylioksi)metoksiJ-as-trialsin-3-yyli7-tio/metyyli7-8-okso-5-tia-l-atsabisyklo/l4, 2 ,Q7’-okt-2-eeni-2-karboks ylaat-ti-pivalaatin valmistus 1,85 g esimerkin 1 mukaan valmistettua kefalosporiini-dinatriumsuolaa suspendoidaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja typpi-kaasutuksen alaisena lisätään 0-5°C:ssa 1,35 g pivaloyyli-oksimetyylijodidia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan 0-5°C:ssa ja sen jälkeen kaadetaan 500 ml:aan etikkaesteriä. Seos pestään 3 kertaa vedellä, 2 kertaa 5-%isella natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja lopuksi vielä kerran vedellä. Liuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa 35°C:ssa voimakkaasti. Sen jälkeen kun on lisätty eetteriä saostuu otsikon aine amorfisena.
Tämä imusuodatetaan, pestään eetterillä ja alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä ja kuivataan yön ajan korkeavakuumissa 25°C:ssa. Saadaan otsikon aine beigen värisenä amorfisena jauheena. NMR-spektri ja mikroanalyysi vastaavat seuraavaa rakennetta: NMR-spektri: (DMSO-dg) S (ppm): 1,17 (2x (CH^CO-) (s,l8),ca.
(2-CH2) (AB-q, 2), 3,64 (NCHj) (s,3), 3,83 (0CH3) (s,3), 4,28 (3-CH2) (AB-q, 2), 5,18 (H-6) (d,l), ca. 5,8 (H-7) (q,D, ca. 5,9 (2x-0-CH2-0-) (m,4), 6,75 (tiatsolyyli-H) (s, 7,17 (NH2) (b,2), 9,70 (NH) (d,l)
Mikroanalyysi: (mol.paino = 782,86)
Laskettu c ij6,03 H 4,89 N 14,31 % Löydetty C 45,82 H 4,90 N 14,13 %
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/cefalosporin-derivat med den allmänna formeln (I) H H CH3ON*=»C—CONH—I-Y Y (I) N-1 ^-N -CH--S-X / \\ y*
2 COOR1 väri X är en 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylgrupp eller en 2,5-dihydro-6-R^O-2-metyl-5-oxo-as-triazin-3-ylgrupp och R1 är väte eller gruppen -COOR1 eller R^O- är en läft hydrolyserbar ester- eller etergrupp, i form av syn-isomeren eller i form av blandningar, i vilka syn-isomeren är dominerande samt salter av dessa föreningar samt hydrat av föreningar och av deras salter, vilka föreningar har formeln I, väri R1 är väte, kännetecknat därav, att a) i en förening med den allmänna formeln (II) H H ch3on-c-con„ 4-ui, f \ 0^ n>NsJ--ch2-s-x RHNC00H väri X har ovan angiven betydelse, R är en avspaltbar skyddsgrupp och karboxigruppen kan föreligga i skyddad form, avspaltas skydds-gruppen R och, om sä önskas den eventuella skyddsgruppen för karboxi, och att den erhällna syn/anti-blandningen uppdelas i sinä isomerer pä i och för sig känt sätt, eller
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI824121A FI67084C (fi) | 1978-05-30 | 1982-11-30 | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH588278A CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1978-05-30 | Cephemderivate. |
| CH588278 | 1978-05-30 | ||
| CH224879 | 1979-03-08 | ||
| CH224879 | 1979-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791703A7 FI791703A7 (fi) | 1979-12-01 |
| FI65434B FI65434B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65434C true FI65434C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=25689901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791703A FI65434C (fi) | 1978-05-30 | 1979-05-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0045525B1 (fi) |
| JP (2) | JPS54157596A (fi) |
| AT (3) | AT367764B (fi) |
| BG (1) | BG50163A3 (fi) |
| BR (1) | BR7903368A (fi) |
| CA (1) | CA1141373A (fi) |
| CS (1) | CS219254B2 (fi) |
| CU (1) | CU35088A (fi) |
| CY (1) | CY1182A (fi) |
| DD (1) | DD143911A5 (fi) |
| DE (4) | DE2954159C2 (fi) |
| DK (1) | DK149282C (fi) |
| EG (1) | EG14153A (fi) |
| ES (2) | ES480990A1 (fi) |
| FI (1) | FI65434C (fi) |
| FR (2) | FR2427337A1 (fi) |
| GB (2) | GB2022090B (fi) |
| GR (1) | GR72242B (fi) |
| HK (1) | HK31383A (fi) |
| HU (1) | HU183089B (fi) |
| IE (1) | IE49047B1 (fi) |
| IL (1) | IL57392A (fi) |
| IS (1) | IS1203B6 (fi) |
| IT (1) | IT1121517B (fi) |
| KE (1) | KE3268A (fi) |
| LU (1) | LU81325A1 (fi) |
| MC (1) | MC1259A1 (fi) |
| MT (1) | MTP845B (fi) |
| MY (1) | MY8400127A (fi) |
| NL (1) | NL7904083A (fi) |
| NO (1) | NO159797C (fi) |
| NZ (1) | NZ190532A (fi) |
| OA (1) | OA06263A (fi) |
| PH (1) | PH15148A (fi) |
| PL (1) | PL122458B1 (fi) |
| PT (1) | PT69698A (fi) |
| RO (1) | RO77560A (fi) |
| SE (1) | SE437522B (fi) |
| SG (1) | SG10483G (fi) |
| YU (3) | YU42485B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67385C (fi) * | 1979-11-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av (6r 7r)-7-(2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat |
| US4349672A (en) * | 1979-11-29 | 1982-09-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin derivatives |
| CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
| NZ196552A (en) * | 1980-03-25 | 1984-07-06 | Hoffmann La Roche | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;intermediate cephalosporins |
| GR75711B (fi) * | 1980-06-30 | 1984-08-02 | Sanofi Sa | |
| US4308267A (en) | 1980-07-03 | 1981-12-29 | Smithkline Corporation | 7-[2-Alkoxyimino-2-(amino-thiazole)acetamido]-3-[1-(sulfaminoalkly)tetrazolthiomethyl]cephalosporins |
| DK379581A (da) * | 1980-10-06 | 1982-04-07 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af acylderivater |
| FR2494278A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine, leurs preparations et les medicaments qui les contiennent |
| EP0058250A3 (de) * | 1981-02-17 | 1983-08-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate |
| EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| AT398764B (de) * | 1992-01-28 | 1995-01-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat |
| AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
| KR100197788B1 (ko) * | 1995-06-30 | 1999-06-15 | 김충환 | 세펨 유도체의 제조방법 |
| DE102011117421A1 (de) | 2011-11-02 | 2013-05-02 | Hans-Peter Gabel | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Borreliose |
| RU2504548C1 (ru) * | 2012-09-28 | 2014-01-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" (Сфу) | ПРОИЗВОДНОЕ β-ЛАКТАМНОГО АНТИБИОТИКА ЦЕФТРИАКСОНА |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609989A5 (en) * | 1974-06-21 | 1979-03-30 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of acyl derivatives |
| CA1100129A (en) * | 1974-08-02 | 1981-04-28 | William H.W. Lunn | Cephalosporin compounds |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| JPS5329936A (en) * | 1976-08-31 | 1978-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic composition |
| GB1599232A (en) * | 1977-06-03 | 1981-09-30 | Hoffmann La Roche | 7-(2-oximinoacetamido)-cephalosporin derivatives |
| US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
-
1979
- 1979-04-25 MC MC791376A patent/MC1259A1/fr unknown
- 1979-05-09 MT MT845A patent/MTP845B/xx unknown
- 1979-05-14 EG EG280/79A patent/EG14153A/xx active
- 1979-05-23 NZ NZ190532A patent/NZ190532A/en unknown
- 1979-05-23 NL NL7904083A patent/NL7904083A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-24 PH PH22556A patent/PH15148A/en unknown
- 1979-05-24 IL IL57392A patent/IL57392A/xx unknown
- 1979-05-25 BG BG043718A patent/BG50163A3/xx unknown
- 1979-05-25 FR FR7913369A patent/FR2427337A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-25 YU YU1233/79A patent/YU42485B/xx unknown
- 1979-05-28 LU LU81325A patent/LU81325A1/de unknown
- 1979-05-28 CU CU7935088A patent/CU35088A/es unknown
- 1979-05-28 IT IT23049/79A patent/IT1121517B/it active
- 1979-05-28 IS IS2490A patent/IS1203B6/is unknown
- 1979-05-28 DD DD79213189A patent/DD143911A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 HU HU79HO2154A patent/HU183089B/hu unknown
- 1979-05-28 GR GR59190A patent/GR72242B/el unknown
- 1979-05-28 FI FI791703A patent/FI65434C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-28 JP JP6511179A patent/JPS54157596A/ja active Granted
- 1979-05-29 PT PT69698A patent/PT69698A/pt unknown
- 1979-05-29 AT AT0390479A patent/AT367764B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 ES ES480990A patent/ES480990A1/es not_active Expired
- 1979-05-29 CA CA000328630A patent/CA1141373A/en not_active Expired
- 1979-05-29 GB GB7918655A patent/GB2022090B/en not_active Expired
- 1979-05-29 BR BR7903368A patent/BR7903368A/pt unknown
- 1979-05-29 SE SE7904682A patent/SE437522B/sv unknown
- 1979-05-29 CY CY1182A patent/CY1182A/en unknown
- 1979-05-29 NO NO791776A patent/NO159797C/no unknown
- 1979-05-29 GB GB8202226A patent/GB2099418B/en not_active Expired
- 1979-05-29 DK DK222679A patent/DK149282C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-29 OA OA56816A patent/OA06263A/xx unknown
- 1979-05-29 CS CS793700A patent/CS219254B2/cs unknown
- 1979-05-30 DE DE2954159A patent/DE2954159C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 DE DE7979101657T patent/DE2963720D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 PL PL1979215972A patent/PL122458B1/pl unknown
- 1979-05-30 RO RO7997683A patent/RO77560A/ro unknown
- 1979-05-30 DE DE2922036A patent/DE2922036C2/de not_active Expired
- 1979-05-30 AT AT79101657T patent/ATE1586T1/de active
- 1979-05-30 AT AT81106777T patent/ATE7229T1/de active
- 1979-05-30 DE DE8181106777T patent/DE2966946D1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP81106777A patent/EP0045525B1/de not_active Expired
- 1979-05-30 EP EP79101657A patent/EP0005830B1/de not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1041/79A patent/IE49047B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-02-16 ES ES488687A patent/ES8101606A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-11 FR FR8208153A patent/FR2509312A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-03-14 SG SG104/83A patent/SG10483G/en unknown
- 1983-03-29 KE KE3268A patent/KE3268A/xx unknown
- 1983-08-25 HK HK313/83A patent/HK31383A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-21 JP JP59126533A patent/JPS6016994A/ja active Granted
- 1984-12-30 MY MY127/84A patent/MY8400127A/xx unknown
-
1985
- 1985-05-06 YU YU744/85A patent/YU45256B/xx unknown
- 1985-05-06 YU YU745/85A patent/YU45257B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65434C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalospori ndrivat | |
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
| FI74972C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| FI74020C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| JPH0228185A (ja) | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| IE911729A1 (en) | Processes for preparation of novel cephalosporin compounds | |
| CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4292428A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| KR870000828B1 (ko) | 아실유도체의 제조방법 | |
| FI67084B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla cefalosporiner anvaendbara 7-(2-(2-(skyddad-amino)-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)cefalosporinderivat | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| IE914451A1 (en) | Cephalosporin Derivatives | |
| CA2054126A1 (en) | Cephem compounds, their production and use | |
| KR910004334B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
| DK150600B (da) | Cephalosporinderivater | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina | |
| SI8510744A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |